Arrêté Royal du 14 décembre 2006
publié le 22 décembre 2006

Arrêté royal relatif aux médicaments à usage humain et vétérinaire

source: service public federal sante publique, securite de la chaine alimentaire et environnement

numac: 2006023298

pub.: 22/12/2006

prom.: 14/12/2006

ELI: eli/arrete/2006/12/14/2006023298/moniteur

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14 DECEMBRE 2006. - Arrêté royal relatif aux médicaments à usage humain et vétérinaire

RAPPORT AU ROI Sire, Le projet d'arrêté joint en annexe, que j'ai l'honneur de soumettre à Votre Majesté vise à compléter, en exécution de la loi du 1er mai 2006Documents pertinents retrouvés type loi prom. 01/05/2006 pub. 16/05/2006 numac 2006022353 source service public federal sante publique, securite de la chaine alimentaire et environnement Loi portant révision de la législation pharmaceutique type loi prom. 01/05/2006 pub. 13/07/2006 numac 2006022637 source service public federal sante publique, securite de la chaine alimentaire et environnement Loi modifiant l'arrêté royal n° 78 du 10 novembre 1967 relatif à l'exercice des professions des soins de santé fermer portant révision de la législation pharmaceutique, la transposition de la Directive 2004/27/CE du 31 mars 2004 du Parlement européen et du Conseil modifiant la Directive 2001/83/CE instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain, de la Directive 2004/28/CE du 31 mars 2004 du Parlement européen et du Conseil modifiant la Directive 2001/82/CE instituant un code communautaire relatif aux médicaments vétérinaires et de la Directive 2004/24/CE du 31 mars 2004 du Parlement européen et du Conseil modifiant, en ce qui concerne les médicaments traditionnels à base de plantes, de la Directive 2001/83/EG instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain.

Au même titre que la loi du 1er mai 2006Documents pertinents retrouvés type loi prom. 01/05/2006 pub. 16/05/2006 numac 2006022353 source service public federal sante publique, securite de la chaine alimentaire et environnement Loi portant révision de la législation pharmaceutique type loi prom. 01/05/2006 pub. 13/07/2006 numac 2006022637 source service public federal sante publique, securite de la chaine alimentaire et environnement Loi modifiant l'arrêté royal n° 78 du 10 novembre 1967 relatif à l'exercice des professions des soins de santé fermer portant révision de la législation pharmaceutique ce projet ne se limite pas seulement à transposer ces Directives mais réécrit en même temps complètement la réglementation actuelle qui contient une transposition des Directives 2001/83/CE et 2001/82/CE. Il concerne essentiellement l'arrêté royal du 3 juillet 1969 relatif à l'enregistrement des médicaments et l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros des médicaments et à leur dispensation.

Le projet est conçu en 3 Parties : la première Partie concerne les médicaments à usage humain et complète la transposition de la Directive 2001/83/CE, telle que modifiée par les Directives 2004/27/CE et 2004/24/CE. La deuxième Partie concerne les médicaments à usage vétérinaire et complète la transposition de la Directive 2001/82/CE, telle que modifiée par la Directive 2004/28/CE. La troisième Partie contient les dispositions finales et transitoires qui sont d'application aux deux catégories de médicaments.

En vue d'élaborer une législation transparente et lisible, la même structure que celle des Directives a été maintenue autant que possible.

Bien que ces Directives contiennent souvent des dispositions identiques en ce qui concerne certains sujets, par exemple en ce qui concerne la fabrication et la pharmacovigilance des médicaments, il a tout de même été choisi de reprendre, dans la lignée des Directives, toutes les règles en deux différentes parties, malgré le fait que ceci entraîne régulièrement des redondances. En vue d'assurer la transparence et la lisibilité de la législation, cette méthode de travail semble en effet être indiqué puisqu'elle concerne souvent des opérateurs différents et puisque pour les médicaments, respectivement à usage humain et à usage vétérinaire, des dispositions semblables contiennent regulièrement des règles nuancées par rapport à l'une ou l'autre catégorie de médicaments.

Seul le Titre VIII de la Directive 2001/83/CE relatif à la publicité n'a pas été repris dans ce projet, principalement parce que cette matière n'est pas reglementée dans la Directive 2001/82/CE par rapport aux médicaments à usage vétérinaire.

La Partie Ire et la Partie II sont toutes les deux divisée comme suit : TITRE Ier. - Dispositions générales CHAPITRE Ier. - Champ d'application CHAPITRE II. - Définitions CHAPITRE III. - Dispositions administratives TITRE II. - Mise sur le marché CHAPITRE Ier. - Autorisation de mise sur le marché CHAPITRE II. - Procédure relative à l'autorisation de mise sur le marché Section 1re. - Procédure de validation

Section 2. - Dispositions communes pour la procédure d'obtention d'une

autorisation de mise sur le marché CHAPITRE III. - Procédure de reconnaissance mutuelle et procédure décentralisée Section 1re. - Procédure décentralisée

Section 2. - Procédure de reconnaissance mutuelle

Section 3. - Dispositions communes et procédure d'arbitrage européenne

CHAPITRE IV. - Modifications de l'autorisation de mise sur le marché CHAPITRE V. - Renouvellement quinquennal CHAPITRE VI. - Dispositions relatives à des catégories spécifiques de médicaments Section 1re. - Dispositions particulières applicables aux médicaments

homéopathiques Section 2. - Dispositions particulières applicables aux médicaments

traditionnels à base de plantes Section 3. - Dispositions complémentaires particulières relatives aux

medicaments radiopharmaceutiques Section 4. - Dispositions complémentaires particulières relatives aux

médicaments dérivés du sang ou du plasma humains (N.B. les sections 2, 3 et 4 sont uniquement prévues à la Partie Iière par rapport aux médicaments à usage humain) TITRE III. - Etiquetage et notice CHAPITRE Ier. - Emballage extérieur et conditionnement primaire CHAPITRE II. - Notice CHAPITRE III. - Dispositions particulières TITRE IV. - Classification des médicaments TITRE V. - Pharmacovigilance TITRE VI. - Fabrication et importation CHAPITRE Ier. - Autorisation de fabrication, d'importation et d'exportation CHAPITRE II. - La personne qualifiée CHAPITRE III. - Dispositions particulières TiTre VII. - Distribution en gros des médicaments CHAPITRE Ier. - Autorisation de distribution en gros CHAPITRE II. - Obligations de service public TITRE VIII. - Dispositions d'exemption TITRE IX. - Surveillance et sanctions TITRE X. - Structure et fonctionnement administratifs CHAPITRE Ier. - Structure administrative CHAPITRE II. - Fonctionnement administratif Ci-après sera désigné à chaque fois par Titre, Chapitre ou Section les dispositions des Directives concernées dont ils forment une transposition et ceci en même temps pour les médicaments à usage humain et à usage vétérinaire. Des dispositions nationales spécifiques seront également expliquées.

Concernant le projet, le Conseil d'Etat a donné l'avis n° 4 0.828/3 le 19 septembre 2006.

S'agissant des formalités, le Conseil d'Etat formule les remarques suivantes : 1. « le projet investit l'autorité de nouvelles missions qui ont une incidence financière.En conséquence, il faudra, conformément à l'article 5, 2°, de l'arrêté royal du 16 novembre 1994 relatif au contrôle administratif et budgétaire, soumettre le projet à l'accord du Ministre du Budget. » 2. « le projet comporte un certain nombre de dispositions concernant l'étiquetage des conditionnements de médicaments et aborde ainsi un domaine qui est également réglé par l'article 14 de la loi du 14 juillet 1991Documents pertinents retrouvés type loi prom. 14/07/1991 pub. 28/11/2007 numac 2007000956 source service public federal interieur Loi sur les pratiques du commerce et sur l'information et la protection du consommateur. - Traduction allemande de dispositions modificatives type loi prom. 14/07/1991 pub. 14/01/2008 numac 2007001065 source service public federal interieur Loi sur les pratiques du commerce et sur l'information et la protection du consommateur. - Traduction allemande de dispositions modificatives fermer sur les pratiques du commerce et sur l'information et la protection du consommateur. On tiendra compte, dès lors, de l'article 124, alinéa 3, de la loi du 14 juillet 1991Documents pertinents retrouvés type loi prom. 14/07/1991 pub. 28/11/2007 numac 2007000956 source service public federal interieur Loi sur les pratiques du commerce et sur l'information et la protection du consommateur. - Traduction allemande de dispositions modificatives type loi prom. 14/07/1991 pub. 14/01/2008 numac 2007001065 source service public federal interieur Loi sur les pratiques du commerce et sur l'information et la protection du consommateur. - Traduction allemande de dispositions modificatives fermer qui traite des mesures qui - en exécution d'une autre loi - sont prises, notamment dans le domaine du chapitre II de cette loi, à l'initiative d'autres ministres que ceux qui ont les affaires économiques et les classes moyennes dans leurs attributions et qui portent sur des produits ou services réglementés ou susceptibles d'être reglementés en exécution de la loi précitée. Selon la disposition citée, il convient, en pareil cas, de faire référence dans le préambule de l'arrêté concerné à l'accord des ministres qui ont les affaires économiques et les classes moyennes dans leurs attributions, et les mesures doivent être proposées conjointement par les ministres intéressés et exécutées par eux, d'un commun accord, chacun en ce qui le concerne. » Il a été choisi de ne pas suivre ces remarques du Conseil d'Etat.

En ce qui concerne la première remarque ceci se justifie par le fait que l'Inspection des Finances a, dans son avis du 12 mai 2006, conclu que le projet n'avait pas d'incidence budgétaire. Il n'y avait donc pas de raison de demander l'accord du Ministre du Budget.

En ce qui concerne la deuxième remarque, ceci se justifie par le fait que l'article 14 de la loi du 14 juillet 1991Documents pertinents retrouvés type loi prom. 14/07/1991 pub. 28/11/2007 numac 2007000956 source service public federal interieur Loi sur les pratiques du commerce et sur l'information et la protection du consommateur. - Traduction allemande de dispositions modificatives type loi prom. 14/07/1991 pub. 14/01/2008 numac 2007001065 source service public federal interieur Loi sur les pratiques du commerce et sur l'information et la protection du consommateur. - Traduction allemande de dispositions modificatives fermer est formulée comme suit : «

Art. 14.§ 1er. Le Roi peut, sans préjudice de la compétence qui Lui est conférée dans le domaine de la santé publique, en vue d'assurer la loyauté des transactions commerciales ou la protection du consommateur... ».

Une formulation pareille est interpretée comme ayant pour conséquence que des mesures en matière d'étiquetage découlant des impératifs de santé publique (in casu la transposition des Directives) peuvent être prises indépendamment de cette loi. 1. Titre Ier, Chapitre Ier.- Champ d'application Médicaments à usage humain : l'article 1er du projet forme avec l'article 1er, § 2, alinéa 1er, de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer sur les médicaments, tel que modifié par la loi du 1er mai 2006Documents pertinents retrouvés type loi prom. 01/05/2006 pub. 16/05/2006 numac 2006022353 source service public federal sante publique, securite de la chaine alimentaire et environnement Loi portant révision de la législation pharmaceutique type loi prom. 01/05/2006 pub. 13/07/2006 numac 2006022637 source service public federal sante publique, securite de la chaine alimentaire et environnement Loi modifiant l'arrêté royal n° 78 du 10 novembre 1967 relatif à l'exercice des professions des soins de santé fermer, une transposition complète de l'article 2 de la Directive 2001/83/CE, tel que modifiée par la Directive 2004/27/CE. Le § 3 de cet article vise à clarifier que les exigences en matière d'autorisation de mise sur le marché ne sont pas d'application dans le cas d'exécution de l'article 6quater, §§ 1er et 3, de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer sur les médicaments.

Médicaments à usage vétérinaire : l'article 141 du projet forme également avec l'article 1er, § 2, alinéa 1er, de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer sur les medicaments une transposition complète de l'article 2 de la Directive 2001/82/CE, tel que modifié par la Directive 2004/28/CE. Le § 3 de cet article a une tendance analogue que le § 3 de l'article 2 du projet. 2.Titre Ier, Chapitre II : Définitions Médicaments à usage humain : l'article 1er du projet forme avec l'article 1er, § 1, de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer sur les médicaments, telle que modifiée par la loi du 1er mai 2006Documents pertinents retrouvés type loi prom. 01/05/2006 pub. 16/05/2006 numac 2006022353 source service public federal sante publique, securite de la chaine alimentaire et environnement Loi portant révision de la législation pharmaceutique type loi prom. 01/05/2006 pub. 13/07/2006 numac 2006022637 source service public federal sante publique, securite de la chaine alimentaire et environnement Loi modifiant l'arrêté royal n° 78 du 10 novembre 1967 relatif à l'exercice des professions des soins de santé fermer, une transposition complète de l'article 1er de la Directive 2001/83/CE, telle que modifiée par les Directives 2004/27/EC et 2004/24/CE. Quelques définitions prévues dans le projet ne sont pas reprises dans les Directives, telles que la définition d'autorisation de mise sur le marché, de l'enregistrement des médicaments qui ne sont pas destinés à être delivrés directement au patient, des modifications des termes de l'autorisation de mise sur le marché, du risque potentiel grave pour la santé publique etc....

Une définition a aussi été donnée dans les Directives à ces termes en raison de leur usage courant. La définition des « médicaments qui ne sont pas destinés à être délivrés directement au patient » vise à clarifier pour quelle catégorie de médicaments il peut être dérogé à l'obligation de faire figurer toutes les mentions sur l'étiquetage, le résumé des caractéristiques du produit ou la notice ou de faire accompagner le médicament de ces documents dans les trois langues nationales lors de la mise sur le marché.

Médicaments à usage vétérinaire : l'article 143 du projet contient les dispositions analogues par rapport aux médicaments à usage vétérinaire. 4. Titre II, Chapitre 1 : Autorisation de mise sur le marché Médicaments à usage humain : les articles 4 à 8 du projet contiennent un certain nombre de dispositions générales concernant l'autorisation de mise sur le marché et leur demande.En général, elles concernent les règles en matière de composition de la demande d'autorisation de mise sur le marché et les règles en matière de la prise de décision relative à la demande. Dans ce contexte, l'article 4, § 1er, alinéa 3, du projet prévoit la notion de « global marketing authorisation » telle que prévue par la Directive 2001/83/CE, telle que modifiée par la Directive 2004/27/CE. Ce concept tend à déterminer quelles variations à un médicament spécifique (les différents dosages, formes pharmaceutiques, modes d'administration et présentations) doivent être considérées comme tombant sous la même autorisation de mise sur le marché pour un médicament spécifique. Ceci n'implique pas que pour ces variations à un même médicament spécifique une autorisation de mise sur le marché ne doit pas être demandée. Tel qu'il est spécifié plus tard dans le projet une autorisation de mise sur le marché doit être demandée pour chaque modification à l'autorisation originale. La notion « global marketing authorisation » tend principalement à clarifier que, en vue de l'application de l'article 6bis, § 1er de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer sur les médicaments (les médicaments génériques), des variations ultérieures relatives à des modes d'administration, formes pharmaceutiques etc ... n'entraînent pas la protection des données telle que prévue par l'article 6bis de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer sur les médicaments.

Outre quelques clarifications (par ex. l'article 6 du projet relatif à l'étiquetage obligatoire en braille et la preuve de concertation avec des groupes de patients concernant la lisibilité de la notice), ces articles forment avec certaines dispositions de l'article 6, § 1er et l'article 6bis, § 1er, de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer sur les médicaments une transposition complète des articles 6, 8, 11 et 12 de la Directive 2001/83/CE, telle que modifiée par la Directive 2004/27/CE. Médicaments à usage vétérinaire : les articles 144 à 148 du projet contiennent des dispositions analogues par rapport aux médicaments à usage vétérinaire. Une obligation conforme à celle prévue à l'article 6 du projet n'est désormais pas prévue pour les médicaments à usage vétérinaire puisque cette obligation n'est pas non plus prévue par la Directive 2001/82/CE. Par contre, à l'article 145 et à l'article 146, § 2, alinéa 1er, du projet, des dispositions spécifiques relatives à l'examen préalable d'établissement des résidus du médicament à usage vétérinaire pour des espèces animales productrices de denrées alimentaires ou relatives à la demande préalable d'établissement de résidus de celui-ci sont prévues. Les équidés forment une exception pour autant qu'ils soient enregistrés comme n'étant pas des animaux destinés à la production de denrées alimentaires.

Ces articles forment avec certaines dispositions de l'article 6, § 1er et l'article 6bis, § 6, de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer sur les médicaments une transposition complète des articles 5, 6, points 1 et 3, 12, 14 et 15 de la Directive 2001/82/CE, telle que modifiée par la Directive 2004/28/CE. 5. Titre II, Chapitre II, section 1er : Procédure de validation Médicaments à usage humain : les articles 9 et 10 du projet sont des dispositions nationales relatives au fonctionnement pratique pour le traitement des demandes d'autorisation de mise sur le marché des médicaments.Une demande est examinée dans un délai court (10 jours ouvrables) sur son état complet et ses exigences de recevabilité formelles (par. ex. l'expiration du délai de protection des données pour les demandes pour des médicaments génériques).

Médicaments à usage vétérinaire : les articles 149 et 150 du projet contiennent des dispositions identiques par rapport aux demandes d'autorisations de mise sur le marché pour des médicaments à usage vétérinaire. 6. Titre II, Chapitre II, section 2 : Dispositions communes pour la procédure d'obtention d'une autorisation de mise sur le marché. Médicaments à usage humain : les articles 11 à 19 du projet contiennent des règles générales relatives au traitement des demandes d'autorisations de mise sur le marché, le délai dans lequel le traitement se fait et la prise de décision (octroi ou refus et les raisons à cet effet). En outre, le projet contient à l'article 17 quelques dispositions qui règlent l'exécution pratique après l'octroi de l'autorisation de mise sur le marché concernant certaines exigences/ possibilités pour le titulaire de l'autorisation. Il concerne l'obligation pour le titulaire de l'autorisation de ne mettre le medicament sur le marché que quand il est accompagné de tous les documents requis autorisés (l'étiquetage, la notice et le resumé des caractéristiques du produit) dans les trois langues nationales (ceci à moins qu'une dispensation à cet effet n'ait été octroyée sur base de l'article 6septies de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer sur les medicaments lors de l'octroi d'autorisation de mise sur le marché). Il concerne également la possibilité pour le titulaire de l'autorisation d'omettre, pour des raisons de protection des brevets, des indications ou des formes pharmaceutiques dans les documents requis autorisés qui doivent accompagner le medicament lors de la mise sur le marché (en application de l'article 6bis, § 1er, alinéa 11, de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer sur les médicaments). Dans les deux cas il est prévu que, pour des raisons de possibilité de contrôle, ces documents doivent être notifiés à chaque fois tels qu'ils accompagneront le médicament lors de la mise sur le marché. La responsabilité du respect du droit des brevets ou des certificats de protection complémentaire incombe donc aux firmes elles - mêmes.

Les articles 11, 12 et 13 du projet sont une transposition complète des articles 19 et 20 de la Directive 2001/83/CE, telle que modifiée par la Directive 2004/27/CE. En ce qui concerne l'article 19, points 2 et 3, de la Directive 2001/83/CE le projet contient par rapport à la Directive des règles plus précises en vue de son exécution en pratique, ainsi une possibilité d'être entendu est prévue à la demande du demandeur ou à la demande de la Commission concernée.

Les articles 14, 15 et 19 du projet sont des règles nationales en vue de l'exécution en pratiques des exigences prévues par la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer sur les médicaments (i.e. Directive 2001/83/CE).

L'article 16 du projet est une transposition de l'article 17, point 1er, alinéa 1er de la Directive 2001/83/CE. L'article 18 du projet forme avec certaines dispositions de l'article 6, § 1er, de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer sur les médicaments une transposition complète de l'article 26 de la Directive 2001/83/CE, telle que modifiée par la Directive 2004/27/CE. Médicaments à usage vétérinaire : les articles 151 à 158 du projet contiennent des dispositions analogues par rapport aux medicaments à usage vétérinaire. Seul l'article 158 du projet dans lequel les motifs de refus d'une autorisation de mise sur le marché sont énumérés, diffère en contenu.

Les articles 151, 152 et 153 du projet sont une transposition complète des articles 23 et 24 de la Directive 2001/82/CE, telle que modifiée par la Directive 2004/28/CE. Les articles 154, 155 et 156, alinéa 2 du projet contiennent des dispositions semblables telles que les articles 14, 15 et 19 du projet. L'article 156, alinéa 1er du projet est une transposition de l'article 21, point 1er, alinéa 1er de la Directive 2001/82/CE. L'article 158 du projet forme avec certaines dispositions de l'article 6, § 1er, de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer sur les medicaments une transposition complète de l'article 30 de la Directive 2001/82/CE, telle que modifiée par la Directive 2004/28/CE. 7. Titre II, Chapitre III, Introduction Médicaments à usage humain : l'article 20 du projet contient les règles générales selon lesquelles le traitement d'une demande d'autorisation de mise sur le marché doit se faire en cooperation avec d'autres Etats membres, ceci pas seulement sur demande mais aussi quand il est constaté que soit une demande pour un même médicament est déjà en cours de traitement dans un autre Etat membre, soit une autorisation de mise sur le marché est déjà octroyée pour un même médicament dans un autre Etat membre. Cet article est une transposition de l'article 17, points 1er, alinéa 1er et 2, et de l'article 18 de la Directive 2001/83/CE, telle que modifiée par la Directive 2004/27/CE. Médicaments à usage vétérinaire : l'article 159 du projet contient des dispositions analogues par rapport aux médicaments à usage vétérinaire.

L'article 159 du projet est une transposition de l'article 21, points 1er, alinéa 2 et 2 et de l'article 22 de la Directive 2001/82/CE, telle que modifiée par la Directive 2004/28/CE. 8. Titre II, Chapitre III, section 1re : Procédure décentralisée Médicaments à usage humain : les articles 21, 22 et 23 du projet décrivent la procédure pour le traitement d'une demande d'autorisation de mise sur le marché dans le cas où aucune autorisation n'a encore été octroyée dans un Etat membre et où il n'y a pas de demande en cours de traitement.Dans ce cas, la demande est traitée par tous les Etats membres où la demande est introduite, avec un Etat membre qui est choisi comme Etat membre de référence par le demandeur. Toute la procédure est clôturée dans un délai de 210 jours. Ces articles sont une transposition de l'article 28, points 1er, 3, 4 et 5, de la Directive 2001/83/CE, telle que modifiée par la Directive 2004/27/CE. Médicaments à usage vétérinaire : les articles 160 et 161 du projet contiennent les dispositions analogues par rapport aux médicaments à usage vétérinaire et sont une transposition de l'article 32, points 1er, 3, 4 et 5, de la Directive 2001/82/CE, telle que modifiée par la Directive 2004/28/CE. 9. Titre II, Chapitre III, section 2 : Procédure de reconnaissance mutuelle Médicaments à usage humain : les articles 24, 25 et 26 du projet décrivent la procédure pour le traitement d'une demande d'autorisation de mise sur le marché dans le cas où une autorisation de mise sur le marché a déjà été octroyée dans un autre Etat membre ou une demande à cet effet est en cours de traitement.Dans ce cas la demande est également traitée par tous les Etats membres où la demande est introduite, avec un Etat membre comme Etat membre de référence. La différence la plus importante est qu'une procédure de 210 jours à déjà été parcourue avant de démarrer la procédure de reconnaissance mutuelle qui dure à nouveau 210 jours.

A côté de la transposition de l'article 28, point 2, de la Directive 2001/83/CE, telle que modifiée par la Directive 2004/27/CE, ces articles contiennent à nouveau les dispositions de l'article 28, points 3, 4 et 5, de la Directive 2001/83/CE, en mettant l'accent sur la procédure de reconnaissance mutuelle.

Médicaments à usage vétérinaire : les articles 162 et 163 du projet contiennent des dispositions analogues par rapport aux médicaments à usage vétérinaire et sont une transposition de l'article 33, point 2, de la Directive 2001/82/CE, telle que modifiée par la Directive 2004/28/CE. Les points 3, 4 et 5 de cet article sont également repris, en mettant l'accent sur la procédure de reconnaissance mutuelle. 10. Titre II, Chapitre III, section 3 : Dispositions communes et procédure d'arbitrage européenne Médicaments à usage humain : les articles 27 à 32 du projet contiennent des règles de procédure relatives à la clôture des deux sortes de procédures européennes, aussi bien dans le cas où il y a accord entre les Etats membres que dans le cas où il n'y a pas d'accord parce qu'un ou plusieurs des Etats membres concernés est d'avis que le médicament ne peut pas être permis en raison d'un risque potentiel grave pour la santé publique.Dans le cas où il n'y a pas d'accord, le groupe de coordination essaie d'abord de parvenir à un accord et si à ce moment on ne peut pas parvenir à un accord, le cas est clôturé par un avis du comité pour les médicaments à usage humain (CHMP), suivi par une décision de la Commission européenne.

Ces dispositions forment avec certaines dispositions reprises à l'article 6, § 1er de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer sur les médicaments, une transposition de l'article 29, points 1er, 3, 4, 5 et 6, de l'article 30, point 2, de l'article 31, point 1er et de l'article 34, points 2 et 3, ceci pour autant que ces articles contiennent des obligations pour l'Etat belge.

Médicaments à usage vétérinaire : les articles 164 à 167 du projet contiennent des dispositions analogues par rapport aux médicaments à usage vétérinaire. Ils forment avec certaines dispositions de l'article 6, § 1er, de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer sur les médicaments la transposition de l'article 33, points 1er, 3, 4, 5 et 6, de l'article 34, point 2, de l'article 35, point 1er, et de l'article 38, points 2 et 3, pour autant qu'ils contiennent également des obligations pour l'Etat belge. 11. Titel II, Chapitre IV : Modifications de l'autorisation de mise sur le marché Médicaments à usage humain : les articles 33 à 36 du projet contiennent les règles de procédure relatives aux modifications de l'autorisation de mise sur le marché, ceci aussi bien dans le cas où une modification est apportée à une demande du titulaire d'autorisation que dans le cas où elle est imposée au titulaire d'autorisation en cas d'application des mesures de restriction urgentes pour des raisons de sécurité imposées par le Ministre. En ce qui concerne les autorisations qui sont traitées conformément à la procédure décentralisée ou à la procédure de reconnaissance mutuelle ces règles sont déterminées par le Réglement (CE) N° 1084/2003 de la Commission européenne du 3 juin 2003 concernant l'examen des modifications des termes d'une autorisation de mise sur le marché délivrée par l'autorité compétente pour des médicaments à usage humain et des médicaments à usage vétérinaire. Les mêmes règles ont été prévues pour les autorisations de mise sur le marché octroyées seulement en Belgique (dénommées « autorisations nationales »).

Médicaments à usage vétérinaire : les articles 168 à 171 du projet contiennent des dispositions analogues par rapport aux médicaments à usage vétérinaire. 12. Titre II, Chapitre V : Renouvellement quinquennal Médicaments à usage humain : l'article 37 du projet contient des règles de procédure dans le cas d'une demande de renouvellement quinquennal.Cet article forme avec les dispositions de l'article 6, § 1erter, alinéas 1, 2 et 3, de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer sur les médicaments une transposition complète de l'article 24, points 1er, 2 et 3 de la Directive 2001/83/CE, telle que modifié par la Directive 2004/27/CE. En outre, quelques règles sont prévues pour l'application en pratique (article 37, § 2).

En réponse à la remarque n° 24 du Conseil d'Etat, il est prévu que la procédure de l'article 121, § 1er du projet est entamée au moment où la demande de renouvellement quinquenal n'est pas introduite à temps (six mois avant l'expiration de la validité).

En prévoyant que l'autorisation est radiée de plein droit au moment de l'expiration des 5 ans et pour autant qu'une demande de renouvellement n'est pas introduite à ce moment, les remarques du Conseil d'Etat sont rencontrées. D'autre part, en prévoyant l'entamation de la procédure de l'article 121, § 1er, il est quand même prévu dans la possibilité que le titulaire d'autorisation peut faire valoir ses arguments pour lesquelles la demande de renouvellement n'a pas été introduite à temps.

Médicaments à usage vétérinaire : l'article 172 du projet contient les dispositions analogues par rapport aux médicaments à usage vétérinaire. Il faut attirer l'attention sur le fait que conformément à l'article 28 de la Directive 2001/82/CE, telle que modifié par la Directive 2004/28/CE, la composition du dossier de la demande de renouvellement quinquennal de l'autorisation de mise sur le marché pour un médicament à usage vétérinaire diffère quelque peu. Cet article forme avec les dispositions de l'article 6, § 1ter, alinéas 1, 2 et 3 de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer sur les médicaments une transposition complète de l'article 28, points 1, 2 et 3 de la Directive 2001/82/CE, telle que modifiée par la Directive 2004/28/CE. En ce qui concerne la remarque 57 du Conseil d'Etat, les mêmes arguments que ceux donnés par rapport à la remarque 24 du Conseil d'Etat sont valables. 13. Titre II, Chapitre VI : Dispositions relatives à des catégories spécifiques de médicaments : Ce Chapitre n'est pas divisé en sections pour les médicaments à usage vétérinaire, puisque des dispositions spécifiques ne sont prévues que pour les médicaments homéopathiques. Pour les médicaments à usage humain, ce Chapitre est divisé en 4 sections : - médicaments homéopathiques - médicaments traditionnels à base de plantes - médicaments radiopharmaceutiques - médicaments dérivés du sang ou du plasma humains Médicaments homéopathiques : à usage humain : les articles 38 à 42 contiennent surtout des dispositions spécifiques relatives à la composition du dossier pour la demande concernant les médicaments homéopathiques qui entrent en ligne de compte pour la procédure d'enregistrement simplifiée. Les prescriptions du présent projet qui sont d'application et les catégories de médicaments homéopathiques qu'elles concernent sont également déterminées.

Ces articles sont une transposition des articles 14 à 16 de la Directive 2001/83/CE, telle que modifiée par la Directive 2004/27/CE, ainsi que les articles 53, 85 et 119, de cette Directive. On a notammement tenté de rassembler toutes les dispositions relatives aux médicaments homéopathiques dans un Chapitre. Une exception à ceci sont les dispositions spécifiques relatives à l'étiquetage des médicaments homéopathiques qui sont prévues au Titre III, Chapitre III, articles 59 et 60 du projet.

En ce qui concerne la remarque 26 du Conseil d'Etat concernant l'article 39 du projet, l'avis du Conseil d'Etat a été suivi dans la mesure où une référence est faite aux dispositions relatives à la procédure de reconnaissance mutuelle et à la procédure décentralisée, conformément l'article 13, point 1, de la Directive 2001/83/CE. En ce qui concerne la remarque 27 du Conseil d'Etat concernant l'article 41 du projet, l'avis du Conseil d'Etat a été suivi dans la mesure où le projet stipule que des règles particulières relatives à l'exécution et l'évaluation des essais précliniques et cliniques seront définies conformément aux principes et aux particularités de la médecine homéopathique. Les termes « exécution et évaluation » utilisés visent à préciser les limites de la délégation accordée au Ministre. Ces règles particulières ne concerneront évidemment que les essais précliniques et cliniques exécutés en vue de l'obtention de l'autorisation de mise sur le marché. à usage vétérinaire : les articles 173 à 178 du projet contiennent des dispositions analogues par rapport aux médicaments à usage vétérinaire. Ils sont une transposition des articles 16 à 20 de la Directive 2001/82/CE, telle que modifiée par la Directive 2004/28/CE ainsi que les articles 57 et 86 de cette Directive. Par analogie avec les médicaments à usage humain, les règles relatives à la distribution ont été rendues applicables aux médicaments homéopathiques, à défaut d'une disposition à cet effet dans la Directive 2001/82/CE. Les dispositions spécifiques à l'étiquetage sont reprises aux articles 183 et 184 du projet.

En ce qui concerne la remarque 59 du Conseil d'Etat, le même argument que celle pour la remarque 26 est valable. Section 2 : Médicaments traditionnels à base de plantes : les articles

43 à 50 du projet contiennent une transposition fidèle des articles 16bis à 16nonies de la Directive 2004/24/CE modifiant la Directive 2001/83/CE. En ce qui concerne l'article 16nonies, seules les dispositions qui contiennent des obligations pour l'Etat belge ont été reprises. L'article 16ter n'a pas été repris à nouveau puisqu'il contient des dispositions générales qui sont valables pour tous les médicaments, telles que prévues par l'article 6, § 1er de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer sur les médicaments. L'article 16octies, point 2 a été repris au Titre III relatif à l'étiquetage et la notice (voir raisonnement pour les médicaments homéopathiques). Section 3 : médicaments radiopharmaceutiques : l'article 51 du projet

contient des exigences spécifiques relatives à une demande d'autorisation de mise sur le marché pour un médicament radiopharmaceutique. Il concerne une transposition complète de l'article 9 de la Directive 2001/83/CE. Section 4 : médicaments dérivé du sang ou du plasma humains :

l'article 52 du projet contient également des exigences spécifiques pour une demande d'autorisation de mise sur le marché pour ces médicaments. Il concerne une transposition complète des articles 110 et 115 de la Directive 2001/83/CE. 14. Titre III, Chapitre Ier : Emballage extérieur et conditionnement primaire Médicaments à usage humain : les articles 53 et 54 du projet fixent les mentions minimales requises à mentionner sur l'emballage extérieur et le conditionnement primaire. Les articles 53 et 54, §§ 1er, 2 et 3, sont une transposition des articles 54 et 55 de la Directive 2001/83/CE, telle que modifiée par la Directive 2004/27/CE. En ce qui concerne la remarque 29 du Conseil d'Etat relative à la possibilité prévue pour le Ministre ou son délégué à l'article 54, §§ 2 et 3, du projet, de dispenser de mentionner obligatoirement toutes les mentions sur les petits conditionnements primaires, il est répondu à cette remarque dans la mesure où il est spécifié que cette dispensation n'est possible que si elle est conforme aux lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la « Réglementation des médicaments dans l'Union européenne ». Ces lignes directrices sont élaborées par la Commission européenne en collaboration avec les Etats membres et valent comme l'interprétation des Directives en vue de leur application en pratique. Dans ce sens, elles doivent être considérées comme conformes aux Directives.

Médicaments à usage vétérinaire : les articles 179 à 181 du projet contiennent les dispositions analogues par rapport aux médicaments à usage vétérinaire. Ils concernent une transposition de l'article 58, points 1, 2, 3 et 4 et des articles 59 et 60 de la Directive 2001/82/CE, telle que modifiée par la Directive 2004/28/CE. En ce qui concerne les remarques 61 et 62 du Conseil d'Etat, les mêmes arguments que ceux donnés par rapport à la remarque 29 du Conseil d'Etat sont valables (in casu article 180, §§ 1er et 2 du projet). 15. Titre III, Chapitre II : Notice Médicaments à usage humain : l'article 55 du projet contient les mentions requises dans la notice et est une transposition de l'article 59, points 1 et 2, de la Directive 2001/83/CE, telle que modifiée par la Directive 2004/27/CE. Médicaments à usage vétérinaire : l'article 182 du projet contient les dispositions analogues par rapport aux médicaments à usage vétérinaireet et est une transposition de l'article 61, point 2, de la Directive 2001/82/CE, telle que modifiée par la Directive 2004/28/CE. 16. Titre III, Chapitre III : Dispositions spécifiques Médicaments à usage humain : les articles 56 à 60 du projet contiennent principalement les règles adaptées relatives aux mentions requises dans l'étiquetage ou la notice par rapport aux catégories spécifiques de médicaments, c.à.d. les médicaments homéopathiques, les médicaments traditionnels à base de plantes, les radiopharmaceutiques et les médicaments dérivés du sang et du plasma humains. En outre, les règles qui disposent à quel moment des mentions complémentaires peuvent ou doivent être reprises sur l'étiquetage sont aussi prévues.

L'article 56, § 1er, du projet est une transposition de l'article 62 de la Directive 2001/83/CE, telle que modifiée par la Directive 2004/27/CE. En ce qui concerne la remarque 31 du Conseil d'Etat, les mêmes arguments que ceux donnés par rapport à la remarque 29 du Conseil d'Etat sont valables (voir point 14, in casu l'article 56, §§ 2 et 3, du projet).

L'article 57 est une transposition des articles 66 et 67 de la Directive 2001/83/CE, telle que modifiée par la Directive 2004/27/CE. L'article 58 contient en application de l'article 57 de la Directive 2001/83/CE des exigences complémentaires pour l'identification des médicaments qui contiennent comme substance active des dérivés stables de plasma d'origine humaine. Ceci en vue de la traçibilité de ces médicaments. L'article 59 et l'article 60, § 1er, du projet sont une transposition de l'article 69, point 1 et partiellement de l'article 16, point 1 de la Directive 2001/83/CE, telle que modifiée par la Directive 2004/27/CE. L'article 60, § 2 contient spécifiquement par rapport aux médicaments homéopathiques une disposition analogue telle que reprise à l'article 54, § 2, du projet et par conséquent l'argument pour la remarque 29 du Conseil d'Etat est donc valable. Vu la disposition de l'article 59 du projet, ceci semble être en conformité avec la Directive 2001/83/CE, bien que la Directive ne contient pas de disposition pareille par rapport aux médicaments homéopathiques qui sont autorisés conformément à la procédure d'enregistrement simplifiée. L'article 60, § 3, est une transposition de l'article 16octies, point 2, de la Directive 2001/83/CE, telle que modifiée par la Directive 2004/24/CE. Médicaments à usage vétérinaire : les articles 183 à 187 du projet contiennent des dispositions analogues par rapport aux médicaments à usage vétérinaire.

L'article 183 du projet est une transposition de l'article 64 de la Directive 2001/82/CE, telle que modifiée par la Directive 2004/28/CE. L'article 184 du projet contient un concept identique tel que prévu à l'article 60, § 2, du projet et par conséquent l'argument pour la remarque 29 du Conseil d'Etat est valable (in casu remarque 64). Les articles 185 et 187 du projet sont une transposition de l'article 58, point 5 de la Directive 2001/82/CE, telle que modifiée par la Directive 2004/28/CE. L'article 186 du projet contient, en application de l'article 63 de la Directive 2001/82/CE, l'exigence de mention du régime légal pour la fourniture de médicaments à usage vétérinaire. 17. Titre IV : Classification des médicaments Médicaments à usage humain : Les articles 61 à 65 du projet contiennent en première instance les critères selon lesquels les médicaments sont soumis à prescription ainsi que les critères selon lesquels ils sont divisés en sous-catégories tels que visés à l'article 6, § 1erbis, de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer sur les médicaments (par ex.prescription spécifique, prescription reservée à certaines groupes de spécialistes et/ou délivrance reservée aux pharmaciens d'hôpitaux). En vue de la clarification des régimes spécifiques pour la délivrance des médicaments qui sont soumis à certaines conditions ou soumis à un programme de gestion des risques sont aussi mentionnés.

Les articles 61, 62, 63 et 65, §§ 1er et 2, du projet sont une transposition de l'article 71 de la Directive 2001/83/CE. L'article 65, § 3 du projet est une transposition de l'article 72 de cette Directive. L'article 64 du projet est comme mentionné plus haut seulement destiné à clarifier.

Médicaments à usage vétérinaire : les articles 188 à 190 du projet contiennent des dispositions analogues par rapport aux médicaments à usage vétérinaire.

L'article 188 du projet est une transposition de l'article 67 de la Directive 2001/82/CE, telle que modifiée par la Directive 2004/28/CE. La disposition concernant la prescription visée dans cet article, c.à.d. le fait que seul une quantité de médicaments qui est nécessaire pour le traitement ou la thérapie envisagé, peut être prescrite n'appartient pas au champ d'application de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer sur les médicaments et par conséquent, pas à celui du présent projet. Une telle disposition est par contre reprise dans la loi du 28 août 1991Documents pertinents retrouvés type loi prom. 28/08/1991 pub. 06/07/2011 numac 2011000415 source service public federal interieur Loi sur l'exercice de la médecine vétérinaire fermer relatif à l'exercice de la médecine vétérinaire.

Les articles 189 et 190 du projet sont comme l'article 64 du projet plutôt destinés à clarifier. 18. Titre V : Pharmacovigilance Médicaments à usage humain : les articles 66 à 73 du projet sont une transposition fidèle du Titre IX de la Directive 2001/83/CE relatif à la pharmacovigilance, tel que modifié par la Directive 2004/27/CE.Ce qui est nouveau par rapport aux dispositions antérieures relatives à la pharmacovigilance sont surtout les modifications apportées à la périodicité des rapports de sécurité et la manière de rapportage des effets indésirables. Seul l'article 68 du projet contient des dispositions nationales relatives à l'agrément de la personne responsable en matière de pharmacovigilance et ceci en vue d'assurer l'exécution en pratique des dispositions de la Directive.

Avec l'article 12sexies de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer sur les médicaments, ces articles sont une transposition complète des articles 101 à 107 de la Directive 2001/83/CE, telle que modifiée par la Directive 2004/27/CE, ceci pour autant qu'ils contiennent des obligations pour l'Etat belge.

Médicaments à usage vétérinaire : les articles 191 à 200 du projet contiennent des dispositions analogues par rapport aux médicaments à usage vétérinaire. Ils forment avec l'article 12sexies de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer sur les médicaments une transposition complète des articles 72 à 78 de la Directive 2001/82/CE, telle que modifiée par la Directive 2004/28/CE, ceci pour autant qu'ils contiennent des obligations pour l'Etat belge. 19. Titre VI, Chapitre 1er : Autorisation de fabrication, d'importation et d'exportation. Médicaments à usage humain : les articles 74 à 83 du projet contiennent les règles générales relatives à l'obtention d'une autorisation de fabrication, d'importation et d'exportation des médicaments ainsi que les règles de procédure relatives au traitement des demandes d'autorisation et des demandes de leur modification. Les articles 74 à 81 du projet sont une transposition complète des dispositions afférentes du Titre IV relatif à la fabrication et l'importation de la Directive 2001/83/CE, telle que modifiée par la Directive 2004/27/CE, à l'exception de l'article 75 du projet. Les articles 82 et 83 sont des mesures nationales relatives à la désignation de la personne compétente pour exécuter des inspections et les règles de procédure relatives au traitement des demandes d'une autorisation et les demandes de leur modification. Ceci évidemment dans le délai prévu par la Directive 2001/83/CE. En ce qui concerne la remarque 36 du Conseil d'Etat les mêmes arguments que ceux pour la remarque 29 sont valables (voir point 14).

L'article 75 du projet contient une exigence complémentaire si la demande de fabrication concerne des médicaments qui contiennent des radio - isotopes. Ceci afin de répondre aux exigences de l'arrêté royal du 20 juillet 2001 portant réglement général de la protection de la population, des travailleurs et de l'environnement contre le danger des rayonnements ionisants, qui est une transposition de différentes Directives européennes à ce sujet (entre autres Directive 96/49/CE et 97/43/Euratom).

L'article 74 du projet est une transposition de l'article 41 de la Directive 2001/83/CE. Les articles 76 à 81 du projet sont une transposition des articles 43 à 47 de la Directive 2001/83/CE, telle que modifiée par la Directive 2004/27/CE. Médicaments à usage vétérinaire : les articles 201 à 210 du projet contiennent des dispositions analogues par rapport aux médicaments à usage vétérinaire.

L'article 201 du projet est une transposition de l'article 45 de la Directive 2001/82/CE. Les articles 203 à 208 sont une transposition des articles 47 à 51 de la Directive 2001/82/CE. Les articles 203 à 208 sont une transposition des articles 47 à 51 de la Directive 2001/83/CE, telle que modifiée par la Directive 2004/28/CE. Les articles 202, 209 et 210 contiennent des dispositions analogues aux articles 75, 82 et 83 par rapport aux médicaments à usage vétérinaire.

En ce qui concerne la remarque 66 du Conseil d'Etat les mêmes arguments que ceux pour la remarque 29 sont valables (voir point 14). 20. Titre VI, Chapitre II : La personne qualifiée Médicaments à usage humain : les articles 84 à 86 du projet contiennent des dispositions relatives aux exigences qui sont posées à la personnne qualifiée que chaque titulaire d'autorisation visé au Chapitre Ier doit avoir à sa disposition. Tout d'abord des conditions relatives aux exigences de diplôme et d'expérience pour cette personne qualifiée sont fixées et plus loin les obligations auxquelles cette personne doit répondre pour pouvoir exercer cette fonction sont exposées. Ces dernières exigences mentionnées sont des dispositions nationales en vue de l'exécution en pratique de la Directive qui détermine que la titulaire de l'autorisation doit « disposer » de cette personne. En outre des dispositions en ce qui concerne les tâches pour lesquelles cette personne est compétente ainsi que les sanctions si la personne qualifiée ne remplit pas ses obligations et responsabilités sont reprises.

L'article 84 du projet est une transposition des articles 49 et 50 de la Directive 2001/83/CE. L'article 85 du projet contient les dispositions nationales en vue de l'exécution en pratique des exigences de l'article 52 de la Directive 2001/83/CE. L'article 86 est une transposition de l'article 51 de la Directive 2001/83/CE, telle que modifiée par la Directive 2004/27/EG. Médicaments à usage vétérinaire : les articles 211 à 213 du projet contiennent des dispositions analogues par rapport aux médicaments à usage vétérinaire.

L'article 211 est la transposition des articles 53 et 54 de la Directive 2001/82/CE, telle que modifiée par la Directive 2004/28/CE. L'article 212 contient les dispositions nationales analogues telles qu'exposées relatif à l'article 85 du projet, in casu en application de l'article 56 de la Directive 2001/82/CE. L'article 213 est la transposition de l'article 55 de la Directive 2001/82/CE, telle que modifiée par la Directive 2004/28/CE. En ce qui concerne la remarque 69 du Conseil d'Etat, c.à.d. le fait qu'il n'y a pas de transposition prévue de l'article 44, point 3, alinéa 2 de la Directive 2001/82/CE, les remarques suivantes peuvent être faites. Cette disposition n'est pas une nouvelle disposition insérée par la Directive 2004/28/CE dans la Directive 2001/82/CE et dans la législation actuelle en vigueur, l'arrêté royal du 6 juin 1960 susmentionné, cette disposition n'est pas prévue non plus. En effet, il est apparu que cette disposition n'est pas appliquée dans le commerce intracommunautaire courante de médicaments. Dès lors il n'y a pas de raison de prévoir cette disposition en droit belge. 21. Titre IV, Chapitre III : Dispositions particulières Médicaments à usage humain : les articles 87 à 89 du projet contiennent des règles particulières relatives aux médicaments qui en raison de leur nature (par ex.les médicaments à base de sang ou de plasma et les médicaments immunologiques) sont soumis à des exigences complémentaires. Ces exigences consistent en une analyse, avant la mise sur le marché de ces médicaments, par l'Institut Scientifique Santé publique ou par un laboratoire officiel pour le contrôle des médicaments (par ex. la Direction européenne de la qualité des médicaments). Il est évident que les lots de médicaments analysés dans un autre Etat membre sont reconnus sur base des certificats d'analyse octroyés par l'autorité compétente de cet Etat membre. L'article 87 du projet contient des dispositions nationales. Le § 1er de cet article prévoit des exigences complémentaires telles que prévues plus haut par rapport aux médicaments qui sont achetés, préparés ou fabriqués par l'Etat. Le § 2 de cet article contient des mesures en vue de l'application en pratique de l'article 86 du projet. En ce qui concerne la remarque 38 du Conseil d'Etat, les mêmes arguments que ceux donnés pour la remarque 29 sont valables (voir point 14). Les articles 88 et 89 du projet sont une transposition des articles 113, 114 et 115 de la Directive 2001/83/CE, tels que modifiés par la Directive 2004/27/CE. Médicaments à usage vétérinaire : les articles 214 à 216 du projet contiennent des dispositions analogues par rapport aux médicaments à usage vétérinaire. Pour les médicaments à usage vétérinaire un contrôle complémentaire n'est prévu que pour les médicaments immunologiques.

L'article 215 du projet est une transposition de l'article 82 de la Directive 2001/82/CE, tel que modifié par la Directive 2004/28/CE. Les articles 214 et 216 contiennent des dispositions nationales semblables telles que prévues à l'article 87 du projet. En ce qui concerne la remarque 68 du Conseil d'Etat les mêmes arguments que ceux donnés pour la remarque 29 sont valables (voir point 14). 22. Titre VII, Chapitre Ier : Autorisation de distribution en gros Médicaments à usage humain : les articles 90 à 99 du projet contiennent les règles générales pour l'obtention d'une autorisation de distribution en gros des médicaments ainsi que les règles de procédure relatives au traitement des demandes d'autorisation de distribution en gros et des demandes de leur modification. Les articles 90 à 94 du projet sont une transposition des articles 78 à 80 de la Directive 2001/83/CE, tels que modifiés par la Directive 2004/27/CE. L'article 95 du projet contient des dispositions nationales en exécution de l'article 77, point 3 de la Directive 2001/83/CE. L'article 96 du projet contient des dispositions nationales en vue de l'exécution de l'article 77, point 7 de la Directive 2001/83/CE. Les articles 97 et 98 du projet contiennent des dispositions nationales en vue de l'exécution des dispositions de la Directive 2001/83/CE, par ex. l'article 77, points 5 et 6. En ce qui concerne la remarque 41 du Conseil d'Etat les mêmes arguments que ceux donnés pour la remarque 29 sont valables (voir point 14).

L'article 99 du projet est une transposition de l'article 82 de la Directive 2001/83/CE, tel que modifié par la Directive 2004/27/CE. Médicaments à usage vétérinaire : les articles 217 à 225 du projet contiennent des dispositions analogues par rapport aux médicaments à usage vétérinaire.

Une différence importante a été insérée par rapport à la distribution des médicaments à usage vétérinaire, c.à.d. le fait que ces médicaments ne peuvent pas être livrés par les distributeurs en gros aux personnes habilitées à délivrer au public (pharmaciens) ou aux personnes habilitées à fournir aux responsables des animaux (médecins vétérinaires). Il ne peuvent livrer les médicaments qu'aux autres titulaires d'autorisation, aux titulaires d'autorisation chargés d'obligations de service public et, dans le cas des prémélanges médicamenteux, également aux fabricants autorisés des aliments médicamenteux. Ces dispositions ont été prévues en vue d'une traçabilité la plus efficiente possible du système de distribution des médicaments à usage vétérinaire.Ces dispositions sont en conformité avec l'article 65, point 4 de la Directive 2001/82/CE. Il faut attirer l'attention sur le fait que les dispositions de la Directive 2001/82/CE relatives à la distribution en gros de médicaments sont formulées de manière quelque peu moins précise que celles prévues dans la Directive 2001/83/CE relative aux médicaments à usage humain. Il a été décidé d'appliquer les dispositions des deux Directives de la façon la plus cohérente possible et donc d'aligner les exigences de la Directive 2001/82/CE aux exigences de la Directive 2001/83/CE. Ceci prend en compte l'importance d'une bonne traçabilité du circuit de distribution et l'impact possible des mesures de contrôle insuffisantes sur e.a. la sécurité alimentaire.

Les articles 217 à 221 sont une transposition de l'article 65, points 1, à 4 de la Directive 2001/82/CE, tel que modifié par la Directive 2004/28/CE. Les articles 222 et 223 ne trouvent pas de réflexion dans la Directive mais se révèlent cadrer parfaitement dans un contexte européen. Il s'agit des dispositions relatives au fait qu'un fabricant peut également obtenir une autorisation de distribution en gros et relatives à la reconnaissance des autorisations de distribution en gros octroyées dans un autre Etat membre. Les articles 224 et 225 sont des dispositions nationales qui cadrent dans l'exécution des dispositions de la Directive et sont conformes aux dispositions des articles 97 et 98 du projet. En ce qui concerne la remarque 73 du Conseil d'Etat, les mêmes arguments que ceux donnés pour la remarque 29 sont valables (voir point 14).

Les articles 68 et 69 de la Directive 2001/82/CE n'ont pas été transposés dans ce projet.

L'article 68 de la Directive 2001/82/CE a été transposé par l'arrêté royal du 12 avril 1974 relatif à certaines opérations concernant les substances à action hormonale, antihormonale, anabolisante, beta-adrénergique, anti-infectieuse, anti-parasitaire et anti-inflammatoire. L'article 69 de la Directive 2001/82/CE a été transposé par l'arrêté royal du 23 mai 2000 portant des dispositions particulières concernant l'acquisition, la détention d'un dépôt, la prescription, la fourniture et l'administration de médicaments destinés aux animaux par le médecin vétérinaire et concernant la détention et l'administration de médicaments destinés aux animaux par le responsable des animaux. 23. Titre VII, Chapitre II : Obligations de service public. Médicaments à usage humain : les articles 100 et 101 du projet sont des dispositions nationales en exécution de la définition prévue à l'article 1er, point 18 de la Directive 2001/83/CE des obligations de service public, c.à.d. l'obligation faite aux distributeurs en gros de garantir en permanence un assortiment de médicaments capables de répondre aux exigences d'un territoire géographiquement déterminé et d'assurer la livraison des commandes dans de très brefs délais sur l'ensemble du territoire. Dans le cadre de la proportionalité, ces obligations ne sont pas imposées à tous les distributeurs en gros mais seulement à certains distributeurs en gros, appelés grossistes-répartiteurs. Ces dispositions trouvent également leur fondement juridique dans l'article 81 de la Directive 2001/83/CE, tel qu'inséré par la Directive 2004/27/CE (transposé par l'article 12quinquies de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer sur les médicaments). Pour que ces grossistes-répartiteurs puissent répondre à leurs obligations, il était évidemment nécéssaire d'imposer aux distributeurs en gros l'obligation de livrer aux grossistes-répartiteurs qui font une demande, ceci évidemment dans les limites de l'article 12quinquies de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer sur les médicaments.

Médicaments à usage vétérinaire : les articles 226 et 228 du projet contiennent des dispositions analogues par rapport aux médicaments à usage vétérinaire. Vu l'explication donnée sous point 21, ces grossistes-répartiteurs ont été en plus chargés des obligations relatives à l'enregistrement et à la communication des données en vue de la traçabilité. 24. Titre VIII.Dispositions d'exception Médicaments à usage humain : les articles 102 à 111 du projet contiennent les règles en matière des médicaments qui peuvent exceptionnellement être mis à la disposition des patients sans qu'une autorisation de mise sur le marché n'existe en Belgique. Ils forment principalement l'exécution des dispositions de l'article 6quater, § 1er, de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer sur les médicaments, qui sont une transposition des possibilités prévues par la Directive 2001/83/CE et par le Réglement (CE) N° 726/2004 du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004 établissant des procédures communautaires pour l'autorisation et la surveillance en ce qui concerne les médicaments à usage humain et à usage vétérinaire et instituant une Agence européenne des médicaments. L'article 103 du projet est une exception à ceci puisque cet article forme l'exécution de l'article 12bis, alinéa 3 de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer sur les médicaments, lequel est une transposition de l'article 40, point 2, alinéa 2, de la Directive 2001/83/CE. Il concerne le fractionnement des médicaments par le pharmacien sous des conditions bien déterminées.

Les articles 102 et 104 du projet contiennent une exécution des articles 6quater, § 1er, 1° et 12bis, § 1er, alinéa 3 de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer sur les médicaments, lesquels forment une transposition de l'article 5, point 1, de la Directive 2001/83/CE. Il s'agit des cas dans lesquels les fabricants peuvent exceptionellement soit fabriquer certains médicaments (sur prescription ou sur demande écrite d'un médecin), soit fractionner (sur demande d'un pharmacien) des médicaments en vue de faire des présentations unitaires destinées à l'usage dans l'hôpital. Les cas prévus sont des médicaments spécifiques qui doivent être préparés sous contrôle paticulier et qui sont prescrits dans des dosages ou formes pharmaceutiques qui n'existent pas parmi les médicaments autorisés. En vue d'assurer la traçabilté, les médicaments en présentation unitaire sont indispensables en milieu hospitalier. Ils n'existent pourtant pas toujours parmi les médicaments autorisés et la pharmacie hospitalière n'est pas toujours installée avec les installations adéquates pour exécuter correctement ces opérations.

L'article 105 du projet forme l'exécution de l'article 6quater, § 1er, 4°, de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer sur les médicaments. Cet article est une disposition nationale et concerne l'importation par le pharmacien d'un médicament pour lequel une autorisation de mise sur le marché n'existe pas en Belgique mais bien dans un autre pays. Il vise à garantir l'exécution des prescriptions par le médecin des médicaments pour lequels il n'existe pas d'alternatif en Belgique et si le patient ne peut pas être traité autrement de façon adéquate.

Les articles 106 à 109 du projet forment l'exécution de l'article 6quater, § 1er, points 2° et 3° de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer sur les médicaments. Il s'agit des cas de la mise à disposition de médicaments en vue d'un usage compassionnel et en exécution des programmes médicaux d'urgence. Dans ces cas, le médicament (ou une de ses indications) est soit en cours de développement, soit une demande d'autorisation de sa mise sur le marché est en cours d'évaluation, ou encore, une autorisation de mise sur le marché a été octroyée pour le médicament mais il n'est pas encore effectivement sur le marché (par ex. le temps entre l'octroi de l'autorisation de mise sur le marché et la fixation de son remboursement). Ceci n'est possible que pour des maladies telles que visées à l'article 83 du Règlement (CE) N° 726/2004 susmentionné, c.à.d. entre autres des maladies chroniques, des maladies constituant une menace pour la vie etc....

Les articles 106 à 109 du projet contiennent des conditions et des modalités très strictes en vue de leur application en pratique.

L'article 110 du projet forme une exécution de l'article 6quater, 5°, de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer sur les médicaments, lequel est une transposition de l'article 5, point 2 de la Directive 2001/83/CE, tel que modifié par la Directive 2004/27/CE. L'article 110 du projet complète la transposition de l'article 5 de cette Directive (points 3 et 4).

Il s'agit des cas dans lesquels, exceptionnellement, des médicaments non autorisés peuvent être distribués en vue de combattre la propagation d'agents pathogènes, de toxines, d'agents chimiques ou de radiations nucléaires.

L'article 111 du projet forme l'exécution de l'article 6, § 1, alinéa 15 de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer sur les médicaments, lequel forme une transposition de l'article 126bis de la Directive 2001/83/CE, modifié par la Directive 2004/27/CE. L'article 111 du projet complète la transposition. Il concerne la reconnaissance des autorisations de mise sur le marché octroyées dans un autre Etat membre, sans application des procédures normales. Ceci évidemment pour des raisons fondées de santé publique.

Médicaments à usage vétérinaire : les articles 229 à 236 du projet contiennent des dispositions analogues par rapport aux médicaments à usage vétérinaire. En l'occurrence ils ne sont, vu la nature de ces médicaments et les besoins différents dans ce secteur, pas toujours équivalents. Ils concernent principalement l'exécution de l'article 6quater, § 2, 3°, 5° et 7°, de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer sur les médicaments. Pour le moment il n' y a pas d'exécution proposée pour le restant des dispositions de l'article 6quater, § 2.

L'article 229 du projet est une disposition semblable à celle prévue à l'article 111 du projet. Il n'existe pourtant pas de disposition équivalente dans la Directive 2001/82/CE. D'autre part, elle cadre bien dans les dispositions de l'article 7 de la Directive 2001/82/CE (article 6quater, § 2, 3°, de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer sur les médicaments).

Les articles 230 à 232 du projet forment une transposition des articles 10 à 11 de la Directive 2001/82/CE, modifiés par la Directive 2004/28/CE. Ils concernent le « système cascade », lequel vise à répondre aux besoins de la disponibilité des médicaments à usage vétérinaire. Le système cascade est un système d'étape dans lequel le médecin vétérinaire peut, dans le cas de non-disponibilité d'un médicament dans une « étape », aller toujours une « étape » plus loin.

La dernière « étape » sont les préparations extempore.

L'article 233 du projet complète la transposition de l'article 67 de la Directive 2001/82/CE (article 6quater, § 2, 7° de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer sur les médicaments). Il concerne les cas dans lesquels des médecins vétérinaires d'un autre Etat membre traitent des animaux avec des médicaments non autorisés en Belgique.

Les articles 234 et 236 du projet concernent le fractionnement des médicaments. Le fractionnement ne peut être fait que par le pharmacien sous des conditions bien déterminées ou peut être délégué par le pharmacien à un fabricant. La même chose est valable pour les préparations ex tempore (article 235 du projet). En ce qui concerne le fractionnement, le fondement juridique se trouve à l'article 12bis, § 1er, alinéa 4 de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer sur les médicaments, lequel est une transposition de l'article 44, point 2, alinéa 2 de la Directive 2001/82/CE. 25. Titre IX : Surveillance et sanctions Médicaments à usage humain : les articles 112 à 121 du projet contiennent les dispositions restantes des Titres XI et XIII de la Directive 2001/83/CE, tels que modifiés par la Directive 2004/27/CE et concernent des mesures en matière de surveillance et sanctions. L'article 112 du projet forme la transposition de l'article 111, point 1er, alinéa 1er, de la Directive 2001/83/CE, tel que modifié par la Directive 2004/27/CE ainsi que de son article 112.

L'article 111, point 1er de la Directive contient des dispositions en matière des compétences des inspecteurs qui sont déjà prévues par l'article 14 de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer sur les médicaments et qui ne sont donc plus reprises dans le présent projet.

L'article 113 du projet forme la transposition de l'article 123 de la Directive 2001/83/CE et concerne les mesures que les inspecteurs peuvent prendre quand les médicaments sont trouvés non conformes aux dispositions du présent projet ou de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer sur les médicaments, c.à.d. les faire retirer du marché immédiatement, ordonner leur destruction etc....

Les articles 114, 115 et 116 du projet complètent la transposition avec les points 3, 4 et 5 de l'article 111 de la Directive 2001/83/CE, tel que modifié par la Directive 2004/27/CE. L'article 117 du projet forme la transposition de l'article 122 de la Directive 2001/83/CE, tel que modifié par la Directive 2004/27/CE. Les articles 118 et 119 du projet forment la transposition de l'article 127 de la Directive 2001/83/CE et concernent l'exportation des médicaments.

L'article 120 du projet contient des dispositions nationales qui fixent les exigences auxquelles les médicaments doivent répondre pour pouvoir être exportés. Une exigence importante nouvelle est que les médicaments qui contiennent une substance active ou une combinaison de substances actives n'entrant pas dans un médicament pour lequel une autorisation de mise sur le marché existe en Belgique, dans un autre Etat membre ou dans un Etat avec lequel la Communauté européenne a conclu des accords en matière de reconnaissance des normes de fabrication des médicaments ou qui n'ont pas obtenu une préqualification de l'Organisation mondiale de la Santé ou un avis positif de l'Agence européenne de Médicaments, ne peuvent être exportés que quand ils satisfont d'abord à l'une de ces conditions.

Médicaments à usage vétérinaire : les articles 237 à 246 du projet contiennent des dispositions analogues par rapport aux médicaments à usage vétérinaire. Seuls les dispositions spécifiques en matière d'exportation des médicaments qui ne sont pas autorisés, telles qu'exposées ci-dessus, n'ont pas été reprises par rapport aux médicaments à usage vétérinaire.

Les articles 237, 239, 240 et 241 forment la transposition de l'article 80 de la Directive 2001/82/CE, tel que modifié par la Directive 2004/28/CE (voir explication plus haut relative aux articles 112, 114, 115 et 116 du projet).

L'article 238 du projet contient une disposition identique comme l'article 113 du projet et forme une transposition de l'article 91 de la Directive 2001/82/CE. L'article 242 du projet forme une transposition de l'article 90 de la Directive 2001/82/CE, tel que modifié par la Directive 2004/28/CE. Les articles 244 et 245 du projet forment une transposition de l'article 93 de la Directive 2001/82/CE. 26. Titre X, Chapitre Ier : Structure administrative Médicaments à usage humain : les articles 122 à 135 du projet concernent l'instauration des différentes Commissions qui donnent des avis ainsi que les dispositions en matière de leur fonctionnement. Cela concerne la Commission des médicaments à usage humain, la Commission pour les médicaments à base de plantes, la Commission pour les médicaments homéopathiques (également compétente pour les médicaments à usage vétérinaire) et la Commission consultative (également compétente pour les médicaments à usage vétérinaire).

Médicaments à usage vétérinaire : les dispositions analogues par rapport aux médicaments à usage vétérinaire (articles 247 à 257 du projet) instaurent encore, vu le précédent, uniquement la Commission des médicaments à usage vétérinaire et déterminent son fonctionnement. 27. Titre X, Chapitre II : Fonctionnement administratif Médicaments à usage humain : les articles 136 à 140 du projet contiennent principalement des dispositions d'exécution de l'obligation de rendre publique par ex.le rapport d'évaluation public, l'agenda des différentes Commissions et.... Les dispositions sont des mesures d'exécution de la loi du 25 mars sur les médicaments (article 19quater et article 6, § 1quinquies ) qui forment une transposition de l'article 126ter et 21 de la Directive 2001/83/CE, tels que modifiés par la Directive 2004/27/CE. Médicaments à usage vétérinaire : les articles 258 à 262 du projet contiennent les dispositions analogues par rapport aux médicaments à usage vétérinaire.

Partie III : Dispositions transitoires et finales Les articles 263 à 284 du projet contiennent principalement des mesures transitoires par rapport aux médicaments qui ont déjà obtenu une autorisation de mise sur le marché ou pour lesquels une demande est en cours de traitement ou qui satisfont aux exigences de la législation actuelle avant l'entrée en vigueur du présent projet.

L'article 264 du projet abroge les arrêtés qui sont remplacés par le présent projet.

J'ai l'honneur d'être, Sire, de Votre Majesté, le très respectueux et très fidèle serviteur.

Le Ministre de la Santé publique, R. DEMOTTE

AVIS 40.828/3 DE LA SECTION DE LEGISLATION DU CONSEIL D'ETAT Le Conseil d'Etat, section de législation, troisième chambre, saisi par le Ministre de la Santé publique, le 3 juillet 2006, d'une demande d'avis, dans un délai de trente jours, prorogé jusqu'au 2 octobre 2006, sur un projet d'arrêté royal "relatif aux médicaments à usage humain et vétérinaire", a donné le 19 septembre 2006 l'avis suivant : 1. En application de l'article 84, § 3, alinéa 1er, des lois coordonnées sur le Conseil d'Etat, la section de législation a fait porter son examen essentiellement sur la compétence de l'auteur de l'acte, le fondement juridique et l'accomplissement des formalités prescrites. Par ailleurs, le présent avis comporte également un certain nombre d'observations sur d'autres points. Il ne peut toutefois s'en déduire que, dans le délai qui lui est imparti, la section de législation a pu procéder à un examen exhaustif du projet.

PORTEE ET FONDEMENT JURIDIQUE DU PROJET 2. Le projet d'arrêté soumis pour avis entend pourvoir à l'exécution de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer sur les médicaments, qui a été fondamentalement modifiée par la loi du 1er mai 2006Documents pertinents retrouvés type loi prom. 01/05/2006 pub. 16/05/2006 numac 2006022353 source service public federal sante publique, securite de la chaine alimentaire et environnement Loi portant révision de la législation pharmaceutique type loi prom. 01/05/2006 pub. 13/07/2006 numac 2006022637 source service public federal sante publique, securite de la chaine alimentaire et environnement Loi modifiant l'arrêté royal n° 78 du 10 novembre 1967 relatif à l'exercice des professions des soins de santé fermer portant révision de la législation pharmaceutique.A l'exception toutefois de quelques arrêtés qui continuent d'exister de manière autonome, il regroupe les dispositions d'exécution de la loi sur les médicaments qui, à ce jour, étaient encore dispersées entre différents arrêtés d'exécution.

En outre, le projet complète la transposition en droit interne des directives 2004/27/CE, 2004/28/CE et 2004/24/CE, toutes du 31 mars 2004 (1), qui ont modifié la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain et la directive 2001/82/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments vétérinaires.

Dès lors que le projet met en oeuvre la loi sur les médicaments renouvelée, il renouvelle en même temps la transposition des directives 2001/83/CE et 2001/82/CE mêmes, ainsi que celle de la directive 2003/94/CE de la Commission du 8 octobre 2003 établissant les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication concernant les médicaments à usage humain et les médicaments expérimentaux à usage humain (à l'exception des dispositions relatives aux médicaments expérimentaux).

Le projet comporte une première partie regroupant toutes les dispositions relatives aux médicaments à usage humain, une partie II contenant les dispositions concernant les médicaments à usage vétérinaire et une partie III comportant des dispositions transitoires et finales.

L'arrêté dont le projet est à l'examen remplacera les arrêtés royaux et ministériels qui sont en grande partie abrogés par son article 264. 3. En principe, l'arrêté en projet trouve un fondement juridique dans les articles 6, 6bis, 6ter, 6quater, 6septies, 7, 8, 8bis, 12bis, 12ter, 12quinquies, 12sexies, 12septies, 14, 14ter et 15 de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer, combinés ou non avec l'article 108 de la Constitution, en vertu duquel le Roi dispose d'un pouvoir général d'exécution des lois (2). Un certain nombre de dispositions du projet sont toutefois dépourvues de fondement juridique ou ne sont pas entièrement conformes au fondement juridique. On se reportera sur ce point au commentaire des articles. Pour certaines dispositions transitoires du projet, l'article 50 de la loi du 1er mai 2006Documents pertinents retrouvés type loi prom. 01/05/2006 pub. 16/05/2006 numac 2006022353 source service public federal sante publique, securite de la chaine alimentaire et environnement Loi portant révision de la législation pharmaceutique type loi prom. 01/05/2006 pub. 13/07/2006 numac 2006022637 source service public federal sante publique, securite de la chaine alimentaire et environnement Loi modifiant l'arrêté royal n° 78 du 10 novembre 1967 relatif à l'exercice des professions des soins de santé fermer portant révision de la législation pharmaceutique peut être invoqué au titre de fondement juridique.

FORMALITES 4. Le projet investit l'autorité de nouvelles missions qui ont une incidence financière (3).En conséquence, il faudra, conformément à l'article 5, 2°, de l'arrêté royal du 16 novembre 1994 relatif au contrôle administratif et budgétaire, soumettre le projet à l'accord du Ministre du Budget.

Cette formalité n'ayant pas été accomplie, il s'impose de combler cette lacune. 5. Le projet comporte un certain nombre de dispositions concernant l'étiquetage des conditionnements de médicaments et aborde ainsi un domaine qui est également réglé par l'article 14 de la loi du 14 juillet 1991Documents pertinents retrouvés type loi prom. 14/07/1991 pub. 28/11/2007 numac 2007000956 source service public federal interieur Loi sur les pratiques du commerce et sur l'information et la protection du consommateur. - Traduction allemande de dispositions modificatives type loi prom. 14/07/1991 pub. 14/01/2008 numac 2007001065 source service public federal interieur Loi sur les pratiques du commerce et sur l'information et la protection du consommateur. - Traduction allemande de dispositions modificatives fermer sur les pratiques du commerce et sur l'information et la protection du consommateur. On tiendra compte, dès lors, de l'article 124, alinéa 3, de la loi du 14 juillet 1991Documents pertinents retrouvés type loi prom. 14/07/1991 pub. 28/11/2007 numac 2007000956 source service public federal interieur Loi sur les pratiques du commerce et sur l'information et la protection du consommateur. - Traduction allemande de dispositions modificatives type loi prom. 14/07/1991 pub. 14/01/2008 numac 2007001065 source service public federal interieur Loi sur les pratiques du commerce et sur l'information et la protection du consommateur. - Traduction allemande de dispositions modificatives fermer qui traite de mesures qui - en exécution d'une autre loi - sont prises, notamment dans le domaine du chapitre II de cette loi, à l'initiative d'autres ministres que ceux qui ont les affaires économiques et les classes moyennes dans leurs attributions et qui portent sur des produits ou services réglementés ou susceptibles d'être réglementés en exécution de la loi précitée. Selon la disposition citée, il convient, en pareil cas, de faire référence dans le préambule de l'arrêté concerné à l'accord des ministres qui ont les affaires économiques et les classes moyennes dans leurs attributions, et les mesures doivent être proposées conjointement par les ministres intéressés et exécutées par eux, d'un commun accord, chacun en ce qui le concerne.

OBSERVATIONS GENERALES 6. Le projet fait généralement mention du "Ministre", alors qu'il s'agit le plus souvent - mais pas toujours - "du Ministre ou son délégué", conformément aux dispositions de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer à laquelle il donne exécution.De l'accord du fonctionnaire délégué, il faut chaque fois indiquer d'une manière expresse si le ministre peut exercer seul la compétence en question, ou si son délégué peut également le faire. 7. Certaines dispositions reproduisent par souci de clarté des dispositions de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer.Dans ce cas, il faudra toujours faire référence à la disposition législative concernée afin de ne pas créer de confusion quant à la nature juridique des dispositions, ce qui peut engendrer des problèmes lors de leur modification ultérieure. 8. Le texte actuel fait parfois mention du "présent arrêté", alors qu'il doit mentionner la "présente partie" (4), ou renvoie à un titre sans préciser la partie dans laquelle figure le titre concerné (5).On remédiera à ces imperfections.

EXAMEN DU TEXTE Préambule 9. Conformément à l'observation formulée à propos du fondement juridique de l'arrêté en projet, on ajoutera au préambule un alinéa (qui devient le premier alinéa) visant l'article 108 de la Constitution.10. L'actuel premier alinéa du préambule (qui devient le deuxième alinéa) doit également faire référence aux articles 6septies, 7, 8, 8bis, 14 et 15 de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer.En revanche, on supprimera la référence à l'article 3, §§ 2 et 3, de cette loi puisque ces dispositions ne procurent de fondement juridique à aucune disposition de l'arrêté en projet. 11. Il y a lieu d'ajouter au préambule un alinéa (devenant le troisième alinéa) visant l'article 50 de la loi du 1er mai 2006Documents pertinents retrouvés type loi prom. 01/05/2006 pub. 16/05/2006 numac 2006022353 source service public federal sante publique, securite de la chaine alimentaire et environnement Loi portant révision de la législation pharmaceutique type loi prom. 01/05/2006 pub. 13/07/2006 numac 2006022637 source service public federal sante publique, securite de la chaine alimentaire et environnement Loi modifiant l'arrêté royal n° 78 du 10 novembre 1967 relatif à l'exercice des professions des soins de santé fermer portant révision de la législation pharmaceutique.12. Avant l'alinéa du préambule faisant référence à l'avis de l'inspecteur des finances, on insérera trois alinéas se référant à la directive 2003/94/CE, ainsi qu'aux directives 2001/82/CE et 2001/83/CE.13. Avant l'alinéa du préambule faisant référence à l'avis du Conseil d'Etat, section de législation, on insérera un alinéa qui se réfère à l'accord (qui doit encore être obtenu) du Ministre du Budget. Article 1er 14. Selon le fonctionnaire délégué, les définitions sous l'article 1er, 16) et 17) (lire 16° et 17°) (6), ont pour objectif d'apporter des modifications dans des autorisations purement internes de mise sur le marché de médicaments à usage humain (ci-après : AMM) (voir les articles 33 à 36 du projet), tandis que le règlement (CE) n/ 1084/2003 dont il est fait mention dans ces définitions concerne des AMM octroyées par la Commission européenne (ce règlement ne nécessite d'ailleurs aucune transposition). On adaptera les définitions compte tenu du champ d'application envisagé.

Une observation similaire vaut pour l'article 141, 10) et 11) (lire 10° et 11°), en ce qui concerne les médicaments vétérinaires. Article 2 15. L'actuel article 2 doit figurer avant l'actuel article 1er, ce qui entraîne également une adaptation des intitulés des chapitres Ier et II de la partie Ier, titre Ier. Article 3 16. Selon le fonctionnaire délégué, le directeur général de la Direction générale Médicaments (en abrégé DGM) sera également désigné comme délégué du ministre pour l'application d'autres dispositions que celles mentionnées à l'article 3.On complétera en conséquence la première phrase de l'article 3.

La même observation vaut pour l'article 143, première phrase. 17. La loi du 20 juillet 2006Documents pertinents retrouvés type loi prom. 20/07/2006 pub. 08/09/2006 numac 2006022888 source service public federal sante publique, securite de la chaine alimentaire et environnement Loi relative à la création et au fonctionnement de l'Agence fédérale des médicaments et des produits de santé fermer relative à la création et au fonctionnement de l'Agence fédérale des médicaments et des produits de santé entrera en vigueur le 1er janvier 2007.Le fonctionnaire délégué a déclaré qu'à partir de cette date, l'administrateur général de l'Agence sera appelé à agir comme délégué du ministre dans les cas visés à l'article 3. Le projet devrait déjà le préciser dans une disposition complémentaire.

Les auteurs du projet devront vérifier, dans ce cas, s'il ne faudrait pas préciser, en ce qui concerne également d'autres dispositions du projet qui font mention de la DGM, que c'est de l'Agence qu'il sera question à partir du 1er janvier 2007.

Article 5 18. A l'article 5, § 2, 14) (lire 14°), deuxième tiret (lire b)), il s'impose, conformément à l'article 8, paragraphe 3, k), de la directive 2001/83/CE, de faire également mention du fabricant. Article 13 19. Selon l'article 13, § 1er, des renseignements complémentaires peuvent être exigés du demandeur de l'AMM.Aux termes de l'article 13, § 4, le délai prévu pour prendre une décision est alors suspendu (en principe pour six mois au maximum).

L'article 17, paragraphe 1er, de la directive 2001/83/CE fixe la durée maximale de la procédure pour l'octroi d'une AMM à 210 jours. Selon l'article 19, paragraphe 3, de la même directive, l'autorité compétente d'un Etat membre peut exiger du demandeur qu'il complète les éléments devant être joints à la demande, auquel cas le délai fixé à l'article 17 de la directive est suspendu.

La possibilité de demander des renseignements complémentaires doit par conséquent être limitée aux éléments visés dans les articles qui transposent les articles mentionnés dans la directive (au lieu des renseignements complémentaires, sans autre précision), sinon, il y aurait violation des deux dispositions de la directive précitées.

Article 17 20. Le Conseil d'Etat, section de législation, ne voit pas quel est le fondement juridique de l'article 17, § 1er (lire alinéa 1er (7)), qui ne constitue d'ailleurs pas la transposition d'une quelconque disposition de la directive.En outre, l'AMM vaut bien reconnaissance de la conformité aux dispositions de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer et de ses arrêtés d'exécution concernant l'octroi de l'AMM. L'article 17, § 1er, doit dès lors être omis.

Une même observation s'applique à l'égard de l'article 157, § 1er. 21. L'article 17, § 3, doit faire référence à l'article 6bis, § 1er, alinéa 11, et non à l'article 6bis, § 1er, alinéa 10. Article 24 22. Le législateur belge ne peut imposer d'obligations à d'autres Etats membres de l'Union européenne.L'article 24, alinéa 1er, devra être adapté en conséquence.

La même observation peut être formulée à l'égard de l'article 162, alinéa 1er.

Article 33 23. En ce qui concerne l'article 33, § 3, seconde phrase, il est renvoyé à l'observation 14.La disposition devra dès lors être remaniée.

Une même observation s'applique à l'article 168, § 3, seconde phrase.

Article 37 24. Le fait que l'AMM perde sa validité si son renouvellement n'est pas demandé est une conséquence automatique de l'article 6, § 1erter, alinéa 1er (et éventuellement 3), de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer. Disposer que l'AMM est radiée conformément aux dispositions de l'article 8bis de la loi, constitue un ajout à ce dernier article, sans que le Roi y soit habilité.

En outre, s'applique alors la procédure fixée dans l'article 8bis, alinéa 2, de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer et la disposition d'exécution de celui-ci (article 121 du projet), prolongeant ainsi la validité de l'AMM au-delà de l'expiration de sa durée, ce qui est contraire à l'article 6, § 1erter, de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer et à l'article 24 de la directive 2001/83/CE. L'article 37, § 4, doit dès lors être omis. On pourrait éventuellement prévoir une mesure administrative (purement déclarative) de radiation de l'AMM suite à l'expiration de son délai de validité.

Article 38 25. Dans le cadre de la transposition de l'article 14 de la directive 2001/83/CE, l'article 38 détermine les hypothèses dans lesquelles peut s'appliquer la procédure d'enregistrement simplifiée spéciale qui vaut pour certains médicaments homéopathiques. Au quatrième tiret (lire 4°) de l'article 38, il est ajouté une circonstance qui n'apparaît pas dans la directive. Cette disposition est dès lors contraire à la directive. Elle doit être supprimée, comme le renvoi que l'article 39, alinéa 2, y fait et l'alinéa 2 de l'article 40 dans son entier.

Article 39 26. Par souci de conformité avec l'article 13, paragraphe 1er, de la directive 2001/83/CE, il convient de rédiger l'alinéa 2 de l'article 39 comme suit : « Les médicaments homéopathiques qui sont couverts par un enregistrement ou une autorisation accordé(e) conformément à la législation nationale jusqu'au 31 décembre 1993, n'entrent pas en ligne de compte pour l'application de la procédure prévue à l'article 38.» Article 41 27. La subdélégation de pouvoir réglementaire, visée à l'article 41, alinéa 1er, doit être précisée afin d'être conforme aux principes relatifs aux subdélégations accordées aux ministres. Une observation analogue s'applique à l'article 176, alinéa 1er.

Article 47 28. Le fonctionnaire délégué a marqué son accord pour que le renvoi à l'article 4 dans la phrase introductive de l'article 47, § 1er, soit supprimé. Article 54 29. L'article 54, §§ 2, alinéa 2, et 3, alinéa 2, confère au ministre le pouvoir d'accorder pour certains conditionnements une dispense en ce qui concerne les mentions obligatoires.Ces dispositions sont contraires à l'article 55 de la directive 2001/83/CE qui ne prévoit pas de possibilité de dispense. Elles doivent dès lors être omises. 30. L'article 54, § 4, comprend des dispositions absentes de la directive 2001/83/CE. Tout d'abord, l'article 54, § 4, alinéa 1er, 1) (lire 1°), contient une règle qui ne figure pas du tout dans cette directive et pour laquelle la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer (8) ne procure pas non plus de fondement, de sorte que cette disposition doit être omise.

En outre, ni la directive, ni l'article 6septies, alinéa 7, de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer ne sont conçus de manière à ce qu'il puisse être donné dispense, par voie de mesure générale, pour certaines mentions obligatoires comme le permet à présent l'article 54, § 4, alinéa 2, du projet. De surcroît, l'article 6septies, alinéa 7, susmentionné attribue directement le pouvoir de dispense au ministre, si bien que le Roi n'aurait plus la faculté de le subdéléguer. L'article 54, § 4, alinéa 2, doit dès lors être également omis.

Article 56 31. Selon le fonctionnaire délégué, la règle énoncée à l'article 56, §§ 2, alinéa 1er, et 3, anticipe une modification imminente du droit communautaire européen. Comme l'exigence de la fourniture des informations supplémentaires, visées à l'article 56, § 2, alinéa 1er, est susceptible d'entraver les échanges, les dispositions susmentionnées ne pourront être adoptées qu'à partir du moment où le droit communautaire aura été effectivement adapté.

Article 60 32. Afin d'être conforme à l'article 69, paragraphe 1er, avant-dernier tiret, de la directive 2001/83/CE, il convient d'ajouter à l'article 60, § 1er, avant-dernier tiret (lire 11°), du projet les mots "sans indications thérapeutiques approuvées". Articles 62 et 63 33. Il convient d'ajouter une disposition transposant l'article 71, paragraphe 5, de la directive 2001/83/CE. Article 68 34. En vertu du principe constitutionnel d'égalité et de non-discrimination, il convient également de donner accès à l'agrément comme responsable en matière de pharmacovigilance à des étrangers autres que les ressortissants d'un Etat membre de l'UE, et ce par équivalence de diplôme et d'expérience (sauf justification adéquate pour la différence de traitement, ce qui ne semble pas être le cas). L'article 68, alinéa 4, devra être remanié en conséquence.

Une même observation s'applique à l'égard de l'article 195, alinéa 4, et des articles 84, § 2, dernier alinéa, et 211, § 2, dernier alinéa, en ce qui concerne la personne compétente qui y est visée.

Article 79 35. Le fonctionnaire délégué a déclaré que le dernier segment de phrase de l'article 79, alinéa 1er, 3) (lire 3°), doit constituer un élément distinct de l'article 79. Il en va de même de l'article 206, 3) (lire 3°).

Selon le fonctionnaire délégué, ces dispositions sont à situer dans le cadre de l'accomplissement de l'obligation de service public des grossistes-répartiteurs concernant la détention permanente de deux tiers du stock de médicaments. Tout d'abord, la question se pose toutefois de savoir pourquoi seul est mentionné de façon générale un "titulaire d'une autorisation de distribution", dès lors qu'un tel titulaire n'est pas nécessairement lié par des obligations de service public. En second lieu, on peut se demander pourquoi il est nécessaire, pour certains médicaments, d'imposer l'obligation de ne fournir qu'à un seul titulaire d'autorisation alors que d'autres titulaires d'autorisation peuvent également être tenus à des obligations de service public. En effet, cela pourrait être contraire à la liberté de commerce et d'industrie.

Les auteurs du projet devront dès lors réexaminer les dispositions visées.

Article 83 36. L'article 83, § 3, prévoit une possibilité de dispense temporaire des obligations visées dans le titre comprenant cette disposition.La directive 2001/83/CE ne prévoit toutefois pas la possibilité d'accorder pareilles dispenses de sorte que cette disposition doit être omise.

Article 86 37. A l'article 86, § 3, alinéa 3, on écrira, conformément à l'article 51, paragraphe 3, de la directive 2001/83/CE "Le registre est tenu à jour au fur et à mesure des opérations effectuées" au lieu de "Le registre est tenu à jour". Article 87 38. L'article 87, § 2, permet au ministre d'accorder des exemptions aux obligations visées à l'article 86.La directive 2001/83/CE ne permet pas une telle exemption de sorte que l'article 87, § 2, doit être omis.

Articles 88 et 89 39. Les articles 88, § 1er, dernier alinéa, et 89, § 1er, dernier alinéa, de l'accord du fonctionnaire déléguée, feront état du "ministre ou son délégué", et non de "la DGM". Une même observation s'applique à l'article 215, § 2, alinéas 6 et 7.

Article 94 40. Pour correspondre à l'article 80, c), de la directive 2001/83/CE et à l'article 12ter, alinéa 9, de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer, il convient d'écrire à l'article 94, 3) (lire 3°) "à d'autres titulaires d'autorisation visés dans le présent titre" plutôt que "à d'autres titulaires d'autorisation visés dans la présente Partie". Article 98 41. On ne peut pas prévoir de dérogation aux obligations résultant de la directive 2001/83/CE.Dès lors, on adaptera l'article 98, § 3.

Article 100 42. Dès lors que l'article 12ter, alinéa 10, de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer ne mentionne pas d'autorisation, on ne peut pas écrire à l'article 100 "Afin d'obtenir l'autorisation visée à l'article l2ter, alinéa 10, de la loi sur les médicaments".Il s'impose dès lors de remanier l'article 100.

La même observation peut être formulée à l'égard de l'article 226.

Article 106 43. Selon le fonctionnaire délégué, le "comité d'éthique", mentionné à l'article 106, §§ 1er, alinéa 1er, et 2, alinéa 2, fait référence au comité d'éthique visé à l'article 2, 4°, de la loi du 7 mai 2004Documents pertinents retrouvés type loi prom. 07/05/2004 pub. 18/05/2004 numac 2004022376 source service public federal sante publique, securite de la chaine alimentaire et environnement Loi relative aux expérimentations sur la personne humaine fermer relative aux expérimentations sur la personne humaine.Il s'impose de le préciser.

La même observation peut être formulée à l'égard de l'article 108, §§ 2 et 4, alinéa 2. 44. Afin de se conformer aux principes qui régissent les délégations aux ministres, il y aurait lieu de mieux circonscrire la délégation prévue à l'article 106, § 1er, alinéa 4, en la limitant à la prise de mesures d'ordre accessoire ou secondaire. Article 110 45. L'article 6quater, § 1er, 5°, de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer ne peut s'interpréter en ce sens qu'il permettrait de déroger aux règles en matière de responsabilité civile énoncées aux articles 1382 et suivants du Code civil.En revanche, la responsabilité des personnes concernées peut être fixée de manière positive. L'article 110, alinéa 1er, devra être remanié en ce sens. 46. Il y a lieu de préciser ce qu'on entend par "responsabilité administrative" à l'article 110, alinéa 1er.47. L'article 110, alinéa 3, accorde au ministre une subdélégation dont le but, selon le fonctionnaire délégué, est de pouvoir imposer des conditions concernant, par exemple, la distribution et les mesures de précaution à prendre.Il ne s'agit donc pas de modalités d'exécution des dispositions du projet, mais de nouvelles règles qui ne sont pas d'ordre accessoire ou secondaire. Une telle subdélégation n'est pas admissible. Les conditions précitées doivent dès lors être définies dans le projet proprement dit.

Article 117 48. Selon le fonctionnaire délégué, l'article 117 est la transposition de l'article 122 de la directive 2001/83/CE.L'article 117 concerne uniquement l'autorisation de fabrication de médicaments (voir la référence à l'article 116, qui renvoie à l'article 81 et aux bonnes pratiques de fabrication), alors que l'article 122, paragraphe 1, de la directive 2001/83/CE concerne également l'autorisation de la distribution en gros et l'AMM. Il s'impose par conséquent de compléter l'article 117.

Article 120 49. Selon le fonctionnaire délégué, l'article 120 pourvoit à l'exécution de l'article 12bis, § 2, de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer (fixation des conditions et des modalités selon lesquelles les médicaments destinés à l'exportation vers des pays tiers et qui ne sont pas mis sur le marché belge, peuvent être exportés).On précisera le champ d'application de la disposition par une référence à la disposition légale précitée (la version actuelle manque de précision en ce qu'elle fait référence à "un médicament pour lequel une AMM n'est pas octroyée en Belgique"). En outre, il y a lieu de préciser qu'il s'agit de conditions d'exportation. 50. Selon le fonctionnaire délégué, à l'article 120, §§ 2 et 3, le segment de phrase "les dispositions du § ler ne s'appliquent pas" signifie que, dans ces cas, les médicaments ne peuvent pas être exportés.Il y a lieu de le préciser expressément.

Une même observation peut être formulée à l'égard de l'article 245.

Article 138 51. L'article 138 est en partie superflu, dans la mesure où il répète ce qui résulte déjà de l'article 19quater de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer, et complète en partie cet article, alors que le Roi n'y est pas habilité, dans la mesure où il concerne les membres du personnel d'autres services publics auxquels la DGM fait appel. Dès lors, on supprimera l'article 138.

La même observation vaut pour l'article 260.

Article 142 52. L'article 142 doit précéder l'article 141 actuel.Il faudra donc adapter en conséquence les intitulés des chapitres Ier et II de la partie II, titre Ier.

Article 144 53. Conformément à l'article 5, paragraphe 1, alinéa 2, de la directive 2001/82/CE, on écrira à l'article 144, alinéa 3, du projet "toute espèce, dosage,... » au lieu de "tout dosage,... » (9).

Article 146 54. Dans la phrase introductive de l'article 146, § 3, alinéa 1er, on fera référence à l'annexe II au lieu de l'annexe Ire de l'arrêté en projet.55. A l'article 146, § 3, alinéa 1er, 13) (lire 13°), deuxième tiret (lire b) ), il faut également mentionner le fabricant, conformément à l'article 12, paragraphe 3, m), de la directive 2001/82/CE. Article 153 56. Selon l'article 153, § 1er, des renseignements complémentaires peuvent être exigés du demandeur de l'AMM.L'article 153, § 4, dispose que, dans ce cas, le délai imparti pour prendre une décision est suspendu (en principe pour six mois au maximum).

L'article 21, paragraphe 1, de la directive 2001/82/CE fixe la durée maximale de la procédure pour l'octroi de l'AMM à 210 jours. Selon l'article 23, 4), de la même directive, l'autorité compétente d'un Etat membre peut exiger du demandeur qu'il complète les éléments devant être joints à la demande, auquel cas le délai fixé à l'article 21 de la directive est suspendu.

La possibilité de demander des renseignements complémentaires doit par conséquent être limitée aux éléments visés dans les articles qui transposent les articles mentionnés dans la directive (au lieu des renseignements complémentaires, sans autre précision), sinon il y aurait violation des deux dispositions de la directive précitées.

Article 172 57. L'article 172, § 4, est dénué de fondement juridique et, pour des motifs analogues à ceux exposés dans l'observation 24, il est contraire à l'article 28 de la directive 2001/82/CE. On supprimera par conséquent cette disposition. On pourrait éventuellement prévoir une mesure administrative (purement déclarative) de radiation de l'AMM suite à l'expiration de son délai de validité.

Article 173 58. Dans le cadre de la transposition de l'article 17 de la directive 2001/82/CE, l'article 173 détermine les hypothèses dans lesquelles peut s'appliquer la procédure d'enregistrement simplifiée spéciale qui vaut pour certains médicaments homéopathiques. Au quatrième tiret (lire 4°), il est ajouté une circonstance qui n'apparaît pas dans la directive. Cette disposition est dès lors contraire à la directive. Elle doit être supprimée, comme le renvoi que l'article 174, alinéa 2, y fait et l'alinéa 2 de l'article 175 dans son entier.

Article 174 59. Conformément à l'article 16, paragraphe 1er, de la directive 2001/82/CE, on rédigera l'alinéa 2 de l'article 174 comme suit : « Les médicaments homéopathiques qui sont couverts par un enregistrement ou une autorisation accordé(e) conformément à la législation nationale jusqu'au 31 décembre 1993, n'entrent pas en ligne de compte pour l'application de la procédure prévue à l'article 173.» Article 179 60. Conformément à l'article 58, paragraphe 1er, f), de la directive 2001/82/CE, on écrira à l'article 179, § 1er, alinéa 1er, 6) (lire 6°), "Un espace est prévu pour indiquer la posologie prescrite" au lieu de "A cet effet, un espace suffisant doit être prévu pour indiquer les mentions obligatoires relatives à la fourniture des médicaments" (10). Article 180 61. En soumettant également les blisters à l'application des règles y visées, l'article 180, § 1er, est contraire à l'article 59, paragraphe 1, de la directive 2001/82/CE.Dès lors, on supprimera les mots "ou de blisters" dans cette disposition (11). 62. L'article 180, §§ 1er, alinéa 2, et 2, alinéa 2, habilitent le ministre à octroyer une dispense concernant les mentions obligatoires pour les conditionnements visés.Ces dispositions étant contraires à l'article 59 de la directive 2001/82/CE, il s'impose de les supprimer.

Article 183 63. L'article 183 transpose l'article 64 de la directive 2001/82/CE. Selon ce dernier article, il faut mentionner "médicament homéopathique à usage vétérinaire" et "médicament homéopathique vétérinaire sans indication thérapeutique approuvée". Les mentions "à usage vétérinaire" et "sans indication thérapeutique approuvée" font défaut dans le projet. L'article 183, §§ 1er et 2, doit donc être complété.

Article 184 64. La directive 2001/82/CE n'autorisant pas l'exception visée à l'article 184, on supprimera cet article. Article 189 65. L'article 189 fera référence à l'annexe II de l'arrêté en projet plutôt qu'à son annexe I. Article 210 66. L'article 210, § 3, prévoit une exemption temporaire aux obligations visées par le titre sous lequel est inscrite cette disposition.La directive 2001/82/CE ne prévoyant pas la possibilité d'accorder pareilles exemptions, on supprimera cette disposition.

Article 213 67. Conformément à l'article 55, paragraphe 3, de la directive 2001/82/CE, on écrira à l'article 213, § 3, alinéa 3, "Le registre est tenu à jour au fur et à mesure des opérations effectuées" au lieu de "Le registre est tenu à jour". Article 216 68. L'article 216 habilite le ministre à accorder des exemptions aux obligations visées à l'article 213 de l'arrêté en projet.Dès lors que la directive 2001/82/CE ne permet pas pareille exemption, l'article 216 doit être omis.

Observation finale au sujet de la partie II, titre VI 69. Une disposition transposant l'article 44, paragraphe 3, alinéa 2, de la directive 2001/82/CE doit être insérée dans le titre VI de la partie II de l'arrêté en projet. Article 220 70. L'article 220 est analogue à l'article 93 qui transpose l'article 78, alinéa 2, de la directive 2001/83/CE.Aucune disposition similaire ne figure cependant dans la directive 2001/82/CE, dont l'article 65, paragraphe 1, se limite à prévoir que la procédure pour l'octroi de l'autorisation ne peut excéder nonante jours.

Strictement parlant, l'article 220 est contraire à la directive 2001/82/CE, dans la mesure où la suspension du délai qui y est prévue peut entraîner le dépassement du délai de nonante jours. Vu la disposition précitée de la directive 2001/83/CE et le fait que la directive 2001/82/CE prévoie bien une suspension du délai en cas de demande de compléments d'information dans la procédure d'octroi d'un AMM (article 23, 4), de la directive), cette dérogation semble pouvoir être admise.

Article 221 71. L'article 221, 3) (lire 3°), impose aux titulaires de l'autorisation de distribution en gros de ne livrer les médicaments qu'à d'autres titulaires d'autorisation visés dans la présente partie (lire le présent titre). Cette disposition n'est pas conforme à l'article 12ter, alinéa 9, de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer, qui impose aux titulaires d'une autorisation de distribution en gros des médicaments de ne livrer des médicaments qu'à d'autres titulaires d'autorisation ou aux personnes qui sont habilitées à délivrer des médicaments au public ou à fournir des médicaments aux responsables d'animaux, conformément aux conditions et modalités fixées par le Roi.

L'article 65, paragraphe 4, de la directive 2001/82/CE impose aux Etats membres de veiller à ce que les grossistes ne fournissent de médicaments vétérinaires qu'aux personnes autorisées à exercer des activités de vente au détail de médicaments vétérinaires ou à d'autres personnes que les règles (de l'Etat membre) autorisent à recevoir des médicaments vétérinaires fournis par les grossistes.

Le fonctionnaire délégué attire l'attention sur l'article 3, §§ 2 et 3, de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer : les personnes autorisées à délivrer des médicaments au public ne peuvent se procurer des médicaments à usage vétérinaire qu'auprès de grossistes-répartiteurs (et par conséquent pas auprès de grossiste "ordinaires"), les vétérinaires habilités à fournir aux responsables des animaux des médicaments destinés à être utilisés chez l'animal ne peuvent se procurer des médicaments que soit auprès des grossistes-répartiteurs soit auprès des pharmaciens dans une officine pharmaceutique ouverte au public (et par conséquent pas auprès de grossiste "ordinaires"). Les grossistes "ordinaires" ne peuvent dès lors fournir que d'autres grossistes à l'exclusion des personnes habilitées à délivrer des médicaments au public ou des vétérinaires habilités à fournir aux responsables des animaux.

Les articles 12ter, alinéa 9, et 3, §§ 2 et 3, de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer sont donc contradictoires. Il résulte en outre de l'article 12quinquies de cette loi que les grossistes (et pas seulement les grossistes-répartiteurs) sont tenus de livrer à des personnes habilitées à délivrer ou à fournir des médicaments.

Il est recommandé que le législateur supprime cette contradiction. Vu la disposition de la directive 2001/82/CE, la portée de l'article 221, 3) (lire 3/), semble entre-temps devoir être étendue.72. Pour se conformer à l'article 65, paragraphe 3, c), de la directive 2001/82/CE, l'article 221, 7) (lire 7/), doit aussi imposer au titulaire de l'autorisation de conserver la date de péremption du médicament. Une même observation s'applique à l'article 228, alinéa 1er.

Article 225 73. On ne peut prévoir une possibilité de dérogation aux obligations découlant de la directive 2001/82/CE.L'article 225, § 3, doit par conséquent être adapté.

Articles 230 et 231 74. La référence à l'article 6quater, § 2, 5°, de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer, figurant dans la phrase introductive des articles 230, § 1er, et 231, § 1er, doit être chaque fois remplacée par une référence à l'article 6quater, § 2, 6°, de cette loi. Article 242 75. Selon le fonctionnaire délégué, l'article 242 transpose l'article 90 de la directive 2001/82/CE.L'article 242 ne concerne que l'autorisation de fabrication des médicaments (voir la référence à l'article 241, qui renvoie à l'article 208 et aux bonnes pratiques de fabrication), alors que l'article 90, paragraphe 1er, de la directive 2001/82/CE a également trait à l'AMM. Il s'impose dès lors de compléter l'article 242.

Article 264 76. L'article 264, 1°, dispose que l'arrêté royal du 6 juin 1960 qui y est mentionné, est abrogé "en ce qui concerne les médicaments". Selon le fonctionnaire délégué, l'intention est de ne laisser l'arrêté royal précité en vigueur qu'à l'égard des matériaux visés à l'article 1er, 1°, B, f), g) et h), de cet arrêté.

Dans le temps imparti, le Conseil d'Etat n'a pas pu examiner si pareille option est conforme à la réglementation CE en matière de médicaments et de dispositifs médicaux et si elle est compatible avec les règles internes relatives à ces dispositifs.

Sous cette réserve, on peut observer qu'il serait juridiquement plus sûr de rédiger la disposition abrogatoire d'une manière telle qu'elle abroge l'arrêté royal du 6 juin 1960, "sauf en ce qui concerne les matériaux visés à l'article 1er, 1°, B, f), g) et h) " et en insérant dans le projet une disposition modifiant l'article 1er de l'arrêté royal précité pour en préciser le champ d'application.

S'il ne s'impose pas de maintenir toutes les dispositions de l'arrêté royal du 6 juin 1960 pour les appliquer aux matériaux visés, mieux vaut en outre abroger les dispositions qui, dans l'ensemble, sont devenues inutiles. 77. Selon le fonctionnaire délégué, la référence à l'article 48bis, § 1er, alinéa 4, figurant à l'article 264, 1°, doit être remplacée par une référence à "l'article 48, § 1er, alinéa 4".78. Selon le fonctionnaire délégué, un 2° (absent du projet) de l'article 264 devrait également régler l'abrogation de l'arrêté royal du 19 mai 1964 relatif à la désignation des autorités scientifiques visées aux articles 6 et 7 de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer sur les médicaments (dont la mention apparaît en revanche dans le préambule du projet). Article 267 79. Dans la première phrase de l'article 267, on écrira "approuvés lors de l'entrée en vigueur du présent arrêté sur la base de" et dans de la deuxième phrase, "qui sont approuvés sur la base de". Article 268 80. Selon le fonctionnaire délégué, à l'article 268, il y lieu d'écrire "sauf en cas de demande du ministre ou de son délégué" au lieu de "sauf en cas de demande de la DGM". Article 274 81. Selon le fonctionnaire délégué, il convient également de prévoir une mesure transitoire à l'égard des personnes déjà agréées en vertu de l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros des médicaments et à leur dispensation ou de l'arrêté royal du 3 juillet 1969 relatif à l'enregistrement des médicaments, dans le cadre des règles gouvernant la fabrication, la distribution en gros et la pharmacovigilance.Il s'agit que leur agrément soit maintenu.

Article 275 82. La période transitoire prévue à l'article 275 est basée sur le délai visé à l'article 2, paragraphe 2, de la directive 2004/24/CE.Or ce délai court pendant sept ans après l'entrée en vigueur de la directive (le 30 avril 2004). A l'article 275, il y a par conséquent lieu d'écrire "au plus tard le 30 avril 2011" au lieu de "au plus tard dans les 7 années après l'entrée en vigueur du présent arrêté".

Annexe II 83. Le titre premier, deuxième partie, de l'annexe II doit être complété par l'équivalent du titre premier, deuxième partie, D, de l'annexe I de la directive 2001/82/CE ("Mesures spécifiques concernant la prévention de la transmission des encéphalopathies spongiformes animales"). 84. Une phrase figurant dans le titre premier, troisième partie, A, chapitre premier, 3, 3.1, dernier alinéa, de l'annexe II ("Pour la détermination de la toxicité par administration unique, il est interdit de prendre en considération les résultats du test de la DL 50") ne se trouve pas dans l'annexe Ire de la directive 2001/82/CE. Le fonctionnaire délégué confirme que cette phrase peut être omise.

Annexe IV 85. Le point IX, 2, de l'annexe IV n'est pas tout à fait conforme à l'article 11, paragraphe 2, de la directive 2003/94/CE de la Commission du 8 octobre 2003 établissant les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication concernant les médicaments à usage humain et les médicaments expérimentaux à usage humain (dont l'annexe IV constitue la transposition).Il y manque tout d'abord le membre de phrase "y compris pour (les médicaments) importés de pays tiers". Ensuite il y a lieu d'écrire "conformément au point X de la présente annexe" au lieu de "conformément au point IX du présent annexe" et de remplacer la référence aux articles 86 et 213 du projet par une référence aux articles 12, alinéa 2, et 152, alinéa 2, de celui-ci. L'article 12, alinéa 2, du projet transpose en effet l'article 20, b), de la directive 2001/83/CE, auquel fait référence la partie concernée de la directive 2003/94/CE; l'article 152, alinéa 2, est la disposition équivalente en ce qui concerne les médicaments à usage vétérinaire.

La chambre était composée de : MM. : D. ALBRECHT, président de chambre.

J. SMETS, B. SEUTIN, conseillers d'Etat.

H. COUSY, J. VELAERS, assesseurs de la section de législation.

Mme A.-M. GOOSSENS, greffier.

Le rapport a été présenté par Mme R. THIELEMANS, premier auditeur.

Le greffier, A.-M. GOOSSENS. Le président, D. ALBRECHT. _______ Notes (1) Directive 2004/27/CE du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004 modifiant la directive 2001/83/CE instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain;directive 2004/28/CE du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004 modifiant la directive 2001/82/CE instituant un code communautaire relatif aux médicaments vétérinaires; directive 2004/24/CE du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004 modifiant, en ce qui concerne les médicaments traditionnels à base de plantes, la directive 2001/83/CE instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain. (2) En effet, certains articles du projet mettent en oeuvre des dispositions de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer qui ne comportent pas de délégation expresse.(3) C'est ainsi que les articles 135, 137, 257 et 259, réglant l'indemnité des membres des commissions consultatives ainsi que des experts internes et externes, ont en tout cas une incidence financière directe.(4) Voir par exemple les articles 1er, phrase introductive, et 141, phrase introductive.(5) Voir par exemple les articles 19, 46, § 1er, 118, alinéa 1er, 156, alinéa 2, et 243, alinéa 1er. (6) Les énumérations sont indiquées par les mentions "1°", "2°", "3°", etc., et lorsqu'une nouvelle énumération figure dans un élément d'une énumération, par les mentions "a) ", "b) ", "c) ", etc. (7) Une subdivision en paragraphes n'est pas recommandée lorsque chaque paragraphe ne comporte qu'un seul alinéa et que cette subdivision ne peut améliorer la lisibilité de l'article ainsi divisé.(8) Il s'agit d'ailleurs d'une réglementation technique au sens de la directive 98/34/CE du Parlement européen et du Conseil du 22 juin 1998 prévoyant une procédure d'information dans le domaine des normes et réglementations techniques et des règles relatives aux services de la société de l'information, qui devrait être communiquée à la Commission européenne.(9) Le texte néerlandais de l'article 144, alinéa 3, du projet n'est pas non plus conforme sur un autre point au texte néerlandais de l'article 5, paragraphe 1er, alinéa 2, de la directive 2001/82/CE, mais bien au texte allemand, anglais et français.Dès lors, le texte existant paraît pouvoir être maintenu à condition de le compléter par le mot "soorten". (10) Au demeurant, cette dernière disposition serait une réglementation technique au sens de la directive 98/34/CE qu'il y aurait lieu de notifier à la Commission européenne.(11) En l'occurrence, il s'agirait également d'une réglementation technique au sens de la directive 98/34/CE.

ALBERT II, Roi des Belges, A tous, présents et à venir, Salut.

Vu la Constitution, notamment l'article 108;

Vu la loi du 1er mai 2006Documents pertinents retrouvés type loi prom. 01/05/2006 pub. 16/05/2006 numac 2006022353 source service public federal sante publique, securite de la chaine alimentaire et environnement Loi portant révision de la législation pharmaceutique type loi prom. 01/05/2006 pub. 13/07/2006 numac 2006022637 source service public federal sante publique, securite de la chaine alimentaire et environnement Loi modifiant l'arrêté royal n° 78 du 10 novembre 1967 relatif à l'exercice des professions des soins de santé fermer portant révision de la législation pharmaceutique, notamment l'article 50;

Vu l'arrêté royal du 31 mai 1885 approuvant les nouvelles instructions pour les médecins, pour les pharmaciens et pour les droguistes;

Vu l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros des médicaments et à leur dispensation, modifié par les arrêtés royaux des 6 décembre 1960, 10 février 1961, 12 juin 1962, 20 novembre 1962, 5 juin 1964, 26 août 1964, 21 février 1967, 16 octobre 1967, 12 décembre 1969, 18 décembre 1970, 21 février 1977, 12 décembre 1977, 13 janvier 1983, 1er août 1985, 29 janvier 1987, 27 juin 1988, annulé par l'arrêt du Conseil d'Etat du 5 mars 1992, 14 août 1989, 20 décembre 1989, 12 juin 1991, 31 décembre 1992, annulé partiellement par l'arrêt du Conseil d'Etat du 26 avril 1996, 7 août 1995, 15 juillet 1997, 3 mai 1999, 29 juin 1999, 17 août 1999, 5 septembre 2001, 8 novembre 2001, 27 février 2003, 2 juillet 2003, 4 mars 2004 et 30 juin 2004;

Vu l'arrêté royal du 19 mai 1964 relatif à la désignation des autorités scientifiques visées aux articles 6 et 7 de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer sur les médicaments, modifié par l'arrêté royal du 10 septembre 1974;

Vu l'arrêté royal du 3 juillet 1969 relatif à l'enregistrement des médicaments, modifié par les arrêtés royaux des 5 août 1985, 27 janvier 1986, 16 avril 1987, 6 juillet 1987, 21 septembre 1987, 30 septembre 1987, 6 avril 1988, 27 juin 1988, 17 mars 1989, 16 février 1990, 21 mai 1991, 23 septembre 1991, 14 novembre 1991, 27 novembre 1992, 31 décembre 1992, 1er février 1996, 19 avril 1996, 13 décembre 1996, 21 octobre 1997, 19 août 1998, 23 juin 1999, 16 novembre 1999, 20 juillet 2000, 12 mars 2002, 19 juin 2002, 22 août 2002, 4 mars 2004, 2 février 2005 et 2 mars 2005;

Vu l'arrêté royal du 12 mars 1985 concernant les normes et protocoles applicables en matière d'essais de médicaments vétérinaires, modifié par les arrêtés royaux des 6 juillet 1987, 25 septembre 1992, 20 octobre 1994 et 7 novembre 2000;

Vu l'arrêté royal du 29 novembre 1995 portant interdiction de la délivrance de médicaments destinés aux animaux producteurs d'aliments et contenant certaines substances pharmacologiquement actives, modifié par l'arrêté royal du 24 août 2001;

Vu l'arrêté royal du 29 juin 1999 fixant les conditions de la prescription de médicaments par le médecin vétérinaire;

Vu l'arrêté royal du 29 juin 1999 fixant les conditions de la délivrance de médicaments vétérinaires;

Vu l'arrêté royal du 29 juin 1999 déterminant les conditions et modalités d'importation et de détention de certains médicaments à usage vétérinaire, modifié par les arrêtés royaux des 10 août 2005 et 2 juillet 2006;

Vu l'arrêté ministériel du 15 février 1983 relatif au contrôle et au mode de distribution de certains médicaments, modifié par l'arrêté royal du 11 juillet 2003 et l'arrêté ministériel du 19 février 2006;

Vu l'arrêté ministériel du 17 octobre 1995 portant exécution de l'article 20, 12° de l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif la fabrication, à la distribution en gros des médicaments et à leur dispensation;

Vu la Directive 2004/24/CE du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004 modifiant, en ce qui concerne les médicaments traditionnels à base de plantes, la Directive 2001/83/CE instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain;

Vu la Directive 2004/27/CE du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004 modifiant la Directive 2001/83/CE instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain;

Vu la Directive 2004/28/CE du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004 modifiant la Directive 2001/82/CE instituant un code communautaire relatif aux médicaments vétérinaires;

Vu la Directive 2003/94/CE de la Commission du 8 octobre 2003 établissant les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication concernant les médicaments à usage humain et les médicaments expérimentaux à usage humain;

Vu l'avis de l'Inspection des Finances, donné le 12 mai 2006;

Vu l'avis n° 40.828/3 du Conseil d'Etat, donné le 19 septembre 2006, en application de l'article 84, § 1er, alinéa 1er, 1°, des lois coordonnées sur le Conseil d'Etat;

Sur la proposition de Notre Ministre de la Santé publique, Nous avons arrêté et arrêtons : 1re PARTIE. - MEDICAMENTS A USAGE HUMAIN TITRE Ier. - Dispositions générales CHAPITRE Ier. - Champ d'application

Article 1er.§ 1er. La présente Partie s'applique aux médicaments à usage humain, ci-après dénommés « médicaments » pour l'application de la présente Partie, destinés à être mis sur le marché et préparés industriellement ou fabriqués selon une méthode dans laquelle intervient un processus industriel. § 2. Sans préjudice du § 1er du présent article et de l'article 6quater, § 3, 4°), de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer sur les médicaments, ci-après dénommée la « loi sur les médicaments », les dispositions du Titre VI de la présente Partie s'appliquent aux médicaments exclusivement destinés à l'exportation et aux produits intermédiaires. § 3. Le Titre II de la présente Partie ne s'applique pas aux médicaments visés à l'article 6quater, §§ 1er et 3, de la loi sur les médicaments. CHAPITRE II. - Définitions

Art. 2.Outre les définitions visées dans la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer sur les médicaments, aux fins du présent arrêté, on entend par : 1) Autorisation de mise sur le marché ou AMM : le document officiel, émis par le Ministre ou par son délégué, ou par la Commission européenne, qui permet de mettre un médicament sur le marché après l'évaluation de sa sécurité, de son efficacité et de sa qualité, telle que visée à l'article 6, § 1er, alinéa 3, de la loi sur les médicaments, et conforme aux dispositions du Titre II de la présente Partie;2) Enregistrement : le document officiel, émis par le Ministre ou par son délégué, ou par la Commission européenne, après une procédure d'enregistrement simplifiée à laquelle sont soumis les médicaments homéopathiques et les médicaments traditionnels à base de plantes, telle que visée à l'article 6, § 1er, alinéa 5, de la loi sur les médicaments, et conforme aux dispositions du Titre II, Chapitre VI, Sections Ire et II de la présente Partie;3) Médicament immunologique : tout médicament consistant en vaccins, toxines, sérums ou allergènes : a) les vaccins, toxines ou sérums recouvrant notamment : i) les agents utilisés en vue de provoquer une immunité active tels que le vaccin anticholérique, le BCG, le vaccin antipoliomyélitique et le vaccin antivariolique; ii) les agents utilisés en vue de diagnostiquer l'état d'immunité, comprenant notamment la tuberculine ainsi que la tuberculine PPD, les toxines utilisées pour les tests de Schick et de Dick, la brucelline; iii) les agents utilisés en vue de provoquer une immunité passive tels que l'antitoxine diphtérique, la globuline antivariolique et la globuline antilymphocytique; b) les produits allergènes étant tout médicament destiné à identifier ou provoquer une modification spécifique et acquise de la réponse immunologique à un agent allergisant;4) Médicament radiopharmaceutique : tout médicament qui, lorsqu'il est prêt à l'emploi, contient un ou plusieurs radionucléides (isotopes radioactifs), incorporés à des fins médicales;5) Générateur de radionucléides : tout système contenant un radionucléide parent déterminé servant à la production d'un radionucléide de filiation obtenu par élution ou par toute autre méthode et utilisé dans un médicament radiopharmaceutique;6) Trousse : toute préparation qui doit être reconstituée ou combinée avec des radionucléides dans le médicament radiopharmaceutique final, généralement avant son administration;7) Précurseur de radionucléides : tout autre radionucléide produit pour le marquage radioactif d'une autre substance avant administration;8) Médicament dérivé du sang ou du plasma humains : médicament à base de composants de sang préparés industriellement par des établissements publics ou privés;ce médicament comprend notamment l'albumine, les facteurs de coagulation et les immunoglobulines d'origine humaine; 9) Rapports périodiques actualisés de sécurité : les rapports périodiques contenant les informations enregistrées conformément à l'article 70 du Titre V de la présente Partie;10) Etude de sécurité post-autorisation : une étude pharmaco-épidémiologique ou un essai clinique effectués conformément aux termes de l'AMM, dans le but d'identifier ou de quantifier un risque de sécurité relatif à un médicament autorisé;11) Médicament orphelin : tout médicament désigné comme tel par la Commission européenne en application du Règlement (CE) N° 141/2000 du Parlement européen et du Conseil du 16 décembre 1999 concernant les médicaments orphelins;12) Médicaments non destinés à être délivrés directement au patient : tout médicament visé à l'article 6septies, alinéa 7, de la loi sur les médicaments, qui ne peut être délivré à un patient dans son emballage original ou sous sa forme originale à cause de sa nature ou de sa taille.Cela comprend entre autres : - les présentations unitaires, c'est-à-dire le conditionnement approprié d'une certaine quantité de médicament dans un récipient unidose, destinée à être administrée en une seule fois au patient; - les médicaments préfabriqués, c'est-à-dire tout médicament préparé à l'avance destiné à être délivré en plus petites quantités; - les médicaments sur prescription dite « restreinte » visés à l'article 6, § 1erbis, quatrième tiret, de la loi sur les médicaments, réservés à certains groupes de spécialistes et/ou dont la délivrance est réservée aux pharmaciens d'hôpital, notamment : - certains médicaments antitumoraux; - les médicaments utilisés en anesthésie; - les produits de contraste ( entre autres les isotopes ); - certains médicaments destinés à être injectés par voie intraveineuse, tels que certains antibiotiques, certains antalgiques, certains antimycotiques, les erythropoétines, ...; - les liquides de perfusion; 13) Agence fédérale des Médicaments et des Produits de Santé ou AFMPS : l'organisme d'intérêt public visé dans la loi du 20 juillet 2006Documents pertinents retrouvés type loi prom. 20/07/2006 pub. 08/09/2006 numac 2006022888 source service public federal sante publique, securite de la chaine alimentaire et environnement Loi relative à la création et au fonctionnement de l'Agence fédérale des médicaments et des produits de santé fermer portant création de l'Agence fédérale des Médicaments et des Produits de Santé compétent pour l'application du présent arrêté;14) Groupe de coordination : le groupe institué en vertu de l'article 27 de la Directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain en vue d'examiner toute question relative à l'octroi d'une AMM pour un médicament dans deux Etats membres ou plus, selon la procédure de reconnaissance mutuelle ou la procédure décentralisée visées à l'article 6, § 1er, alinéa 8, de la loi sur les médicaments et au Chapitre III, Titre II de la présente Partie.L'Agence européenne assure le secrétariat du groupe de coordination; 15) Modification des termes d'une AMM : une modification, telle que visée à l'article 6, § 1quater, alinéa 6, de la loi sur les médicaments, du contenu des documents visés à l'article 5 du Titre II de la présente Partie, et aux articles 40, 45, 51 et 52 du Titre II de la présente Partie si ceux-ci sont d'application;16) Modification d'importance mineure de type IA ou IB : une modification figurant à l'annexe Ire du Règlement (CE) N° 1084/2003 de la Commission du 3 juin 2003 concernant l'examen des modifications des termes d'une AMM délivrée par l'autorité compétente d'un Etat membre pour des médicaments à usage humain et des médicaments vétérinaires, qui remplit les conditions qui y sont établies et qui est également applicable aux AMM qui n'ont pas été octroyées selon la procédure de reconnaissance mutuelle ou la procédure décentralisée;17) Modification d'importance majeure de type II : une modification qui ne peut être considérée comme une modification d'importance mineure ou comme une extension de l'AMM, figurant à l'annexe II du Règlement (CE) n° 1084/2003 susmentionné, et qui est également applicable aux AMM qui n'ont pas été octroyées selon la procédure de reconnaissance mutuelle ou la procédure décentralisée;18) Risque potentiel grave pour la santé publique : le risque décrit dans les lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la « Réglementation des médicaments dans l'Union européenne », telles qu'elles figurent dans la dernière version disponible;19) Comité pour les médicaments à usage humain, ci-après dénommé CHMP : le Comité européen concerné visé à l'article 6, § 1er, alinéa 9, de la loi sur les médicaments, institué au sein de l'Agence européenne et prévu à l'article 56, § 1er, a) du Règlement (CE) n° 726/2004 du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004 établissant des procédures communautaires pour l'autorisation et la surveillance en ce qui concerne les médicaments à usage humain et à usage vétérinaire, et instituant une Agence européenne des médicaments;20) Comité pour les médicaments à base de plantes, ci-après dénommé HMPC : le Comité européen concerné visé à l'article 6, § 1er, alinéa 9, de la loi sur les médicaments, institué au sein de l'Agence européenne en vertu de l'article 16 nonies de la Directive 2001/83/CE susmentionnée et prévu à l'article 56, § 1er, d), du Règlement (CE) n° 726/2004 susmentionné;21) Comité permanent : le Comité institué par l'article 121 de la Directive 2001/83/CE susmentionnée;22) Rapport public d'évaluation : le rapport d'évaluation visé à l'article 6, § 1erquinquies, alinéa 2, de la loi sur les médicaments, après suppression de toute information présentant un caractère de confidentialité commerciale. CHAPITRE III - Dispositions administratives

Art. 3.Pour l'application du présent arrêté, l'administrateur général de l'AFMPS est désigné comme le délégué du Ministre tel que visé aux articles 6, 6bis, 6ter, 6quater, § 1er, 6septies, 8, 8bis, 12bis, 12ter, 12sexies et 19ter de la loi sur les médicaments. Le Ministre peut également désigner comme délégué d'autres membres du personnel de l'AFMPS, tout en indiquant la limite des compétences qui leur sont déléguées.

TITRE II. - Mise sur le marché CHAPITRE Ier. - Autorisation de mise sur le marché

Art. 4.§ 1er. Aucun médicament ne peut être mis sur le marché sans qu'une AMM n'ait été octroyée conformément à l'article 6 ou 6bis de la loi sur les médicaments.

Excepté dans les cas où une AMM est octroyée par la Commission européenne, et sous réserve de l'application de la procédure prévue à l'article 6, § 1er, alinéa 9, de la loi sur les médicaments, le Ministre ou son délégué prend sa décision après avis de la Commission concernée visée à l'article 122, § 1er, du Titre X de la présente Partie.

Lorsqu'un médicament a obtenu une première AMM conformément à l'alinéa 1er, tout dosage, forme pharmaceutique, mode d'administration et présentation supplémentaires, ainsi que toute modification et extension, doivent également obtenir une AMM conformément à l'alinéa 1er ou être autorisés conformément au Chapitre IV du présent Titre de la présente Partie sur base de l'AMM initiale. Toutes ces AMM sont considérées comme faisant partie de la même autorisation, notamment aux fins de l'application de l'article 6bis, § 1er, de la loi sur les médicaments. § 2. L'autorisation mentionnée au § 1er est également requise pour les générateurs de radionucléides, les trousses et les produits radiopharmaceutiques précurseurs de radionucléides, ainsi que pour les médicaments radiopharmaceutiques préparés de façon industrielle.

Art. 5.§ 1er. En vue de l'octroi d'une AMM d'un médicament, pour lequel aucune demande n'a été introduite selon une procédure instituée par le Règlement (CE) n° 726/2004 susmentionné, une demande doit être introduite auprès de l'AFMPS. Le Ministre peut fixer la forme selon laquelle la demande doit être introduite.

S'il apparaît, lors de la procédure visée aux articles 9 et 10 du Chapitre II du présent Titre de la présente Partie, que la demande concerne un médicament devant être autorisé par la Communauté européenne tel que visé dans l'annexe du Règlement (CE) n° 726/2004 susmentionné, la demande est déclarée irrecevable. Cette décision est notifiée au demandeur. § 2. Le dossier de demande d'AMM doit comprendre toutes les informations administratives et toute la documentation scientifique nécessaires pour démontrer la qualité, la sécurité et l'efficacité du médicament. A la demande doivent être joints les renseignements et les documents suivants, présentés sur les formulaires établis par l'AFMPS conformément à l'annexe Ire : 1) les nom ou raison sociale et domicile ou siège social du demandeur et, s'il ne s'agit pas de la même personne, du fabricant et des intervenants dans le processus de fabrication du produit fini, ainsi que l'indication des étapes de fabrication dans lesquelles ils interviennent et l'indication du lieu où elles se déroulent;2) le nom du médicament;3) la composition qualitative et quantitative de toutes les substances du médicament, comprenant la mention de la dénomination commune internationale (DCI) du médicament recommandée par l'Organisation Mondiale de la Santé lorsqu'elle existe, ou sa dénomination chimique;4) l'évaluation des risques que le médicament pourrait présenter pour l'environnement.Cet impact est étudié et, au cas par cas, des dispositions particulières visant à le limiter sont envisagées; 5) la description du mode de fabrication;6) les indications thérapeutiques, contre-indications et effets indésirables;7) les posologie, forme pharmaceutique, mode et voie d'administration et durée présumée de stabilité;8) les explications sur les mesures de précaution et de sécurité à prendre lors du stockage du médicament, de son administration au patient et de l'élimination des déchets, ainsi qu'une indication des risques potentiels que le médicament pourrait présenter pour l'environnement;9) la description des méthodes de contrôle utilisées par le fabricant et par les intervenants dans le processus de fabrication;10) sans préjudice de l'application de l'article 6bis, §§ 1er à 4, de la loi sur les médicaments, les résultats des essais : - pharmaceutiques (physico-chimiques, biologiques ou microbiologiques), - précliniques (toxicologiques et pharmacologiques), - cliniques;11) une description détaillée du système de pharmacovigilance et, le cas échéant, du programme de gestion des risques que le demandeur mettra en place;12) une déclaration attestant que les essais cliniques effectués en dehors de l'Union européenne répondent aux exigences éthiques de la loi du 7 mai 2004Documents pertinents retrouvés type loi prom. 07/05/2004 pub. 18/05/2004 numac 2004022376 source service public federal sante publique, securite de la chaine alimentaire et environnement Loi relative aux expérimentations sur la personne humaine fermer relative aux expérimentations sur la personne humaine ou de la Directive 2001/20/CE du Parlement européen et du Conseil du 4 avril 2001 concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives des Etats membres relatives à l'application de bonnes pratiques cliniques dans la conduite d'essais cliniques de médicaments à usage humain;13) un projet de résumé des caractéristiques du produit, ci-après dénommé RCP, conformément à l'article 7, une maquette de l'emballage extérieur et du conditionnement primaire du médicament comportant les mentions prévues aux articles 53 et 54 du Titre III de la présente Partie, ainsi que la notice conformément à l'article 55 du Titre III de la présente Partie;14) la documentation suivante : - si le fabricant et les intervenants dans le processus de fabrication sont établis dans un Etat membre : un document duquel il ressort que le fabricant et les intervenants dans le processus de fabrication sont autorisés dans leur pays à produire la forme pharmaceutique du médicament concerné; - si le fabricant et les intervenants impliqués dans le processus de fabrication sont établis dans un pays qui n'est pas un Etat membre mais qui a conclu un accord de reconnaissance mutuelle avec la Communauté européenne relatif aux principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication des médicaments : une attestation ou un document équivalent de l'autorité nationale compétente établissant qu'ils sont autorisés à fabriquer la forme pharmaceutique du médicament concerné et certifiant que la fabrication du médicament concerné est réalisée conformément aux principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication des médicaments prévus par le droit communautaire; - dans les autres cas : une déclaration d'un service d'inspection compétent d'un Etat membre, établissant qu'une autorisation de fabriquer la forme pharmaceutique du médicament concerné a été octroyée et certifiant que la fabrication du médicament concerné est réalisée conformément aux règles de bonnes pratiques de fabrication des médicaments recommandées par l'Organisation mondiale de la Santé (déclaration GMP); 15) une copie de toute AMM obtenue pour le médicament dans un autre Etat membre ou dans un pays tiers, avec la liste des Etats membres où la demande d'AMM introduite conformément à la Directive 2001/83/CE susmentionnée est à l'examen;une copie du RCP proposé par le demandeur en vertu de l'article 7 ou approuvé par l'autorité compétente de cet Etat membre en vertu de l'article 21 de la Directive 2001/83/CE susmentionnée; une copie de la notice proposée par le demandeur conformément à l'article 55 du Titre III de la présente Partie ou approuvée par l'autorité compétente de cet Etat membre conformément à l'article 61 de la Directive 2001/83/CE susmentionnée; les détails de toute décision de refus d'AMM, prise dans la Communauté ou dans un pays tiers, et les motifs de cette décision; 16) la preuve que le demandeur dispose d'une personne qualifiée responsable de la pharmacovigilance telle que visée à l'article 68 du Titre V de la présente Partie, et des moyens nécessaires pour notifier tout effet indésirable présumé se produisant soit dans la Communauté, soit dans un pays tiers. Ces informations doivent être mises à jour régulièrement.

Les documents et renseignements relatifs aux résultats des essais pharmaceutiques, précliniques et cliniques visés à l'alinéa 1er, point 10), doivent être accompagnés de résumés détaillés et critiques établis conformément à l'article 8.

Art. 6.En ce qui concerne le projet de notice visé à l'article 5, § 2, alinéa 1er, point 13), il doit être démontré que les exigences de l'article 6, § 1erquinquies, alinéa 4, de la loi sur les médicaments ont été respectées, et ce conformément aux lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la « Réglementation des médicaments dans l'Union européenne », telles qu'elles figurent dans la dernière version disponible.

En ce qui concerne le modèle d'emballage extérieur, ou à défaut, de conditionnement primaire, visé à l'article 5, § 2, alinéa 1er, point 13), il doit être démontré que les exigences de l'article 6septies, alinéa 6, de la loi sur les médicaments ont été respectées, et ce conformément aux lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la « Réglementation des médicaments dans l'Union européenne », telles qu'elles figurent dans la dernière version disponible.

Art. 7.Le RCP comporte, dans cet ordre, les renseignements suivants : 1) le nom du médicament suivi du dosage et de la forme pharmaceutique;2) la composition qualitative et quantitative en substances actives et en composants de l'excipient, dont la connaissance est nécessaire à une bonne administration du médicament.Les dénominations communes ou les dénominations chimiques doivent être employées; 3) la forme pharmaceutique; 4) les informations cliniques : 4.1. les indications thérapeutiques; 4.2. la posologie et le mode d'administration pour les adultes et, dans la mesure où cela est nécessaire, pour les enfants; 4.3. les contre-indications; 4.4. les mises en garde spéciales et les précautions particulières d'emploi et, pour les médicaments immunologiques, les précautions particulières devant être prises par les personnes qui manipulent le médicament immunologique et qui l'administrent aux patients, et les précautions devant éventuellement être prises par le patient; 4.5. les interactions médicamenteuses et autres; 4.6. l'utilisation en cas de grossesse et d'allaitement; 4.7. les effets sur la capacité de conduite et d'usage de machines; 4.8. les effets indésirables (fréquence et gravité); 4.9. le surdosage (symptômes, conduites d'urgence, antidotes); 5) les propriétés pharmacologiques : 5.1. les propriétés pharmacodynamiques; 5.2. les propriétés pharmacocinétiques; 5.3. les données de sécurité précliniques; 6) les informations pharmaceutiques : 6.1. la liste des excipients; 6.2. les incompatibilités majeures; 6.3. la durée de conservation, si nécessaire après reconstitution du médicament ou lorsque le conditionnement primaire est ouvert pour la première fois; 6.4. les précautions particulières de conservation; 6.5. la nature et le contenu du conditionnement primaire; 6.6. les précautions particulières d'élimination des médicaments non utilisés ou des déchets dérivés de ces médicaments, s'il y a lieu; 7) les nom ou raison sociale et domicile ou siège social du titulaire de l'AMM;8) le(s) numéro(s) d'AMM;9) la date de la première AMM ou du renouvellement de l'AMM;10) la date de mise à jour du texte du RCP;11) pour les médicaments radiopharmaceutiques, les détails complets sur la dosimétrie interne des rayonnements;12) pour les médicaments radiopharmaceutiques, les instructions supplémentaires détaillées pour la préparation extemporanée et le contrôle de qualité de cette préparation et, le cas échéant, la période maximale de stockage durant laquelle toute préparation intermédiaire, telle que l'éluat ou le médicament radiopharmaceutique prêt à l'emploi, répond aux spécifications prévues. Les diverses rubriques du RCP sont remplis conformément aux lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la « Réglementation des médicaments dans l'Union européenne », telles qu'elles figurent dans la dernière version disponible.

Art. 8.Le demandeur veille à ce que les résumés détaillés visés à l'article 5, § 2, alinéa 3, soient établis et signés par une personne possédant les qualifications techniques ou professionnelles nécessaires et qui sont mentionnées dans un bref curriculum vitae, avant d'être présentés à l'AFMPS. La personne possédant les qualifications techniques ou professionnelles visées à l'alinéa 1er justifie le recours à la documentation bibliographique scientifique visée à l'article 6bis, § 2, de la loi sur les médicaments, conformément à toutes les conditions prévues par l'annexe Ire, notamment l'usage médical bien établi depuis longtemps dans la Communauté européenne.

Les résumés détaillés font partie du dossier que le demandeur présente à l'AFMPS. CHAPITRE II. - Procédure relative à l'autorisation de mise sur le marché Section 1re. - Procédure de validation

Art. 9.Une demande d'AMM doit être adressée au secrétariat de la Commission concernée visée à l'article 122, § 1er, du Titre X de la présente Partie.

Art. 10.Dans les 10 jours ouvrables de la réception du dossier, le secrétariat vérifie si celui-ci est complet ou non.

Le secrétariat vérifie en même temps si les exigences formelles de recevabilité de l'article 6 et, le cas échéant, de l'article 6bis, §§ 1er à 4, de la loi sur les médicaments sont remplies.

Si le dossier est complet, le secrétariat l'inscrit à l'ordre du jour de la prochaine réunion de la Commission concernée et en informe le demandeur dans le délai visé à l'alinéa 1er. Le délai prévu à l'article 16 prend cours à la date de cette réunion.

Si le dossier n'est pas complet, le secrétariat en informe le demandeur dans les 15 jours ouvrables suivant la réception du dossier en indiquant les éléments qui manquent.

Le demandeur dispose de 15 jours ouvrables pour compléter le dossier selon les instructions susmentionnées. Si le demandeur reste en défaut de compléter le dossier conformément aux instructions dans ce délai, la demande est déclarée irrecevable. Section 2. - Dispositions communes pour la procédure

d'obtention d'une autorisation de mise sur le marché

Art. 11.Pour instruire la demande présentée en vertu de l'article 5, § 1er, du Chapitre Ier, Titre II de la présente Partie et, le cas échéant, de l'article 6bis, §§ 1er à 4, de la loi sur les médicaments : 1° la Commission concernée visée à l'article 122, § 1er, du Titre X de la présente Partie vérifie la conformité du dossier présenté à l'article 5, § 2 et, le cas échéant, à l'article 6bis, §§ 1er à 4, de la loi sur les médicaments, et examine si les conditions d'octroi de l'AMM sont remplies;2° le Ministre ou son délégué peut soumettre le médicament, ses matières premières et si nécessaire ses produits intermédiaires ou autres substances, au contrôle d'un laboratoire agréé à cet effet par lui ou par un autre Etat membre ou d'un laboratoire officiel pour le contrôle des médicaments, et s'assure que les méthodes de contrôle utilisées par le fabricant et décrites dans le dossier, conformément à l'article 5, § 2, point 9), sont satisfaisantes;dans ce cadre, la Commission concernée peut notamment exiger : - un échantillon du médicament; si un matériel est joint au médicament pour son dosage et/ou son administration, deux échantillons de celui-ci doivent être également remis; - un échantillon de toutes les substances actives du médicament; - le cas échéant, les matériels de référence, les impuretés les plus importantes et les produits de dégradation les plus importants.

Art. 12.Le Ministre ou son délégué vérifie que les fabricants et les importateurs de médicaments en provenance de pays tiers sont en mesure de réaliser la fabrication dans le respect des indications fournies en application de l'article 5, § 2, point 5), et/ou d'effectuer les contrôles suivant les méthodes décrites dans le dossier conformément à l'article 5, § 2, point 9).

Le Ministre ou son délégué peut autoriser les fabricants et les importateurs de médicaments en provenance de pays tiers, dans des cas justifiés, à faire effectuer par des tiers certaines phases de la fabrication et/ou certains des contrôles prévus à l'alinéa 1er; dans ce cas, les vérifications et, éventuellement, l'inspection s'effectuent également dans l'établissement concerné.

Art. 13.§ 1er. Si la Commission concernée le juge nécessaire, elle peut exiger que le demandeur complète les informations et la documentation visées à l'article 5, § 2, et, le cas échéant, à l'article 6bis, §§ 1er 1 à 4, de la loi sur les médicaments. § 2. A la demande du demandeur ou si la Commission concernée estime que les arguments du demandeur doivent faire l'objet d'explications approfondies, elle peut convoquer celui-ci afin qu'il soit entendu. § 3. Si la Commission concernée a l'intention d'émettre un avis défavorable, elle peut également inviter préalablement le demandeur à s'expliquer oralement ou par écrit. § 4. Chaque fois qu'il est fait application d'une des possibilités visées aux paragraphes précédents, le délai prévu à l'article 16 est suspendu depuis la date de la demande d'explications ou d'informations ou de documentation complémentaires jusqu'à la date où celles-ci sont fournies. La période pour laquelle le délai prévu à l'article 16 peut être suspendu en vertu du présent article est fixée par la Commission concernée et ne peut en aucun cas dépasser six mois, sauf dans des cas exceptionnels motivés de façon circonstanciée par le demandeur. La Commission concernée veille à ce qu'une liste complète de questions soit envoyée au demandeur.

La Commission concernée motive chaque fois sa demande d'informations ou de documentation complémentaires ou d'explication.

Si le demandeur n'a pas répondu dans les délais fixés en vertu de cet article, un avis défavorable est notifié au Ministre ou à son délégué.

Art. 14.Sur base de son examen, la Commission concernée rédige le rapport d'évaluation visé à l'article 6, §1erquinquies, de la loi sur les médicaments.

Art. 15.La Commission concernée notifie au Ministre ou à son délégué son avis motivé, étayé par le rapport d'évaluation visé à l'article 14.

Art. 16.La décision du Ministre ou de son délégué est notifiée au demandeur dans un délai n'excédant pas 210 jours à compter de l'introduction d'une demande recevable et validée.

Art. 17.§ 1er. Le titulaire de l'AMM est responsable de la concordance entre les différentes versions linguistiques du RCP, de la notice et de l'étiquetage tels que ces documents ont été approuvés lors de l'octroi de l'AMM ou ultérieurement. Si une erreur est constatée dans la traduction de ces documents, soit par le titulaire de l'AMM, soit par l'AFMPS, le titulaire de l'AMM est tenu de rectifier cette erreur sans délai, le cas échéant, conformément aux mesures imposées par le Ministre ou par son délégué. En outre, le titulaire de l'AMM doit, immédiatement après la constatation de l'erreur de traduction, notifier la traduction correcte des documents précités à l'AFMPS. Pour des raisons de santé publique, les mesures imposées par le Ministre ou par son délégué peuvent impliquer que la traduction corrigée qui est notifiée soit approuvée dans un délai déterminé par le Ministre ou par son délégué avant que ces documents puissent accompagner le médicament (re)mis sur le marché. § 2. Le titulaire de l'AMM qui fait appel aux dispositions de l'article 6bis, § 1er, alinéa 11, de la loi sur les médicaments, le notifie à l'AFMPS au plus tard 10 jours ouvrables avant la mise sur le marché du médicament. A cette notification sont jointes une copie du RCP, de la notice et, éventuellement, de l'étiquetage si celui-ci est modifié, tels qu'ils accompagnent le médicament lors de la mise sur le marché, ainsi qu'une déclaration que ces documents ne contiennent que des modifications autorisées conformément à l'article 6bis, § 1er, alinéa 11, de la loi sur les médicaments. Dès que le titulaire de l'AMM ne fait plus appel à ces dispositions, il en informe également l'AFMPS dans le même délai.

Art. 18.L'AMM est refusée lorsque, après vérification des renseignements et des documents énumérés à l'article 5 et, le cas échéant, à l'article 6bis, §§ 1er à 4, de la loi sur les médicaments, il apparaît : - que le rapport bénéfice/risque n'est pas considéré comme favorable, ou - que l'effet thérapeutique du médicament est insuffisamment démontré par le demandeur, ou - que le médicament n'a pas la composition qualitative et quantitative déclarée, ou - que les documents présentés à l'appui de la demande ne sont pas conformes à l'article 5 et, le cas échéant, à l'article 6bis, §§ 1er à 4, de la loi sur les médicaments.

Art. 19.En outre, l'AMM mentionne le mode de délivrance du médicament au public conformément à la classification visée au Titre IV de la présente Partie. CHAPITRE III. - Procédure de reconnaissance mutuelle et procédure décentralisée

Art. 20.§ 1er. En vue de l'octroi d'une AMM pour un même médicament dans plus d'un Etat membre comme visé à l'article 6, § 1er, alinéa 8, de la loi sur les médicaments, la demande doit être introduite conformément à l'une des procédures décrites dans le présent Chapitre du présent Titre de la présente Partie. § 2. Lorsque le Ministre ou son délégué constate qu'une demande d'AMM pour un même médicament est déjà examinée dans un autre Etat membre, il refuse de procéder à l'examen détaillé de la demande et informe le demandeur qu'une des procédures décrites dans le présent Chapitre du présent Titre de la présente Partie s'applique. § 3. Lorsque le Ministre ou son délégué est informé en vertu de l'article 5, § 2, 15), du Chapitre Ier du présent Titre de la présente Partie, qu'un autre Etat membre a déjà octroyé une AMM au médicament pour lequel une demande est introduite, il déclare la demande irrecevable si celle-ci n'a pas été introduite conformément à l'une des procédures décrites dans le présent Chapitre du présent Titre de la présente Partie. Section 1re. - Procédure décentralisée

Art. 21.Si le médicament n'a pas encore reçu d'AMM dans un Etat membre au moment de la demande, le demandeur demande à l'un des Etats membres concernés d'agir comme Etat membre de référence et de préparer un rapport d'évaluation tel que visé à l'article 22, § 1er.

A cette fin, le demandeur présente une demande fondée sur un dossier identique. Le dossier comprend les renseignements et les documents visés aux articles 5 et 7 du Chapitre Ier du présent Titre de la présente Partie et, le cas échéant, à l'article 6bis, §§ 1er à 4, de la loi sur les médicaments. Les documents joints contiennent une liste des Etats membres concernés par la demande.

Art. 22.§ 1er. Si le demandeur demande à l'Etat belge, représenté par le Ministre ou son délégué, d'agir en qualité d'Etat membre de référence, la Commission concernée visée à l'article 122, § 1er, du Titre X de la présente Partie prépare un projet de rapport d'évaluation, un projet de RCP, un projet d'étiquetage et un projet de notice, conformément à l'article 14 du Chapitre II du présent Titre de la présente Partie, dans un délai de 120 jours à compter de la réception d'une demande recevable et, par conséquent, validée conformément au Chapitre II, 1re Section du présent Titre de la présente Partie.

Le Ministre ou son délégué approuve ces projets et les transmet dans ce même délai aux Etats membres concernés et au demandeur. § 2. Si l'Etat belge n'agit pas en qualité d'Etat membre de référence mais en qualité « d'Etat membre concerné », le Ministre ou son délégué demande au demandeur de certifier que le dossier introduit est identique à celui soumis à l'autorité compétente de l'Etat membre de référence.

La Commission concernée visée à l'article 122, § 1er notifie au Ministre ou à son délégué, au plus tard dans les 90 jours qui suivent la réception par l'Etat membre de référence des documents visés au § 1er, son avis au sujet du rapport d'évaluation, du RCP, de l'étiquetage et de la notice.

Sauf dans les cas prévus à l'article 27, le Ministre ou son délégué approuve, sur base de cet avis et dans ce même délai, le rapport d'évaluation, le RCP, l'étiquetage et la notice, et en informe l'Etat membre de référence. § 3. Si l'Etat belge agit comme Etat membre de référence, le Ministre ou son délégué constate, après approbation du rapport d'évaluation, du RCP, de l'étiquetage et de la notice par les Etats membres concernés, l'accord général et clôt la procédure. Il en informe le demandeur.

Art. 23.Dans les 30 jours à compter de la constatation de l'accord ou de sa notification par l'Etat membre de référence, le Ministre ou son délégué adopte une décision en conformité avec le rapport d'évaluation, le RCP, l'étiquetage et la notice, tels qu'approuvés par chaque Etat membre dans lequel une demande a été introduite conformément à l'article 21, et octroie l'AMM. Section 2. - Procédure de reconnaissance mutuelle

Art. 24.Si le médicament a déjà reçu une AMM dans un ou plusieurs Etats membres au moment de la demande, le demandeur demande à l'un de ces Etats membres concernés d'agir comme Etat membre de référence.

L'AMM octroyée par l'Etat membre de référence est reconnue, sauf dans les cas prévus à l'article 27. L'Etat membre de référence prépare le rapport d'évaluation conformément à l'article 25, § 1er.

A cette fin, le demandeur présente une demande fondée sur un dossier identique. Le dossier comprend les renseignements et les documents visés aux articles 5 et 7 et, le cas échéant, à l'article 6bis, §§ 1er à 4, de la loi sur les médicaments. Les documents joints contiennent une liste des Etats membres concernés par la demande.

Art. 25.§ 1er. Si l'AMM a déjà été octroyée en Belgique et que l'Etat belge, représenté par le Ministre ou son délégué, agit le cas échéant en qualité d'Etat membre de référence, la Commission concernée visée à l'article 122, § 1er, prépare un rapport d'évaluation concernant le médicament ou, si nécessaire, met à jour tout rapport d'évaluation existant conformément à l'article 14, dans un délai de 90 jours à compter de la réception d'une demande recevable et, par conséquent, validée conformément au Chapitre II, Section 1re du présent Titre de la présente Partie.

Le Ministre ou son délégué transmet, dans ce même délai, le rapport d'évaluation et le RCP approuvé, ainsi que l'étiquetage et la notice aux Etats membres concernés et au demandeur. § 2. Si l'Etat belge « n'agit pas en qualité » d'Etat membre de référence mais en qualité d'Etat membre concerné, le Ministre ou son délégué demande au demandeur de certifier que le dossier introduit est identique à celui soumis à l'autorité compétente de l'Etat membre de référence.

La Commission concernée visée à l'article 122, § 1er, notifie au Ministre ou à son délégué, au plus tard dans les 90 jours qui suivent la réception de la part de « l'Etat membre » de référence des documents visés au § 1er, son avis sur le rapport d'évaluation, le RCP, l'étiquetage et la notice.

Sauf dans les cas prévus à l'article 27, le Ministre ou son délégué approuve, dans ce même délai et sur base de cet avis, le rapport d'évaluation, le RCP ainsi que l'étiquetage et la notice, et en informe l'Etat membre de référence. § 3. Si l'Etat belge agit comme Etat membre de référence, le Ministre ou son délégué, après approbation par les Etats membres concernés du rapport d'évaluation, du RCP, de l'étiquetage et de la notice, constate l'accord général et clôt la procédure. Il en informe le demandeur.

Art. 26.Dans les 30 jours de la constatation de l'accord ou de sa notification par l'Etat membre de référence, le Ministre ou son délégué adopte une décision en conformité avec le rapport d'évaluation, le RCP, l'étiquetage et la notice, tels qu'approuvés par chaque Etat membre dans lequel une demande a été introduite conformément à l'article 24, et octroie l'AMM. Section 3. - Dispositions communes

et procédure d'arbitrage européenne

Art. 27.§ 1er. Si, dans le délai visé aux articles 22, § 2 et 25, § 2, le Ministre ou son délégué ne peut pas approuver le rapport d'évaluation, le RCP ainsi que l'étiquetage et la notice en raison d'un risque potentiel grave pour la santé publique, il motive sa position de manière détaillée et communique ses raisons à l'Etat membre de référence, aux autres Etats membres concernés et au demandeur. § 2. Si l'Etat belge agit comme Etat membre de référence et que le Ministre ou son délégué constate qu' un accord général ne peut pas être atteint dans le délai prévu aux articles 22, § 2 et 25, § 2, parce qu'un ou plusieurs Etats membres ne peuvent pas approuver la demande en raison d'un risque potentiel grave pour la santé publique, il communique immédiatement les éléments du désaccord au groupe de coordination.

Art. 28.§ 1er. Si l'Etat belge agit en qualité d'Etat membre de référence et si, dans un délai de 60 jours à compter de la communication des éléments de désaccord, les Etats membres parviennent à un accord au sein du groupe de coordination, le Ministre ou son délégué constate l'accord, clôt la procédure et en informe le demandeur. § 2. Après la constatation de l'accord ou sa notification par l'Etat membre de référence, le Ministre ou son délégué adopte une décision en application des articles 23 ou 26.

Art. 29.§ 1er. Si l'Etat belge agit en qualité d'Etat membre de référence et que les Etats membres ne sont pas parvenus à un accord dans le délai visé à l'article 28, § 1er, le Ministre ou son délégué en informe immédiatement l'Agence européenne en vue de l'application de la procédure visée à l'article 6, § 1er, alinéa 8, de la loi sur les médicaments et à l'article 31. Il fournit à l'Agence européenne une description détaillée des questions sur lesquelles l'accord n'a pu se faire et les raisons du désaccord. Une copie de cette information est envoyée au demandeur.

Dès que le demandeur est informé que la question a été soumise à l'Agence européenne, il transmet immédiatement à celle-ci une copie des renseignements et des documents visés aux articles 21 ou 24. § 2. Si le Ministre ou son délégué a approuvé le rapport d'évaluation, le projet du RCP, l'étiquetage et la notice de l'Etat membre de référence, conformément aux articles 22, § 2, et 25, § 2, ou si l'Etat belge agit comme Etat membre de référence, le Ministre ou son délégué peut, à la requête du demandeur, autoriser la mise sur le marché du médicament sans attendre l'issue de la procédure d'arbitrage européen prévue à l'article 6, § 1er, alinéa 8, de la loi sur les médicaments et à l'article 32.

Art. 30.Afin de promouvoir l'harmonisation des médicaments autorisés dans la Communauté, le Ministre ou son délégué transmet chaque année au groupe de coordination une liste de médicaments pour lesquels il estime qu'un RCP harmonisé doit être élaboré.

Le Ministre ou son délégué peut, en accord avec l'Agence européenne et en tenant compte des opinions des parties intéressées, soumettre ces médicaments au CHMP conformément à la procédure prévue à l'article 6, § 1er, alinéa 9, de la loi sur les médicaments et à l'article 32.

Art. 31.Si le Ministre ou son délégué, le demandeur ou le titulaire de l'AMM saisissent le CHMP pour application de la procédure visée à l'article 6, § 1er, alinéa 9, de la loi sur les médicaments et à l'article 32, ils identifient clairement la question soumise au CHMP pour avis.

Le Ministre ou son délégué et le demandeur ou le titulaire de l'AMM fournissent au CHMP toutes les informations disponibles en rapport avec la question soulevée.

Art. 32.Lorsqu'un projet de décision est préparé par la Commission européenne dans le cadre de la procédure décrite aux articles 32 à 34 de la Directive 2001/83/CE susmentionnée et prévue à l'article 6, § 1er, alinéa 8 et 9, de la loi sur les médicaments, le Ministre ou son délégué dispose d'un délai de 22 jours pour communiquer à la Commission européenne ses observations écrites au sujet de la Décision, sauf si la Commission européenne a prévu un délai plus court.

Le Ministre ou son délégué octroie ou retire l'AMM ou apporte toute modification aux termes de cette autorisation qui peut être nécessaire pour la mettre en conformité avec la Décision dans les 30 jours suivant sa notification, et il fait référence à cette Décision. CHAPITRE IV. - Modifications de l'autorisation de mise sur le marché

Art. 33.§ 1er. Une demande d'AMM doit également être introduite chaque fois que le titulaire de l'AMM souhaite apporter une modification aux termes de l'AMM. § 2. Les demandes de modification des termes des AMM qui ont été octroyées conformément aux dispositions du Chapitre III du présent Titre de la présente Partie sont traitées conformément au Règlement (CE) n° 1084/2003 de la Commission européenne du 3 juin 2003 concernant l'examen des modifications des termes d'une AMM délivrée par l'autorité compétente d'un Etat membre pour des médicaments à usage humain et des médicaments vétérinaires. L'article 35 s'applique également. § 3. Les demandes de modification des termes des AMM qui n'ont pas été octroyées conformément aux dispositions du Chapitre III du présent Titre de la présente Partie, à l'exception de celles octroyées par la Commission européenne, sont traitées conformément aux dispositions de l'article 34. Pour déterminer la procédure qui doit être suivie pour les modifications de type IA, de type IB ou de type II, les annexes au Règlement (CE) n° 1084/2003 susmentionné s'appliquent également. § 4. Le présent Chapitre ne s'applique pas aux demandes de modification des termes des AMM visées aux §§ 2 et 3 du présent article qui contiennent une extension de l'AMM telle que visée à l'annexe II du Règlement (CE) n° 1084/2003 susmentionné.

Art. 34.§ 1er. En ce qui concerne les modifications d'importance mineure de type IA, la notification de la modification des termes de l'AMM doit comporter les éléments qui sont nouveaux par rapport à ceux figurant dans le dossier existant, y compris les documents amendés suite à la modification.

Si, suite à la modification notifiée, la révision du RCP, de l'étiquetage et/ou de la notice s'avère nécessaire, celle-ci est considérée comme faisant partie intégrante de la modification notifiée.

A défaut d'opposition dans les 10 jours ouvrables suivant la réception de la notification, la modification peut être appliquée.

Si le Ministre ou son délégué estime que la modification ne peut pas être acceptée, il le notifie au demandeur dans les 10 jours ouvrables suivant la réception de la notification, en indiquant les raisons motivant cet avis.

Les demandes de modification suivantes pour les médicaments visés à l'article 33, §§ 2 et 3, sont également traitées selon la procédure du présent paragraphe : - une modification du titulaire de l'AMM ou de l'enregistrement; - une modification du rôle linguistique; - une modification du distributeur en gros. § 2. En ce qui concerne les modifications d'importance mineure de type IB, la notification de la modification des termes de l'AMM doit comporter les éléments qui sont nouveaux par rapport à ceux figurant dans le dossier existant, y compris les documents amendés suite à la modification.

A défaut d'opposition dans les 30 jours suivant la réception d'une notification validée, la modification peut être appliquée.

L'examen de la validité de la notification de la modification des termes de l'AMM est effectué selon les dispositions de l'article 10 du Chapitre II du présent Titre de la présente Partie.

Si le Ministre ou son délégué estime que la modification ne peut pas être acceptée, il le notifie au demandeur dans le délai visé à l'alinéa 3, en indiquant les raisons motivant cet avis.

Le demandeur peut, dans les 30 jours suivant la réception de cet avis négatif, modifier la notification de manière à prendre dûment en considération cet avis. Dans ce cas, les délais visés aux alinéas 3, 4 et 5 s'appliquent à l'examen de la notification modifiée. Si le demandeur ne modifie pas la notification, elle est réputée avoir été refusée. Le Ministre ou son délégué le notifie au demandeur. § 3. En ce qui concerne les modifications d'importance majeure de type II, la demande de modification des termes de l'AMM doit comporter les éléments suivants : - les renseignements et documents y afférents modifiant le contenu de l'article 5 du Chapitre Ier du présent Titre de la présente Partie et, le cas échéant, de l'article 6bis, §§ 1er à 4, de la loi sur les médicaments; - les données justifiant la modification demandée; - l'ensemble des documents modifiés suite à la demande; - un addendum ou une mise à jour des rapports d'experts/ synthèses/résumés existants tenant compte de la modification demandée.

Si, suite à une modification, la révision du RCP, de l'étiquetage et/ou de la notice s'avère nécessaire, celle-ci est considérée comme faisant partie de la modification.

L'examen de la validité de la demande de modification des termes de l'AMM est faite selon les dispositions de l'article 10.

Le délai de 60 jours pour l'examen des demandes de modification de type II peut être porté à 90 jours pour des modifications concernant le changement ou l'ajout d'indications thérapeutiques.

La Commission concernée visée à l'article 122, § 1er, du Titre X de la présente Partie notifie au Ministre ou son délégué son avis motivé, étayé par le rapport d'évaluation visé à l'article 14 du Chapitre II du présent Titre de la présente Partie.

Les dispositions de l'article 13 du Chapitre II du présent Titre de la présente Partie s'appliquent à l'examen des demandes de modification visées au présent paragraphe. Lorsqu'il est fait application des dispositions de l'article 13, le délai de 60 jours ou de 90 jours est prolongé d'un délai de maximum 30 jours.

La décision du Ministre ou de son délégué est notifiée au demandeur dans un délai qui est soit de 60 jours, soit de 90 jours, soit de 120 jours à dater de l'introduction d'une demande recevable et validée. § 4. Tout projet de modification d'un élément relatif à l'étiquetage ou à la notice couvert par le Titre III de la présente Partie et non lié au RCP est notifié au Ministre ou à son délégué. S'il ne s'est pas prononcé contre le projet de modification dans un délai de 90 jours suivant l'introduction de la demande, le demandeur peut procéder à la mise en oeuvre des modifications.

Art. 35.§ 1er. Un dossier introduit en application de l'article 34 peut concerner différentes AMM d'un même titulaire d'autorisation, à condition que les données décrites dans ce dossier soient valables pour toutes ces AMM et ne concernent qu'un type de modification spécifique. § 2. Si l'AMM est octroyée pour la modification visée à l'article 34, l'AMM précédente est radiée, sans porter atteinte à la date prévue pour la révision quinquennale visée à l'article 37. § 3. Le fait que le Ministre ou son délégué ne se soit pas opposé à la modification des termes d'une AMM en application de l'article 33, § 2, ou de l'article 34, ne porte pas atteinte à la responsabilité de droit commun du fabricant et, le cas échéant, du titulaire de l'AMM. § 4. A moins que le Ministre ou son délégué n'ait imposé un délai plus court, le titulaire de l'AMM assure, au plus tard six mois après l'approbation implicite (article 34, §§ 1er, 2 et 4) ou explicite (article 34, § 3) des modifications selon la procédure qui s'y applique respectivement, que les médicaments qui sont mis sur le marché par lui sont adaptés à ces modifications.

Art. 36.§ 1er. Si le titulaire de l'AMM, en application de l'article 6, § 1quater, alinéa 7, de la loi sur les médicaments, prend des mesures de restriction urgentes pour des raisons de sécurité, il en informe immédiatement le Ministre ou son délégué. En l'absence d'objection du Ministre ou de son délégué dans les 24 heures suivant la réception de cette information, les mesures de restriction urgentes sont réputées avoir été acceptées.

Le cas échéant, les mesures de restriction urgentes pour des raisons de sécurité sont mises en oeuvre dans un délai déterminé en accord avec le Ministre ou son délégué.

Une demande de modification des termes de l'AMM telle que prévue à l'article 33, § 2, ou à l'article 34, accompagnée de la documentation nécessaire justifiant la modification et tenant compte des mesures de restriction urgentes pour des raisons de sécurité, doit être transmise au Ministre ou à son délégué sans délai et, en tout état de cause, au plus tard dans les quinze jours qui suivent l'introduction de ces mesures. § 2. Lorsque le Ministre ou son délégué impose des mesures de restriction urgentes au titulaire de l'AMM, celui-ci est tenu de soumettre une demande de modification des termes de l'AMM telle que prévue à l'article 33, § 2 ou à l'article 34, accompagnée de la documentation nécessaire justifiant la modification et tenant compte des mesures de restriction urgentes qui lui ont été imposées. Cette demande doit être transmise au Ministre ou à son délégué sans délai et, en tout état de cause, au plus tard dans les quinze jours qui suivent l'introduction de ces mesures.

Ces mesures de restriction urgentes sont mises en oeuvre dans un délai déterminé en accord avec le Ministre ou son délégué.

Si ces mesures de restriction urgentes concernent une AMM pour laquelle la demande de modification doit être introduite conformément à la procédure visée à l'article 33, § 2, le Ministre ou son délégué informe, le jour ouvrable suivant sa décision, la Commission européenne et les autres Etats membres des raisons justifiant de telles mesures. CHAPITRE V. - Renouvellement quinquennal

Art. 37.§ 1er. L'AMM peut être renouvelée pour une durée illimitée, sur demande du titulaire d'une AMM introduite au moins six mois avant l'expiration de sa validité.

Une version consolidée du dossier en ce qui concerne la qualité, la sécurité et l'efficacité, y compris toutes les modifications introduites depuis l'octroi de l'AMM, doit être jointe à la demande.

La composition de ce dossier doit être conforme aux lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la « Réglementation des médicaments dans l'Union européenne », telles qu'elles figurent dans la dernière version disponible. § 2. L'examen de la validité de la demande est effectué conformément aux dispositions de l'article 10 du Chapitre II du présent Titre de la présente Partie. Le délai visé à l'article 16 du Chapitre II du présent Titre de la présente Partie s'applique, de même que les procédures relatives au traitement des demandes d'AMM visées aux Chapitres II et III du présent Titre de la présente Partie.

Sans préjudice des articles 7, 8 et 8bis, de la loi sur les médicaments, tant que le Ministre ou son délégué ne s'est pas prononcé sur le renouvellement de l'AMM, celle-ci reste valable. § 3. Si, lors de l'octroi du renouvellement de l'AMM visé aux §§ 1er et 2, il est posé comme condition que le renouvellement de l'AMM n'est octroyé que pour une nouvelle période limitée de cinq ans, ainsi que le prévoit l'article 6, § 1ter, alinéa 3, de la loi sur les médicaments, la demande de renouvellement doit être introduite conformément au § 1er. § 4. Si la demande de renouvellement n'a pas été introduite dans le délai prévu au § 1er, la procédure visée à l'article 121, § 1er, s'applique. L'expiration de la validité de l'AMM entraîne de plein droit sa radiation. CHAPITRE VI. - Dispositions relatives à des catégories spécifiques de médicaments Section Ire. - - Dispositions particulières

applicables aux médicaments homéopathiques

Art. 38.Une procédure d'enregistrement simplifiée spéciale est instaurée pour les médicaments homéopathiques qui remplissent toutes les conditions suivantes : - voie d'administration orale ou externe; - absence d'indication thérapeutique particulière sur l'étiquette ou dans toute information relative au médicament; - degré de dilution garantissant l'innocuité du médicament; en particulier, le médicament ne peut contenir ni plus d'une partie par 10 000 de la souche, ni plus d'un centième de la plus petite dose utilisée éventuellement en allopathie pour les substances actives dont la présence dans un médicament allopathique entraîne l'obligation de présenter une prescription médicale.

Art. 39.Les critères et règles de procédure prévus par le présent Titre de la présente Partie sont applicables par analogie à la procédure d'enregistrement simplifiée spéciale des médicaments homéopathiques, à l'exception des dispositions relatives à la preuve de l'effet thérapeutique, et plus particulièrement de l'article 6bis, §§ 1er à 4, de la loi sur les médicaments et des articles 5, § 2, 6, 7, 8, 14, 20, §§ 2 et 3, et 29 à 32, du présent Titre de la présente Partie.

La procédure prévue aux articles 20, § 1er, à 28, ne s'appliquent pas aux médicaments homéopathiques enregistrés ou autorisés conformément à la législation nationale d'un autre Etat membre jusqu'au 31 décembre 1993.

Art. 40.La demande d'enregistrement simplifiée spéciale peut couvrir une série de médicaments obtenus à partir de la (des) même(s) souche(s) homéopathique(s). Dans le but de démontrer, en particulier, la qualité pharmaceutique et l'homogénéité des lots de fabrication de ces médicaments, les documents suivants sont joints à cette demande : - la dénomination scientifique et/ou une autre dénomination figurant dans une pharmacopée de la (des) souche(s) homéopathique(s) avec mention des diverses voies d'administration, formes pharmaceutiques et degrés de dilution à enregistrer; - un dossier décrivant l'obtention et le contrôle de la (des) souche(s) homéopathique(s) et en justifiant l'usage homéopathique sur base d'une bibliographie adéquate; - le dossier de fabrication et de contrôle pour chaque forme pharmaceutique et une description des méthodes de dilution et de dynamisation; - l'autorisation de fabriquer les médicaments en question; - une copie des enregistrements ou des autorisations éventuellement obtenus pour les mêmes médicaments dans d'autres Etats membres; - une ou plusieurs maquettes de l'emballage extérieur et du conditionnement primaire des médicaments à enregistrer; - les données concernant la stabilité du médicament.

En vue de l'enregistrement de médicaments homéopathiques visés à l'alinéa 1er, un dossier contenant une forme pharmaceutique déterminée commune à une série de médicaments obtenus à partir de la ou des mêmes souche(s), ou concernant un type déterminé de dilution commun à une série de médicaments de cette nature peut être introduit au préalable.

Art. 41.Pour les médicaments homéopathiques autres que ceux visés à l'article 38, le Ministre établit, sur base de l'avis de la HCM, des règles particulières relatives à l'exécution et l'évaluation des essais précliniques et cliniques, conformément aux principes et aux particularités de la médecine homéopathique. Dans ce cas, le Ministre notifie à la Commission européenne les règles particulières en vigueur. Les articles 20 à 32 du Chapitre III du présent Titre de la présente Partie ne s'appliquent pas à ces médicaments.

Si les règles visées à l'alinéa précédent ne sont pas fixées, ces médicaments homéopathiques sont autorisés et étiquetés conformément aux articles 5, § 2, et 7 du Chapitre Ier du présent Titre de la présente Partie et à l'article 6bis, §§ 1er à 4, de la loi sur les médicaments.

Art. 42.Les dispositions des Titres IV, V, VI, VII, VIII, IX et X de la présente Partie s'appliquent aux médicaments homéopathiques.

Cependant, les dispositions du Titre V de la présente Partie ne s'appliquent pas aux médicaments homéopathiques visés à l'article 38. Section II. - Dispositions particulières

applicables aux médicaments traditionnels à base de plantes.

Art. 43.Une procédure d'enregistrement simplifiée spéciale, ci-après dénommée « enregistrement de l'usage traditionnel », est instaurée pour les médicaments à base de plantes qui répondent à l'ensemble des critères suivants : a) ils ont des indications exclusivement appropriées à des médicaments traditionnels à base de plantes qui, de par leur composition et leur destination, sont conçus pour et destinés à être utilisés sans la surveillance d'un médecin à des fins de diagnostic, de prescription ou de suivi du traitement;b) ils sont exclusivement destinés à être administrés selon un dosage et une posologie spécifiés;c) il s'agit de médicaments destinés à être administrés par voie orale et/ou externe, et/ou par inhalation;d) la durée de l'usage traditionnel visée à l'article 45, § 1er, point c), est écoulée;e) les données sur l'usage traditionnel du médicament sont suffisantes;en particulier, l'innocuité du médicament est démontrée dans les conditions d'emploi spécifiées et les effets pharmacologiques ou l'efficacité du médicament sont plausibles du fait de l'ancienneté de l'usage et de l'expérience.

Art. 44.§ 1er. Sans préjudice de l'article 1er, § 1er, point 13), de la loi sur les médicaments, la présence dans le médicament à base de plantes de vitamines ou de minéraux dont la sécurité est dûment établie n'empêche pas le médicament de pouvoir bénéficier de l'enregistrement conformément à l'article 43, pour autant que l'action des vitamines et des minéraux soit accessoire à celle des substances actives à base de plantes pour ce qui concerne la ou les indication(s) spécifiée(s) revendiquée(s). § 2. Toutefois, lorsque le Ministre ou son délégué estime qu'un médicament traditionnel à base de plantes répond aux critères d'octroi d'une autorisation conformément à l'article 6, § 1er, alinéa 3, de la loi sur les médicaments ou d'un enregistrement conformément à l'article 38 du présent Chapitre du présent Titre de la présente Partie, les dispositions la présente Section ne s'appliquent pas.

Art. 45.§ 1er. A la demande sont joints : a) les renseignements et documents suivants : i) les renseignements et documents visés à l'article 5, § 2, alinéa 1er, points 1) à 9), 13) et 14), du Chapitre Ier du présent Titre de la présente Partie; ii) les résultats des essais pharmaceutiques visés à l'article 5, § 2, alinéa 1er, point 10), premier tiret, du Chapitre Ier du présent Titre de la présente Partie; iii) le RCP sans les données visées à l'article 7, point 5), du Chapitre Ier du présent Titre de la présente Partie; iv) en ce qui concerne les associations visées à l'article 1er, § 1er, point 6), de la loi sur les médicaments, et à l'article 44, § 1er, les données visées à l'article 43, point e), relatives à l'association en tant que telle; les données doivent également se référer aux diverses substances actives si elles ne sont pas suffisamment connues; b) toute autorisation ou tout enregistrement déjà obtenu(e) par le demandeur dans un autre Etat membre ou dans un pays tiers en vue de la mise sur le marché du médicament et les données relatives aux décisions de refus d'autorisation ou d'enregistrement rendues dans la Communauté ou dans un pays tiers, et les motifs de ces décisions;c) les éléments bibliographiques ou rapports d'expert établissant que le médicament concerné ou un médicament équivalent est d'un usage médical d'au moins 30 ans avant la date de la demande, dont au moins quinze ans dans la Communauté.Si une demande d'enregistrement de l'usage traditionnel a été introduite, le Ministre ou son délégué peut demander au HMPC d'émettre un avis sur la validité des preuves attestant l'ancienneté de l'usage du produit ou du produit équivalent.

Le Ministre ou son délégué transmet les pièces pertinentes à l'appui de sa demande; d) une étude bibliographique des données de sécurité, accompagnée d'un rapport d'expert ainsi que, en cas de demande complémentaire du Ministre ou de son délégué, les données nécessaires à l'évaluation de la sécurité du médicament. L'annexe I du présent arrêté s'applique par analogie aux renseignements et documents visés au point a). § 2. Un médicament est équivalent, comme indiqué au § 1er, point c), lorsqu'il est identique au médicament faisant l'objet de la demande en ce qui concerne les substances actives, quels que soient les excipients utilisés, ou lorsqu'il est identique ou similaire en ce qui concerne l'effet recherché, le dosage ou la posologie et la voie d'administration. § 3. L'usage médical trentenaire visé au § 1er, point c), est démontré même si la mise sur le marché du produit n'a pas été fondée sur une autorisation spécifique. Il est également établi si le nombre des substances du médicament ou leur dosage a été réduit au cours de cette période de trente ans. § 4. Si le produit a été utilisé dans la Communauté depuis moins de quinze ans, mais qu'il peut, par ailleurs, bénéficier de l'enregistrement simplifié, le Ministre ou son délégué soumet la demande pour ce médicament au HMPC. Le Ministre ou son délégué transmet les pièces pertinentes à l'appui de la référence.

Si, dans le cadre du présent paragraphe, le HMPC établit une monographie communautaire de plantes médicinales telle que prévue à l'article 16nonies, § 3, de la Directive 2001/83/CE susmentionnée, le Ministre ou son délégué en tient dûment compte lorsqu'il prend sa décision finale.

Art. 46.§ 1er. Sans préjudice de l'article 16nonies, § 1er, de la Directive 2001/83/CE susmentionnée le Chapitre III du présent Titre de la présente Partie s'applique par analogie aux enregistrements octroyés conformément aux articles 43 et 44, à condition : a) qu'une monographie communautaire de plantes ait été établie conformément à l'article 45, § 4, ou;b) que le médicament à base de plantes soit composé de substances végétales, de préparations à base de plantes ou d'associations de celles-ci, inscrites sur la liste visée à l'article 16septies de la Directive 2001/83/CE susmentionnée. § 2. Pour les autres médicaments à base de plantes visés à l'article 43, la CMP, lorsqu'elle évalue une demande d'enregistrement de l'usage traditionnel, tient dûment compte des enregistrements ou des autorisations octroyées par d'autres Etats membres conformément à la présente Section.

Art. 47.§ 1er. L'enregistrement de l'usage traditionnel est refusé si la demande n'est pas conforme aux articles 43, 44 ou 45, ou si au moins l'une des conditions suivantes est remplie : a) la composition qualitative et/ou quantitative ne correspond pas à celle qui est déclarée;ou b) les indications ne sont pas conformes aux conditions établies aux articles 43 et 44;ou c) le médicament pourrait être nocif dans les conditions normales d'emploi;ou d) les données sur l'usage traditionnel sont insuffisantes, en particulier si les effets pharmacologiques ou l'efficacité ne sont pas plausibles du fait de l'ancienneté de l'usage et de l'expérience;ou e) la qualité pharmaceutique n'est pas démontrée de manière satisfaisante. § 2. Le Ministre ou son délégué notifie au demandeur, à la Commission européenne et, sur demande, aux autorités compétentes, les décisions de refus d'enregistrement de l'usage traditionnel adoptées par lui et leurs motifs.

Art. 48.§ 1er. Si une demande d'enregistrement de l'usage traditionnel concerne une substance végétale, une préparation à base de plantes ou une association de celles-ci inscrites sur la liste visée à l'article 16septies, § 1er, de la Directive 2001/83/CE susmentionnée, les données visées à l'article 45, § 1er, points b), c) et d), ne doivent pas être fournies. Les points c) et d), de l'article 47, § 1er, ne s'appliquent pas. § 2. Si une substance végétale, une préparation à base de plantes ou une association de substances est retirée de la liste visée au § 1er, les enregistrements de médicaments à base de plantes contenant cette substance, octroyés au titre du § 1er, sont retirés de plein droit après trois mois, à moins que les renseignements et documents visés à l'article 45, § 1er, ne soient présentés pendant cette période.

Art. 49.Les critères et les règles de procédure prévus par le présent Titre de la présente Partie s'appliquent par analogie à la procédure d'enregistrement simplifiée spéciale des médicaments traditionnels à base de plantes, à l'exception des dispositions de l'article 6bis, §§ 1re à 4, de la loi sur les médicaments et des articles 5, § 2, 6, 7, 14, 17 et 20, §§ 2 et 3, du présent Titre de la présente Partie.

Les dispositions des Titres III, IV, V, VI, VII, VIII, IX et de la présente Partie s'appliquent aux médicaments traditionnels à base de plantes.

Art. 50.Dès leur établissement, les monographies communautaires de plantes médicinales au sens de l'article 16nonies de la Directive 2001/83/CE susmentionnée sont prises en compte par la CMP lorsqu'elle examine une demande. Lorsqu'aucune monographie communautaire de plantes médicinales n'a encore été établie, il est possible de se référer à d'autres monographies, publications ou données appropriées.

Dès l'établissement d'une nouvelle monographie communautaire de plantes, le titulaire de l'enregistrement détermine s'il est nécessaire de modifier le dossier d'enregistrement en conséquence. Le titulaire de l'enregistrement notifie toute modification éventuelle à la CMP. Section III. - Dispositions complémentaires

particulières relatives aux médicaments radiopharmaceutiques

Art. 51.Outre les exigences figurant à l'article 5 du Chapitre Ier du présent Titre de la présente Partie et à l'article 6bis, § 1er, alinéa 1er, de la loi sur les médicaments, une demande d'AMM pour un générateur de radionucléides doit également comporter les renseignements et documents suivants : - une description générale du système ainsi qu'une description détaillée des substances du système susceptibles d'affecter la composition ou la qualité de la préparation du nucléide de filiation; - les caractéristiques qualitatives et quantitatives de l'éluat ou sublimé. Section IV. - Dispositions complémentaires particulières

aux médicaments dérivés du sang ou du plasma humains

Art. 52.§ 1er. Outre les exigences figurant à l'article 5 du Chapitre Ier du présent Titre de la présente Partie et à l'article 6bis, § 1er, alinéa 1er, de la loi sur les médicaments, une demande d'AMM pour un médicament dérivé du sang ou du plasma humains doit être comporter les renseignements et documents suivants : 1° la description des mesures prises pour que le sang ou le plasma utilisé pour la fabrication du médicament ne puisse pas être à l'origine de la transmission de maladies infectieuses, notamment les informations relatives à l'origine du sang ou du plasma et aux mesures prises en matière de sélection et de contrôle des donneurs;2° la description de la méthode utilisée pour réduire ou éliminer les virus pathogènes susceptibles d'être transmis par le médicament dérivé du sang ou du plasma humains;3° la description des procédés de fabrication et de purification dûment validés qui sont utilisés pour la fabrication du médicament. Ils doivent permettre d'assurer de façon continue la conformité des lots et de garantir, dans la mesure où l'état de la technique le permet, l'absence de contamination virale spécifique. § 2. Les donneurs et les centres de prélèvement du sang et du plasma humains utilisés dans la fabrication du médicament doivent toujours être clairement identifiables, par exemple au moyen d'un code.

Le nom du donneur ne peut être utilisé. § 3. Par dérogation aux §§ 1er et 2, lorsque la demande d'AMM concerne un médicament bénéficiant de la dérogation prévue par l'arrêté royal du 19 avril 1996 portant dérogation aux dispositions de la loi du 5 juillet 1994Documents pertinents retrouvés type loi prom. 05/07/1994 pub. 10/08/2009 numac 2009000495 source service public federal interieur Loi relative au sang et aux dérivés du sang d'origine humaine. - Coordination officieuse en langue allemande fermer relative au sang et aux dérivés du sang d'origine humaine, le demandeur fournit les éléments nécessaires pour établir que la législation du pays où est prélevé le sang ou le plasma servant à la fabrication du médicament, offre des garanties de qualité et de sécurité équivalentes à celles qu'assure la loi précitée en ce qui concerne le prélèvement.

Dans ce cas, pour émettre son avis, la CMH vérifie si les éléments du dossier de la demande d'AMM et les informations visés à l'alinéa 1er garantissent la qualité et la sécurité du médicament.

Les dispositions du présent paragraphe s'appliquent également : - aux médicaments dans la fabrication desquels sont intervenus des dérivés du sang humain; - aux médicaments auxquels sont ajoutés des dérivés du sang humain.

TITRE III. - Etiquetage et notice CHAPITRE Ier. - Emballage extérieur et conditionnement primaire

Art. 53.§ 1er. L'emballage extérieur ou, à défaut d'emballage extérieur, le conditionnement primaire de tout médicament doit porter les mentions suivantes : 1) le nom du médicament suivi de son dosage et de sa forme pharmaceutique et, le cas échéant, de la mention du destinataire (nourrissons, enfants ou adultes);lorsque le médicament contient jusqu'à trois substances actives, la dénomination commune internationale (INN) ou, si celle-ci n'existe pas, la dénomination commune usuelle; 2) la composition qualitative et quantitative en substances actives par unités de prise ou, selon la forme d'administration, pour un volume ou un poids déterminé, en utilisant les dénominations communes;3) la forme pharmaceutique et le contenu en poids, en volume ou en unités de prise;4) une liste des excipients qui ont une action ou un effet notoire et qui sont décrits dans les lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la « Réglementation des médicaments dans l'Union européenne » telles qu'elles figurent dans la dernière version disponible.Toutefois, s'il s'agit d'un produit injectable, d'une préparation topique ou d'un collyre, tous les excipients doivent être mentionnés; 5) le mode d'administration et, si nécessaire, la voie d'administration.Un espace doit être prévu pour indiquer la posologie prescrite; 6) une mise en garde spéciale selon laquelle le médicament doit être maintenu hors de portée et de la vue des enfants;7) une mise en garde spéciale, si elle s'impose pour le médicament;8) l'indication claire de la date de péremption (mois/année);9) les précautions particulières de conservation, s'il y a lieu;10) le cas échéant, les précautions particulières relatives à l'élimination des médicaments non utilisés ou des déchets dérivés de médicaments, ainsi que la référence à un éventuel système de collecte mis en place;11) les nom ou raison sociale et domicile ou siège social du titulaire de l'AMM et, le cas échéant, le nom ou raison sociale du représentant désigné par le titulaire de l'AMM;12) le numéro de l'AMM;13) le numéro du lot de fabrication;14) l'indication des utilisations pour les médicaments non soumis à prescription. Les diverses rubriques de l'emballage extérieur ou, à défaut, du conditionnement primaire sont remplies conformément aux lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la « Réglementation des médicaments dans l'Union européenne », telles qu'elles figurent dans la dernière version disponible. § 2. Le nom du médicament doit également figurer en braille sur l'emballage extérieur ou, à défaut, sur le conditionnement primaire, conformément aux lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la « Réglementation des médicaments dans l'Union européenne », telles qu'elles figurent dans la dernière version disponible. § 3. A la demande des organisations de patients, le titulaire de l'AMM rend la notice disponible dans des formats appropriés pour les aveugles et les mal-voyants conformément aux lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la « Réglementation des médicaments dans l'Union européenne », telles qu'elles figurent dans la dernière version disponible.

Art. 54.§ 1er. Les conditionnements primaires autres que ceux visés aux §§ 2 et 3, doivent porter les mentions prévues à l'article 53. § 2. Lorsqu'ils sont contenus dans un emballage extérieur conforme aux dispositions des articles 53 et 56, les conditionnements primaires qui se présentent sous forme de blister doivent porter au moins les mentions suivantes : - le nom du médicament tel que prévu à l'article 53, point 1); - le nom ou la raison sociale du titulaire de l'AMM; - la date de péremption; - le numéro du lot de fabrication.

Pour ces conditionnements, le Ministre ou son délégué peut, lors de l'octroi de l'AMM, sur demande motivée du demandeur, dispenser celui-ci de l'obligation d'indiquer toutes les mentions précitées, à condition que cela soit conforme aux lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la « Réglementation des médicaments dans l'Union européenne », telles qu'elles figurent dans la dernière version disponible. § 3. Les petits conditionnements primaires sur lesquels il est impossible de mentionner les informations prévues aux articles 53 et 56 doivent porter au moins les mentions suivantes : - le nom du médicament tel que prévu à l'article 53, point 1), et, si nécessaire, la voie d'administration; - le mode d'administration; - la date de péremption; - le numéro du lot de fabrication; - le contenu en poids, en volume ou en unités.

Art. 55.§ 1er. La notice est établie en conformité avec le RCP et comporte, dans cet ordre, les données suivantes : 1) pour l'identification du médicament : a) le nom du médicament suivi du dosage et de la forme pharmaceutique et, le cas échéant, de la mention du destinataire (nourrissons, enfants ou adultes);la dénomination commune doit figurer lorsque le médicament ne contient qu'une seule substance active et que sa dénomination est un nom de fantaisie; b) la catégorie pharmaco-thérapeutique ou le type d'activité dans des termes aisément compréhensibles pour le patient;2) les indications thérapeutiques;3) une liste des informations nécessaires avant la prise du médicament : a) les contre-indications;b) les précautions d'emploi appropriées;c) les interactions médicamenteuses et autres interactions (par exemple alcool, tabac, aliments), susceptibles d'affecter l'action du médicament;d) les mises en garde spéciales;4) les instructions nécessaires et habituelles pour une bonne utilisation, en particulier : a) la posologie;b) le mode et, si nécessaire, la voie d'administration;c) la fréquence de l'administration, en précisant, si nécessaire, le moment auquel le médicament peut ou doit être administré; et, le cas échéant, selon la nature du médicament : d) la durée du traitement, lorsqu'elle doit être limitée;e) l'action à entreprendre en cas de surdosage (par exemple symptômes, conduites d'urgence);f) l'attitude à adopter au cas où la prise d'une ou plusieurs doses a été omise;g) l'indication, si nécessaire, du risque d'un syndrome de sevrage;h) la recommandation spécifique à consulter le médecin ou le pharmacien pour tout éclaircissement concernant l'utilisation du médicament;5) une description des effets indésirables pouvant être observés lors de l'usage normal du médicament et, le cas échéant, l'action à entreprendre;le patient devrait être expressément invité à communiquer à son médecin ou à son pharmacien tout effet indésirable qui ne serait pas décrit dans la notice; 6) un renvoi à la date de péremption figurant sur l'emballage, avec : a) une mise en garde contre la prise du médicament au-delà de cette date;b) s'il y a lieu, les précautions particulières de conservation;c) si nécessaire, une mise en garde contre certains signes visibles de détérioration;d) la composition qualitative complète (en substances actives et en excipients) et la composition quantitative (substances actives), en utilisant les dénominations communes, pour chaque présentation du médicament;e) la forme pharmaceutique et le contenu en poids, en volume ou en unités de prises, pour chaque présentation du médicament;f) les nom ou raison sociale et domicile ou siège social du titulaire de l'AMM et, le cas échéant, le nom de son/ses représentant(s) désigné(s), en ce compris ceux établis dans d'autres Etats membres;g) les nom ou raison sociale et domicile ou siège social du fabricant;7) lorsque le médicament est autorisé conformément aux articles 20 à 32 du Chapitre III du présent Titre de la présente Partie sous des noms différents dans les Etats membres concernés, une liste des différents noms sous lesquels le médicament est autorisé dans ces Etats membres;8) la date à laquelle la notice a été révisée pour la dernière fois. § 2. L'énumération prévue au § 1er, point 3), doit : 1) tenir compte de la situation particulière de certaines catégories d'utilisateurs (enfants, femmes enceintes ou allaitant, personnes âgées, personnes présentant certaines pathologies spécifiques);2) mentionner, s'il y a lieu, les effets possibles du traitement sur la capacité à conduire un véhicule ou à manipuler des machines;3) inclure la liste des excipients dont la connaissance est importante pour une utilisation sûre et efficace du médicament et qui est prévue dans les lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la « Réglementation des médicaments dans l'Union européenne », telles qu'elles figurent dans la dernière version disponible. CHAPITRE III. - Dispositions particulières

Art. 56.§ 1er. L'emballage extérieur et la notice peuvent comporter des signes ou des pictogrammes visant à expliciter certaines des informations visées à l'article 53 et à l'article 55, § 1er, ainsi que d'autres informations compatibles avec le RCP et utiles pour le patient, à l'exclusion de tout élément pouvant présenter un caractère promotionnel. § 2. Pour les médicaments qui ont obtenu une AMM en vertu du Règlement (CE) n° 726/2004 susmentionné, le Ministre ou son délégué peut autoriser ou exiger que l'emballage extérieur comporte des informations supplémentaires en ce qui concerne la distribution, la détention, la vente ou les mesures de précaution éventuelles, à condition que ces informations ne soient pas contraires au droit communautaire ou aux termes de l'AMM, qu'elles n'aient aucun caractère promotionnel et qu'elles soient conformes aux lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la « Réglementation des médicaments dans l'Union européenne », telles qu'elles figurent dans la dernière version disponible.

Outre les mentions visées à l'article 53, doivent également figurer les informations suivantes dans les cas où elles s'appliquent : - l'indication du statut légal de délivrance au patient, conformément à l'article 61 du Titre IV de la présente Partie; - l'identification et l'authenticité, conformément à la loi du 24 février 1921Documents pertinents retrouvés type loi prom. 24/02/1921 pub. 17/12/2004 numac 2004000617 source service public federal interieur Loi concernant le trafic des substances vénéneuses, soporifiques, stupéfiantes, désinfectantes ou antiseptiques. - Traduction allemande fermer concernant le trafic des substances vénéneuses, soporifiques, stupéfiantes, psychotropes, désinfectantes ou antiseptiques et des substances pouvant servir à la fabrication illicite de substances stupéfiantes et psychotropes, et à ses arrêtés d'exécution. § 3. Pour les médicaments qui ont obtenu une AMM en vertu du Règlement (CE) n° 726/2004 susmentionné, les informations supplémentaires doivent figurer dans un encadré à liseré bleu de manière à être clairement séparées des informations visées à l'article 53 et à l'article 55, et ce conformément aux lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la « Réglementation des médicaments dans l'Union européenne », telles qu'elles figurent dans la dernière version disponible.

Art. 57.§ 1er. L'emballage extérieur et le conditionnement primaire de médicaments contenant des radionucléides doivent être étiquetés conformément aux réglementations de l'Agence internationale de l'énergie atomique sur la sécurité du transport des matériaux radioactifs. De plus, l'étiquetage doit répondre aux dispositions énoncées aux §§ 2 et 3. § 2. L'étiquetage du blindage de protection doit comporter les renseignements mentionnés à l'article 53. En outre, l'étiquetage du blindage de protection doit fournir toutes les explications relatives aux codes utilisés sur le flacon et, pour une heure et une date données, indiquer, si nécessaire, la quantité totale ou unitaire de radioactivité et le nombre de capsules ou, pour les liquides, le nombre de millimètres contenus dans le conditionnement primaire. § 3. L'étiquetage du flacon doit comporter les renseignements suivants : - le nom ou le code du médicament, y compris le nom ou le symbole chimique du radionucléide; - l'identification du lot et la date de péremption; - le symbole international de la radioactivité; - les nom ou raison sociale et domicile ou siège social du fabricant; - la quantité de radioactivité comme spécifié au § 2. § 4. Une notice détaillée doit être jointe à l'emballage des médicaments radiopharmaceutiques, des générateurs de radionucléides, des trousses de radionucléides ou des précurseurs de radionucléides.

Le texte de cette notice doit être établi conformément à l'article 55.

En outre, la notice doit inclure les précautions à prendre par l'utilisateur et le patient durant la préparation et l'administration du médicament et les précautions spéciales pour l'élimination de l'emballage et de ses contenus non utilisés.

Art. 58.L'emballage extérieur et le conditionnement primaire de médicaments contenant comme substance active des dérivés stables de plasma d'origine humaine doivent être munis d'un code unique dont le Ministre détermine la composition. Ce code est apposé sur chacun de ces conditionnements au moyen d'une étiquette non détachable et de deux étiquettes détachables.

A la demande de l'AFMPS, le titulaire de l'AMM doit pouvoir fournir par médicament un relevé des codes visés à l'alinéa 1er qui ont été apportés sur les conditionnements mis sur le marché. L'AFMPS détermine la période à laquelle doit se rapporter ce relevé. Cette période ne peut pas dépasser cinq ans.

Art. 59.Sans préjudice des dispositions de l'article 60, les médicaments homéopathiques doivent être étiquetés conformément aux dispositions du présent Titre de la présente Partie et identifiés par la mention de leur nature homéopathique en caractères clairs et lisibles.

Art. 60.§ 1er. L'étiquetage et, le cas échéant, la notice des médicaments visés à l'article 38 du Chapitre VI du Titre II de la présente Partie portent de manière obligatoire et exclusivement les mentions suivantes : - la dénomination scientifique de la ou des souches, suivie du degré de dilution en employant les symboles de la pharmacopée utilisée conformément à l'article 1er, § 1er, 5), de la loi sur les médicaments; si le médicament homéopathique est composé de plusieurs souches, la dénomination scientifique des souches dans l'étiquetage peut être complétée par un nom de fantaisie; - les nom ou raison sociale et domicile ou siège social du titulaire de l'enregistrement et, le cas échéant, du fabricant; - le mode d'administration et, si nécessaire, la voie d'administration; - l'indication claire de la date de péremption (mois/année); - la forme pharmaceutique; - la contenance du modèle de vente; - les précautions particulières de conservation, s'il y a lieu; - la mise en garde spéciale, si elle s'impose pour le médicament; - le numéro du lot de fabrication; - le numéro d'enregistrement; - la mention apparente « médicament homéopathique sans indications thérapeutiques spécifiques »; - un avertissement conseillant à l'utilisateur de consulter un médecin si les symptômes persistent. § 2. Les petits conditionnements primaires sur lesquels il est impossible de mentionner les informations prévues au § 1er, doivent porter au minimum les informations prévues au premier, troisième, quatrième, sixième, neuvième et onzième tiret du § 1er. § 3. Outre ce qui est exigé aux articles 53 à 56, l'étiquetage et la notice des médicaments traditionnels à base de plantes contiennent une mention indiquant : - qu'il s'agit d'un médicament traditionnel à base de plantes ayant une ou des indication(s) spécifiée(s) sur la base exclusive de l'ancienneté de l'usage; et - que l'utilisateur est invité à consulter un médecin ou un professionnel de la santé qualifié si les symptômes persistent pendant l'utilisation du médicament ou si des effets indésirables non mentionnés sur la notice se produisent.

Le Ministre ou son délégué peut demander que l'étiquetage et la notice mentionnent également la nature de la tradition en question.

TITRE IV. - Classification des médicaments

Art. 61.Les médicaments sont soumis à prescription lorsqu'ils : - sont susceptibles de présenter un danger, directement ou indirectement, même dans des conditions normales d'emploi, s'ils sont utilisés sans surveillance médicale; - sont utilisés souvent, et dans une très large mesure, dans des conditions anormales d'emploi et que cela risque de mettre en danger directement ou indirectement la santé; - contiennent des substances ou des préparations à base de ces substances, dont il est indispensable d'approfondir l'activité et/ou les effets indésirables; - sont, sauf exception, prescrits par un médecin pour être administrés par voie parentérale.

Art. 62.Les médicaments peuvent être classés dans la sous-catégorie des médicaments soumis à prescription médicale avec mentions spéciales, sur base d'un des critères suivants : - le médicament contient, à une dose non exonérée, une substance classée comme stupéfiant au sens de la Convention unique sur les stupéfiants, faite à New York le 30 mars 1961 et approuvée par la loi du 20 août 1969 ou comme psychotrope au sens de la Convention sur les substances psychotropes et de ses Annexes, faites à Vienne le 21 février 1971 et approuvées par la loi du 25 juin 1992, ou contient, à une dose non exonérée, une substance classée comme telle, conformément aux Traités susmentionnés, dans l'arrêté royal du 22 janvier 1998 réglementant certaines substances psychotropes et relatif à la réduction des risques et à l'avis thérapeutique ou dans l'arrêté royal du 31 décembre 1930 réglementant les substances soporifiques et stupéfiantes et relatif à la réduction des risques et à l'avis thérapeutique; - le médicament est susceptible, en cas d'usage anormal, de faire l'objet de risques importants d'abus médicamenteux, d'entraîner une pharmacodépendance ou d'être détourné de son usage à des fins illégales; - le médicament contient une substance qui, du fait de sa nouveauté ou de ses propriétés, pourrait être considérée comme appartenant au groupe visé au deuxième tiret, par mesure de précaution.

Art. 63.Les médicaments peuvent être classés dans la sous-catégorie des médicaments soumis à prescription médicale restreinte sur base d'un des critères suivants : - le médicament, du fait de ses caractéristiques pharmacologiques ou de sa nouveauté, ou pour des raisons de santé publique, est réservé à des traitements qui ne peuvent être suivis qu'en milieu hospitalier; - le médicament est utilisé dans le traitement de maladies qui doivent être diagnostiquées en milieu hospitalier ou dans des établissements disposant de moyens de diagnostic adéquats, mais l'administration et le suivi peuvent se faire hors de l'hôpital; - le médicament est destiné à des patients ambulatoires mais son emploi peut produire des effets indésirables graves, ce qui requiert une prescription établie, au besoin, par un spécialiste et une surveillance particulière pendant le traitement.

Art. 64.§ 1er. Les médicaments peuvent être soumis à une AMM octroyée sous certaines conditions telle que visée à l'article 6, § 1erbis, alinéa 12, de la loi sur les médicaments sur base d'une des raisons visées à l'annexe Ire du présent arrêté. § 2. L'octroi d'une AMM à un médicament peut être soumis à la mise en place d'un programme de gestion des risques tel que prévu par l'article 6, § 1erbis, alinéas 9 et 10, de la loi sur les médicaments, sur base d'une des raisons visées dans cet article.

Art. 65.§ 1er. Si le Ministre ou son délégué décide de ne pas classer le médicament dans une des sous-catégories visées à l'article 6, § 1erbis, alinéa 3, de la loi sur les médicaments, les critères énumérés aux articles 62 et 63 sont pris en compte pour déterminer si le médicament doit être classé dans la catégorie des médicaments soumis à prescription. § 2. Des dérogations peuvent être accordées à l'application des articles 61, 62 et 63, en ce qui concerne la dose maximale unique ou la dose maximale journalière, le dosage, la forme pharmaceutique et certains conditionnements. § 3. Les médicaments qui ne répondent pas aux critères énumérés aux articles 61, 62 et 63 ne sont pas soumis à prescription.

TITRE V. - Pharmacovigilance

Art. 66.Le « Centre Belge de Pharmacovigilance pour les médicaments à usage humain », institué auprès de l'AFMPS, ci-après dénommé le CBPH, est chargé de recueillir des informations utiles pour la surveillance des médicaments, ainsi que le prévoit l'article 12sexies de la loi sur les médicaments.

Art. 67.Le titulaire de l'AMM doit avoir de façon permanente et continue à sa disposition une personne possédant les qualifications appropriées, responsable en matière de pharmacovigilance.

Cette personne responsable en matière de pharmacovigilance doit résider dans la Communauté et est responsable des tâches suivantes : a) l'établissement et la gestion d'un système qui garantit que les informations relatives à tous les effets indésirables présumés signalés au personnel de l'entreprise titulaire de l'AMM et aux visiteurs médicaux sont rassemblées et traitées de manière à être accessibles au moins dans un endroit précis dans la Communauté;b) la préparation pour le CBPH des rapports visés à l'article 70 dans la forme exigée par le Ministre, conformément aux lignes directrices visées à l'article 72;c) garantir que toute demande provenant du CBPH visant à obtenir des informations complémentaires nécessaires pour l'évaluation des risques et des bénéfices que présente un médicament, trouve une réponse complète et rapide, y compris en ce qui concerne le volume de vente ou le nombre de prescriptions pour le médicament concerné si ces données sont disponibles;d) fournir au CBPH toute autre information présentant un intérêt pour l'évaluation des risques et des bénéfices que présente un médicament, notamment les informations relatives aux études de sécurité post-autorisation.

Art. 68.§ 1er. Cette personne responsable en matière de pharmacovigilance doit être inscrite sur une liste dressée et tenue à jour par le Ministre ou son délégué.

La demande d'inscription sur la liste des responsables en matière de pharmacovigilance, accompagnée des justificatifs requis, doit être adressée au Ministre ou à son délégué.

La liste des personnes inscrites pendant l'année et de leur qualification est publiée chaque année au Moniteur belge.

La fonction de responsable en matière de pharmacovigilance est incompatible avec celle d'administrateur d'une entreprise pharmaceutique. § 2. Seuls les porteurs du diplôme légal, soit de pharmacien ou de master en sciences pharmaceutiques, soit de médecin ou de master en médecine, obtenu conformément à la législation sur la collation des grades académiques et au programme des examens universitaires, ou les personnes qui en sont légalement dispensées, peuvent être agréés comme responsables en matière de pharmacovigilance.

Ils doivent justifier une expérience d'au moins un an dans le domaine de la pharmacovigilance par la présentation d'une attestation descriptive des tâches accomplies.

L'attestation est délivrée par la personne ou l'établissement auprès desquels cette expérience a été acquise. Les membres du personnel de l'AFMPS peuvent vérifier l'exactitude de cette attestation.

Les ressortissants d'un autre Etat qui sont titulaires d'un diplôme équivalent et qui satisfont aux exigences visées aux alinéas précédents peuvent également être agréés.

Art. 69.§ 1er. Le titulaire de l'AMM est tenu de conserver des rapports détaillés de tous les effets indésirables présumés survenus dans la Communauté ou dans un pays tiers.

Sauf en cas de circonstances exceptionnelles, ces effets sont communiqués sous forme d'un rapport par voie électronique et conformément aux lignes directrices visées à l'article 72. § 2. Le titulaire de l'AMM est tenu d'enregistrer toute présomption d'effet indésirable grave ayant été portée à son attention par un professionnel de santé et de la notifier immédiatement au CBPH si l'incident s'est produit en Belgique, et au plus tard dans les 15 jours suivant la réception de l'information. § 3. Le titulaire de l'AMM est tenu d'enregistrer tous les autres effets indésirables graves présumés qui répondent aux critères de notification, conformément aux lignes directrices visées à l'article 72, dont il est raisonnablement censé avoir connaissance, et de les notifier immédiatement au CBPH si l'incident s'est produit en Belgique, et au plus tard dans les 15 jours suivant la réception de l'information. § 4. Le titulaire de l'AMM veille à ce que toute présomption d'effet indésirable grave et inattendu ainsi que toute présomption de transmission d'agents infectieux par un médicament sur le territoire d'un pays tiers soient immédiatement notifiées conformément aux lignes directrices visées à l'article 72, de sorte que l'Agence européenne et le CBPH si le médicament est autorisé en Belgique, en soient informés, et au plus tard dans les 15 jours suivant la réception de l'information. § 5. Par dérogation aux §§ 2, 3 et 4, dans le cas des médicaments qui ont bénéficié des procédures prévues aux articles 20 et 29 du Chapitre III du Titre II de la présente Partie, ou ayant fait l'objet des procédures prévues aux articles 30 à 32 du Chapitre III du Titre II de la présente Partie, le titulaire de l'AMM veille également à ce que toute présomption d'effet indésirable grave survenu dans la Communauté soit communiquée d'une manière telle que l'Etat membre de référence ou une autorité compétente agissant en qualité d'Etat membre de référence puisse en avoir connaissance. Si l'Etat belge a agi comme Etat membre de référence, le CBPH assume la responsabilité de l'analyse et du suivi de tels effets indésirables.

Art. 70.§ 1er. A moins que d'autres exigences n'aient été imposées comme conditions d'octroi de l'AMM ou par la suite conformément aux lignes directrices visées à l'article 72, les notifications de tout effet indésirable sont soumises au CBPH sous la forme d'un rapport périodique actualisé relatif à la sécurité, immédiatement sur demande ou au moins tous les 6 mois depuis l'AMM jusqu'à la mise sur le marché. Des rapports périodiques actualisés relatifs à la sécurité sont également soumis immédiatement sur demande ou au moins tous les 6 mois au cours des 2 premières années suivant la première mise sur le marché, et annuellement les 2 années suivantes. Ensuite, ces rapports sont soumis tous les 3 ans ou immédiatement sur demande. Les rapports périodiques actualisés relatifs à la sécurité sont accompagnés d'une évaluation scientifique du rapport bénéfice/risque du médicament. § 2. Après l'octroi d'une AMM, le titulaire de celle-ci peut demander une modification de la périodicité visée au § 1er conformément à la procédure visée au Titre II, Chapitre IV de la présente Partie.

Art. 71.Le CBPH communique les notifications d'effets indésirables graves présumés survenus en Belgique conformément aux lignes directrices visées à l'article 72, immédiatement et au plus tard dans les 15 jours suivant leur notification, à l'Agence européenne et aux autres Etats membres, en introduisant ces données dans le réseau informatique européen.

Ce réseau informatique européen vise à mettre à la disposition de toutes les autorités compétentes en matière de pharmacovigilance dans la Communauté, les informations sur la pharmacovigilance concernant les médicaments commercialisés dans la Communauté.

Le CBPH communique les notifications d'effets indésirables graves présumés survenus en Belgique immédiatement, et au plus tard dans les 15 jours suivant leur notification au titulaire de l'AMM.

Art. 72.La collecte, la vérification, la présentation et la périodicité des rapports sur les effets indésirables, ainsi que l'échange électronique d'informations sur la pharmacovigilance, doivent être conformes aux lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la » Réglementation des médicaments dans la Communauté européenne », telles qu'elles figurent dans la dernière version disponible, ainsi qu'à l'annexe III du présent arrêté.

En accord avec ces lignes directrices, les titulaires d'une AMM utilisent la terminologie médicale acceptée à l'échelle internationale pour la transmission des rapports sur les effets indésirables.

Il faut également se référer à ces lignes directrices pour l'interprétation des définitions figurant à l'article 1er, § 1er, 10), 11), 13) et 14), de la loi sur les médicaments ainsi qu'à l'article 2, 9) et 10), du Chapitre II, Titre Ier de la présente Partie.

Art. 73.§ 1er. Si, à la suite de l'évaluation de données de pharmacovigilance, le Ministre ou son délégué considère qu'il faut suspendre, retirer ou modifier l'AMM conformément aux lignes directrices visées à l'article 72, il en informe immédiatement l'Agence européenne, les autres Etats membres et le titulaire de l'AMM. Lorsqu'une action urgente est nécessaire pour protéger la santé publique, le Ministre ou son délégué peut suspendre l'AMM d'un médicament, à condition que l'Agence européenne, la Commission européenne et les autres Etats membres en soient informés au plus tard le premier jour ouvrable qui suit.

Le Ministre ou son délégué applique les dispositions de l'article 32 du Chapitre III, Titre II de la présente Partie si la Commission européenne prend une Décision relative aux mesures qui doivent être prises dans tous les Etats membres où le médicament est mis sur le marché. § 2. S'il apparaît que la personne responsable en matière de pharmacovigilance ne répond pas ou plus aux obligations qui lui sont imposées dans le présent Chapitre, le Ministre ou son délégué peut suspendre ou radier son inscription sur la liste visée à l'article 68.

Le Ministre ou son délégué communique son intention de suspension ou de radiation à la personne responsable en matière de pharmacovigilance qui dispose d'un délai de 15 jours pour soumettre au Ministre ou son délégué les arguments qu'il peut faire valoir ou pour introduire une demande de pouvoir être entendu. A défaut, la décision devient définitive à l'expiration de ce délai.

Le Ministre ou son délégué prend une décision dans le mois du dépôt des arguments ou après que la personne responsable en matière de pharmacovigilance a été entendue, et lui communique sa décision.

TITRE VI. - Fabrication et importation CHAPITRE Ier. - Autorisation de fabrication, d'importation et d'exportation

Art. 74.Pour obtenir l'autorisation visée à l'article 12bis, § 1er, alinéa 1er et 5, de la loi sur les médicaments, le demandeur doit satisfaire au moins aux exigences suivantes : 1) spécifier les médicaments et les formes pharmaceutiques à fabriquer ou à importer ainsi que l'endroit de leur fabrication et/ou de leur contrôle.La nature des opérations doit être spécifiée; 2) disposer, pour leur fabrication ou leur importation, des locaux, de l'équipement technique et des possibilités de contrôle appropriés et suffisants, tant au point de vue de la fabrication et du contrôle que de la conservation des médicaments, ainsi que de tous les autres moyens nécessaires pour appliquer les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication des médicaments figurant à l'annexe IV du présent arrêté, dans le respect des dispositions de l'article 12 du Chapitre II, Titre II de la présente Partie;3) disposer d'au moins une personne qualifiée au sens de l'article 84 qui est compétente en ce qui concerne la catégorie de médicaments qu'il fabrique ou importe. La demande doit être adressée au Ministre ou à son délégué sur les formulaires établis par l'AFMPS et doit comprendre les renseignements justificatifs concernant les exigences visées au présent article.

Art. 75.Lorsque la demande d'autorisation de fabrication concerne des médicaments contenant des radio-isotopes, une copie de l'autorisation obtenue en application de l'article 5 de l'arrêté royal du 20 juillet 2001 portant règlement général de la protection de la population, des travailleurs et de l'environnement contre le danger des rayonnements ionisants, doit être jointe à la demande. En outre, il faut démontrer dans la demande que la personne qualifiée visée à l'article 84 est également reconnue en application de l'article 47 de l'arrêté royal du 20 juillet 2001 susmentionné.

Si la demande d'autorisation d'importation concerne des médicaments traités par des radiations ionisantes, une copie de l'agrément des installations d'irradiation octroyé par l'autorité compétente du pays où a eu lieu ce traitement doit être jointe à la demande.

Art. 76.Le Ministre ou son délégué communique sa décision au demandeur dans un délai n'excédant pas 90 jours à dater de l'introduction d'une demande recevable. La personne visée à l'article 82, alinéa 2, communique au demandeur la date à laquelle ce délai prend cours, dès qu'il est établi que la demande contient tous les renseignements requis en vertu des articles 74 et 75.

Art. 77.En cas de demande de modification par le titulaire de l'autorisation de l'un des éléments visés à l'article 74, premier alinéa, points 1) et 2), ou à l'article 75, le Ministre ou son délégué communique sa décision au demandeur dans un délai n'excédant pas 30 jours à dater de l'introduction d'une demande recevable. Dans des cas exceptionnels, ce délai peut être prolongé jusqu'à 90 jours. La personne visée à l'article 82, alinéa 2, communique au demandeur la date à laquelle le délai applicable prend cours, dès qu'il est établi que la demande contient tous les renseignements requis en vertu des articles 74 et 75. S'il est fait application de la prolongation du délai jusqu'à 90 jours, les raisons en sont communiquées.

Art. 78.Le Ministre ou son délégué peut exiger du demandeur des compléments d'information en ce qui concerne les renseignements fournis en application des articles 74 et 75, ainsi qu'en ce qui concerne la personne qualifiée visée à l'article 84; lorsque le Ministre ou son délégué se prévaut de cette faculté, les délais prévus aux articles 76 ou 77 sont suspendus jusqu'à ce que les données complémentaires requises soient fournies.

Art. 79.Le titulaire de l'autorisation de fabrication est tenu au moins : 1) de disposer du personnel qualifié;2) de s'engager à ne livrer les médicaments qu'à d'autres titulaires d'autorisation, à des titulaires d'autorisation visés à l'article 12ter de la loi sur les médicaments ou aux personnes habilitées à délivrer des médicaments au public telles que visées à l'article 3, § 2, de la loi sur les médicaments;lorsque les médicaments sont destinés à un autre Etat membre, de s'engager à ne livrer les médicaments qu'à des personnes titulaires d'une autorisation octroyée par l'autorité nationale compétente ou à des personnes autorisées à cet effet en vertu de la réglementation du pays de destination; 3) lorsqu'il est fait appel aux dispositions de l'article 95, § 1er, alinéa 1er, de s'engager à livrer les médicaments qui sont mis sur le marché aux titulaires d'une autorisation de distribution en gros chargées d'obligations de service public tels que visés à l'article 100 du Chapitre II, Titre VII de la présente Partie, ci-après dénommés grossistes-répartiteurs, de manière à ce que ceux-ci puissent satisfaire aux obligations visées à l'article 12quinquies de la loi sur les médicaments et à l'article 101 du Chapitre II, Titre VII de la présente Partie.Cette obligation ne vaut pas lorsque les médicaments sont fabriqués en vertu d'un contrat de sous-traitance; 4) d'informer le Ministre ou son délégué au moins 15 jours avant toute modification qu'il désire apporter à l'un des renseignements fournis en vertu des articles 74 et 75;toutefois, le Ministre ou son délégué est informé sans délai en cas de remplacement imprévu de la personne qualifiée visée à l'article 84; 5) de s'engager à rendre ses locaux, en tout temps, accessibles aux personnes visées à l'article 14, § 1er, de la loi sur les médicaments;6) de mettre la personne qualifiée visée à l'article 84 en mesure d'accomplir sa mission, notamment en mettant à sa disposition tous les moyens nécessaires;7) de respecter les principes et lignes directrices relatifs aux bonnes pratiques de fabrication des médicaments et de n'utiliser comme matières premières que des substances actives fabriquées conformément aux lignes directrices détaillées relatives aux bonnes pratiques de fabrication des matières premières telles que visées à l'annexe IV du présent arrêté;8) d'établir un dossier daté qui reprend les informations relatives au respect des bonnes pratiques de fabrication des médicaments et qui est tenu à la disposition de l'AFMPS.Ce dossier doit être mis à jour lors de chaque changement important et doit être complété au moins une fois par an; 9) de s'engager à ne mettre les médicaments sur le marché que pour autant que les contrôles visés à l'article 86 soient attestés par la personne qualifiée visée à l'article 84, ou que pour autant que les médicaments soient accompagnés, en cas d'exemption de contrôle, des justificatifs appropriés visés à l'article 86;10) de mettre à la disposition de l'AFMPS, pour les cas d'urgence, un numéro de téléphone et un numéro de fax auxquels le titulaire d'autorisation est joignable en permanence;11) de conserver séparément les médicaments destinés à l'exportation qui ne sont pas mis sur le marché en Belgique. L'autorisation de fabrication peut également porter sur les médicaments expérimentaux tels que visés à l'article 2, 19°, de la loi du 7 mai 2004Documents pertinents retrouvés type loi prom. 07/05/2004 pub. 18/05/2004 numac 2004022376 source service public federal sante publique, securite de la chaine alimentaire et environnement Loi relative aux expérimentations sur la personne humaine fermer relative aux expérimentations sur la personne humaine.

Art. 80.Aux fins de l'application de l'article 12bis de la loi sur les médicaments, ainsi que des dispositions du présent Titre de la présente Partie, la fabrication de substances actives utilisées comme matières premières comprend la fabrication complète ou partielle et l'importation d'une substance active utilisée comme matière première telle que définie à l'annexe Ire du présent arrêté, partie Ire, point 3.2.1.1.b), ainsi que les divers procédés de division, de conditionnement ou de présentation préalables à son incorporation dans un médicament, y compris le reconditionnement ou le réétiquetage, qui sont effectués par un distributeur de matières premières.

Art. 81.Pour l'interprétation des principes et lignes directrices relatifs aux bonnes pratiques de fabrication des médicaments repris à l'annexe IV du présent arrêté, il y a lieu de se référer aux lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la « Réglementation des médicaments dans l'Union européenne », telles qu'elles figurent dans la dernière version disponible, aussi bien en ce qui concerne les médicaments que les substances actives utilisées comme matières premières.

Art. 82.L'enquête sur l'exactitude des renseignements fournis visés à l'article 12bis, § 1er, alinéa 10, de la loi sur les médicaments et décrits aux articles 74 et 75, ainsi que sur la conformité aux principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication des médicaments visées à l'article 12bis, alinéa 11, de la même loi et décrites à l'article 81, est effectuée par les personnes visées à l'article 14, § 1er, de la même loi. Ces personnes peuvent se faire accompagner par des experts désignés à cet effet par le Ministre ou par son délégué. Lorsque la demande d'autorisation concerne des sérums, des vaccins, des antigènes ou des médicaments à base de sang, de cellules ou de tissus, cette enquête est effectuée conjointement avec l'un des membres du personnel de l'Institut scientifique de la Santé publique, ci-après dénommé ISSP, désigné à cette fin par le Ministre ou par son délégué. Lorsque la demande d'autorisation concerne des médicaments radiopharmaceutiques, cette enquête peut être effectuée conjointement avec l'un des membres du personnel de l'Agence fédérale de Contrôle Nucléaire, désigné à cette fin par le Ministre ou par son délégué.

Le Ministre ou son délégué charge une des personnes visées à l'article 14, § 1er, de la loi sur les médicaments, de la direction de l'enquête.

Un rapport comprenant des conclusions motivées est rédigé sur base de cette enquête. La personne visée à l'alinéa 2 communique ce rapport au Ministre ou à son délégué.

Art. 83.§ 1er. Le Ministre ou son délégué communique au demandeur son projet de décision prise sur base de ce rapport dans les 90 jours suivant la communication de la réception de la demande d'autorisation recevable. En cas de demande de modification de l'autorisation, les délais visés à l'article 77 s'appliquent. Une copie du rapport est jointe à la décision.

Si le Ministre ou son délégué a l'intention de refuser l'autorisation ou la modification de l'autorisation, le demandeur peut demander que le dossier soit soumis à l'avis de la Commission consultative visée à l'article 122, § 2, du Titre X de la présente Partie. Cette requête doit être introduite dans les quinze jours suivant la réception du projet de décision du Ministre ou de son délégué. A défaut, la décision devient définitive à l'expiration de ce délai.

Le Ministre ou son délégué prend sa décision sur base de l'avis de la Commission consultative, dans les 90 jours suivant la réception de la requête du demandeur. § 2. Si, lors d'une enquête, il apparaît que le titulaire de l'autorisation ne répond plus aux obligations du présent Titre de la présente Partie, le Ministre ou son délégué peut, sur base du rapport établi conformément à l'article 82, suspendre ou radier cette autorisation. Il informe le titulaire de l'autorisation de son intention de suspension ou radiation. A la requête du titulaire de l'autorisation introduite dans les 15 jours suivant la réception du projet de décision du Ministre ou de son délégué, le dossier peut être soumis à la Commission consultative. A défaut, la décision devient définitive à l'expiration de ce délai.

Le Ministre ou son délégué prend une décision sur base de l'avis de la Commission consultative, dans les 90 jours suivant la réception de la requête du demandeur. § 3. Sur demande motivée du demandeur ou du titulaire de l'autorisation, le Ministre peut accorder, sur base de l'avis de la Commission consultative, des exemptions temporaires aux obligations visées par le présent Titre de la présente Partie, pour autant que ce soit conforme aux lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la « Réglementation des médicaments dans l'Union européenne », telles qu'elles figurent dans la dernière version disponible. Ces dérogations sont accordées pour une durée d'un an et sont renouvelables par période de deux ans. CHAPITRE II. - La personne qualifiée

Art. 84.§ 1er. La personne qualifiée doit être inscrite sur une liste fixée et tenue à jour par le Ministre ou par son délégué.

La liste des personnes qualifiées inscrites pendant l'année, leur numéro d'agrément et leur qualification est publiée chaque année au Moniteur belge.

La demande d'inscription sur la liste des personnes qualifiées, accompagnée des documents justificatifs requis, doit être adressée au Ministre ou à son délégué. § 2. Seuls les porteurs du diplôme légal de pharmacien d'industrie ou de master en pharmacie d'industrie, obtenu conformément à la législation sur la collation des grades académiques et le programme des examens universitaires, ou les personnes qui en sont légalement dispensées, peuvent être agréés comme personne qualifiée.

Les porteurs du diplôme légal de pharmacien ou de master en sciences pharmaceutiques, de médecin ou de master en médecine, de médecin vétérinaire ou de master en médecine vétérinaire, de chimiste ou de master en sciences chimiques, de biologiste ou de master en sciences biologiques, de bio-médecin ou de master en sciences biomédicales, obtenu conformément à la législation sur la collation des grades académiques et le programme des examens universitaires, ou les personnes qui en sont légalement dispensées, peuvent également être agréés comme personne qualifiée à condition qu'ils démontrent avoir suivi un enseignement théorique et pratique au niveau académique portant au moins sur les matières de base suivantes : - physique expérimentale; - chimie générale et inorganique; - chimie organique; - chimie analytique; - chimie pharmaceutique, y compris l'analyse des médicaments; - biochimie générale et appliquée (médicale); - physiologie; - microbiologie; - pharmacologie; - technologie pharmaceutique; - toxicologie; - pharmacognosie (étude de la composition et des effets des substances actives naturelles d'origine végétale ou animale).

En outre, les personnes visées à l'alinéa 2 doivent également démontrer, afin de pouvoir être reconnues comme personnes qualifiées, qu'elles ont suivi un enseignement théorique et pratique au niveau académique portant au moins sur les matières de connaissance approfondie suivantes : - connaissance approfondie de l'analyse du contrôle de qualité, - connaissance approfondie de la biotechnologie pharmaceutique, - connaissance approfondie de la technologie pharmaceutique, en ce compris la validation et les normes GMP, - connaissance spécifique en relation avec la législation applicable à l'industrie pharmaceutique, - connaissance approfondie des conditions d'octroi des AMM. L'enseignement de ces matières doit être dosé de façon à permettre à l'intéressé d'assumer les obligations spécifiées à l'article 86.

Les ressortissants d'un autre Etat qui sont porteurs d'un diplôme équivalent tel que décrit à l'article 49 de la Directive 2001/83/CE susmentionnée, peuvent également être reconnus sur base des critères décrits dans cet article. § 3. Le demandeur d'agrément doit démontrer avoir acquis une expérience pratique d'au moins deux ans temps plein dans une ou plusieurs entreprises établies en Belgique qui sont titulaires d'une autorisation de fabrication de médicaments. L'expérience acquise dans une entreprise établie dans un autre Etat membre qui est titulaire d'une autorisation de fabrication de médicaments octroyée par l'autorité compétente de cet Etat membre peut également être prise en compte.

Cette expérience comprend l'exercice des activités d'analyse qualitative des médicaments, d'analyse quantitative des substances actives, ainsi que d'essais et de vérifications en fabrication nécessaires pour assurer la qualité des médicaments.

La durée de l'expérience pratique visée à l'alinéa 1er peut être diminuée d'une année lorsque le cycle de formation universitaire s'étend sur une durée d'au moins cinq ans, et d'un an et demi lorsque ce cycle de formation s'étend sur une durée d'au moins six ans.

L'expérience pratique doit être attestée par la personne qualifiée, responsable de l'établissement de stage où l'expérience a été acquise. § 4. S'il répond personnellement aux conditions prévues aux §§ 2 et 3, le titulaire de l'autorisation peut être agréé pour assumer lui-même la fonction de personne qualifiée.

Art. 85.§ 1er. La personne qualifiée ne peut prêter ses services qu'à un seul titulaire d'autorisation. La fonction de personne qualifiée est incompatible avec celle de personne habilitée à délivrer des médicaments au public ou à fournir des médicaments aux responsables des animaux.

Dans certaines circonstances exceptionnelles, le Ministre ou son délégué peut autoriser la personne qualifiée à prêter ses services à plusieurs titulaires d'autorisation. A cette fin, une demande motivée doit être introduite, incluant l'horaire des prestations auprès de chaque titulaire d'autorisation.

L'agrément peut être retiré si les conditions qui ont justifié l'octroi de cet agrément ont changé.

En cas de refus ou de retrait, l'intéressé peut adresser ses observations au Ministre ou à son délégué. Le Ministre ou son délégué prend sa décision sur base de l'avis de la Commission consultative visée à l'article 122, § 2, du Titre X de la présente Partie. § 2. Toute personne qualifiée, absente ou empêchée, peut être remplacée par une autre personne qualifiée. L'AFMPS est informée préalablement par lettre recommandée à la poste de la date du commencement et de la fin probable du remplacement. Cette lettre est signée par les personnes qualifiées concernées. Toute personne qualifiée remplaçante assume les responsabilités visées à l'article 86. § 3. Si, lors d'une enquête, il apparaît que la personne qualifiée ne répond pas ou plus aux obligations du présent Chapitre du présent Titre de la présente Partie, le Ministre ou son délégué peut, sur base d'un rapport établi conformément à l'article 82, suspendre ou radier son inscription à la liste des personnes qualifiées visée à l'article 84, § 1er. Il informe la personne qualifiée de son intention de suspension ou radiation. A la requête de la personne qualifiée introduite dans les 15 jours suivant la réception du projet de décision du Ministre ou de son délégué, le dossier peut être soumis à la Commission consultative. A défaut, la décision devient définitive à l'expiration de ce délai.

Le Ministre ou son délégué prend une décision sur base de l'avis de la Commission consultative, dans les 90 jours suivant la réception de la requête du demandeur.

Art. 86.§ 1er. La personne qualifiée visée à l'article 84 du présent arrêté a la responsabilité de veiller à ce que : - dans le cas de médicaments fabriqués en Belgique, chaque lot de médicaments a été fabriqué et contrôlé conformément aux principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication des médicaments telles que visées à l'annexe IV du présent arrêté et dans le respect des exigences retenues pour l'AMM; - dans le cas de médicaments en provenance de pays tiers, même si la fabrication a été effectuée dans la Communauté européenne, chaque lot de fabrication importé a fait l'objet d'une analyse qualitative complète, d'une analyse quantitative d'au moins toutes les substances actives et de tous les autres essais ou vérifications nécessaires pour assurer la qualité des médicaments dans le respect des exigences retenues pour l'AMM. Si la personne qualifiée ne peut pas effectuer les contrôles visés à l'alinéa 1er, elle peut les faire effectuer par un laboratoire agréé par le Ministre ou par un autre Etat membre.

Les lots de médicaments ainsi contrôlés dans un autre Etat membre sont dispensés des contrôles précités lorsqu'ils sont mis sur le marché en Belgique, pour autant qu'ils soient accompagnés des comptes rendus de contrôle signés par la personne qualifiée issue de cet Etat membre. § 2. Dans le cas de médicaments importés d'un pays tiers, lorsque des arrangements appropriés sont intervenus entre la Communauté européenne et le pays exportateur, garantissant que le fabricant du médicament applique des règles de bonnes pratiques de fabrication au moins équivalentes à celles prescrites par le présent Titre de la présente Partie, et que les contrôles prévus au § 1er, premier alinéa, deuxième tiret, ont été effectués dans le pays exportateur, la personne qualifiée est relevée de la responsabilité de la réalisation de ces contrôles. Les lots de médicaments doivent être accompagnés des comptes rendus de contrôle signés par la personne qualifiée issue de cet Etat. § 3. Dans tous les cas, la personne qualifiée mentionne, dans un registre prévu à cet effet, le détail des opérations et des analyses de contrôle effectuées, ainsi que leurs résultats. Ce registre peut être tenu en format informatisé. Elle signe ces résultats.

La personne qualifiée doit pouvoir apporter la preuve que les analyses permettant contrôler la bonne qualité des matières premières et des médicaments ont été réellement effectuées. A cette fin, la personne qualifiée tient à la disposition de l'AFMPS des échantillons des produits dont il a attesté la conformité. Ces échantillons doivent être suffisants pour pouvoir effectuer les examens analytiques ou autres contrôles requis. Ils doivent être scellés par la personne qualifiée et authentifiés par sa signature. Ces échantillons doivent être conservés pendant la durée prescrite à l'annexe IV du présent arrêté.

Le registre est tenu à jour au fur et à mesure des opérations effectuées. Les registres sont conservés par les titulaires d'autorisation pendant dix ans à partir du jour de leur clôture. En outre, le titulaire d'autorisation tient à tout moment à la disposition de l'AFMPS une signature déclarée conforme de la personne qualifiée. CHAPITRE III. - Dispositions particulières

Art. 87.§ 1er. Sans préjudice des contrôles prévus à l'article 86, l'ISSP peut assurer, à la demande du Ministre ou de son délégué, le contrôle des médicaments préparés, fabriqués ou acquis par l'Etat et destinés à la prophylaxie des maladies transmissibles, ou encore de ceux qui, en raison de leur nature ou de leurs caractéristiques, ne se prêtent pas à la distribution pharmaceutique normale. Le fait que le Ministre ou son délégué requière un tel contrôle n'empêche pas la mise sur le marché du médicament par le titulaire de l'AMM. Le Ministre ou son délégué spécifie dans sa demande les conditions et les modalités de ce contrôle. § 2. Sur demande motivée du demandeur ou du titulaire d'autorisation, le Ministre ou son délégué peut accorder, sur base d'un avis de la Commission consultative visée à l'article 122, § 2, du Titre X de la présente Partie, des exemptions aux obligations visées à l'article 86, pour autant que ce soit conforme aux lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la « Réglementation des médicaments dans l'Union européenne », telles qu'elles figurent dans la dernière version disponible. Ces dérogations peuvent être accordées si le titulaire d'autorisation ou le demandeur apporte la preuve de l'impossibilité totale ou partielle de contrôler ou de faire contrôler certains composants d'un médicament.

Si la dérogation est accordée, le Ministre ou son délégué détermine les conditions à remplir. Celles-ci sont inscrites dans un registre tenu par l'AFMPS.

Art. 88.§ 1er. Chaque lot de produit fini de médicaments dérivés du sang ou du plasma humains préparés industriellement par des établissements publics ou privés, à l'exclusion du sang total, du plasma et des cellules sanguines, est soumis à une analyse effectuée par l'ISSP ou par un laboratoire officiel pour le contrôle des médicaments, avant sa mise sur le marché. Ces instances vérifient si le lot concerné est conforme aux spécifications approuvées lors de l'octroi de l'AMM. Cette analyse s'effectue conformément aux lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la « Réglementation des médicaments dans l'Union européenne », telles qu'elles figurent dans la dernière version disponible.

A cette fin, le titulaire de l'AMM transmet des échantillons du lot concerné à l'ISSP en quantité suffisante pour pouvoir effectuer les analyses nécessaires, ainsi qu'une copie des comptes rendus de contrôle visés à l'article 86. Simultanément, il communique le nombre d'unités d'emballage par lot. Cette analyse vise à vérifier si le lot concerné est conforme aux spécifications approuvées lors de l'octroi de l'AMM. L'ISSP reconduit, après étude des comptes rendus de contrôle sur les échantillons fournis, l'ensemble des essais effectués sur le produit fini par le fabricant, conformément aux dispositions figurant à ces fins dans le dossier de l'AMM. Les essais à reconduire peuvent être limités à ce qui est justifié.

Pour chaque lot qu'il libère, l'ISSP délivre un certificat, dénommé "EU official control authority batch release certificate".

Cette analyse est faite dans les 60 jours à compter de la réception des échantillons.

L'ISSP notifie, dans le même délai, à l'AFMPS, aux Etats membres dans lesquels le médicament est également autorisé, à la Direction européenne de la qualité des médicaments, au titulaire de l'AMM et, le cas échéant, à l'Agence européenne et au fabricant, les résultats du contrôle s'il apparaît que le lot de médicaments n'est pas conforme aux spécifications approuvées lors l'octroi de l'AMM. Si le Ministre ou son délégué a pris des mesures à l'encontre du titulaire de l'AMM ou du fabricant parce qu'il a été constaté lors de l'analyse que le lot de médicaments concerné n'était pas conforme aux comptes rendus de contrôle ou aux spécifications prévues dans le dossier de l'AMM, il en informe les autres Etats membres concernés dans lesquels le médicament est également autorisé et, le cas échéant, l'Agence européenne. § 2. Les lots de médicaments dérivés du sang ou du plasma humains visés au § 1er, alinéa 1er, du présent article qui ont déjà été analysés par l'autorité compétente d'un autre Etat membre et qui ont été déclarés conformes après analyse aux spécifications approuvées lors de l'octroi de l'AMM sont exemptés de l'analyse prévue au §1er, à condition qu'ils soient accompagnés des certificats d'analyse octroyés par l'autorité compétente de cet Etat membre. Le titulaire de l'AMM notifie, pour chaque lot concerné, une copie de ces certificats d'analyse à l'ISSP.

Art. 89.§ 1er. Chaque lot du produit fini de médicaments immunologiques est soumis à une analyse effectuée par l'ISSP ou par un laboratoire officiel pour le contrôle des médicaments, avant sa mise sur le marché. Ces instances vérifient si le lot concerné est conforme aux spécifications approuvées lors de l'octroi de l'AMM. Cette analyse s'effectue conformément aux lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la « Réglementation des médicaments dans l'Union européenne », telles qu'elles figurent dans la dernière version disponible.

Pour chaque lot qu'il libère, l'ISSP délivre un certificat, dénommé "EU official control authority batch release certificate".

Cette analyse est faite dans les 60 jours à compter de la réception des échantillons.

L' ISSP notifie, dans le même délai, à l'AFMPS, aux Etats membres dans lesquels le médicament est également autorisé, à la Direction européenne de la qualité des médicaments, au titulaire de l'AMM et, le cas échéant, à l'Agence européenne et au fabricant, les résultats de l'analyse s'il apparaît que le lot de médicaments n'est pas conforme aux spécifications approuvées lors de l'octroi de l'AMM. Si le Ministre ou son délégué a pris des mesures à l'encontre du titulaire de l'AMM ou du fabricant parce qu'il a été constaté lors de l'analyse que le lot de médicaments concerné n'est pas conforme aux comptes rendus de contrôle ou aux spécifications prévues dans le dossier de l'AMM, elle en informe les autres Etats membres concernés dans lesquels le médicament est également autorisé et, le cas échéant, l'Agence européenne. § 2. Les lots de médicaments immunologiques qui ont déjà été analysés par l'autorité compétente d'un autre Etat membre et qui ont été déclarés conformes après analyse aux spécifications approuvées lors de l'octroi de l'AMM sont exemptés de l'analyse prévue au § 1er, à condition qu'ils soient accompagnés des certificats d'analyse octroyés par l'autorité compétente de cet Etat membre. Le titulaire de l'AMM notifie, pour chaque lot concerné, une copie de ces certificats d'analyse à l'ISSP. TITRE VII. - Distribution en gros des médicaments CHAPITRE Ier. - Autorisation de distribution en gros

Art. 90.Afin d'obtenir l'autorisation visée à l'article 12ter, alinéa 1er, de la loi sur les médicaments, le demandeur doit au moins satisfaire aux exigences suivantes : 1) disposer des locaux, d'installations et d'équipements, adaptés et suffisants, de façon à assurer une bonne conservation et une bonne distribution des médicaments;2) disposer d'un personnel qualifié et notamment d'une personne qui a la qualification visée à l'article 95, § 2, qui assume la responsabilité;3) s'engager à respecter les obligations qui lui incombent en vertu de l'article 94. La demande doit être adressée au Ministre ou à son délégué sur les formulaires établis par l'AFMPS et doit comprendre les renseignements justificatifs concernant les exigences visées au présent article. La demande doit également spécifier les médicaments que le demandeur souhaite distribuer.

Art. 91.Le Ministre ou son délégué communique sa décision au demandeur dans un délai n'excédant pas 90 jours à dater de l'introduction d'une demande recevable. La personne visée à l'article 97, alinéa 2, communique au demandeur la date à laquelle ce délai prend cours, dès qu'il est établi que la demande contient tous les renseignements requis en vertu de l'article 90.

Art. 92.En cas de demande de modification par le titulaire de l'autorisation de l'un des éléments visés à l'article 90, premier alinéa, points 1) et 3), le Ministre ou son délégué communique sa décision au demandeur dans un délai n'excédant pas 30 jours à dater de l'introduction d'une demande recevable. Dans des cas exceptionnels, ce délai peut être prolongé jusqu'à 90 jours. La personne visée à l'article 97, alinéa 2, communique au demandeur la date à laquelle le délai applicable prend cours, dès qu'il est établi que la demande contient tous les renseignements requis en vertu de l'article 90. S'il est fait application de la prolongation du délai jusqu'à 90 jours, les raisons en sont communiquées.

Art. 93.Le Ministre ou son délégué peut exiger du demandeur des compléments d'information en ce qui concerne les renseignements fournis en application de l'article 90, ainsi qu'en ce qui concerne la personne responsable visée à cet article; lorsque le Ministre ou son délégué se prévaut de cette faculté, les délais prévus aux articles 91 ou 92 sont suspendus jusqu'à ce que les données complémentaires requises soient fournies.

Art. 94.Le titulaire d'une autorisation de distribution en gros est au moins tenu de : 1) s'engager de rendre les locaux, les installations et les équipements visés à l'article 90, 1), en tout temps accessibles aux personnes visées à l'article 14, § 1er, de la loi sur les médicaments;2) ne se procurer ses approvisionnements de médicaments qu'auprès des autres titulaires d'autorisation visés dans la présente Partie;3) s'engager à ne livrer les médicaments qu'à d'autres titulaires d'autorisation visés dans le présent Titre de la présente Partie ou qu'aux personnes habilitées à délivrer des médicaments au public telles que visées à l'article 3, § 2, de la loi sur les médicaments; lorsque les médicaments sont destinés à un autre Etat membre, s'engager à ne livrer les médicaments qu'à des personnes titulaires d'une autorisation octroyée par l'autorité compétente de cet Etat membre ou qu'à des personnes autorisées à cet effet en vertu de la réglementation de cet Etat membre; 4) s'engager à livrer les médicaments aux titulaires d'une autorisation de distribution en gros chargés d'obligations de service public tels que visés à l'article 100, ci-après dénommés grossistes-répartiteurs, de manière à ce que ceux-ci puissent satisfaire aux obligations visées à l'article 12quinquies de la loi sur les médicaments et à l'article 101, ainsi qu'aux personnes habilitées à délivrer des médicaments au public telles que visées à l'article 3, § 2, de la loi sur les médicaments;5) informer le Ministre ou son délégué au moins 15 jours avant toute modification qu'il désire apporter à l'un des renseignements fournis en application de l'article 90;toutefois, le Ministre ou son délégué est informé sans délai en cas de remplacement imprévu de la personne responsable visée à l'article 90, alinéa 1er, 2); 6) posséder un plan d'urgence qui garantisse la mise en oeuvre effective de toute action de retrait du marché ordonnée par l'AFMPS ou par les autorités compétentes d'un autre Etat membre, ou engagée en coopération avec le fabricant ou le titulaire de l'AMM du médicament concerné;7) conserver une documentation qui peut être tenue soit sous forme des factures d'achats-ventes, soit sous forme informatisée, comportant pour toute transaction d'entrée et de sortie, qu'elle fasse ou non l'objet d'un paiement, au moins les renseignements suivants : - la date; - le nom du médicament; - la quantité reçue et/ou fournie; - les nom et adresse du fournisseur ou du destinataire, selon le cas; - le numéro de lot.

En outre, à la demande de l'AFMPS, un relevé des quantités livrées de médicament doit pouvoir être produit par médicament et par personne visée à l'alinéa 1er à qui a été livrée. Dans le cas des médicaments visés à l'article 58 du Chapitre III du Titre III de la présente Partie, l'AFMPS peut également demander que le code unique visé à cet article soit communiqué par médicament. L'AFMPS détermine la période à laquelle les relevés se rapportent. Cette période ne peut remonter à plus de cinq ans dans le temps. 8) tenir la documentation visée au point 7) à la disposition de l'AFMPS durant une période de cinq ans;9) se conformer aux principes et aux lignes directrices concernant les bonnes pratiques de distribution prévues à l'annexe V du présent arrêté;10) veiller à ce que la personne responsable soit présente lors des activités de distribution;si celles-ci s'exercent à temps partiel, son horaire doit être déclaré avec précision; dans le cas où il y a plusieurs points de distribution, l'horaire doit être déclaré pour chaque point de distribution; l'horaire des présences doit assurer que les personnes responsables puissent assumer leurs tâches et leurs responsabilités en tenant compte de l'importance de l'activité de distribution; 11) mettre à la disposition de l'AFMPS, pour les cas d'urgence, un numéro de téléphone et un numéro de fax auxquels le titulaire d'autorisation est joignable en permanence.

Art. 95.§ 1er. Si le titulaire d'autorisation visé à l'article 74 du Titre VI de la présente Partie demande l'application de l'article 12ter, alinéa 6, de la loi sur les médicaments, il doit en même temps respecter les obligations visées aux articles 90 et 94. Le fait que le titulaire exerce les deux activités est également mentionné sur l'autorisation.

Le titulaire d'autorisation visé à l'article 90 doit obtenir une autorisation de fabrication s'il souhaite exercer ces activités, même lorsque l'activité de fabrication, d'importation ou d'exportation est exercée accessoirement. § 2. La personne responsable visée à l'article 90, alinéa 1er, 2°, doit être porteur du diplôme légal de pharmacien ou de master en sciences pharmaceutiques, de médecin ou de master en médecine, de médecin vétérinaire ou de master en médecine vétérinaire, de chimiste ou de master en sciences chimiques, de biologiste ou de master en sciences biologiques, de bio-médecin ou de master en sciences biomédicales, obtenu conformément à la législation sur la collation des grades académiques et le programme des examens universitaires, ou en être légalement dispensée.

Art. 96.Les autorisations de distribution en gros de médicaments octroyées par un autre Etat membre sont reconnues sur présentation d'une copie de l'autorisation déclarée conforme par l'autorité compétente de cet Etat membre.

A la requête d'un autre Etat membre ou de la Commission européenne, est fournie toute information utile concernant les autorisations octroyées par le Ministre ou son délégué. Si une autorisation est suspendue ou retirée, l'AFMPS en informe les autorités compétentes des autres Etats membres et la Commission européenne.

Lorsque le Ministre ou son délégué estime que le titulaire d'une autorisation octroyée par un autre Etat membre ne répond pas ou ne répond plus aux conditions d'autorisation, il en informe immédiatement l'autorité compétente de l'Etat membre concerné et la Commission européenne.

Lorsque le Ministre ou son délégué est informé par l'autorité compétente d'un autre Etat membre que le titulaire d'une autorisation octroyée par lui ne répond pas ou ne répond plus aux conditions d'autorisation, il applique la procédure visée à l'article 98, § 2. Il informe l'autorité compétente de l'Etat membre concerné et la Commission européenne de sa décision ainsi que de ses motifs.

Art. 97.L'enquête sur l'exactitude des données fournies visées à l'article 12ter, alinéa 5, de la loi sur les médicaments et décrites à l'article 90, ainsi que sur la conformité aux principes et lignes directrices de bonnes pratiques de distribution visées à l'article 12ter, alinéa 12, de la même loi et décrites à l'annexe V du présent arrêté, est effectuée par les personnes visées à l'article 14, § 1er, de la même loi. Ces personnes peuvent se faire accompagner par des experts désignés à cet effet par le Ministre ou par son délégué.

Le Ministre ou son délégué charge une des personnes visées à l'article 14, § 1er, de la loi sur les médicaments, de la direction de l'enquête.

Un rapport comprenant des conclusions motivées est rédigé sur base de cette enquête. La personne visée à l'alinéa 2 communique le rapport au Ministre ou à son délégué.

Art. 98.§ 1er. Le Ministre ou son délégué communique à l'intéressé son projet de décision prise sur base de ce rapport, dans les 90 jours suivant la communication de la réception d'une demande d'autorisation recevable. En cas de demande de modification de l'autorisation, les délais visés à l'article 92 s'appliquent. Une copie du rapport est jointe à la décision.

Si le Ministre ou son délégué a l'intention de refuser l'autorisation ou la modification de l'autorisation, le demandeur peut demander que le dossier soit soumis à l'avis de la Commission consultative visée à l'article 122, § 2, du Titre X de la présente Partie. Cette requête doit être introduite dans les 15 jours suivant la réception du projet de décision du Ministre ou de son délégué. A défaut, la décision devient définitive à l'expiration de ce délai.

Le Ministre ou son délégué prend une décision sur base de l'avis de la Commission consultative, dans les 90 jours suivant la réception de la requête du demandeur. § 2. Si lors d'une enquête, il apparaît que le titulaire de l'autorisation ne répond plus aux obligations du présent Titre de la présente Partie, le Ministre ou son délégué peut, sur base du rapport établi conformément à l'article 97, suspendre ou radier l'autorisation. Il informe le titulaire de l'autorisation de son intention de suspension ou radiation. A la requête du titulaire de l'autorisation introduite dans les 15 jours de la réception du projet de décision du Ministre ou de son délégué, le dossier peut être soumis à la Commission consultative. A défaut, la décision devient définitive à l'expiration de ce délai.

Le Ministre ou son délégué prend une décision sur base de l'avis de la Commission consultative, dans les 90 jours suivant la réception de la requête du demandeur. § 3. Sur demande motivée du demandeur ou du titulaire de l'autorisation, le Ministre ou son délégué peut accorder, sur base de l'avis de la Commission consultative, des exemptions temporaires aux obligations visées par le présent Titre de la présente Partie, pour autant que ce soit conforme aux lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la « Réglementation des médicaments dans l'Union européenne », telles qu'elles figurent dans la dernière version disponible. Ces dérogations sont accordées pour une durée d'un an et sont renouvelables par période de deux ans.

Art. 99.Si le titulaire d'autorisation livre aux personnes habilitées à délivrer des médicaments au public telles que visées à l'article 3, § 2, de la loi sur les médicaments, le titulaire d'autorisation doit joindre pour chacune de ces livraisons les documents permettant de connaître : - la date; - le nom et la forme pharmaceutique du médicament; - la quantité fournie; - le nom et l'adresse du fournisseur et du destinataire; - le numéro de lot et, dans le cas des médicaments visés à l'article 58 du Titre III de la présente Partie, le code unique prévu par cet article. CHAPITRE II. - Obligations de service public

Art. 100.Le demandeur d'une autorisation de distribution en gros qui souhaite exercer l'activité visée à l'article 12ter, alinéa 10, de la loi sur les médicaments, doit répondre aux exigences visées aux articles 90 et 94, et indiquer la région qu'il souhaite desservir.

Art. 101.En outre, le titulaire d'une telle autorisation, dénommé grossiste-répartiteur, est au moins tenu de : 1) posséder de façon permanente un stock de médicaments lui permettant d'approvisionner journellement et normalement la région qu'il dessert. Ce stock doit correspondre, d'une part, aux deux tiers du nombre de médicaments mis sur le marché en Belgique et, d'autre part, à la valeur moyenne des chiffres d'affaires mensuels de l'année précédente par médicament; 2) s'engager à participer à un rôle de garde établi par les organisations professionnelles des grossistes-répartiteurs pour la région qu'il dessert, ou par le Ministre ou son délégué si ces organisations restent en défaut;3) s'engager à livrer des médicaments aux personnes habilitées à délivrer des médicaments au public de la région qu'il dessert;4) avoir et maintenir à sa disposition un personnel, des services de vente et d'exécution ainsi que les moyens de transport nécessaires pour assurer l'approvisionnement journalier de la région qu'il dessert;5) prendre toutes les dispositions utiles pour assurer la livraison d'urgence des médicaments sur le marché dans les cas qui le requièrent et, sinon, dans les vingt-quatre heures de la commande au plus tard;6) prendre toutes les dispositions utiles pour assurer, en cas de nécessité, son remplacement par un autre grossiste-répartiteur inscrit au même rôle de garde;7) lorsqu'il est de garde, être en permanence en mesure de livrer des médicaments aux personnes habilitées à délivrer des médicaments au public telles que visées à l'article 3, § 2, de la loi sur les médicaments et organiser, dans la région qu'il dessert, au moins un service de distribution à domicile pour ces personnes. En ce qui concerne les obligations visées à l'alinéa 1er, 1), le grossiste-répartiteur qui reçoit l'autorisation dispose d'un délai de trois mois pour remplir l'obligation de disposer d'un stock qui correspond aux deux tiers du nombre de médicaments mis sur le marché en Belgique et d'un délai d'un an pour remplir l'obligation de disposer d'un stock qui correspond à la valeur moyenne des chiffres d'affaires mensuels de l'année précédente par médicament.

TITRE VIII. - Dispositions d'exception

Art. 102.§ 1er. En application des articles 6quater, § 1er, 1°) et 12bis, § 1er, alinéa 3, de la loi sur les médicaments, le titulaire d'une autorisation visée à l'article 74 du Titre VI de la présente Partie peut, sur demande d'un pharmacien, exécuter et livrer une préparation magistrale sur base d'une prescription pour un patient déterminé ou sur base d'une demande écrite pour un groupe de patients d'un prescripteur, pour autant que les conditions énumérées ci-après soient remplies : 1) cela concerne les préparations suivantes : - médicaments homéopathiques; - allergènes; - médicaments à risque; - céphalosporines et pénicillines; - toutes les préparations stériles; - mélanges de gaz à usage médicinal de composition variable et destinés au test de fonction pulmonaire; 2) le titulaire de l'autorisation dispose d'une autorisation pour cette activité et dispose de l'installation et de l'équipement adéquats pour la préparation de la forme pharmaceutique de la préparation sous-traitée, qui sont validés à cet effet par le titulaire de l'autorisation;3) le titulaire de l'autorisation établit un protocole décrivant les instructions qui précisent les opérations à effectuer, les précautions à prendre et les contrôles à effectuer.Ce protocole est signé par la personne qualifiée du titulaire de l'autorisation et remis au pharmacien qui a demandé la délégation. Le protocole mentionne également la date de la préparation, l'indication du type de préparation en indiquant la composition qualitative et quantitative et les données disponibles relatives à la date de péremption; 4) pour les médicaments homéopathiques, le protocole visé au point 3) peut être remplacé par un protocole général, le cas échéant, établi par référence à la Pharmacopée européenne ou, à défaut, aux pharmacopées actuellement utilisées de façon officielle dans les Etats membres.Ce protocole est signé par la personne qualifiée du titulaire de l'autorisation et tenu à disposition du pharmacien qui a demandé la délégation. Le protocole général indique que la date de la préparation et l'indication du type de préparation en indiquant la composition qualitative et quantitative selon la tradition homéopathique, sont mentionnés sur le conditionnement; ces données relatives à la composition figurent également sur le bon de commande et/ou la note d'envoi; 5) le conditionnement des préparations livrées par le titulaire de l'autorisation mentionne la composition qualitative et quantitative ainsi que le numéro de lot de la préparation. § 2. En application des articles 6quater, § 1er, 1°) et 12bis, § 1er, alinéa 3, de la loi sur les médicaments, le titulaire d'une autorisation visée à l'article 74 du Titre VI de la présente Partie peut, sur demande d'un directeur d'une banque de tissus agréée ou de son délégué, exécuter et livrer une préparation magistrale sur base d'une prescription pour un patient déterminé ou sur base d'une demande écrite pour un groupe de patients d'un prescripteur, pour autant que les conditions énumérées ci-après soient remplies : 1) elle concerne des médicaments de thérapie cellulaire somatique;2) les exigences visées au § 1er, 2), 3) et 5), sont remplies.

Art. 103.En application de l'article 12bis, § 1er, alinéa 3, de la loi sur les médicaments, une personne habilitée à délivrer des médicaments au public peut fractionner un médicament, soit sur base d'une prescription ou d'un bon de commande d'un médecin vétérinaire, soit sur base d'une prescription pour un patient déterminé ou sur base d'une demande écrite pour un groupe de patients d'un prescripteur, pour autant que les conditions suivantes soient remplies : - il n'existe pas de taille de conditionnement primaire adéquate du médicament autorisé et mis sur le marché en Belgique, pour la durée du traitement pour lequel il est prescrit; - le fractionnement consiste exclusivement en la division de grands conditionnements ou en la présentation en plus petits conditionnements; - aucune modification n'est apportée aux propriétés du médicament; - la forme pharmaceutique du médicament n'est pas modifiée; - la date de péremption mentionnée sur le conditionnement est respectée.

Art. 104.En application de l'article 12bis, § 1er, alinéa 3, de la loi sur les médicaments, le titulaire d'une autorisation visée à l'article 74 du Titre VI de la présente Partie, peut, sur demande d'un pharmacien d'hôpital, fractionner des médicaments et les livrer sur base d'une prescription pour un patient déterminé ou sur base d'une demande écrite pour un groupe de patients d'un prescripteur, pour autant que les conditions énumérées ci-après soient remplies : 1) les exigences visées à l'article 103 concernant le fractionnement sont remplies;2) les médicaments sont destinés à être délivrés sous la forme de présentations unitaires pour le traitement de patients hospitalisés;3) le titulaire de l'autorisation dispose d'une autorisation pour cette activité, et dispose de l'installation et de l'équipement adéquats pour la préparation de la forme pharmaceutique de la préparation sous-traitée, et validés à cet effet par le titulaire de l'autorisation;4) le titulaire de l'autorisation établit un protocole décrivant les instructions qui précisent les opérations à effectuer, les précautions à prendre et les contrôles à effectuer.Ce protocole est signé par la personne qualifiée du titulaire de l'autorisation et remis au pharmacien qui a demandé la délégation. Le protocole mentionne également la date du fractionnement, l'indication du type de fractionnement ainsi que les données disponibles relatives à la date de péremption; 5) le conditionnement des médicaments livrés par le titulaire de l'autorisation mentionne la composition qualitative et quantitative ainsi que le numéro de lot des médicaments fractionnés.

Art. 105.En application de l'article 6quater, § 1er, 4°), de la loi sur les médicaments, la personne habilitée à délivrer des médicaments au public peut, sur base d'une prescription pour un patient déterminé ou, dans le cas du pharmacien d'hôpital, sur base d'une demande écrite pour un groupe de patients d'un prescripteur, accompagnée d'une déclaration écrite du prescripteur, ci-après dénommée « déclaration du médecin », importer un médicament autorisé dans le pays d'origine.

La déclaration du médecin mentionnée à l'alinéa 1er est établie selon le modèle prévu à l'annexe VI du présent arrêté. Elle est valable au maximum un an.

La personne habilitée à délivrer des médicaments au public à qui il a été demandé d'exécuter une prescription ou une demande écrite conformément aux dispositions de l'alinéa 1er, peut importer une quantité déterminée du médicament concerné correspondant à la durée du traitement du patient telle qu'indiquée dans la déclaration du médecin.

Si, en application des articles 7, 8 ou 8bis de la loi sur les médicaments, une interdiction de livraison, une suspension de délivrance ou une suspension ou un retrait d'AMM est prise pour des raisons de santé publique à l'égard de médicaments ayant la même composition qualitative et quantitative en substances actives et ayant la même forme pharmaceutique, les dispositions du présent article ne peuvent pas être appliquées.

Art. 106.§ 1er. Une demande d'exécution d'un programme relatif à la mise à disposition de médicaments en vue d'un usage compassionnel, tel que prévu à l'article 83 du Règlement (CE) n° 726/2004 susmentionné et à l'article 6quater, § 1er, 2°), de la loi sur les médicaments, doit être adressée au Ministre ou à son délégué, et accompagnée de l'avis d'un comité d'éthique visé à l'article 2, 4°, alinéa 2, de la loi du 7 mai 2004Documents pertinents retrouvés type loi prom. 07/05/2004 pub. 18/05/2004 numac 2004022376 source service public federal sante publique, securite de la chaine alimentaire et environnement Loi relative aux expérimentations sur la personne humaine fermer relative aux expérimentations sur la personne humaine, dont il ressort que le médicament remplit les critères pour pouvoir être utilisé en vue d'un usage compassionnel. Chaque modification substantielle au programme doit être demandée conformément aux mêmes conditions.

Une modification substantielle est une modification au programme qui concerne la sécurité ou l'intégrité physique ou mentale du patient, le déroulement du programme ou la qualité ou la sécurité du médicament en vue d'un usage compassionnel.

La demande d'exécution du programme décrit entre autres les critères selon lesquels le ou les patient(s) peu(ven)t être inclus dans le programme, l'indication pour laquelle le médicament sera mis à disposition, la période pendant laquelle le programme aura lieu, la ventilation des frais de transport et d'administration, ainsi que les modalités selon lesquelles les médicaments non utilisés seront traités. Le demandeur établit également un document-type de consentement éclairé qui sera soumis par le médecin traitant aux patients entrant dans le programme. La demande d'exécution du programme contient également les données mentionnées dans les lignes directrices détaillées relatives aux médicaments en vue d'un usage compassionnel, publiées par la Commission européenne dans la « Réglementation des médicaments dans l'Union européenne », telles qu'elles figurent dans la dernière version disponible et est introduite conformément aux formulaires contenus dans ces lignes directrices détaillées.

Le Ministre ou son délégué transmet la demande au Bureau européen conformément et sur base des formulaires de notification contenus dans les lignes directrices détaillées visées à l'alinéa précédent et demande, le cas échéant, en concertation avec le demandeur et l'Agence européenne, l'avis du CHMP. Dans le cas où un avis du CHMP a été demandé, le demandeur ne peut mettre le médicament à disposition en vue d'un usage compassionnel que pour autant que le CHMP ait fourni un avis positif et que la mise à disposition soit conforme aux modalités et aux conditions contenues dans cet avis. Dans les autres cas, sauf objection du Ministre ou de son délégué dans les 2 semaines suivant la demande, le demandeur peut mettre à disposition le médicament en vue d'un'usage compassionnel. Le Ministre ou son délégué peut exiger que les modalités du programme soient adaptées. § 2. A titre exceptionnel, en cas d'urgence motivée par le fait que, sans un traitement adapté, on peut estimer que le décès du patient aura lieu à brève échéance ou que le risque de séquelles suite à l'absence de traitement sera plus important que le risque de séquelles suite à l'initiation du traitement proposé dans le cadre de la mise à disposition de médicaments en vue d'un usage compassionnel, il peut être dérogé aux règles mentionnées ci-dessus, sans préjudice de l'application de la loi du 22 août 2002Documents pertinents retrouvés type loi prom. 22/08/2002 pub. 26/09/2002 numac 2002022737 source ministere des affaires sociales, de la sante publique et de l'environnement Loi relative aux droits du patient type loi prom. 22/08/2002 pub. 17/09/2002 numac 2002011312 source ministere des affaires economiques Loi portant diverses dispositions relatives à l'assurance obligatoire de la responsabilité en matière de véhicules automoteurs type loi prom. 22/08/2002 pub. 10/09/2002 numac 2002022684 source ministere des affaires sociales, de la sante publique et de l'environnement Loi portant des mesures en matière de soins de santé type loi prom. 22/08/2002 pub. 01/10/2002 numac 2002022738 source ministere des affaires sociales, de la sante publique et de l'environnement Loi visant à la reconnaissance légale des traitements de substitution et modifiant la loi du 24 février 1921 concernant le trafic des substances vénéneuses, soporifiques, stupéfiantes, désinfectantes ou antiseptiques type loi prom. 22/08/2002 pub. 28/09/2002 numac 2002022739 source ministere des affaires sociales, de la sante publique et de l'environnement Loi portant confirmation de l'arrêté royal du 4 juillet 2001 relatif à la reconnaissance des organisations professionnelles de praticiens d'une pratique non conventionnelle ou d'une pratique susceptible d'être qualifiée de non conventionnelle fermer relative aux droits du patient.

Dans tous ces cas, le demandeur notifie au Ministre ou à son délégué et à un comité d'éthique visé à l'article 2, 4°, alinéa 2, de la loi du 7 mai 2004Documents pertinents retrouvés type loi prom. 07/05/2004 pub. 18/05/2004 numac 2004022376 source service public federal sante publique, securite de la chaine alimentaire et environnement Loi relative aux expérimentations sur la personne humaine fermer relative aux expérimentations sur la personne humaine, l'application de la mise à disposition de médicaments en vue d'un usage compassionnel; cette notification est accompagnée des éléments motivant l'urgence. § 3. L'étiquetage de médicaments en vue d'un usage compassionnel doit satisfaire au moins aux dispositions de l'article 20, f), de l'arrêté royal du 30 juin 2004 déterminant des mesures d'exécution de la loi du 7 mai 2004Documents pertinents retrouvés type loi prom. 07/05/2004 pub. 18/05/2004 numac 2004022376 source service public federal sante publique, securite de la chaine alimentaire et environnement Loi relative aux expérimentations sur la personne humaine fermer relative aux expérimentations sur la personne humaine. En outre, l'emballage extérieur de médicaments mis à la disposition des médecins dans le cadre de l'exécution d'un programme relatif à la mise à disposition de médicaments en vue d'un usage compassionnel doit porter la mention "usage compassionnel - ne peut être vendu" ou une autre indication de signification analogue.

Le médicament qui fait l'objet d'un tel programme ne peut être vendu aux patients inclus dans ce programme, et ce pendant toute la durée du programme fixée par l'exécutant du programme conformément au § 1er, alinéa 3, du présent article. § 4. L'exécutant d'un programme relatif à la mise à disposition de médicaments en vue d'un usage compassionnel informe le médecin qui en fait la demande de l'existence ou de la mise en place du programme et de ses modalités d'application. § 5. L'exécutant d'un programme relatif à la mise à disposition de médicaments en vue d'un usage compassionnel conserve une copie des documents à des fins de vérification du respect des dispositions des §§ 1er à 4 du présent article. Ces documents sont conservés pendant 10 ans.

Art. 107.§ 1er. Lorsqu'un programme relatif à la mise à disposition de médicaments en vue d'un usage compassionnel a été mis en place conformément aux dispositions de l'article 106, un médecin peut introduire une demande auprès de l'exécutant de celui-ci, afin de laisser entrer un ou plusieurs de ses patients dans ce programme. § 2. Le médecin traitant adresse une demande écrite, par patient, à l'exécutant du programme.

Dans cette demande, il déclare : - être conscient qu'il est personnellement responsable de l'utilisation d'un médicament non ( encore ) autorisé; - que la maladie pour laquelle le médicament sera administré est soit une maladie chronique, soit une maladie qui affaiblit gravement la santé, soit une maladie constituant une menace pour la vie, et que la maladie ne peut être traitée de manière satisfaisante au moyen d'un médicament qui se trouve sur le marché en Belgique et qui est autorisé pour le traitement de cette affection; le médecin traitant donne une description de la maladie; - qu'il informera le patient concerné ou son représentant de manière claire et complète, conformément à la loi du 22 août 2002Documents pertinents retrouvés type loi prom. 22/08/2002 pub. 26/09/2002 numac 2002022737 source ministere des affaires sociales, de la sante publique et de l'environnement Loi relative aux droits du patient type loi prom. 22/08/2002 pub. 17/09/2002 numac 2002011312 source ministere des affaires economiques Loi portant diverses dispositions relatives à l'assurance obligatoire de la responsabilité en matière de véhicules automoteurs type loi prom. 22/08/2002 pub. 10/09/2002 numac 2002022684 source ministere des affaires sociales, de la sante publique et de l'environnement Loi portant des mesures en matière de soins de santé type loi prom. 22/08/2002 pub. 01/10/2002 numac 2002022738 source ministere des affaires sociales, de la sante publique et de l'environnement Loi visant à la reconnaissance légale des traitements de substitution et modifiant la loi du 24 février 1921 concernant le trafic des substances vénéneuses, soporifiques, stupéfiantes, désinfectantes ou antiseptiques type loi prom. 22/08/2002 pub. 28/09/2002 numac 2002022739 source ministere des affaires sociales, de la sante publique et de l'environnement Loi portant confirmation de l'arrêté royal du 4 juillet 2001 relatif à la reconnaissance des organisations professionnelles de praticiens d'une pratique non conventionnelle ou d'une pratique susceptible d'être qualifiée de non conventionnelle fermer relative aux droits du patient, de toutes les modalités du programme; - qu'il demandera le plus tôt possible, et au plus tard avant le début du traitement par le médicament concerné par le programme relatif à la mise à disposition de médicaments en vue d'un usage compassionnel, le consentement du patient ou de son représentant, écrit et conforme aux dispositions visées au § 5 du présent article, à participer à ce programme, et ce à l'aide du document-type de consentement éclairé tel que visé à l'article 106, § 1er. § 3. L'exécutant du programme vérifie la conformité de chaque demande individuelle qui lui est adressée par le médecin traitant conformément au § 2 du présent article, avec le programme tel que visé à l'article 106, § 1er, alinéa 3. Il informe le plus tôt possible le médecin traitant de sa décision d'accepter ou non le patient concerné par sa demande introduite conformément aux dispositions des §§ 1er et 2 du présent article dans le cadre du programme. En cas de refus, les raisons en sont exposées.

Il conserve également une copie des documents qui attestent que le médecin traitant a respecté les obligations visées au § 2 du présent article. Ces documents sont conservés pendant 10 ans. § 4. Si la décision de l'exécutant du programme est positive, il met le médicament à la disposition du médecin traitant selon les modalités établies par lui et communiquées au médecin traitant. § 5. Le médecin traitant recueille le consentement écrit du patient ou de son représentant conformément aux dispositions de la loi du 22 août 2002Documents pertinents retrouvés type loi prom. 22/08/2002 pub. 26/09/2002 numac 2002022737 source ministere des affaires sociales, de la sante publique et de l'environnement Loi relative aux droits du patient type loi prom. 22/08/2002 pub. 17/09/2002 numac 2002011312 source ministere des affaires economiques Loi portant diverses dispositions relatives à l'assurance obligatoire de la responsabilité en matière de véhicules automoteurs type loi prom. 22/08/2002 pub. 10/09/2002 numac 2002022684 source ministere des affaires sociales, de la sante publique et de l'environnement Loi portant des mesures en matière de soins de santé type loi prom. 22/08/2002 pub. 01/10/2002 numac 2002022738 source ministere des affaires sociales, de la sante publique et de l'environnement Loi visant à la reconnaissance légale des traitements de substitution et modifiant la loi du 24 février 1921 concernant le trafic des substances vénéneuses, soporifiques, stupéfiantes, désinfectantes ou antiseptiques type loi prom. 22/08/2002 pub. 28/09/2002 numac 2002022739 source ministere des affaires sociales, de la sante publique et de l'environnement Loi portant confirmation de l'arrêté royal du 4 juillet 2001 relatif à la reconnaissance des organisations professionnelles de praticiens d'une pratique non conventionnelle ou d'une pratique susceptible d'être qualifiée de non conventionnelle fermer susmentionnée, le plus tôt possible et au plus tard avant le début du traitement par le médicament concerné dans le cadre du programme relatif à la mise à disposition de médicaments en vue d'un usage compassionnel.

Le médecin traitant conserve une copie des documents aux fins de la vérification du respect des dispositions du § 2 du présent article et du présent paragraphe. Ces documents sont conservés pendant 10 ans.

Art. 108.§ 1er. A la demande d'un médecin ou de sa propre initiative, le titulaire d'une AMM d'un médicament peut mettre en place un programme médical d'urgence pour un médicament pouvant entrer dans les conditions visées à l'article 6quater, § 1er, 3) de la loi sur les médicaments. Chaque modification substantielle au programme doit être demandée conformément aux mêmes conditions.

Ce programme décrit entre autres les critères selon lesquels le ou les patient(s) peuvent être inclus, l'indication pour laquelle le médicament sera mis à disposition, la période pendant laquelle le programme aura lieu, la ventilation des frais de transport et d'administration, ainsi que les modalités selon lesquelles les médicaments non utilisés seront traités. Le titulaire de l'AMM établit également un document-type de consentement éclairé qui sera soumis par le médecin traitant aux patients entrant dans le programme. Le titulaire de l'AMM a la possibilité de revoir le programme lorsque de nouvelles données scientifiques à ce sujet viennent à être connues. § 2. Avant d'exécuter ce programme, le titulaire de l'AMM du médicament concerné notifie son intention de mettre sur pied un tel programme au Ministre ou à son délégué ainsi qu'à un comité d'éthique visé à l'article 2, 4°, alinéa 2 de la loi du 7 mai 2004Documents pertinents retrouvés type loi prom. 07/05/2004 pub. 18/05/2004 numac 2004022376 source service public federal sante publique, securite de la chaine alimentaire et environnement Loi relative aux expérimentations sur la personne humaine fermer relative aux expérimentations sur la personne humaine, accompagnée des renseignements visées au §1er. Il communique également au Ministre ou à son délégué à quel comité d'éthique il a fait sa notification.

Sauf objections dans les 2 semaines qui suivent cette notification, soit de la part du comité d'éthique visé à l'article 2, 4°, alinéa 2 de la loi du 7 mai 2004Documents pertinents retrouvés type loi prom. 07/05/2004 pub. 18/05/2004 numac 2004022376 source service public federal sante publique, securite de la chaine alimentaire et environnement Loi relative aux expérimentations sur la personne humaine fermer relative aux expérimentations sur la personne humaine, soit de la part du Ministre ou de son délégué, le titulaire de l'AMM du médicament concerné peut effectuer le programme. Ce délai n'est pas d'application pour les cas où le programme concerne une indication pour laquelle l'AMM a été octroyée mais le médicament n'est pas encore mis sur le marché avec cette indication. Le Ministre ou son délégué peut exiger que les modalités du programme soient adaptées. § 3. A titre exceptionnel, en cas d'urgence motivée par le fait que, sans un traitement adapté, on peut estimer que le décès du patient aura lieu à brève échéance ou que le risque de séquelles suite à l'absence de traitement sera plus important que le risque de séquelles suite à l'initiation du traitement proposé dans le cadre du programme médical d'urgence concerné, il peut être dérogé aux règles précitées, sans préjudice de l'application de la loi du 22 août 2002Documents pertinents retrouvés type loi prom. 22/08/2002 pub. 26/09/2002 numac 2002022737 source ministere des affaires sociales, de la sante publique et de l'environnement Loi relative aux droits du patient type loi prom. 22/08/2002 pub. 17/09/2002 numac 2002011312 source ministere des affaires economiques Loi portant diverses dispositions relatives à l'assurance obligatoire de la responsabilité en matière de véhicules automoteurs type loi prom. 22/08/2002 pub. 10/09/2002 numac 2002022684 source ministere des affaires sociales, de la sante publique et de l'environnement Loi portant des mesures en matière de soins de santé type loi prom. 22/08/2002 pub. 01/10/2002 numac 2002022738 source ministere des affaires sociales, de la sante publique et de l'environnement Loi visant à la reconnaissance légale des traitements de substitution et modifiant la loi du 24 février 1921 concernant le trafic des substances vénéneuses, soporifiques, stupéfiantes, désinfectantes ou antiseptiques type loi prom. 22/08/2002 pub. 28/09/2002 numac 2002022739 source ministere des affaires sociales, de la sante publique et de l'environnement Loi portant confirmation de l'arrêté royal du 4 juillet 2001 relatif à la reconnaissance des organisations professionnelles de praticiens d'une pratique non conventionnelle ou d'une pratique susceptible d'être qualifiée de non conventionnelle fermer susmentionnée.

Dans tous ces cas, le titulaire de l'AMM notifie au Ministre ou à son délégué et à un comité d'éthique visé à l'article 2, 4°, alinéa 2 de la loi du 7 mai 2004Documents pertinents retrouvés type loi prom. 07/05/2004 pub. 18/05/2004 numac 2004022376 source service public federal sante publique, securite de la chaine alimentaire et environnement Loi relative aux expérimentations sur la personne humaine fermer relative aux expérimentations sur la personne humaine l'application d'un programme médical d'urgence; cette notification est accompagnée des éléments motivant l'urgence. § 4. L'étiquetage de médicaments destinés à être utilisés dans le cadre d'un programme médical d'urgence doit soit être conforme à l'étiquetage du médicament tel qu'il est mis sur le marché, soit satisfaire au moins aux dispositions de l'article 20, f) de l'arrêté royal du 30 juin 2004 déterminant des mesures d'exécution de la loi du 7 mai 2004Documents pertinents retrouvés type loi prom. 07/05/2004 pub. 18/05/2004 numac 2004022376 source service public federal sante publique, securite de la chaine alimentaire et environnement Loi relative aux expérimentations sur la personne humaine fermer relative aux expérimentations sur la personne humaine. En outre, l'emballage extérieur de médicaments mis à la disposition de médecins dans le cadre de l'exécution de programmes médicaux d'urgence doit porter la mention "MNP - ne peut être vendu" ou toute autre indication de signification analogue.

Le médicament qui fait l'objet d'un tel programme ne peut être vendu aux patients inclus dans ce programme, et ce pendant toute la durée du programme fixée par l'exécutant du programme conformément au § 1er, alinéa 3 du présent article. § 5. Le titulaire de l'AMM du médicament concerné informe le médecin qui en fait la demande de l'existence ou de la mise en place du programme médical d'urgence et de ses modalités d'application. § 6. Le titulaire de l'AMM du médicament concerné conserve une copie des documents à des fins de vérification du respect des dispositions des §§ 1er à 5 ci-dessus. Ces documents sont conservés pendant 10 ans.

Art. 109.§ 1er. Lorsqu'un programme médical d'urgence a été mis en place conformément aux dispositions de l'article 108, un médecin peut introduire une demande auprès du titulaire de l'AMM du médicament concerné, afin de laisser entrer un ou plusieurs de ses patients dans ce programme. § 2. Le médecin traitant adresse une demande écrite, par patient, au titulaire de l'AMM. Dans cette demande, il déclare : - être conscient qu'il est personnellement responsable de l'utilisation non (encore) autorisée du médicament concerné ou de l'utilisation non encore sur le marché du médicament avec l'indication concernée; - que la maladie pour laquelle le médicament sera administré est soit une maladie chronique, soit une maladie qui affaiblit gravement la santé, soit une maladie constituant une menace pour la vie, et que la maladie ne peut être traitée de manière satisfaisante au moyen d'un médicament qui se trouve sur le marché en Belgique et qui est autorisé pour le traitement de cette affection; le médecin traitant donne une description de la maladie; - qu'il informera le patient concerné ou son représentant de manière claire et complète conformément à la loi du 22 août 2002Documents pertinents retrouvés type loi prom. 22/08/2002 pub. 26/09/2002 numac 2002022737 source ministere des affaires sociales, de la sante publique et de l'environnement Loi relative aux droits du patient type loi prom. 22/08/2002 pub. 17/09/2002 numac 2002011312 source ministere des affaires economiques Loi portant diverses dispositions relatives à l'assurance obligatoire de la responsabilité en matière de véhicules automoteurs type loi prom. 22/08/2002 pub. 10/09/2002 numac 2002022684 source ministere des affaires sociales, de la sante publique et de l'environnement Loi portant des mesures en matière de soins de santé type loi prom. 22/08/2002 pub. 01/10/2002 numac 2002022738 source ministere des affaires sociales, de la sante publique et de l'environnement Loi visant à la reconnaissance légale des traitements de substitution et modifiant la loi du 24 février 1921 concernant le trafic des substances vénéneuses, soporifiques, stupéfiantes, désinfectantes ou antiseptiques type loi prom. 22/08/2002 pub. 28/09/2002 numac 2002022739 source ministere des affaires sociales, de la sante publique et de l'environnement Loi portant confirmation de l'arrêté royal du 4 juillet 2001 relatif à la reconnaissance des organisations professionnelles de praticiens d'une pratique non conventionnelle ou d'une pratique susceptible d'être qualifiée de non conventionnelle fermer relative aux droits du patient de toutes les modalités du programme médical d'urgence; - qu'il demandera le plus tôt possible, et au plus tard avant le début du traitement par le médicament concerné par le programme médical d'urgence, le consentement du patient ou de son représentant, écrit et conforme aux dispositions visées au § 5 du présent article, à participer à ce programme, et ce à l'aide du document-type de consentement éclairé tel que visé à l'article 108, § 1er. § 3. Le titulaire de l'AMM vérifie la conformité de chaque demande individuelle qui lui est adressée par le médecin traitant conformément au § 2 du présent article, avec le programme tel que visé à l'article 108, § 1er, alinéa 3. Il informe le plus tôt possible le médecin traitant de sa décision d'accepter ou non le patient concerné par sa demande introduite conformément aux dispositions des §§ 1er et 2 du présent article dans le cadre du programme médical d'urgence. En cas de refus, les raisons en sont exposées.

Il conserve également une copie des documents qui attestent que le médecin traitant a respecté les obligations visées à l'article 6quater § 1er, 3), dernier alinéa de la loi sur les médicaments et au § 2 du présent article. Ces documents sont conservés pendant 10 ans. § 4. Si la décision du titulaire de l'AMM du médicament concerné est positive, il met le médicament à la disposition du médecin traitant selon les modalités établies par lui et communiquées au médecin traitant. § 5. Le médecin traitant recueille le consentement écrit du patient ou de son représentant conformément aux dispositions de la loi du 22 août 2002Documents pertinents retrouvés type loi prom. 22/08/2002 pub. 26/09/2002 numac 2002022737 source ministere des affaires sociales, de la sante publique et de l'environnement Loi relative aux droits du patient type loi prom. 22/08/2002 pub. 17/09/2002 numac 2002011312 source ministere des affaires economiques Loi portant diverses dispositions relatives à l'assurance obligatoire de la responsabilité en matière de véhicules automoteurs type loi prom. 22/08/2002 pub. 10/09/2002 numac 2002022684 source ministere des affaires sociales, de la sante publique et de l'environnement Loi portant des mesures en matière de soins de santé type loi prom. 22/08/2002 pub. 01/10/2002 numac 2002022738 source ministere des affaires sociales, de la sante publique et de l'environnement Loi visant à la reconnaissance légale des traitements de substitution et modifiant la loi du 24 février 1921 concernant le trafic des substances vénéneuses, soporifiques, stupéfiantes, désinfectantes ou antiseptiques type loi prom. 22/08/2002 pub. 28/09/2002 numac 2002022739 source ministere des affaires sociales, de la sante publique et de l'environnement Loi portant confirmation de l'arrêté royal du 4 juillet 2001 relatif à la reconnaissance des organisations professionnelles de praticiens d'une pratique non conventionnelle ou d'une pratique susceptible d'être qualifiée de non conventionnelle fermer susmentionnée, le plus tôt possible et au plus tard avant le début du traitement par le médicament concerné dans le cadre du programme médical d'urgence.

Le médecin traitant conserve une copie des documents aux fins de la vérification du respect des dispositions du § 2 et du présent paragraphe. Ces documents sont conservés pendant 10 ans.

Art. 110.Si le Ministre autorise en application de l'article 6quater, § 1er, 5°) de la loi sur les médicaments temporairement la distribution de médicaments non autorisés, les titulaires d'une AMM, les fabricants et les praticiens de soins de santé visés à l'arrêté royal n° 78 du 10 novembre 1967 relatif à l'exercice des professions des soins de santé ne sont pas responsables pour la décision de l'utilisation d'un médicament en dehors de ces indications autorisées ou de l'utilisation d'un médicament non autorisé, lorsque cette utilisation est recommandée ou exigée par le Ministre en réponse à la propagation suspectée ou confirmée d'agents pathogènes, de toxines, d'agents chimiques ou de radiations nucléaires, qui sont susceptibles de causer des dommages. Ceci est d'application indépendamment du fait qu'une AMM a été octroyée ou non dans un autre Etat membre, par la Commission européenne ou sur le plan national.

L'alinéa précédent n'est pas d'application en ce qui concerne la responsabilité du fait des produits défectueux, prévue dans la loi du 25 février 1991Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/02/1991 pub. 16/06/2011 numac 2011000366 source service public federal interieur Loi relative à la responsabilité du fait des produits défectueux. - Coordination officieuse en langue allemande fermer relative à la responsabilité du fait des produits défectueux.

Si le Ministre fait application de l'article 6quater, § 1er, 5°) de la loi sur les médicaments, il fixe les conditions pour la distribution de ces médicaments et détermine quelles sont les mesures de précaution éventuelles à prendre.

Art. 111.§ 1er. En vue de l'octroi d'une AMM en application des dispositions de l'article 6, § 1er, alinéa 15 de la loi sur les médicaments, le Ministre ou son délégué : - notifie au titulaire de l'AMM dans l'Etat membre dans lequel le médicament est autorisé la proposition d'octroyer une AMM en vertu des dispositions susmentionnées de la loi sur les médicaments pour le médicament concerné; - demande à l'autorité compétente de l'Etat membre où le médicament est autorisé de fournir une copie du rapport d'évaluation visé à l'article 6, § 1quinquies, alinéa 2 de la loi sur les médicaments et de l'AMM valable pour le médicament concerné dans cet Etat membre. § 2. Le Ministre ou son délégué notifie à la Commission européenne toute AMM octroyée en vertu de l'article 6, § 1er, alinéa 15 de la loi sur les médicaments ainsi que tout retrait d'une telle AMM, en mentionnant le nom ou la raison sociale et domicile ou siège social du titulaire de l'AMM concernée.

TITRE IX. - Surveillance et sanctions

Art. 112.§ 1er. Les personnes visées à l'article 14, § 1er, de la loi sur les médicaments exercent la tâche qui leur est confiée par cette disposition au moyen d'inspections répétées et, si nécessaire, non annoncées. Si des échantillons sont prélevés, ils sont soumis pour contrôle soit à un laboratoire agréé par le Ministre ou par un autre Etat membre, soit à un laboratoire officiel pour le contrôle des médicaments. La prise d'échantillons est opérée conformément aux dispositions de l'arrêté royal du 25 janvier 1966 relatif au mode et aux conditions de la prise d'échantillons de médicaments ainsi que de certaines autres substances. § 2. Le titulaire d'une AMM doit pouvoir, à tout moment pendant le délai visé à l'article 86, § 3, du Titre VI de la présente Partie, fournir immédiatement à la demande de l'AFMPS une copie des comptes rendus de contrôle signés par la personne qualifiée avec le détail des méthodes analytiques utilisées, ainsi que des échantillons tels que visés à cet article pour chaque médicament qu'il met sur le marché.

Art. 113.§ 1er. Si les médicaments sont trouvés avariés, altérés, périmés, falsifiés, imités ou non conformes aux dispositions de la loi sur les médicaments ou de ses arrêtés d'exécution, ou dans les cas où des mesures sont prises en vertu des articles 7, 8 ou 8bis de la loi sur les médicaments, celui qui les a mis sur le marché est obligé de retirer du marché, à ses frais, ces médicaments ou le lot concerné dans le délai précisé dans la notification de la constatation, et au plus tard dans un délai d'un mois à partir de cette notification, et de les tenir à la disposition de l'AFMPS. Il ne peut pas s'opposer à leur enlèvement immédiat par les personnes visées à l'article 14, § 1er, de la loi sur les médicaments. § 2. Le titulaire d'une AMM qui doit exécuter une décision prise sur base des articles 7, 8 ou 8bis de la loi sur les médicaments, est tenu de notifier immédiatement à l'AFMPS toute action qu'il a engagée pour suspendre ou retirer le médicament concerné du marché, en indiquant les raisons de cette action si celle-ci concerne l'efficacité du médicament ou la protection de la santé publique. L'AFMPS en informe l'Agence européenne. § 3. Si le titulaire d'une AMM ne met plus le médicament concerné sur le marché, de manière temporaire ou définitive, il en communique les raisons au moyen de la notification prévue à l'article 6, § 1sexies, de la loi sur les médicaments. Si ce retrait est susceptible de causer un problème pour la santé publique, l'AFMPS publie cette information sur son site web.

Art. 114.La surveillance du respect des dispositions de l'article 12bis de la loi sur les médicaments et des dispositions du présent arrêté, notamment de l'article 81 du Titre VI de la présente Partie, peut également s'effectuer sur demande de l'autorité compétente d'un autre Etat membre, la Commission européenne ou l'Agence européenne, même si le fabricant est établi dans un pays tiers.

Pour l'obtention d'un certificat de bonnes pratiques de fabrication telles que visées à l'article 81, et notamment dans le cas de fabrication de substances actives utilisées comme matière première, l'inspection peut également être effectuée sur demande formelle du fabricant.

Art. 115.Les personnes visées à l'article 14, § 1er, de la loi sur les médicaments communiquent le contenu du rapport établi conformément à l'article 82 du Titre VI de la présente Partie et concernant le respect des dispositions de l'article 81, au demandeur ou au titulaire de l'autorisation. Cette disposition s'applique également si l'inspection concerne la surveillance du respect des dispositions des Titres V et VII de la présente Partie.

Art. 116.Lorsque l'inspection concerne la surveillance du respect des dispositions de l'article 81, un certificat de bonnes pratiques de fabrication est octroyé si l'inspection amène à la conclusion que les principes et lignes directrices relatifs aux bonnes pratiques de fabrication de médicaments visés à cet article sont respectés.

Le Ministre ou son délégué prend une décision sur la demande d'un certificat dans les 90 jours à compter du dernier jour de l'inspection.

Ces dispositions s'appliquent également lorsque l'inspection est effectuée dans le cadre de la procédure d'obtention d'un certificat de conformité avec les monographies de la Pharmacopée européenne.

Ces certificats sont octroyés conformément aux lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la « Réglementation des médicaments dans l'Union européenne », telles qu'elles figurent dans la dernière version disponible.

Art. 117.A la demande d'une autorité compétente d'un autre Etat membre, l'AFMPS communique les rapports d'inspection visés à l'article 115 à cette autorité.

Les conclusions rendues dans des rapports d'inspection établis par les autorités compétentes d'autres Etats membres sont reconnues.

Si, dans des circonstances exceptionnelles, pour des raisons ayant trait à la protection de la santé publique, le Ministre ou son délégué est d'avis qu'il ne peut pas accepter les conclusions rendues dans les rapports d'inspection visés à l'alinéa 2, il en informe immédiatement la Commission européenne et l'Agence européenne.

Art. 118.Le Ministre ou son délégué certifie, sur demande, que le fabricant respecte les règles de bonnes pratiques de fabrication telles que visées au Titre VI de la présente Partie.

Ces certificats sont octroyés conformément aux dispositions administratives de l'Organisation mondiale de la Santé qui sont en vigueur. Ils ont une durée de validité de deux ans.

Art. 119.A des fins d'exportation, le Ministre ou son délégué certifie, sur demande, que le médicament destiné à l'exportation a été fabriqué conformément aux règles de bonnes pratiques de fabrication.

En cas d'exportation d'un médicament pour lequel une AMM a été octroyée en Belgique, l'AFMPS fournit, avec le certificat d'exportation, un RCP approuvé tel que visé à l'article 6, § 1erquinquies, alinéa 1er, de la loi sur les médicaments.

Ces certificats sont octroyés conformément aux dispositions administratives de l'Organisation mondiale de la Santé qui sont en vigueur.

Art. 120.§ 1er. En application de l'article 12bis, § 2, de la loi sur les médicaments, un médicament pour lequel une AMM n'est pas octroyée en Belgique peut être exporté, à condition d'obtenir une déclaration d'exportation octroyée par le Ministre ou son délégué. La demande d'obtention d'une déclaration d'exportation contient les documents et les données suivants : - les nom, forme pharmaceutique et composition qualitative et quantitative complète du médicament concerné; - un certificat de bonnes pratiques de fabrication tel que visé à l'article 116, octroyé par les autorités compétentes d'un autre Etat membre ou d'un pays tiers avec lequel la Communauté européenne a conclu des accords appropriés garantissant que le fabricant du médicament applique des règles de bonnes pratiques de fabrication au moins équivalentes à celles prescrites par le droit communautaire; - une copie de l'autorisation de fabrication pour la forme pharmaceutique du médicament concerné; - les modalités contractuelles avec tous les intervenants dans le processus de la mise sur le marché du médicament concerné; - si le demandeur est le fabricant du médicament concerné, une déclaration expliquant les raisons pour lesquelles cette AMM n'est pas disponible; - une déclaration du fabricant indiquant que la forme pharmaceutique du médicament concerné sera produite conformément aux spécifications de la Pharmacopée européenne ou à celles d'une autre pharmacopée officielle correspondant à l'état actuel des connaissances; - si le médicament concerné est un médicament tel que visé au § 2 pour lequel une autorisation, une préqualification ou un avis positif a été octroyé : une copie de cette autorisation, de cette préqualification ou de cet avis positif.

Le dossier chimico-pharmaceutique conforme à l'annexe Ire du présent arrêté doit être tenu à jour et tenu à la disposition de l'AFMPS. En cas de demande de l'AFMPS, le titulaire de la déclaration d'exportation doit envoyer immédiatement le dossier chimico-pharmaceutique tenu à jour.

Si le médicament n'est pas fabriqué en Belgique, le pays d'origine où le médicament a été fabriqué ainsi que le nom du fabricant, doivent figurer sur l'emballage extérieur et sur le conditionnement primaire de ces médicaments.

Le Ministre ou son délégué communique sa décision au demandeur dans un délai n'excédant pas 60 jours à compter de l'introduction d'une demande recevable. Le Ministre ou son délégué peut exiger du demandeur des informations complémentaires en ce qui concerne les documents et les données visés à l'alinéa 1er. Dans ce cas, le délai de 60 jours est suspendu jusqu'à ce que les informations demandées soient fournies.

La déclaration d'exportation est valable pour 5 ans. § 2. L'exportation de médicaments contenant une substance active ou une combinaison de substances actives n'entrant pas dans : - soit un médicament autorisé en Belgique ou dans un autre Etat membre; - soit un médicament autorisé dans un Etat avec lequel la Communauté européenne a conclu des accords appropriés garantissant que le fabricant du médicament concerné applique des règles de bonnes pratiques de fabrication au moins équivalentes à celles prescrites par le Titre VI de la présente Partie; - soit un médicament autorisé dans un Etat qui est partie à la « International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) »; - soit un médicament pour lequel une préqualification a été octroyée par l'Organisation mondiale de la Santé; - soit un médicament pour lequel l'Agence européenne a rendu un avis positif, conformément à l'article 58 du Règlement (CE) n° 726/2004 susmentionné, n'est pas autorisée, à moins qu'une autorisation, une préqualification ou un avis positif tel que susmentionné soit obtenu pour le médicament concerné. § 3. L'exportation n'est pas autorisée si, en application des articles 7, 8 ou 8bis de la loi sur les médicaments, une interdiction de livraison, une suspension de délivrance ou une suspension ou un retrait d'AMM est prise pour des raisons de protection de la santé publique à l'égard de médicaments ayant la même composition qualitative et quantitative en substances actives et ayant la même forme pharmaceutique. § 4. Le Ministre ou son délégué peut suspendre, retirer ou modifier la déclaration d'exportation sur base des raisons fixées à l'article 8bis de la loi sur les médicaments, conformément aux dispositions de l'article 121, § 1er.

Art. 121.§ 1er. L'intention de suspension, de retrait ou de modification d'une AMM, telle que visée à l'article 8bis de la loi sur les médicaments, est communiquée au titulaire de l'AMM qui dispose d'un délai d'un mois pour soumettre au Ministre ou à son délégué un mémoire contenant les arguments qu'il peut faire valoir ou pour introduire une demande de pouvoir être entendu. A défaut, la décision devient définitive à l'expiration de ce délai.

Le Ministre ou son délégué prend une décision dans les deux mois du dépôt du mémoire ou après que le titulaire de l'AMM a été entendu, sur avis de la Commission concernée visée à l'article 122, § 1er du Titre X de la présente Partie, et communique sa décision au titulaire de l'AMM. Le titulaire de l'AMM est tenu de retirer le médicament du marché conformément aux dispositions de l'article 113. § 2. La surveillance du respect des dispositions de l'article 6, § 1ter, alinéa 4 et 5, de la loi sur les médicaments s'effectue conformément aux lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la « Réglementation des médicaments dans l'Union européenne », telles qu'elles figurent dans la dernière version disponible.

TITRE X. - Structure et fonctionnement administratifs CHAPITRE Ier. - Structure administrative

Art. 122.§ 1er. Dans le cadre de l'octroi d'une AMM ou d'un enregistrement, les Commissions suivantes sont instaurées au sein de l'AFMPS, compétentes soit pour les médicaments à usage humain, soit pour les médicaments à usage humain et à usage vétérinaire : - une Commission pour les médicaments à usage humain, ci-après dénommée CMH; - une Commission pour les médicaments homéopathiques à usage humain et vétérinaire, ci-après dénommée HCM; - une Commission pour les médicaments à base de plantes à usage humain, ci-après dénommée CMP. § 2. Une Commission consultative est instaurée au sein de l'AFMPS, dans le cadre de l'octroi d'une autorisation de fabrication, d'importation, d'exportation, et/ou de distribution de médicaments à usage humain et vétérinaire.

Art. 123.§ 1er. Chacune de ces Commissions est assistée par un secrétariat qui est assuré par des membres du personnel de l'AFMPS, désignés par le Ministre ou son délégué. Ils peuvent être assistés par d'autres membres du personnel de l'AFMPS. § 2. Le secrétariat est chargé de soutenir les Commissions concernées sur le plan technique et administratif. En collaboration avec le président de la Commission concernée, il assure le fonctionnement de la Commission concernée et veille au respect des délais qui lui sont impartis pour l'émission de ses avis. Le secrétariat est également chargé de remplir les missions prévues à l'article 19quater de la loi sur les médicaments.

Art. 124.§ 1er. Les Commissions visées à l'article 122, § 1er, sont chacune composées d'un président, d'un vice-président et de dix autres membres nommés par Nous. § 2. Chaque Commission visée au § 1er peut nommer par cooptation au maximum quatre membres supplémentaires à défaut de représentation ou en cas de représentation insuffisante d'une discipline qui est visée aux articles 125, 126 ou 127 et qui est appropriée pour la composition de cette Commission.

Les membres et membres cooptés sont choisis en fonction de leurs compétences et de leur expertise scientifique.

Art. 125.Les membres ainsi que les membres cooptés de la CMH sont choisis en fonction de leur qualification dans les disciplines suivantes : - toxicologie; - pharmacologie; - médecine clinique; - analyse des médicaments; - pharmacie galénique; - pharmacognosie.

Art. 126.Les membres ainsi que les membres cooptés de la HCM sont choisis en fonction de leur qualification dans les disciplines suivantes : - toxicologie; - médecine homéopathique; - analyse des médicaments; - pharmacognosie; - microbiologie.

Art. 127.Les membres ainsi que les membres cooptés de la CMP sont choisis en fonction de leur qualification dans les disciplines suivantes : - toxicologie; - pharmacologie; - médecine clinique et traditionnelle; - analyse des médicaments; - pharmacognosie; - pharmacie galénique.

Art. 128.La Commission consultative est composée des membres suivants, nommés par Nous : - un président proposé par le Ministre qui a la Justice dans ses attributions, parmi les magistrats ou les magistrats honoraires de l'Ordre judiciaire; - l'Administrateur général de l'AFMPS, ou son délégué; - un membre du personnel appartenant à l'Institut national d'assurance maladie-invalidité, sur proposition du Ministre qui a les Affaires sociales dans ses attributions; - deux membres du personnel appartenant à l'AFMPS, sur proposition de l'Administrateur général de l'AFMPS; - un membre du personnel appartenant à ISSP, sur proposition du Ministre; - un membre du personnel appartenant au CERVA, sur proposition du Ministre; - six fabricants, importateurs, exportateurs ou distributeurs en gros de médicaments, représentant les diverses activités professionnelles et choisis sur des listes doubles proposées par les organisations professionnelles les plus représentatives; - deux personnes qualifiées telles que visées à l'article 86 du Titre VI de la présente Partie ou à l'article 211 du Titre VI de la Partie II, deux pharmaciens d'officine ouverte au public et deux pharmaciens d'hôpital, choisis sur des listes doubles proposées par les organisations professionnelles les plus représentatives; - deux personnes ayant une expérience particulière dans la fabrication ou la préparation des sérums et vaccins, choisis sur des listes doubles proposées par les organisations professionnelles les plus représentatives; - un directeur de laboratoire agréé, choisi sur des listes doubles proposées par les organisations professionnelles les plus représentatives; - deux membres du personnel appartenant au Service public fédéral Economie, P.M.E., Classes moyennes et Energie, sur proposition du Ministre qui a les Affaires économiques dans ses attributions.

Il y a autant de membres suppléants que de membres effectifs. Les membres suppléants sont nommés dans les mêmes conditions que les membres effectifs.

Art. 129.§ 1er. En outre, sont membres de droit avec voix consultative à la CMH : - l'Administrateur général de l'AFMPS ou son délégué; - le Directeur de l'ISSP ou son délégué; - le Directeur général de l'Agence fédérale de Contrôle nucléaire ou son délégué, lorsque l'avis concerne un médicament à base de radio-isotopes ou un médicament traité par les radiations ionisantes; - l'administrateur délégué de l'Institut national pour l'assurance maladie-invalidité ou son délégué. § 2. En outre, sont membres de droit avec voix consultative à la HCM : - l'Administrateur général de l'AFMPS ou son délégué; - le Directeur de l'ISSP ou son délégué; - le Président de la Commission de la Pharmacopée ou son délégué. § 3. En outre, sont membres de droit avec voix consultative à la CMP : - l'Administrateur général de l'AFMPS ou son délégué; - le Directeur de l'ISSP ou son délégué.

Art. 130.§ 1er. Chaque Commission visée à l'article 122, § 1er, peut instaurer un Bureau pour la coordination de ses tâches. Le Bureau est composé du président de la Commission concernée, du vice-président, de deux de ses membres et d'au moins un des membres de son secrétariat.

Le Bureau peut, à l'appui de l'exécution de ses tâches, inviter un ou plusieurs membres ou experts visés à l'article 131. § 2. En outre, chaque Commission visée au § 1er peut instaurer des groupes de travail scientifiques en vue de préparer l'émission de son avis. Ces groupes de travail peuvent être composés de membres des différentes Commissions instaurées au sein de l'AFMPS, de membres du personnel de l'AFMPS et d'experts externes.

Art. 131.§ 1er. Les membres de chaque Commission visée à l'article 122, § 1er, sont assistés par des experts-évaluateurs qui sont membres du personnel de l'AFMPS et dénommés experts internes, et qui préparent l'évaluation des dossiers. § 2. Sur proposition de chaque Commission visée au § 1er, le Ministre ou son délégué peut confier la réalisation de travaux temporaires ou de rapports à des consultants indépendants, dénommés experts externes, choisis en fonction de leur qualification dans la matière à traiter. § 3. Les experts visés aux §§ 1er et 2, participent avec voix consultative aux travaux de la Commission concernée, lorsqu'ils y sont appelés.

Ils sont soumis au respect des mêmes engagements que les membres, dans les conditions prévues à l'article 132.

Art. 132.Les membres de chaque Commission visée à l'article 122 s'engagent à : - traiter confidentiellement tous les renseignements dont ils prendraient connaissance à l'occasion de leur mission; - respecter les modalités et les délais déterminés pour la présentation des rapports; - assister aux réunions auxquelles ils sont convoqués; - déclarer, lors de chaque réunion de la Commission concernée, leurs intérêts particuliers qui pourraient être considérés comme préjudiciables à leur indépendance eu égard aux points de l'ordre du jour.

Art. 133.§ 1er. Les mandats des membres de chaque Commission ont une durée de six ans et sont renouvelables.

Le membre qui assiste à moins de la moitié des séances par année est privé de son mandat.

Le mandat prend fin de plein droit le jour où le membre est âgé de septante ans.

La personne nommée en remplacement d'un membre achève le mandat de celui-ci. § 2. Les Commissions délibèrent valablement lorsqu'elles réunissent au moins la moitié des membres ayant voix délibérative.

Les avis sont émis à la majorité des voix des membres ayant voix délibérative qui sont présents. En cas de parité des voix, la voix du président est prépondérante. § 3. En cas d'urgence ou de nécessité, le président de chaque Commission peut décider de recourir à une procédure écrite afin de rendre un avis. Le président fixe le délai dans lequel les membres doivent rendre leur avis. Ce délai comporte au moins 5 jours ouvrables. Les membres qui n'ont pas rendu d'avis négatif ou qui n'ont pas manifesté leur volonté de s'abstenir dans le délai fixé par le président, sont considérés comme ayant rendu un avis positif tacite.

Les avis sont rendus conformément au § 2, alinéa 2.

Si, dans le délai fixé par le président, un membre demande, pour des raisons substantielles, que l'avis soit rendu conformément au § 2, alinéa 1er, le président peut convoquer la Commission concernée.

Lorsqu'il convoque la Commission concernée, il le fait dans les cinq jours ouvrables.

Art. 134.Chaque Commission visée à l'article 122, § 1er, établit un règlement d'ordre intérieur qui est soumis à l'approbation du Ministre. Ce règlement d'ordre intérieur prévoit notamment : - les modalités de désignation des membres cooptés; - la procédure d'adoption des avis dans le cadre des demandes d'AMM ou d'enregistrement; - la procédure d'adoption des avis dans le cadre de l'avis scientifique; - une procédure d'adoption d'avis en urgence, conformément à l'article 133, § 3, notamment si les demandes concernent la surveillance du marché et la pharmacovigilance; - une procédure de fonctionnement des groupes de travail scientifiques éventuels et, s'il échet, de son Bureau. § 2. La Commission consultative établit également un règlement d'ordre intérieur qui est soumis à l'approbation du Ministre. Ce règlement d'ordre intérieur prévoit notamment : - la procédure d'adoption d'avis dans le cadre des demandes d'autorisation de fabrication, d'importation, d'exportation et de distribution en gros de médicaments; - une procédure d'adoption d'avis en urgence, conformément à l'article 133, § 3, notamment si les demandes concernent la surveillance du marché et la pharmacovigilance.

Art. 135.Les membres de chaque Commission visée à l'article 122 non soumis au statut des agents de l'Etat ont droit : 1. au remboursement des frais de parcours aux conditions visées par l'arrêté royal du 18 janvier 1965 portant réglementation générale en matière de frais de parcours;2. à une indemnité de séjour aux conditions de l'arrêté royal du 24 décembre 1964 fixant les indemnités pour frais de séjour des membres du personnel des ministères;3. à un jeton de présence au taux et dans les conditions fixées par le Ministre. Pour l'application des dispositions visées sous 1 et 2, ces personnes sont assimilées aux fonctionnaires des niveaux A 4 et A 5. CHAPITRE II. - Fonctionnement administratif

Art. 136.Le secrétariat de chaque Commission visée à l'article 122 prépare l'ordre du jour des réunions de la Commission concernée. Les dates des réunions de chaque Commission et, éventuellement de son Bureau, sont fixées annuellement et rendues publiques.

Art. 137.Chaque Commission visée à l'article 122, § 1er, établit une liste des experts externes qu'elle consulte pour élaborer des avis ou des rapports. Cette liste est rendue publique.

Pour les missions confiées à des experts externes, un contrat est rédigé entre l'AFMPS et la personne concernée, ou éventuellement son employeur. Ils sont rémunérés selon une échelle fixée par le Ministre.

Les personnes visées à l'article 131, § 2, peuvent être indemnisées, sur présentation d'états d'honoraires, pour les travaux et rapports dont la charge leur a été confiée par la Commission concernée.

Le Ministre ou son délégué approuve ces états d'honoraires.

Art. 138.La liste des médicaments pour lesquels une AMM a été octroyée ou dont l'AMM a été retirée, est publiée au Moniteur belge.

Art. 139.Le RCP, la notice ainsi que le rapport public d'évaluation des médicaments pour lesquels une AMM a été octroyée sont rendus accessibles au public via le site web de l'AFMPS.

Art. 140.Les documents joints à la demande d'AMM sont remis au demandeur au terme de la procédure visée au Titre II de la présente Partie. S'ils ont été introduits sous forme papier, ils sont remis sous forme scellée. S'ils ont été introduits sous forme électronique, ils sont remis sous une forme électronique sécurisée. Le demandeur doit, sauf en cas de refus, les conserver en l'état et les tenir à la disposition de l'AFMPS. PARTIE II. - MEDICAMENTS A USAGE VETERINAIRE TITRE Ier. - Dispositions générales CHAPITRE Ier. - Champ d'application

Art. 141.§ 1er. La présente Partie s'applique aux médicaments à usage vétérinaire, ci-après dénommés « médicaments » pour l'application de la présente Partie, destinés à être mis sur le marché et préparés industriellement ou fabriqués selon une méthode dans laquelle intervient un processus industriel. § 2. Sans préjudice du § 1er du présent article et de l'article 6quater, § 3, 4°), de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer sur les médicaments, ci-après dénommée la « loi sur les médicaments », les dispositions du titre VI de la Présente Partie s'appliquent aux médicaments exclusivement destinés à l'exportation et aux produits intermédiaires. § 3. Le Titre II de la présente Partie ne s'applique pas aux médicaments visés à l'article 6quater, §§ 2 et 3, de la loi sur les médicaments. CHAPITRE II. - Définitions

Art. 142.Outre les définitions visées dans la loi sur les médicaments, aux fins du présent arrêté, on entend par : 1) Autorisation de mise sur le marché ou AMM : le document officiel émis par le Ministre ou par son délégué, ou par la Commission européenne, qui permet de mettre un médicament sur le marché après l'évaluation de sa sécurité, de son efficacité et de sa qualité, telle que visée à l'article 6, § 1er, alinéa 3, de la loi sur les médicaments, et conforme aux dispositions du Titre II de la présente Partie;2) Enregistrement : le document officiel, émis par le Ministre ou par son délégué, après une procédure d'enregistrement simplifiée à laquelle sont soumis les médicaments homéopathiques, telle que visée à l'article 6, § 1er, alinéa 5, de la loi sur les médicaments, et conforme aux dispositions du Titre II, Chapitre VI de la présente Partie;3) Médicament immunologique : un médicament administré aux animaux en vue de provoquer une immunité active ou passive ou de diagnostiquer l'état d'immunité;4) Rapports périodiques actualisés de sécurité : les rapports périodiques contenant les informations enregistrées conformément à l'article 197 du Titre V de la présente Partie;5) Etudes de sécurité post autorisation : une étude pharmaco-épidémiologique ou un essai clinique effectués conformément aux termes de l'AMM, dans le but d'identifier ou d'étudier un risque de sécurité relatif à un médicament autorisé;6) Médicaments non destinés à être fournis directement au responsable des animaux : tout médicament visé à l'article 6septies, alinéa 7, de la loi sur les médicaments, qui ne peut être fourni dans son emballage original ou sous sa forme originale à un responsable des animaux à cause de sa nature ou de sa taille.Cela comprend entre autres les médicaments préfabriqués, c'est-à-dire tout médicament préparé à l'avance destiné à être fourni en plus petites quantités, ainsi que les médicaments visés à l'article 12 de la loi du 28 août 1991Documents pertinents retrouvés type loi prom. 28/08/1991 pub. 06/07/2011 numac 2011000415 source service public federal interieur Loi sur l'exercice de la médecine vétérinaire fermer sur l'exercice de la médecine vétérinaire; 7) Agence fédérale des Médicaments et des Produits de Santé ou AFMPS : l'organisme d'intérêt public visé dans la loi du 20 juillet 2006Documents pertinents retrouvés type loi prom. 20/07/2006 pub. 08/09/2006 numac 2006022888 source service public federal sante publique, securite de la chaine alimentaire et environnement Loi relative à la création et au fonctionnement de l'Agence fédérale des médicaments et des produits de santé fermer portant création de l'Agence fédérale des Médicaments et des Produits de Santé compétent pour l'application du présent arrêté;8) Groupe de coordination : le groupe institué en vertu de l'article 31 de la Directive 2001/82/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments vétérinaires en vue d'examiner toute question relative à l'octroi d'une AMM pour un médicament dans deux Etats membres ou plus, selon la procédure de reconnaissance mutuelle ou la procédure décentralisée visées à l'article 6, § 1er, alinéa 8, de la loi sur les médicaments et au Chapitre III, Titre II de la présente Partie.L'Agence européenne assure le secrétariat du groupe de coordination; 9) Modification des termes d'une AMM : une modification, telle que visée à l'article 6, § 1quater, alinéa 6, de la loi sur les médicaments, du contenu des documents visés à l'article 146 du Titre II de la présente Partie, et à l'article 175 du Titre II de la présente Partie si celui-ci est d'application;10) Modification d'importance mineure de type IA ou IB : une modification figurant à l'Annexe Ire du Règlement (CE) n° 1084/2003 de la Commission du 3 juin 2003 concernant l'examen des modifications des termes d'une AMM délivrée par l'autorité compétente d'un Etat membre pour des médicaments à usage humain et des médicaments vétérinaires, qui remplit les conditions qui y sont établies et qui est également applicable aux AMM qui n'ont pas été octroyées selon la procédure de reconnaissance mutuelle ou la procédure décentralisée;11) Modification d'importance majeure de type II : une modification qui ne peut être considérée comme une modification d'importance mineure ou comme une extension de l'AMM, figurant à l'annexe II du Règlement (CE) n° 1084/2003 susmentionné et qui est également applicable aux AMM qui n'ont pas été octroyées selon la procédure de reconnaissance mutuelle ou la procédure décentralisée;12) Risque potentiel grave pour la santé humaine ou animale ou pour l'environnement : le risque décrit dans les lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la « Réglementation des médicaments dans l'Union européenne », telles qu'elles figurent dans la dernière version disponible;13) Comité pour les médicaments à usage vétérinaire, dénommé ci-après CVMP : le Comité européen concerné visé à l'article 6, § 1er, alinéa 9, de la loi sur les médicaments, institué au sein de l'Agence européenne et prévu à l'article 56, § 1er, b), du Règlement (CE) n° 726/2004 du Parlement européen et du Conseil du 31 mars 2004 établissant des procédures communautaires pour l'autorisation et la surveillance en ce qui concerne les médicaments à usage humain et à usage vétérinaire, et instituant une Agence européenne des médicaments;14) Comité permanent : le Comité institué par l'article 88 de la Directive 2001/82/CE susmentionnée;15) Rapport public d'évaluation : le rapport d'évaluation visé à l'article 6, § 1erquinquies, alinéa 2, de la loi sur les médicaments, après suppression de toute information présentant un caractère de confidentialité commerciale; CHAPITRE III. - Dispositions administratives

Art. 143.Pour l'application du présent arrêté, l'administrateur général de l'AFMPS est désigné comme le délégué du Ministre tel que visé aux articles 6, 6bis, 6ter, 6quater, § 2, 3°), 6°) et 7°), 6septies, 7, § 2, 8, 8bis, 12bis, 12ter, 12sexies et 19ter de la loi sur les médicaments. Le Ministre peut également désigner comme délégué d'autres membres du personnel de l'AFMPS, tout en indiquant la limite des compétences qui leur sont déléguées.

TITRE II. - Mise sur le marché CHAPITRE Ier. - Autorisation de mise sur le marché

Art. 144.Aucun médicament ne peut être mis sur le marché sans qu'une AMM n'ait été octroyée conformément à l'article 6 ou 6bis de la loi sur les médicaments.

Excepté dans les cas ou une AMM est octroyée par la Commission européenne, et sous réserve de l'application de la procédure prévue à l'article 6, § 1er, alinéa 9, de la loi sur les médicaments, le Ministre ou son délégué prend sa décision, après avis de la Commission concernée visée à l'article 247 ou à l'article 122, § 1er, deuxième tiret, du Titre X de la présente Partie.

Lorsqu'un médicament a obtenu une première AMM conformément à l'alinéa 1er, toute espèce, dosage, forme pharmaceutique, voie d'administration et présentation supplémentaires, ainsi que toute modification et extension, doivent également obtenir une AMM conformément à l'alinéa 1er ou être autorisés conformément au Chapitre IV du présent Titre de la présente Partie sur base de l'AMM initiale. Toutes ces AMM sont considérées comme faisant partie de la même autorisation, notamment aux fins de l'application de l'article 6bis, § 6, de la loi sur les médicaments.

Pour l'application de l'article 6bis, § 6, alinéa 4, les espèces cibles sont les poissons et les abeilles.

Art. 145.§ 1er. Un médicament visé dans la présente Partie ne peut pas faire l'objet d'une AMM en vue d'une administration à une ou plusieurs espèces productrices de denrées alimentaires, sauf si les substances pharmacologiquement actives que ce médicament contient figurent à l'annexe Ire, II ou III du Règlement (CEE) n° 2377/90 du Conseil du 26 juin 1990 établissant une procédure communautaire pour la fixation de limites maximales de résidus de médicaments vétérinaires dans les aliments d'origine animale. § 2. Par dérogation au § 1er, un médicament contenant des substances pharmacologiquement actives ne figurant pas à l'annexe Ire, II, III du Règlement (CEE) n° 2377/90 susmentionné peut être autorisé pour les animaux particuliers appartenant à la famille des équidés qui ont été déclarés, conformément à l'arrêté royal du 16 juin 2005 relatif à l'identification et à l'encodage des chevaux dans une banque de données centrale ou conformément à la Décision 93/623/CEE de la Commission européenne établissant le document d'identification (passeport) accompagnant les équidés enregistrés et à la Décision 2000/68/CE de la Commission européenne du 22 décembre 1999 modifiant la Décision 93/623/CEE et établissant l'identification des équidés d'élevage et de rente, comme n'étant pas destinés à l'abattage pour la consommation humaine. Ces médicaments ne peuvent pas contenir de substances actives figurant à l'annexe IV du Règlement (CEE) n° 2377/90 susmentionné et ne peuvent pas être destinés à être administrés pour le traitement d'affections, telles que spécifiées dans le résumé des caractéristiques du produit approuvé, pour lesquelles un médicament est autorisé pour soigner les animaux de la famille des équidés.

Art. 146.§ 1er. En vue de l'octroi d'une AMM d'un médicament, pour lequel aucune demande n'a été introduite selon une procédure instituée par le Règlement (CE) n° 726/2004 susmentionné, une demande doit être introduite auprès de l'AFMPS. Le Ministre peut fixer la forme selon laquelle la demande doit être introduite.

S'il apparaît, lors de la procédure visée aux articles 149 et 150 du Chapitre II du présent Titre de la présente Partie, que la demande concerne un médicament devant être autorisé par la Communauté européenne tel que visé dans l'annexe du Règlement (CE) n° 726/2004 susmentionné, la demande est déclarée irrecevable. Cette décision est notifiée au demandeur. § 2. Dans le cas de médicaments destinés à une ou plusieurs espèces animales productrices de denrées alimentaires et dont la ou les substances pharmacologiquement actives ne figurent pas encore, pour les espèces considérées, à l'annexe Ire, II ou III du Règlement (CEE) n° 2377/90 susmentionné, la demande d'AMM ne peut être introduite qu'après le dépôt d'une demande recevable pour l'établissement de limites maximales de résidus conformément audit Règlement.Le délai entre la demande recevable d'établissement de limites maximales de résidus et la demande d'AMM doit être d'au moins six mois.

Toutefois, en ce qui concerne les médicaments visés à l'article 145, § 2, l'AMM peut être demandée en l'absence de demande recevable conformément au Règlement (CEE) n° 2377/90 susmentionné. La totalité de la documentation scientifique nécessaire pour démontrer la qualité, la sécurité et l'efficacité du médicament, comme le prévoit le § 3 du présent article, doit être fournie. § 3. Le dossier de demande d'AMM doit comprendre toutes les informations administratives et toute la documentation scientifique nécessaires pour démontrer la qualité, la sécurité et l'efficacité du médicament. A la demande doivent être joints les renseignements et les documents suivants, présentés sur les formulaires établis par l'AFMPS conformément à l'annexe II : 1) les nom ou raison sociale et domicile ou siège social du demandeur et, s'il ne s'agit pas de la même personne, du fabricant et des intervenants dans le processus de fabrication du produit fini, ainsi que l'indication des étapes de fabrication dans lesquelles ils interviennent et l'indication du lieu où elles se déroulent;2) le nom du médicament;3) la composition qualitative et quantitative de toutes les substances du médicament, comprenant la dénomination commune internationale (DCI) du médicament recommandée par l'Organisation Mondiale de la Santé lorsqu'elle existe, ou sa dénomination chimique;4) la description du mode de fabrication;5) les indications thérapeutiques, contre-indications et effets indésirables;6) les posologie pour les différentes espèces animales auxquelles le médicament est destiné, forme pharmaceutique, mode et voie d'administration et durée présumée de stabilité;7) les explications sur les mesures de précaution et de sécurité à prendre lors du stockage du médicament, de son administration aux animaux et de l'élimination des déchets, ainsi qu'une indication des risques potentiels que le médicament pourrait présenter pour l'environnement, la santé humaine et animale et les plantes;8) l'indication du temps d'attente pour les médicaments destinés aux espèces productrices de denrées alimentaires;9) la description des méthodes de contrôle utilisées par le fabricant et par les intervenants dans le processus de fabrication;10) sans préjudice de l'application de l'article 6bis, §§ 6 à 10, de la loi sur les médicaments, les résultats des essais : - pharmaceutiques (physico-chimiques, biologiques ou microbiologiques), - d'innocuité et d'études de résidus, - précliniques et cliniques, - évaluant les risques que le médicament pourrait présenter pour l'environnement.Cet impact est étudié et, au cas par cas, des dispositions particulières visant à le limiter sont envisagées; 11) une description détaillée du système de pharmacovigilance et, le cas échéant, du programme de gestion des risques que le demandeur mettra en place;12) un projet de résumé des caractéristiques du produit, ci-après dénommé RCP, conformément à l'article 147, une maquette du conditionnement primaire et de l'emballage extérieur du médicament, ainsi que la notice conformément aux articles 179 à 182 du Titre III de la présente Partie;13) la documentation suivante : - si le fabricant et les intervenants dans le processus de fabrication sont établis dans un Etat membre : un document duquel il ressort que le fabricant et les intervenants dans le processus de fabrication sont autorisés dans leur pays à produire la forme pharmaceutique du médicament concerné; - si le fabricant et les intervenants impliqués dans le processus de fabrication sont établis dans un pays qui n'est pas un Etat membre mais qui a conclu un accord de reconnaissance mutuelle avec la Communauté européenne relatif aux principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication des médicaments : une attestation ou un document équivalent de l'autorité nationale compétente établissant qu'ils sont autorisés à fabriquer la forme pharmaceutique du médicament concerné et certifiant que la fabrication du médicament concerné est réalisée conformément aux principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication des médicaments prévus par le droit communautaire; - dans les autres cas : une déclaration d'un service d'inspection compétent d'un Etat membre, établissant qu'une autorisation de fabriquer la forme pharmaceutique du médicament concerné a été octroyée et certifiant que la fabrication du médicament concerné est réalisée conformément aux règles de bonnes pratiques de fabrication des médicaments recommandées par l'Organisation mondiale de la Santé (déclaration GMP); 14) une copie de toute AMM obtenue pour le médicament dans un autre Etat membre ou dans un pays tiers, avec la liste des Etats membres où la demande d'AMM introduite conformément à la Directive 2001/82/CE susmentionnée est à l'examen;une copie du RCP proposé par le demandeur conformément à l'article 147 ou approuvé par l'autorité compétente de cet Etat membre conformément à l'article 25 de la Directive 2001/82/CE susmentionnée; une copie de la notice proposée par le demandeur conformément à l'article 182 du Titre III de la présente Partie ou approuvée par l'autorité compétente de cet Etat membre conformément à l'article 61 de la Directive 2001/82/CE susmentionnée; les détails de toute décision de refus d'AMM, prise dans la Communauté ou dans un pays tiers, et les motifs de cette décision; 15) la preuve que le demandeur dispose d'une personne qualifiée responsable de la pharmacovigilance telle que visée à l'article 194 du Titre V de la présente Partie et des moyens nécessaires pour notifier tout effet indésirable présumé se produisant, soit dans la Communauté, soit dans un pays tiers;16) dans le cas de médicaments destinés à une ou plusieurs espèces productrices de denrées alimentaires, et dont la ou les substances pharmacologiquement actives ne figurent pas encore, pour l'espèce ou les espèces considérées, à l'annexe I, II ou III du Règlement (CEE) n° 2377/90 susmentionné, une attestation certifiant le dépôt d'une demande recevable d'établissement de limites maximales de résidus auprès de l'Agence européenne conformément audit Règlement. Ces informations doivent être mises à jour régulièrement.

Les documents et renseignements relatifs aux résultats des essais visés à l'alinéa 1er, point 10), doivent être accompagnés de résumés détaillés et critiques, établis selon l'article 148.

Art. 147.Le RCP comporte, dans cet ordre, les renseignements suivants : 1) le nom du médicament suivi du dosage et de la forme pharmaceutique;2) la composition qualitative et quantitative en substances actives et en composants de l'excipient dont la connaissance est nécessaire à une bonne administration du médicament.Les dénominations communes ou les dénominations chimiques doivent être employées; 3) la forme pharmaceutique; 4) les informations cliniques : 4.1. les espèces cibles; 4.2. les indications d'utilisation, en spécifiant les espèces cibles; 4.3. les contre-indications; 4.4. les mises en garde particulières à chaque espèce cible; 4.5. les précautions particulières d'emploi, incluant les précautions particulières à prendre par la personne qui administre le médicament aux animaux; 4.6. les effets indésirables (fréquence et gravité); 4.7. l'utilisation en cas de gravidité, de lactation ou de ponte; 4.8. les interactions médicamenteuses et autres; 4.9. la posologie et la voie d'administration; 4.10. le surdosage (symptômes, conduites d'urgence, antidotes), si nécessaire; 4.11. le temps d'attente pour les différentes denrées alimentaires, y compris celles pour lesquelles le temps d'attente est nul; 5) les propriétés pharmacologiques : 5.1. les propriétés pharmacologiques; 5.2. les propriétés pharmacocinétiques; 6) les informations pharmaceutiques : 6.1. la liste des excipients; 6.2. les incompatibilités majeures; 6.3. la durée de conservation, si nécessaire après reconstitution du médicament ou lorsque le conditionnement primaire est ouvert pour la première fois; 6.4. les précautions particulières de conservation; 6.5. la nature et le contenu du conditionnement primaire; 6.6. les précautions particulières à prendre lors de l'élimination de médicaments non utilisés ou de déchets dérivés de l'utilisation de ces médicaments, le cas échéant; 7) les nom ou raison sociale et domicile ou siège social du titulaire de l'AMM;8) le(s) numéro(s) d'AMM;9) la date de la première AMM ou du renouvellement de l'AMM;10) la date de mise à jour du texte du RCP. Les diverses rubriques du RCP sont remplies conformément aux lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la « Réglementation des médicaments dans l'Union européenne », telles qu'elles figurent dans la dernière version disponible.

Art. 148.Le demandeur veille à ce que les résumés détaillés visés à l'article 146, § 3, alinéa 3, soient établis et signés par une personne possédant les qualifications techniques ou professionnelles nécessaires et qui sont mentionnées dans un bref curriculum vitae, avant d'être présentés à l'AFMPS. La personne possédant les qualifications techniques ou professionnelles visées à l'alinéa 1er justifie le recours à la documentation bibliographique scientifique visée à l'article 6bis, § 7, de la loi sur les médicaments conformément à toutes les conditions prévues par l'annexe II, notamment l'usage médical bien établi depuis longtemps dans la Communauté européenne.

Les résumés détaillés font partie du dossier que le demandeur présente à l'AFMPS. CHAPITRE II. - Procédure relative à l'autorisation de mise sur le marché Section Ire. - Procédure de validation

Art. 149.Une demande d'AMM doit être adressée au secrétariat de la Commission concernée visée à l'article 247 du Titre X de la présente Partie ou à l'article 122, § 1er, deuxième tiret, du Titre X de la Ière Partie.

Art. 150.Dans les 10 jours ouvrables de la réception du dossier, le secrétariat vérifie si celui-ci est complet ou non.

Le secrétariat vérifie en même temps si les exigences formelles de recevabilité de l'article 6 et, le cas échéant, de l'article 6bis, §§ 6 à 10, de la loi sur les médicaments, sont remplies.

Si le dossier est complet, le secrétariat l'inscrit à l'ordre du jour de la prochaine réunion de la Commission concernée et en informe le demandeur dans le délai visé à l'alinéa 1er . Le délai prévu à l'article 156 prend cours à la date de cette réunion.

Si le dossier n'est pas complet, le secrétariat en informe le demandeur dans les 15 jours ouvrables suivant la réception du dossier en indiquant les éléments qui manquent.

pour la procédure d'obtention d'une autorisation de mise sur le marché

Art. 151.Pour instruire la demande présentée en vertu de l'article 146, § 1er, du Chapitre Ier, Titre II de la présente Partie et, le cas échéant, de l'article 6bis, §§ 6 à 10, de la loi sur les médicaments : 1° la Commission concernée visée à l'article 247 du Titre X de la présente Partie ou à l'article 122, § 1er, deuxième tiret, du Titre X de la Ire Partie vérifie la conformité du dossier présenté à l'article 146, § 3, et, le cas échéant, à l'article 6bis, §§ 6 à 10, de la loi sur les médicaments, et examine si les conditions d'octroi de l'AMM sont remplies;2° le Ministre ou son délégué peut soumettre le médicament, ses matières premières et si nécessaire ses produits intermédiaires ou autres substances, au contrôle d'un laboratoire agréé à cet effet par lui ou par un autre Etat membre ou d'un laboratoire officiel pour le contrôle des médicaments, et s'assure que les méthodes de contrôle utilisées par le fabricant et décrites dans le dossier, conformément à l'article 146, § 3, point 9), sont satisfaisantes;dans ce cadre, la Commission concernée peut notamment exiger : - un échantillon du médicament; si un matériel est joint au médicament pour son dosage et/ou son administration, deux échantillons de celui-ci doivent être également remis; - un échantillon de toutes les substances actives du médicament; - le cas échéant, les matériels de référence, les impuretés les plus importantes et les produits de dégradation les plus importants.

Les échantillons, substances, matériels et produits doivent être remis en quantités suffisantes pour effectuer deux analyses de dosage complètes ainsi que les analyses qui s'imposent pour s'assurer que les méthodes de contrôle utilisées par le fabricant et décrites dans le dossier, conformément à l'article 146, § 3, point 9), sont satisfaisantes; 3° le Ministre ou son délégué peut, de la même façon qu'au point précédent, notamment par la consultation d'un laboratoire agréé par lui ou par un autre Etat membre ou d'un laboratoire officiel pour le contrôle des médicaments, vérifier que la méthode analytique de détection des résidus présentée par le demandeur conformément à l'article 146, § 3, point 9), est satisfaisante.

Art. 152.Le Ministre ou son délégué vérifie que les fabricants et les importateurs de médicaments en provenance de pays tiers sont en mesure de réaliser la fabrication dans le respect des indications fournies en application de l'article 146, § 3, point 4), et/ou d'effectuer les contrôles suivant les méthodes décrites dans le dossier conformément à l'article 146, § 3, point 9).

Art. 153.§ 1er. Si la Commission concernée le juge nécessaire, elle peut exiger que le demandeur complète les informations et documentation visées à l'article 146, § 3, et, le cas échéant, à l'article 6bis, §§ 6 à 10, de la loi sur les médicaments. § 2. A la demande du demandeur ou si la Commission concernée estime que les arguments du demandeur doivent faire l'objet d'explications approfondies, elle peut convoquer celui-ci afin qu'il soit entendu. § 3. Si la Commission concernée a l'intention d'émettre un avis défavorable, elle peut également inviter préalablement le demandeur à s'expliquer oralement ou par écrit. § 4. Chaque fois qu'il est fait application d'une des possibilités visées aux paragraphes précédents, le délai prévu à l'article 156 est suspendu depuis la date de la demande d'explications ou d'informations ou de documentation complémentaires jusqu'à la date où celles-ci sont fournies. La période pour laquelle le délai prévu à l'article 156 peut être suspendu en vertu du présent article est fixée par la Commission concernée et ne peut en aucun cas dépasser six mois, sauf dans des cas exceptionnels motivés de façon circonstanciée par le demandeur. La Commission concernée veille à ce qu'une liste complète de questions soit envoyée au demandeur.

La Commission concernée motive chaque fois sa demande d'informations ou de documentation complémentaires ou d'explication.

Si le demandeur n'a pas répondu dans les délais fixés en vertu de cet article, un avis défavorable est notifié au Ministre ou à son délégué.

Art. 154.Sur base de son examen la Commission concernée rédige le rapport d'évaluation visé à l'article 6, § 1erquinquies, de la loi sur les médicaments.

Art. 155.La Commission concernée notifie au Ministre ou à son délégué son avis motivé, étayé par le rapport d'évaluation visé à l'article 154.

Art. 156.La décision du Ministre ou de son délégué est notifiée au demandeur dans un délai n'excédant pas 210 jours à compter de l'introduction d'une demande recevable et validée.

L'AMM mentionne le mode de délivrance du médicament au public conformément à la classification visée au Titre IV de la présente Partie.

Art. 157.§ 1er. Le titulaire de l'AMM est responsable de la concordance entre les différentes versions linguistiques du RCP, de la notice et de l'étiquetage tels que ces documents ont été approuvés lors de l'octroi de l'AMM ou ultérieurement. Si une erreur est constatée dans la traduction de ces documents, soit par le titulaire de l'AMM, soit par l'AFMPS, le titulaire de l'AMM est tenu de rectifier cette erreur sans délai, le cas échéant, conformément aux mesures imposées par le Ministre ou par son délégué. En outre, le titulaire de l'AMM doit, immédiatement après la constatation de l'erreur de traduction, notifier la traduction correcte des documents précités à l'AFMPS. Pour des raisons de santé publique, les mesures imposées par le Ministre ou par son délégué peuvent impliquer que la traduction corrigée qui est notifiée soit approuvée dans un délai déterminé par le Ministre ou par son délégué avant que ces documents puissent accompagner le médicament (re)mis sur le marché. § 2. Le titulaire de l'AMM qui fait appel aux dispositions de l'article 6bis, § 6, alinéa 11, de la loi sur les médicaments, le notifie à l'AFMPS au plus tard 10 jours ouvrables avant la mise sur le marché du médicament. A cette notification sont jointes une copie du RCP, de la notice et, éventuellement, de l'étiquetage si celui-ci est modifié, tels qu' ils vont accompagner le médicament lors de la mise sur le marché, ainsi qu'une déclaration que ces documents ne contiennent que des modifications autorisées conformément à l'article 6bis, § 6, alinéa 11, de la loi sur les médicaments. Dès que le titulaire de l'AMM ne fait plus appel à ces dispositions, il en informe également l'AFMPS dans le même délai.

Art. 158.L'AMM est refusée lorsque, après vérification des renseignements et des documents énumérés à l'article 146 et, le cas échéant, à l'article 6bis, §§ 6 à 10, de la loi sur les médicaments, il apparaît : - que le rapport bénéfice/risque n'est pas considéré comme favorable dans les circonstances d'utilisation visées dans la demande; lorsque la demande concerne des médicaments à usage zootechnique, on prend en compte tout particulièrement les bénéfices en matière de santé et de bien-être des animaux ainsi que la sécurité du consommateur; ou - que l'effet thérapeutique du médicament est insuffisamment démontré par le demandeur, ou que le médicament n'a pas d'effet thérapeutique; ou - que le médicament n'a pas la composition qualitative et quantitative déclarée; ou - que les documents présentés à l'appui de la demande ne sont pas conformes à l'article 146 et, le cas échéant, à l'article 6bis, §§ 6 à 10, de la loi sur les médicaments; ou - que le temps d'attente indiqué par le demandeur est insuffisant pour que les denrées alimentaires provenant de l'animal traité ne contiennent pas de résidus pouvant présenter des dangers pour la santé du consommateur, ou est insuffisament justifié; ou - que l'étiquetage ou la notice proposés par le demandeur ne sont pas conformes au Titre III de la présente Partie; ou - que le médicament est présenté pour une utilisation interdite en vertu d'autres dispositions communautaires.

Toutefois, lorsqu'une réglementation communautaire est proposée mais n'est pas encore approuvée, le Ministre ou son délégué peut refuser l'AMM d'un médicament si cette mesure est nécessaire pour assurer la protection de la santé publique, des consommateurs ou de la santé des animaux. CHAPITRE III. - Procédure de reconnaissance mutuelle et procédure décentralisée

Art. 159.§ 1er. En vue de l'octroi d'une AMM pour un même médicament dans plus d'un Etat membre comme visé à l'article 6, § 1er, alinéa 8, de la loi sur les médicaments, la demande doit être introduite conformément à l'une des procédures décrites dans le présent Chapitre du présent Titre de la présente Partie. § 2. Lorsque le Ministre ou son délégué constate qu'une demande d'AMM pour un même médicament est déjà examinée dans un autre Etat membre, il refuse de procéder à l'examen détaillé de la demande et informe le demandeur qu'une des procédures décrites dans le présent Chapitre du présent Titre de la présente Partie s'applique. § 3. Lorsque le Ministre ou son délégué est informé en vertu de l'article 146, § 3, 14), du Chapitre Ier du présent Titre de la présente Partie, qu'un autre Etat membre a déjà octroyé une AMM au médicament pour lequel une demande est introduite, il déclare la demande irrecevable si celle-ci n'a pas été introduite conformément à l'une des procédures décrites dans le présent Chapitre du présent Titre de la présente Partie. Section 1re. - Procédure décentralisée

Art. 160.Si le médicament n'a pas encore reçu d'AMM dans un Etat membre au moment de la demande, le demandeur demande à l'un des Etats membres concernés d'agir comme Etat membre de référence et de préparer un rapport d'évaluation tel que visé à l'article 161, § 1er.

A cette fin, le demandeur présente une demande fondée sur un dossier identique. Le dossier comprend les renseignements et les documents visés aux articles 146 et 147 du Chapitre Ier du présent Titre de la présente Partie et, le cas échéant, à l'article 6bis, §§ 6 à 10, de la loi sur les médicaments. Les documents joints contiennent une liste des Etats membres concernés par la demande.

Art. 161.§ 1er. Si le demandeur demande à l'Etat belge, représenté par le Ministre ou son délégué, d'agir en qualité d'Etat membre de référence, la Commission concernée visée à l'article 247 du Titre X de la présente Partie ou à l'article 122, § 1er, deuxième tiret, du Titre X de la Partie Iière prépare un projet de rapport d'évaluation, un projet de RCP, un projet d'étiquetage et un projet de notice, conformément à l'article 154 du Chapitre II du présent Titre de la présente Partie dans un délai de 120 jours à compter de la réception d'une demande recevable et, par conséquent, validée conformément au Chapitre II, 1re Section du présent Titre de la présente Partie.

Le Ministre ou son délégué approuve ces projets et les transmet dans ce délai aux Etats membres concernés et au demandeur. § 2. Si l'Etat belge n'agit pas en qualité d'Etat membre de référence mais en qualité « d'Etat membre concerné », le Ministre ou son délégué demande au demandeur de certifier que le dossier introduit est identique à celui soumis à l'autorité compétente de l'Etat membre de référence.

La Commission concernée visée à l'article 247 ou à l'article 122, § 1er, deuxième tiret, notifie au Ministre ou à son délégué, au plus tard dans les 90 jours qui suivent la réception par l'Etat membre de référence des documents visés au § 1er, son avis au sujet du rapport d'évaluation, du RCP, de l'étiquetage et de la notice.

Sauf dans les cas prévus à l'article 164, le Ministre approuve, sur base de cet avis et dans ce même délai, le rapport d'évaluation, le RCP, l'étiquetage et la notice, et en informe l'Etat membre de référence. § 3. Si l'Etat belge agit comme Etat membre de référence, le Ministre ou son délégué constate, après approbation du rapport d'évaluation, du RCP, de l'étiquetage et de la notice par les Etats membres concernés, l'accord général et clôt la procédure. Il en informe le demandeur. § 4. Dans les 30 jours à compter de la constatation de l'accord ou de sa notification par l'Etat membre de référence, le Ministre adopte une décision en conformité avec le rapport d'évaluation, le RCP, l'étiquetage et la notice, tels qu'approuvés par chaque Etat membre dans lequel une demande a été introduite conformément à l'article 160 et octroie l'AMM. Section 2. - Procédure de reconnaissance mutuelle

Art. 162.Si le médicament a déjà reçu une AMM dans un ou plusieurs Etats membres au moment de la demande, le demandeur demande à l'un de ces Etats membres concernés d'agir comme Etat membre de référence.

L'AMM octroyée par l'Etat membre de référence est reconnue, sauf dans les cas prévus à l'article 164. L'Etat membre de référence prépare le rapport d'évaluation conformément à l'article 163, § 1er.

A cette fin, le demandeur présente une demande fondée sur un dossier identique. Le dossier comprend les renseignements et les documents visés aux articles 146 et 147 et, le cas échéant, à l'article 6bis, §§ 6 à 10, de la loi sur les médicaments. Les documents joints contiennent une liste des Etats membres concernés par la demande.

Art. 163.§ 1er. Si l'AMM a déjà été octroyée en Belgique et que l'Etat belge, représenté par le Ministre ou son délégué, agit le cas échéant en qualité d'Etat membre de référence, la Commission concernée visée à l'article 247 ou à l'article 122, § 1er, deuxième tiret, prépare un rapport d'évaluation concernant le médicament ou, si nécessaire, met à jour tout rapport d'évaluation existant conformément à l'article 154 dans un délai de 90 jours à compter de la réception d'une demande recevable et, par conséquent, validée conformément au Chapitre II, Section 1re du présent Titre de la présente Partie.

Le Ministre ou son délégué transmet dans ce même délai le rapport d'évaluation et le RCP approuvé ainsi que l'étiquetage et la notice aux Etats membres concernés et au demandeur. § 2. Si l'Etat belge « n'agit pas en qualité » d'Etat membre de référence mais en qualité « d'Etat membre concerné », le Ministre ou son délégué demande au demandeur de certifier que le dossier introduit est identique à celui soumis à l'autorité compétente de l'Etat membre de référence.

Sauf dans les cas prévus à l'article 164, le Ministre ou son délégué approuve, dans ce même délai et sur base de cet avis, le rapport d'évaluation, le RCP, l'étiquetage et la notice, et en informe l'Etat membre de référence. § 3. Si l'Etat belge agit comme Etat membre de référence, le Ministre ou son délégué, après approbation par les Etats membres concernés du rapport d'évaluation, du RCP, de l'étiquetage et de la notice, constate l'accord général et clôt la procédure. Il en informe le demandeur. § 4. Dans les 30 jours de la constatation de l'accord ou de sa notification par l'Etat membre de référence, le Ministre ou son délégué adopte une décision en conformité avec le rapport d'évaluation, le RCP, l'étiquetage et la notice, tels qu'approuvés par chaque Etat membre dans lequel une demande a été introduite conformément à l'article 162, et octroie l'AMM. Section 3. - Dispositions communes

et procédure d'arbitrage européenne

Art. 164.§ 1er. Si, dans le délai visé aux articles 161, § 2, et 163, § 2, le Ministre ou son délégué ne peut pas approuver le rapport d'évaluation, le RCP ainsi que l'étiquetage et la notice en raison d'un risque potentiel grave pour la santé humaine ou animale ou pour l'environnement, il motive sa position de manière détaillée et communique ses raisons à l'Etat membre de référence, aux autres Etats membres concernés et au demandeur. § 2. Si l'Etat belge agit comme Etat membre de référence et que le Ministre ou son délégué constate qu'un accord général ne peut pas être atteint dans le délai prévu aux articles 161, § 2, et 163, § 2, parce qu'un ou plusieurs Etats membres ne peuvent pas approuver la demande en raison d'un risque potentiel grave pour la santé humaine ou animale ou pour l'environnement, il communique immédiatement les éléments du désaccord au groupe de coordination.

Art. 165.§ 1er. Si l'Etat belge agit en qualité d'Etat membre de référence et si, dans un délai de 60 jours à compter de la communication des éléments de désaccord, les Etats membres parviennent à un accord au sein du groupe de coordination, le Ministre ou son délégué constate l'accord, clôt la procédure et en informe le demandeur. § 2. Après la constatation de l'accord ou sa notification par l'Etat membre de référence, le Ministre ou son délégué adopte une décision en application des articles 161, § 4, ou 163, § 4.

Art. 166.§ 1er. Si l'Etat belge agit en qualité d'Etat membre de référence et que, les Etats membres ne sont pas parvenus à un accord dans le délai visé à l'article 165, § 1er, le Ministre ou son délégué en informe immédiatement, l'Agence européenne en vue de l'application de la procédure visée à l'article 6, § 1er, alinéa 8, de la loi sur les médicaments et à l'article 167, § 2. Il fournit à l'Agence européenne une description détaillée des questions sur lesquelles l'accord n'a pu se faire et les raisons du désaccord. Une copie de cette information est envoyée au demandeur.

Dès que le demandeur est informé que la question a été soumise à l'Agence européenne, il transmet immédiatement à l'Agence européenne une copie des renseignements et des documents visés aux articles 160 ou 162. § 2. Si le Ministre ou son délégué a approuvé le rapport d'évaluation, le projet du RCP, l'étiquetage et la notice de l'Etat membre de référence conformément aux articles 161, § 2, et 163, § 2, ou si l'Etat belge agit comme Etat membre de référence, le Ministre ou son délégué peut, à la requête du demandeur, autoriser la mise sur le marché du médicament sans attendre l'issue de la procédure d'arbitrage européen prévue à l'article 6, § 1er, alinéa 8, de la loi sur les médicaments et à l'article 167, § 3.

Art. 167.§ 1er. Le Ministre ou son délégué peut, en accord avec l'Agence européenne et en tenant compte des opinions des parties intéressées, soumettre les médicaments qu'il a notifiés en vertu de l'article 34, point 2, de la Directive 2001/82/CE susmentionnée au groupe de coordination, au CVMP en vue de l'application de la procédure visée à l'article 6, § 1er, alinéa 9, de la loi sur les médicaments et au § 3 du présent article. § 2. Si le Ministre ou son délégué, le demandeur ou le titulaire de l'AMM saisissent le CVMP pour l'application de la procédure visée à l'article 6, § 1er, alinéa 9, de la loi sur les médicaments et au § 3 du présent article, ils identifient clairement la question soumise au CVMP pour avis.

Le Ministre ou son délégué et le demandeur ou le titulaire de l'AMM fournissent au CVMP toutes les informations disponibles en rapport avec la question soulevée. § 3. Lorsqu'un projet de décision est préparé par la Commission européenne dans le cadre de la procédure décrite aux articles 36 à 38 de la Directive 2001/82/CE susmentionnée et prévue à l'article 6, § 1er, alinéa 8 et 9, de la loi sur les médicaments, le Ministre ou son délégué dispose d'un délai de 22 jours pour communiquer à la Commission européenne ses observations écrites au sujet de la Décision, sauf si la Commission européenne a prévu un délai plus court.

Art. 168.§ 1er. Une demande d'AMM doit également être introduite chaque fois que le titulaire de l'AMM souhaite apporter une modification aux termes de l'AMM. § 2. Les demandes de modification des termes des AMM qui ont été octroyées conformément aux dispositions du Chapitre III du présent Titre de la présente Partie sont traitées conformément au Règlement (CE) n° 1084/2003 de la Commission européenne du 3 juin 2003 concernant l'examen des modifications des termes d'une AMM délivrée par l'autorité compétente d'un Etat membre pour des médicaments à usage humain et des médicaments vétérinaires. L'article 170 s'applique également. § 3. Les demandes de modification des termes des AMM qui n'ont pas été octroyées conformément aux dispositions du Chapitre III du présent Titre de la présente Partie, à l'exception de celles octroyées par la Commission européenne, sont traitées conformément aux dispositions de l'article 169. Pour déterminer la procédure qui doit être suivie pour les modifications de type IA, de type IB ou de type II, les annexes au Règlement (CE) n° 1084/2003 susmentionné s'appliquent également. § 4. Le présent Chapitre ne s'applique pas aux demandes de modification des termes des AMM visées aux §§ 2 et 3 du présent article qui contiennent une extension de l'AMM telle que visée à l'annexe II du Règlement (CE) n° 1084/2003 susmentionné.

Art. 169.§ 1er. En ce qui concerne les modifications d'importance mineure de type IA, la notification de la modification des termes de l'AMM doit comporter les éléments qui sont nouveaux par rapport à ceux figurant dans le dossier existant, y compris les documents amendés suite à la modification.

A défaut d'opposition dans les 10 jours ouvrables suivant la réception de la notification, la modification peut être appliquée.

Les demandes de modification suivantes pour les médicaments visés à l'article 168, §§ 2 et 3, sont également traitées selon la procédure du présent paragraphe : - une modification du titulaire de l'AMM ou de l'enregistrement; - une modification du rôle linguistique; - une modification du distributeur en gros. § 2. En ce qui concerne les modifications d'importance mineure de type IB, la notification de la modification des termes de l'AMM doit comporter les éléments qui sont nouveaux par rapport à ceux figurant dans le dossier existant, y compris les documents amendés suite à la modification.

A défaut d'opposition dans les 30 jours suivant la réception d'une notification validée, la modification peut être appliquée.

L'examen de la validité de la notification de la modification des termes de l'AMM est effectué selon les dispositions de l'article 150 du Chapitre II du présent Titre de la présente Partie.

Si le Ministre ou son délégué estime que la modification ne peut pas être acceptée, il le notifie au demandeur dans le délai visé à l'alinéa 3, en indiquant les raisons motivant cet avis.

Le demandeur peut, dans les 30 jours suivant la réception de cet avis négatif, modifier la notification de manière à prendre dûment en considération cet avis. Dans ce cas, les délais des alinéas 3, 4 et 5 s'appliquent à l'examen de la notification modifiée. Si le demandeur ne modifie pas sa notification, elle est réputée avoir été refusée. Le Ministre ou son délégué le notifie au demandeur. § 3. En ce qui concerne les modifications d'importance majeure de type II, la demande de modification des termes de l'AMM doit comporter les éléments suivants : - les renseignements et documents y afférents modifiant le contenu de l'article 146 du Chapitre Ier du présent Titre de la présente Partie et, le cas échéant, de l'article 6bis, §§ 6 à 10 de la loi sur les médicaments; - les données justifiant la modification demandée; - l'ensemble des documents modifiés suite à la demande; - un addendum ou une mise à jour des rapports d'experts/ synthèses/résumés existants tenant compte de la modification demandée.

Si, suite à une modification, la révision du RCP, de l'étiquetage et/ou de la notice s'avère nécessaire, celle-ci est considérée comme faisant partie de la modification.

L'examen de la validité de la demande de modification des termes de l'AMM est faite selon les dispositions de l'article 150.

Le délai de 60 jours pour l'examen des demandes de modification de type II peut être porté à 90 jours pour des modifications concernant le changement ou l'ajout d'une espèce cible non productrice de denrées alimentaires à laquelle le médicament est destiné.

La Commission concernée visée à l'article 247 du Titre X de la présente Partie ou à l'article 122, § 1er, deuxième tiret, du Titre X de la Partie Ière notifie au Ministre ou à son délégué son avis motivé, étayé par le rapport d'évaluation visé à l'article 14 du Chapitre II du présent Titre de la présente Partie.

Les dispositions de l'article 153 du Chapitre II du présent Titre de la présente Partie s'appliquent à l'examen des demandes de modification visées au présent paragraphe. Lorsqu'il est fait application des dispositions de l'article 153, le délai de 60 jours ou de 90 jours est prolongé d'un délai de maximum 30 jours.

Art. 170.§ 1er. Un dossier introduit en application de l'article 169 peut concerner différentes AMM d'un même titulaire d'autorisation, à condition que les données décrites dans ce dossier soient valables pour toutes ces AMM et ne concernent qu'un type de modification spécifique. § 2. Si l'AMM est octroyée pour la modification visée à l'article 169, l'AMM précédente est radiée, sans porter atteinte à la date prévue pour la révision quinquennale visée à l'article 172. § 3. Le fait que le Ministre ou son délégué ne se soit pas opposé à la modification des termes d'une AMM en application de l'article 168, § 2, ou de l'article 169, ne porte pas atteinte à la responsabilité de droit commun du fabricant et, le cas échéant, du titulaire de l'AMM. § 4. A moins que le Ministre ou son délégué n'ait imposé un délai plus court, le titulaire de l'AMM assure au plus tard six mois après l'approbation implicite (article 169, §§ 1er, 2 ou 4) ou explicite (article 169, § 3) des modifications selon la procédure qui s'y applique respectivement, que les médicaments qui sont mis sur le marché par lui sont adaptés à ces modifications. § 5. Dans le cas où une modification des annexes du Règlement (CEE) n° 2377/90 le justifie, le titulaire de l'AMM ou, à défaut, le Ministre ou son délégué, prend toutes les mesures nécessaires en vue de la modification de l'AMM ou de son retrait dans les 60 jours qui suivent la publication au Journal officiel de l'Union européenne de ladite modification des annexes dudit Règlement.

Art. 171.§ 1er. Si le titulaire de l'AMM en application de l'article 6, § 1quater, alinéa 7, de la loi sur les médicaments, prend des mesures de restriction urgentes pour des raisons de sécurité, il en informe immédiatement le Ministre ou son délégué. En l'absence d'objection du Ministre ou de son délégué dans les 24 heures suivant la réception de cette information, les mesures de restriction urgentes sont réputées avoir été acceptées.

Le cas échéant, les mesures de restriction urgentes pour des raisons de sécurité sont mises en oeuvre dans un délai déterminé en accord avec le Ministre ou son délégué.

Une demande de modification des termes de l'AMM telle que prévue à l'article 168, § 2, ou à l'article 169, accompagnée de la documentation nécessaire justifiant la modification et tenant compte des mesures de restriction urgentes pour des raisons de sécurité, doit être transmise au Ministre ou à son délégué sans délai et, en tout état de cause, au plus tard dans les quinze jours qui suivent l'introduction de ces mesures. § 2. Lorsque le Ministre ou son délégué impose des mesures de restriction urgentes au titulaire de l'AMM, celui-ci est tenu de soumettre une demande de modification des termes de l'AMM telle que prévue à l'article 168, § 2, ou à l'article 169, accompagnée de la documentation nécessaire justifiant la modification et tenant compte des mesures de restriction urgentes qui lui ont été imposées. Cette demande doit être transmise au Ministre ou à son délégué sans délai et, en tout état de cause, au plus tard dans les quinze jours qui suivent l'introduction de ces mesures.

Les mesures de restriction urgentes sont mises en oeuvre dans un délai déterminé en accord avec le Ministre ou son délégué.

Si ces mesures de restriction urgentes concernent une AMM pour laquelle la demande de modification doit être introduite conformément à la procédure visée à l'article 168, § 2, le Ministre ou son délégué informe, le jour ouvrable suivant sa décision, la Commission européenne et les autres Etats membres des raisons justifiant de telles mesures. CHAPITRE V. - Renouvellement quinquennal

Art. 172.§ 1er. L'AMM peut être renouvelée pour une durée illimitée, sur demande du titulaire d'une AMM introduite au moins six mois avant l'expiration de sa validité.

Une liste consolidée de tous les documents déposés en ce qui concerne la qualité, la sécurité et l'efficacité, en ce compris toutes les modifications introduites depuis l'octroi de l'AMM, doit être jointe à la demande. L'AFMPS peut exiger du demandeur qu'il présente à tout moment les documents mentionnés dans cette liste. La composition de la demande doit être conforme aux lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la « Réglementation des médicaments dans l'Union européenne », telles qu'elles figurent dans la dernière version disponible. § 2. L'examen de la validité de la demande est effectué conformément aux dispositions de l'article 150 du Chapitre II du présent Titre de la présente Partie. Le délai visé à l'article 156 du Chapitre II du présent Titre de la présente Partie s'appliquent, de même que les procédures relatives au traitement des AMM visées aux Chapitres II et III du présent Titre de la présente Partie.

Sans préjudice des articles 7, 8 et 8bis de la loi sur les médicaments, tant que le Ministre ou son délégué ne s'est pas prononcé sur le renouvellement de l'AMM, celle-ci reste valable. § 3. Si, lors de l'octroi du renouvellement de l'AMM visé aux §§ 1er et 2, il est posé comme condition que le renouvellement de l'AMM n'est octroyé que pour une nouvelle période limitée de cinq ans, ainsi que le prévoit l'article 6, § 1erter, alinéa 3, de la loi sur les médicaments, la demande de renouvellement doit être introduite conformément au § 1er. § 4. Si la demande de renouvellement n'a pas été introduite dans le délai prévu au § 1er, la procédure visée à l'article 246, § 1er, s'applique. L'expiration de la validité de l'AMM entraîne de plein droit sa radiation. CHAPITRE VI. - - Dispositions particulières applicables aux médicaments homéopathiques

Art. 173.Sans préjudice des dispositions du Règlement (CEE) n° 2377/90 susmentionné et de l'article 231, § 3, du Titre VIII de la présente Partie, une procédure d'enregistrement simplifiée spéciale est instaurée pour les médicaments homéopathiques qui remplissent toutes les conditions suivantes : - voie d'administration décrite par la Pharmacopée européenne ou, à défaut, par les pharmacopées actuellement utilisées de façon officielle dans les Etats membres; - absence d'indication thérapeutique particulière sur l'étiquette ou dans toute information relative au médicament; - degré de dilution garantissant l'innocuité du médicament; en particulier, le médicament ne peut contenir plus d'une partie par 10.000 de la souche.

Art. 174.Les critères et règles de procédure prévus par le présent Titre de la présente Partie sont applicables par analogie à la procédure d'enregistrement simplifiée spéciale des médicaments homéopathiques, à l'exception des dispositions relatives à la preuve de l'effet thérapeutique, et plus particulièrement de l'article 6bis, §§ 6 à 10, de la loi sur les médicaments et les articles 145, 146, § 2, 147, 148, 154, 159, §§ 2 et 3, 166 et 167 du présent Titre de la présente Partie.

La procédure prévue aux articles 159, § 1er, à 165, ne s'appliquent pas aux médicaments homéopathiques enregistrés ou autorisés conformément à la législation nationale d'un autre Etat membre jusqu'au 31 décembre 1993.

Art. 175.La demande d'enregistrement simplifiée spéciale peut couvrir une série de médicaments obtenus à partir de la (des) même(s) souche(s) homéopathique(s). Dans le but de démontrer, en particulier, la qualité pharmaceutique et l'homogénéité des lots de fabrication de ces médicaments, les documents suivants sont joints à cette demande : - la dénomination scientifique et/ou une autre dénomination figurant dans une pharmacopée de la (des) souche(s) homéopathique(s) avec mention des diverses voies d'administration, formes pharmaceutiques et degrés de dilution à enregistrer; - un dossier décrivant l'obtention et le contrôle de la (des) souche(s) homéopathique(s) et en justifiant le caractère homéopathique sur base d'une bibliographie adéquate; si ces médicaments contiennent des substances biologiques, une description des mesures prises pour assurer l'absence de tout agent pathogène; - le dossier de fabrication et de contrôle pour chaque forme pharmaceutique et description des méthodes de dilution et de dynamisation; - l'autorisation de fabriquer les médicaments en question; - une copie des enregistrements ou des autorisations éventuellement obtenus pour les mêmes médicaments dans d'autres Etats membres; - une ou plusieurs maquettes de l'emballage extérieur et du conditionnement primaire des médicaments à enregistrer; - les données concernant la stabilité du médicament; - le temps d'attente proposé accompagné de toutes les justifications nécessaires.

Art. 176.Pour les médicaments homéopathiques autres que ceux visés à l'article 173 et destinés aux espèces animales de compagnie et aux espèces exotiques non productrices de denrées alimentaires, le Ministre établit, sur base de l'avis de la HCM, des règles particulières relatives à l'exécution et l'évaluation des essais d'innocuité, précliniques et cliniques, conformément aux principes et aux particularités de la médecine homéopathique. Dans ce cas, le Ministre notifie à la Commission européenne les règles particulières en vigueur. Les articles 159 à 167 du Chapitre III du présent Titre de la présente Partie ne s'appliquent pas à ces médicaments.

Si les règles visées à l'alinéa précédent ne sont pas fixées, ces médicaments homéopathiques sont autorisés et étiquetés conformément aux articles 146, § 2, et 147 du Chapitre Ier du présent Titre de la présente Partie et à l'article 6bis, §§ 6 à 10, de la loi sur les médicaments.

Art. 177.Le présent Chapitre du présent Titre de la présente Partie ne s'applique pas aux médicaments immunologiques.

Art. 178.Les dispositions des Titres IV, V, VI, VII, VIII, IX et de la présente Partie s'appliquent aux médicaments homéopathiques.

Cependant, les dispositions du Titre V de la présente Partie ne s'appliquent pas aux médicaments homéopathiques visés à l'article 173.

TITRE III. - Etiquetage et notice CHAPITRE Ier. - Emballage extérieur et conditionnement primaire.

Art. 179.§ 1er. L'emballage extérieur ou, à défaut d'emballage extérieur, le conditionnement primaire de tout médicament doit porter les mentions suivantes : 1) le nom du médicament suivi du dosage et de la forme pharmaceutique. La dénomination commune est mentionnée lorsque le médicament ne contient qu'une seule substance active et qu'il porte un nom de fantaisie; 2) la composition qualitative et quantitative en substances actives par unités de prise ou, selon la forme d'administration, pour un volume ou un poids déterminé, en utilisant les dénominations communes;3) le numéro du lot de fabrication;4) le numéro de l'AMM;5) les nom ou raison sociale et domicile ou siège social du titulaire de l'AMM et, le cas échéant, du représentant du titulaire d'autorisation désigné par ce dernier;6) les espèces animales auxquelles le médicament est destiné;le mode d'administration et, si nécessaire, la voie d'administration. Un espace suffisant doit être prévu pour indiquer la posologie prescrite; 7) le temps d'attente pour les médicaments destinés à des espèces productrices de denrées alimentaires, pour toutes les espèces concernées et pour les différentes denrées alimentaires concernées (viande et abats, oeufs, lait, miel), y compris celles pour lesquelles le temps d'attente est nul;8) l'indication claire de la date de péremption (mois/année);9) les précautions particulières de conservation, s'il y a lieu;10) le cas échéant, les précautions particulières relatives à l'élimination des médicaments non utilisés ou des déchets dérivés des médicaments, ainsi que la référence au système de collecte approprié mis en place;11) les informations imposées en vertu de l'article 6, § 1erquinquies, alinéa 6, de la loi sur les médicaments, s'il y a lieu;12) la mention "à usage vétérinaire", ou, le cas échéant, pour les médicaments visés à l'article 188 du Titre VIII de la présente Partie, la mention "à usage vétérinaire - sur prescription vétérinaire". Les diverses rubriques de l'emballage extérieur ou, à défaut, du conditionnement primaire sont remplies conformément aux lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la « Réglementation des médicaments dans l'Union européenne », telles qu'elles figurent dans la dernière verion disponible. § 2. La forme pharmaceutique et le contenu en poids, en volume ou en unités de prise, peuvent n'être indiqués que sur les emballages extérieurs. § 3. Pour autant qu'elles se rapportent à la composition qualitative et quantitative en substances actives des médicaments, les dispositions de l'annexe II, première partie, section A au présent arrêté sont applicables aux informations prévues au paragraphe 1er, point 2. § 4. Au moins les informations prévues au § 1er, points 5) à 12), doivent être rédigées sur l'emballage extérieur et sur le récipient des médicaments dans les trois langues officielles telles que visées à l'article 6septies, alinéa 1er, de la loi sur les médicaments.

Art. 180.§ 1er. Lorsqu'il s'agit d'ampoules ou de blisters, les informations visées à l'article 179, § 1er, alinéa 1er, sont à mentionner sur les emballages extérieurs. Par contre, sur les conditionnements primaires, seules les informations suivantes sont nécessaires : - le nom du médicament; - la composition qualitative et quantitative en substances actives; - la voie d'administration; - le numéro du lot de fabrication; - la date de péremption; - la mention « à usage vétérinaire ».

Pour ces conditionnements, le Ministre ou son délégué peut, lors de l'octroi de l'AMM, sur demande motivée du demandeur, dispenser celui-ci de l'obligation de mentionner toutes les mentions précitées, à condition que cela soit conforme aux lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la « Réglementation des médicaments dans l'Union européenne », telles qu'elles figurent dans la dernière version disponible. § 2. En ce qui concerne les conditionnements primaires de petite taille, autres que les ampoules, ne contenant qu'une dose d'utilisation et sur lesquels il est impossible de mentionner les informations prévues au § 1er, les exigences de l'article 179, §§ 1er, 2 et 3, sont applicables au seul emballage extérieur.

Pour ces conditionnements, le Ministre ou son délégué peut, lors de l'octroi de l'AMM, sur demande motivée du demandeur, dispenser celui-ci de l'obligation de mentionner toutes les mentions précitées, à condition que cela soit conforme aux lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la « Réglementation des médicaments dans l'Union européenne », telles qu'elles figurent dans la dernière version disponible. § 3. Au moins les informations prévues au § 1er, alinéa 1er, sous le troisième et le sixième tiret, doivent être rédigées sur l'emballage extérieur et sur le récipient des médicaments dans les trois langues officielles telles que visées à l'article 6septies, alinéa 1er, de la loi sur les médicaments.

Art. 181.AA défaut d'emballage extérieur, toutes les informations qui, en vertu des articles 179 et 180, devraient figurer sur cet emballage doivent être portées sur le conditionnement primaire. CHAPITRE II. - Notice

Art. 182.La notice est établie en conformité avec le RCP et comporte, dans cet ordre, les données suivantes : 1) les nom ou raison sociale et domicile ou siège social du titulaire de l'AMM et du fabricant et, le cas échéant, du représentant du titulaire de l'AMM, en ce compris ceux établis dans d'autres Etats membres;2) le nom du médicament suivi du dosage et de la forme pharmaceutique. La dénomination commune est mentionnée lorsque le médicament ne contient qu'une seule substance active et qu'il porte un nom de fantaisie. Lorsque le médicament est autorisé sous différents noms dans les Etats membres concernés, en vertu de la procédure prévue aux articles 159 à 167 du Chapitre III du Titre II de la présente Partie, une liste des différents noms sous lesquels le médicament est autorisé dans ces Etats membres; 3) les indications thérapeutiques;4) les contre-indications et effets indésirables, dans la mesure où ces informations sont nécessaires pour l'utilisation du médicament;5) les espèces animales auxquelles le médicament est destiné, la posologie en fonction de ces espèces, les mode et voie d'administration, les indications pour une administration correcte, s'il y a lieu;6) le temps d'attente, même s'il est égal à zéro, pour les médicaments administrés à des animaux producteurs d'aliments;7) les précautions particulières de conservation, s'il y a lieu;8) les informations imposées en vertu de l'article 6, § 1erquinquies, alinéa 6, de la loi sur les médicaments, s'il y a lieu;9) les précautions particulières pour l'élimination de médicaments non utilisés ou de déchets dérivés des médicaments, s'il y a lieu. CHAPITRE III. - Dispositions particulières

Art. 183.§ 1er. Sans préjudice des dispositions du § 2, les médicaments homéopathiques doivent être étiquetés conformément aux dispositions du présent Titre de la présente Partie et identifiés par la mention de leur nature homéopathique en caractères clairs et lisibles. § 2. L'étiquetage et, le cas échéant, la notice des médicaments visés à l'article 173 du Chapitre VI du Titre II de la présente Partie portent de manière obligatoire et exclusivement les mentions suivantes : - la dénomination scientifique de la ou des souches, suivie du degré de dilution, en utilisant les symboles de la pharmacopée utilisée conformément à l'article 1er, § 1er, 5), de la loi sur les médicaments; si le médicament homéopathique est composé de plusieurs souches, l'étiquetage peut mentionner un nom de fantaisie outre la dénomination scientifique des souches; - les nom ou raison sociale et domicile ou siège social du titulaire de l'enregistrement et, le cas échéant, du fabricant; - le mode d'administration et, si nécessaire, la voie d'administration; - l'indication claire de la date de péremption en clair (mois / année); - la forme pharmaceutique; - la contenance du modèle de vente en poids, en volume ou en unités; - les précautions particulières de conservation, s'il y a lieu; - les espèces cibles; - une mise en garde spéciale, si elle s'impose pour le médicament; - le numéro du lot de fabrication; - le numéro d'enregistrement; - la mention apparente « médicament homéopathique à usage vétérinaire sans indications thérapeutiques spécifiques ».

Art. 184.Le Ministre ou son délégué peut accorder une dérogation à l'article 183, pour les petits conditionnements primaires sur lesquels il est impossible de mentionner les informations prévues à l'article 183, conformément aux lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la « Réglementation des médicaments dans l'Union européenne », telles qu'elles figurent dans la dernière version disponible. Dans ce cas, les conditionnements primaires doivent porter au minimum les informations prévues au premier, troisième, quatrième, sixième, dixième et douzième tirets de l'article 183.

Art. 185.Pour les médicaments qui ont obtenu une AMM en vertu du Règlement (CE) N° 726/2004 susmentionné, le Ministre ou son délégué peut autoriser ou exiger que l'emballage extérieur comporte des informations supplémentaires en ce qui concerne la distribution, la détention, la vente ou les mesures de précaution éventuelles, à condition que ces informations ne soient pas contraires au droit communautaire ou aux termes de l'AMM, qu'elles n'aient aucun caractère promotionnel et qu'elles soient conformes aux lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la « Réglementation des médicaments dans l'Union européenne », telles qu'elles figurent dans la dernière version disponible.

Art. 186.Outre les mentions visées à l'article 188, doivent également figurer les informations suivantes dans les cas où elles s'appliquent : - l'indication du statut légal de fourniture au responsable des animaux, conformément à l'article 188 du présent arrêté; - l'identification et l'authenticité, conformément à la loi du 24 février 1921Documents pertinents retrouvés type loi prom. 24/02/1921 pub. 17/12/2004 numac 2004000617 source service public federal interieur Loi concernant le trafic des substances vénéneuses, soporifiques, stupéfiantes, désinfectantes ou antiseptiques. - Traduction allemande fermer concernant le trafic des substances vénéneuses, soporifiques, stupéfiantes, psychotropes, désinfectantes ou antiseptiques et des substances pouvant servir à la fabrication illicite de substances stupéfiantes et psychotropes, et à ses arrêtés d'exécution.

Art. 187.Pour les médicaments qui ont obtenu une AMM en vertu du Règlement (CE) N° 726/2004 susmentionné, les informations supplémentaires doivent figurer dans un encadré à liseré bleu de manière à être clairement séparées des informations visées à l'article 179 et à l'article 182, et ce conformément aux lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la « Réglementation des médicaments dans l'Union européenne », telles qu'elles figurent dans la dernière version disponible.

TITRE IV. - Classification des médicaments

Art. 188.Sans préjudice de règles communautaires ou nationales plus strictes concernant la fourniture de médicaments et visant à protéger la santé humaine et animale, une prescription d'un médecin vétérinaire est exigée pour la fourniture aux responsables des animaux des médicaments suivants : 1) les médicaments dont la fourniture ou l'utilisation est soumise à des restrictions officielles, telles que : - des restrictions découlant du fait que le médicament contient, à une dose non exonérée, une substance classée comme stupéfiant au sens de la Convention Unique sur les stupéfiants, faite à New York le 30 mars 1961 et approuvée par la loi du 20 août 1969 ou comme psychotrope au sens de la Convention sur les substances psychotropes et de ses Annexes, faites à Vienne le 21 février 1971 et approuvées par la loi du 25 juin 1992, ou contient, à une dose non exonérée, une substance classée comme telle, conformément aux Traités susmentionnés, dans l'arrêté royal du 22 janvier 1998 réglementant certaines substances psychotropes et relatif à la réduction des risques et à l'avis thérapeutique ou dans l'arrêté royal du 31 décembre 1930 réglementant les substances soporifiques et stupéfiantes et relatif à la réduction des risques et à l'avis thérapeutique; - des restrictions résultant du droit communautaire; 2) les médicaments destinés aux animaux producteurs de denrées alimentaires. Toutefois, le Ministre peut prévoir des dérogations à cette exigence sur base de critères définis selon la procédure prévue à l'article 89, 2), de la Directive 2001/82/CE susmentionnée; 3) les médicaments pour lesquels le médecin vétérinaire doit prendre des précautions particulières afin d'éviter tout risque inutile pour : - l'espèce cible, - la personne qui administre les médicaments à l'animal, - l'environnement;4) les médicaments destinés à des traitements ou à des processus pathologiques qui requièrent un diagnostic préalable précis ou dont l'utilisation peut provoquer des effets de nature à rendre difficiles le diagnostic ou l'action thérapeutique ultérieurs ou à interférer avec eux;5) les préparations officinales au sens de l'article 6quater, § 3, 2), de la loi sur les médicaments, destinées aux animaux producteurs de denrées alimentaires;6) les nouveaux médicaments contenant une substance active dont l'utilisation dans les médicaments est autorisée depuis moins de cinq ans.

Art. 189.Les médicaments peuvent être soumis à une AMM octroyée sous certaines conditions telle que visée à l'article 6, § 1erbis, alinéa 12, de la loi sur les médicaments sur base d'une des raisons visées à l'annexe II du présent arrêté.

Art. 190.L'octroi d'une AMM à un médicament peut être soumis à la mise en place d'un programme de gestion des risques tel que prévu l'article 6, § 1erbis, alinéa 9 et 10, de la loi sur les médicaments, sur base d'une des raisons visées dans cet article.

TITRE V. - Pharmacovigilance

Art. 191.Le « Centre Belge de Pharmacovigilance pour les médicaments à usage vétérinaire », institué auprès de l'AFMPS, ci-après dénommé CBPV, est chargé de recueillir des informations utiles pour la surveillance des médicaments, ainsi que le prévoit l'article 12sexies de la loi sur les médicaments.

Art. 192.Le titulaire de l'AMM doit avoir de façon permanente et continue à sa disposition une personne possédant les qualifications appropriées, responsable en matière de pharmacovigilance.

Art. 193.Cette personne responsable en matière de pharmacovigilance doit résider dans la Communauté et est responsable des tâches suivantes : a) l'établissement et la gestion d'un système qui garantit que les informations relatives à tous les effets indésirables présumés signalés au personnel de l'entreprise titulaire de l'AMM et aux visiteurs médicaux sont rassemblées et traitées de manière à être accessibles au moins dans un endroit précis dans la Communauté;b) la préparation pour le CBPV des rapports visés à l'article 197, dans la forme exigée par le Ministre, conformément aux lignes directrices visées à l'article 199;c) garantir que toute demande provenant du CBPV visant à obtenir des informations complémentaires nécessaires pour l'évaluation des risques et des bénéfices que présente un médicament, trouve une réponse complète et rapide, y compris, en ce qui concerne le volume de vente ou le nombre de prescriptions pour le médicament concerné, si ces données sont disponibles;d) fournir au CBPV toute autre information présentant un intérêt pour l'évaluation des risques et des bénéfices que présente un médicament, notamment les informations relatives aux études de sécurité post-autorisation.

Art. 194.La personne responsable en matière de pharmacovigilance doit être inscrite sur une liste dressée et tenue à jour par le Ministre ou son délégué.

La demande d'inscription sur la liste des responsables en matière de pharmacovigilance, accompagnée des justificatifs requis, doit être adressée au Ministre ou à son délégué.

La liste des personnes inscrites pendant l'année et de leur qualification est publiée chaque année au Moniteur belge.

La fonction de responsable en matière de pharmacovigilance est incompatible avec celle d'administrateur d'une entreprise pharmaceutique.

Art. 195.Seuls les porteurs du diplôme légal, soit de pharmacien ou de master en sciences pharmaceutiques, soit de médecin vétérinaire ou de master en médecine vétérinaire, obtenu conformément à la législation sur la collation des grades académiques et au programme des examens universitaires, ou les personnes qui en sont légalement dispensées, peuvent être agréés comme responsables en matière de pharmacovigilance.

Ils doivent justifier une expérience d'au moins un an dans le domaine de la pharmacovigilance par la présentation d'une attestation descriptive des tâches accomplies.

Les ressortissants d'un autre Etat qui sont titulaires d'un diplôme équivalent et qui satisfont aux exigences visées aux alinéas précédents peuvent également être agréés.

Art. 196.§ 1er. Le titulaire de l'AMM est tenu de conserver des rapports détaillés de tous les effets indésirables présumés survenus dans la Communauté ou dans un pays tiers.

Sauf en cas de circonstances exceptionnelles, ces effets sont communiqués sous forme d'un rapport par voie électronique, conformément aux lignes directrices visées à l'article 199. § 2. Le titulaire de l'AMM est tenu d'enregistrer toute présomption d'effet indésirable grave et d'effet indésirable sur l'être humain ayant été portée à son attention et de la notifier immédiatement au CBPV si l'incident s'est produit en Belgique, et au plus tard dans les 15 jours suivant la réception de l'information. § 3. Le titulaire de l'AMM est tenu d'enregistrer tous les autres effets indésirables graves présumés et d'effets indésirables sur l'être humain dont il est raisonnablement censé avoir connaissance, et de les notifier immédiatement au CBPV si l'incident s'est produit en Belgique, et au plus tard dans les 15 jours suivant la réception de l'information. § 4. Le titulaire de l'AMM veille à ce que toute présomption d'effet indésirable grave et inattendu, toute présomption d'effet indésirable sur l'être humain ainsi que toute présomption de transmission d'agents infectieux par un médicament survenant sur le territoire d'un pays tiers soient immédiatement notifiées conformément aux lignes directrices visées à l'article 199, de sorte que l'Agence européenne et le CBPV si le médicament est autorisé en Belgique en soient informés, et au plus tard dans les 15 jours suivant la réception de l'information. § 5. Par dérogation aux §§ 2, 3 et 4, dans le cas des médicaments qui ont bénéficié des procédures prévues aux articles 159 et 166 du Chapitre III, Titre II de la présente Partie, ou ayant fait l'objet des procédures prévues à l'article 167 du Chapitre III, Titre II de la présente Partie, le titulaire de l'AMM veille également à ce que toute présomption d'effet indésirable grave survenu dans la Communauté soit communiquée d'une manière telle que l'Etat membre de référence ou une autorité compétente agissant en qualité d'Etat membre de référence puisse en avoir connaissance. Si l'Etat belge a agi comme Etat membre de référence, le CBPV assume la responsabilité de l'analyse et du suivi de tels effets indésirables.

Art. 197.§ 1er. A moins que d'autres exigences n'aient été imposées comme conditions d'octroi de l'AMM ou par la suite conformément aux lignes directrices visées à l'article 199, les notifications de tout effet indésirable sont soumises au CBPV sous la forme d'un rapport périodique actualisé relatif à la sécurité, immédiatement sur demande ou au moins tous les 6 mois depuis l'AMM jusqu'à la mise sur le marché. Des rapports périodiques actualisés relatifs à la sécurité sont également soumis immédiatement sur demande ou au moins tous les 6 mois au cours des 2 premières années suivant la première mise sur le marché, et annuellement les 2 années suivantes. Ensuite, ces rapports sont soumis tous les 3 ans ou immédiatement sur demande. Les rapports périodiques actualisés relatifs à la sécurité sont accompagnés d'une évaluation scientifique du rapport bénéfice/risque du médicament. § 2. Après l'octroi d'une AMM, le titulaire de celle-ci peut demander une modification de la périodicité visée au § 1er conformément à la procédure visée au Titre II, Chapitre IV de la présente Partie.

Art. 198.Le CBPV communique les notifications d'effets indésirables graves présumés et d'effets indésirables sur l'être humain survenus en Belgique conformément aux lignes directrices visées à l'article 199, immédiatement et au plus tard dans les 15 jours suivant leur notification à l'Agence européenne et aux autres Etats membres, en introduisant ces données dans le réseau informatique européen.

Le CBPV communique les notifications d'effets indésirables graves présumés et d'effets indésirables sur l'être humain survenus en Belgique, immédiatement et au plus tard dans les 15 jours suivant leur notification au titulaire de l'AMM.

Art. 199.La collecte, la vérification, la présentation et la périodicité des rapports sur les effets indésirables, ainsi que l'échange électronique d'informations sur la pharmacovigilance, doivent être conformes aux lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la « Réglementation des médicaments dans la Communauté européenne », telles qu'elles figurent dans la dernière version disponible, ainsi qu'à l'annexe III du présent arrêté.

Il faut également se référer à ces lignes directrices pour l'interprétation des définitions figurant à l'article 1er, § 1er, 10), 12), 13), 15) et 16), de la loi sur les médicaments ainsi qu'à l'article 142, 4) et 5), du Chapitre II, Titre Ier de la présente Partie.

Art. 200.§ 1er. Si, à la suite de l'évaluation de données de pharmacovigilance, le Ministre ou son délégué considère qu'il faut suspendre, retirer ou modifier l'AMM pour réduire les indications ou la disponibilité, modifier la posologie, ajouter une contre-indication ou une nouvelle mesure préventive, il en informe immédiatement l'Agence européenne, les autres Etats membres et le titulaire de l'AMM. Lorsqu'une action urgente est nécessaire pour protéger la santé publique, le Ministre ou son délégué peut suspendre l'AMM d'un médicament, à condition que l'Agence européenne, la Commission européenne et les autres Etats membres en soient informés au plus tard le premier jour ouvrable suivant.

Le Ministre ou son délégué applique les dispositions de l'article 167 du Chapitre III, Titre II de la présente Partie si la Commission européenne prend une Décision relative aux mesures qui doivent être prises dans tous les Etats membres où le médicament est mis sur le marché. § 2. S'il apparaît que la personne responsable en matière de pharmacovigilance ne répond pas ou plus aux obligations lui imposées dans le présent Chapitre, le Ministre ou son délégué peut suspendre ou radier son inscription sur la liste visée à l'article 194. Le Ministre ou son délégué communique son intention de suspension ou de radiation à la personne responsable en matière de pharmacovigilance qui dispose d'un délai de 15 jours pour soumettre au Ministre ou son délégué les arguments qu'il peut faire valoir ou pour introduire une demande de pouvoir être entendu. A défaut, la décision devient définitive à l'expiration de ce délai.

TITRE VI. - Fabrication et importation CHAPITRE Ier. - Autorisation de fabrication, d'importation et d'exportation

Art. 201.Pour obtenir l'autorisation visée à l'article 12bis, § 1er, alinéa 1er et 5, de la loi sur les médicaments, le demandeur doit satisfaire au moins aux exigences suivantes : 1) spécifier les médicaments et les formes pharmaceutiques à fabriquer ou à importer ainsi que l'endroit de leur fabrication et/ou de leur contrôle.La nature des opérations doit être spécifiée; 2) disposer, pour leur fabrication ou leur importation, des locaux, de l'équipement technique et des possibilités de contrôle appropriés et suffisants, tant au point de vue de la fabrication et du contrôle que de la conservation des médicaments, ainsi que de tous les autres moyens nécessaires pour appliquer les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication des médicaments figurant à l'annexe IV du présent arrêté, dans le respect des dispositions de l'article 152 du Chapitre II, Titre II de la présente Partie;3) disposer d'au moins une personne qualifiée au sens de l'article 211 qui est compétente en ce qui concerne la catégorie des médicaments qu'il fabrique ou importe. La demande doit être adressée au Ministre ou à son délégué sur les formulaires établis par l'AFMPS et doit comprendre les renseignements justificatifs concernant les exigences visées au présent article.

Art. 202.Lorsque la demande d'autorisation de fabrication concerne des médicaments contenant des radio-isotopes, une copie de l'autorisation obtenue en application de l'article 5 de l'arrêté royal du 20 juillet 2001 portant règlement général de la protection de la population, des travailleurs et de l'environnement contre le danger des rayonnements ionisants, doit être jointe à la demande. En outre, il faut démontrer dans la demande que la personne qualifiée visée à l'article 211 est également reconnue en application de l'article 47 de l'arrêté royal du 20 juillet 2001 susmentionné.

Art. 203.Le Ministre ou son délégué communique sa décision au demandeur dans un délai n'excédant pas 90 jours à dater de l'introduction d'une demande recevable. La personne visée à l'article 209, alinéa 2, communique au demandeur la date à laquelle ce délai prend cours, dès qu'il est établi que la demande contient tous les renseignements requis en vertu des articles 201 et 202.

Art. 204.En cas de demande de modification par le titulaire de l'autorisation de l'un des éléments visés à l'article 201, premier alinéa, points 1) et 2), ou à l'article 202, le Ministre ou son délégué communique sa décision au demandeur dans un délai n'excédant pas 30 jours à dater de l'introduction d'une demande recevable. Dans des cas exceptionnels, ce délai peut être prolongé jusqu'à 90 jours.

La personne visée à l'article 209, alinéa 2, communique au demandeur la date à laquelle le délai applicable prend cours, dès qu'il est établi que la demande contient tous les renseignements requis en vertu des articles 201 et 202. S'il est fait application de la prolongation du délai jusqu'à 90 jours, les raisons en sont communiquées.

Art. 205.Le Ministre ou son délégué peut exiger du demandeur des compléments d'information en ce qui concerne les renseignements fournis en application des articles 201 et 202, ainsi qu'en ce qui concerne la personne qualifiée visée à l'article 211; lorsque le Ministre ou son délégué se prévaut de cette faculté, les délais prévus aux articles 203 et 204 sont suspendus jusqu'à ce que les données complémentaires requises soient fournies.

Art. 206.Le titulaire de l'autorisation de fabrication est tenu au moins : 1) de disposer du personnel qualifié;2) de s'engager à ne livrer les médicaments qu'à d'autres titulaires d'autorisation, à des titulaires d'autorisation visés à l'article 12ter de la loi sur les médicaments ou, dans le cas des prémélanges médicamenteux, à des fabricants d'aliments médicamenteux autorisés tels que visés dans l'arrêté royal du 16 janvier 2006 fixant les modalités des agréments, des autorisations et des enregistrements préalables délivrés par l'Agence fédérale pour la Sécurité de la Chaîne alimentaire;lorsque les médicaments (y compris les prémélanges médicamenteux) sont destinés à un autre Etat membre, de s'engager à ne livrer les médicaments qu'à des personnes titulaires d'une autorisation octroyée par l'autorité nationale compétente ou à des personnes autorisées à cet effet en vertu de la réglementation du pays de destination; 3) lorsqu'il est fait appel aux dispositions de l'article 222, § 1er, alinéa 1er, de s'engager à livrer les médicaments qui sont mis sur le marché aux titulaires d'une autorisation de distribution en gros chargées d'obligations de service public tels que visés à l'article 226 du Chapitre II, Titre VII de la présente Partie, ci-après dénommés grossistes-répartiteurs, de manière à ce que ceux-ci puissent satisfaire à leurs obligations visées à l'article 12quinquies de la loi sur les médicaments et à l'article 101 du Chapitre II, Titre VII de la présente Partie.Cette obligation ne vaut pas lorsque les médicaments sont fabriqués en vertu d'un contrat de sous-traitance; 4) d'informer le Ministre ou son délégué au moins 15 jours avant toute modification qu'il désire apporter à l'un des renseignements fournis en vertu des articles 201 et 202;toutefois, le Ministre ou son délégué est informé sans délai en cas de remplacement imprévu de la personne qualifiée visée à l'article 211; 5) de s'engager à rendre ses locaux, en tout temps, accessibles aux personnes visées à l'article 14, § 1er, de la loi sur les médicaments;6) de mettre la personne qualifiée visée à l'article 211 en mesure d'accomplir sa mission, notamment en mettant à sa disposition tous les moyens nécessaires;7) de respecter les principes et lignes directrices relatifs aux bonnes pratiques de fabrication des médicaments et de n'utiliser comme matières premières que des substances actives fabriquées conformément aux lignes directrices détaillées relatives aux bonnes pratiques de fabrication des matières premières telles que visées à l'annexe IV du présent arrêté;8) d'établir un dossier daté qui reprend les informations relatives au respect des bonnes pratiques de fabrication des médicaments et qui est tenu à la disposition de l'AFMPS.Ce dossier doit être mis à jour lors de chaque changement important et doit être complété au moins une fois par an; 9) de s'engager à ne mettre les médicaments sur le marché que pour autant que les contrôles visés à l'article 213 soient attestés par la personne qualifiée visée à l'article 211 ou que pour autant que les médicaments soient accompagnés, en cas d'exemption de contrôle, des justificatifs appropriés visés à l'article 213;10) de mettre à la disposition de l'AFMPS, pour les cas d'urgence, un numéro de téléphone et un numéro de fax auxquels le titulaire d'autorisation est joignable en permanence;11) de conserver séparément les médicaments destinés à l'exportation qui ne sont pas mis sur le marché en Belgique;12) de conserver une documentation qui peut être tenue soit sous forme des factures d'achats-ventes, soit sous forme informatisée, comportant pour toute transaction d'entrée et de sortie, qu'elle fasse ou non l'objet d'un paiement, au moins les renseignements suivants : - la date; - le nom du médicament; - la quantité fournie; - les nom et adresse du destinataire; - le numéro du lot.

Cette documentation doit être accessible pendant au moins trois ans pour inspection par les personnes visées à l'article 14, § 1er, de la loi sur les médicaments.

Art. 207.Aux fins de l'application de l'article 12bis de la loi sur les médicaments, ainsi que des dispositions du présent Titre de la présente Partie, la fabrication de substances actives utilisées comme matières premières comprend la fabrication complète ou partielle et l'importation d'une substance active utilisée comme matière première, telle que définie à l'annexe II du présent arrêté, partie I, Section C, ainsi que les divers procédés de division, de conditionnement ou de présentation préalables à son incorporation dans un médicament, y compris le reconditionnement ou le réétiquetage, qui sont effectués par un distributeur de matières premières.

Art. 208.Pour l'interprétation des principes et lignes directrices relatifs aux bonnes pratiques de fabrication des médicaments repris à l'annexe IV du présent arrêté, il y a lieu de se référer aux lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la « Réglementation des médicaments dans l'Union européenne », telles qu'elles figurent dans la dernière version disponible, aussi bien en ce qui concerne les médicaments que les substances actives utilisées comme matières premières.

Art. 209.L'enquête sur l'exactitude des renseignements fournis visés à l'article 12bis, alinéa 10, de la loi sur les médicaments et décrites aux articles 201 et 202, ainsi que sur la conformité aux principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication des médicaments visées à l'article 12bis, alinéa 11, de la même loi et décrites à l'article 208 est effectuée par les personnes visées à l'article 14, § 1er, de la même loi. Ces personnes peuvent se faire accompagner d'experts désignés à cet effet par le Ministre ou son délégué. Lorsque la demande d'autorisation concerne des sérums, des vaccins, des antigènes ou des médicaments à base de sang, de cellules ou de tissus, cette enquête est effectuée conjointement avec l'un des membres du personnel du Centre d'Etude et de Recherches Vétérinaires et Agrochimiques, ci-après dénommé CERVA, désignés à cette fin par le Ministre ou par son délégué. Lorsque la demande d'autorisation concerne des médicaments radiopharmaceutiques, cette enquête peut être effectuée conjointement avec l'un des membres du personnel de l'Agence fédérale de Contrôle Nucléaire, désigné à cette fin par le Ministre ou par son délégué.

Le Ministre ou son délégué charge une des personnes visées à l'article 14, § 1er, de la loi sur les médicaments, de la direction de l'enquête.

Un rapport incluant des conclusions motivées est rédigé sur base de cette enquête. La personne visée à l'alinéa 2 communique ce rapport au Ministre ou à son délégué.

Art. 210.§ 1er. Le Ministre ou son délégué communique au demandeur son projet de décision prise sur base de ce rapport dans les 90 jours suivant la communication de la réception d'une demande d'autorisation recevable. En cas de demande de modification de l'autorisation, les délais visés à l'article 204 s'appliquent. Une copie du rapport est jointe à la décision.

Si le Ministre ou son délégué a l'intention de refuser l'autorisation ou la modification de l'autorisation, le demandeur peut demander que le dossier soit soumis à l'avis de la Commission consultative visée à l'article 122, § 2, du Titre X de la Ière Partie. Cette requête doit être introduite dans les quinze jours suivant la réception du projet de décision du Ministre ou de son délégué. A défaut, la décision devient définitive à l'expiration de ce délai.

Le Ministre ou son délégué prend sa décision sur base de l'avis de la Commission consultative, dans les 90 jours suivant la réception de la requête du demandeur. § 2. Si, lors d'une enquête, il apparaît que le titulaire de l'autorisation ne répond plus aux obligations du présent Titre de la présente Partie, le Ministre ou son délégué peut, sur base du rapport établi conformément à l'article 209, suspendre ou radier cette autorisation. Il informe le titulaire de l'autorisation de son intention de suspension ou radiation. A la requête du titulaire de l'autorisation introduite dans les 15 jours suivant la réception du projet de décision du Ministre ou de son délégué le dossier peut être soumis à la Commission consultative. A défaut, la décision devient définitive à l'expiration de ce délai.

Le Ministre ou son délégué prend une décision sur base de l'avis de la Commission consultative, dans les 90 jours suivant la réception de la requête du demandeur. § 3. Sur demande motivée du demandeur ou du titulaire de l'autorisation, le Ministre ou son délégué peut accorder, sur base de l'avis de la Commission consultative, des exemptions temporaires aux obligations visées par le présent Titre de la présente Partie, pour autant que ce soit conforme aux lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la « Réglementation des médicaments dans l'Union européenne », telles qu'elles figurent dans la dernière version disponible. Ces dérogations sont accordées pour une durée d'un an et sont renouvelables par période de deux ans. CHAPITRE II. - La personne qualifiée

Art. 211.§ 1er. La personne qualifiée doit être inscrite sur une liste fixée et tenue à jour par le Ministre ou par son délégué.

La liste des personnes qualifiées inscrites pendant l'année, leur numéro d'agrément et leur qualification est publiée chaque année dans le Moniteur belge.

La demande d'inscription sur la liste des personnes qualifiées, accompagnée des documents justificatifs requis, doit être adressée au Ministre ou à son délégué. § 2. Seuls les porteurs du diplôme légal de pharmacien d'industrie ou master en pharmacie d'industrie, obtenu conformément à la législation sur la collation des grades académiques et le programme des examens universitaires, ou les personnes qui en sont légalement dispensées, peuvent être agréés comme personne qualifiée.

En outre, les personnes visées à l'alinéa 2 doivent également démontrer, afin de pouvoir être reconnues comme personnes qualifiées, qu'elles ont suivi un enseignement théorique et pratique au niveau académique portant au moins sur les matières de connaissance approfondie suivantes : - connaissance approfondie de l'analyse du contrôle de qualité; - connaissance approfondie de la biotechnologie pharmaceutique; - connaissance approfondie de la technologie pharmaceutique y compris la validation et les normes GMP; - connaissance spécifique en relation avec la législation applicable à l'industrie pharmaceutique; - connaissance approfondie des conditions d'octroi des AMM. L'enseignement de ces matières doit être dosé de façon à permettre à l'intéressé d'assumer les obligations spécifiées à l'article 213.

Les ressortissants d'un autre Etat qui sont porteurs d'un diplôme équivalent tel que décrit à l'article 53 de la Directive 2001/82/CE susmentionnée, peuvent également être reconnus sur base des critères décrits dans cet article. § 3. Le demandeur d'agrément doit démontrer avoir acquis une expérience pratique d'au moins deux ans temps plein dans une ou plusieurs entreprises établies en Belgique qui sont titulaires d'une autorisation de fabrication de médicaments. L'expérience acquise dans une entreprise établie dans un autre Etat membre qui est titulaire d'une autorisation de fabrication de médicaments octroyée par l'autorité compétente de cet Etat membre peut également être prise en compte.

Art. 212.§ 1er. La personne qualifiée ne peut prêter ses services qu'à un seul titulaire d'autorisation. La fonction de personne qualifiée est incompatible avec celle de personne habilitée à délivrer des médicaments au public ou à fournir des médicaments aux responsables des animaux.

Dans certaines circonstances exceptionnelles, le Ministre ou son délégué peut autoriser la personne qualifiée à prêter ses services à plusieurs titulaires d'autorisation. A cette fin une demande motivée doit être introduite, incluant l'horaire des prestations auprès de chaque titulaire d'autorisation.

L'agrément peut être retirée si les conditions qui ont justifié l'octroi de cet agrément ont changé.

En cas de refus ou de retrait, l'intéressé peut adresser ses observations au Ministre ou à son délégué. Le Ministre ou son délégué prend sa décision sur base de l'avis de la Commission consultative visée à l'article 120, § 2, du Titre X de la Partie Iière. § 2. Toute personne qualifiée, absente ou empêchée, peut être remplacée par une autre personne qualifiée. L'AFMPS est informée préalablement par lettre recommandée à la poste de la date du commencement et de la fin probable du remplacement. Cette lettre est signée par les personnes qualifiées concernées. Toute personne qualifiée remplaçante assume les responsabilités visées à l'article 213. § 3. Si, lors d'une enquête, il apparaît que la personne qualifiée ne répond pas ou plus aux obligations du présent Chapitre du présent Titre de la présente Partie, le Ministre ou son délégué peut, sur base d'un rapport établi conformément à l'article 209, suspendre ou radier son inscription à la liste des personnes qualifiées visée à l'article 211, § 1er. Il informe la personne qualifiée de son intention de suspension ou radiation. A la requête de la personne qualifiée introduite dans les 15 jours de la réception du projet de décision du Ministre ou de son délégué, le dossier peut être soumis à la Commission consultative. A défaut, la décision devient définitive à l'expiration de ce délai.

Le Ministre ou son délégué prend une décision dans les 90 jours de la réception de la requête du demandeur sur base de l'avis de la Commission consultative.

Art. 213.§ 1er. La personne qualifiée visée à l'article 211 a la responsabilité de veiller à ce que : - dans le cas de médicaments fabriqués en Belgique, chaque lot de médicaments a été fabriqué et contrôlé conformément aux principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication des médicaments telles que visées à l'annexe IV du présent arrêté et dans le respect des exigences retenues pour l'AMM; - dans le cas de médicaments en provenance de pays tiers, même si la fabrication a été effectuée dans la Communauté européenne, chaque lot de fabrication importé a fait l'objet d'une analyse qualitative complète, d'une analyse quantitative d'au moins toutes les substances actives et de tous les autres essais ou vérifications nécessaires pour assurer la qualité des médicaments dans le respect des exigences retenues pour l'AMM. Si la personne qualifiée ne peut pas effectuer les contrôles visés à l'alinéa 1er, elle peut les faire effectuer par un laboratoire agrée par le Ministre ou par un autre Etat membre.

La personne qualifiée doit pouvoir apporter la preuve que les analyses, permettant de contrôler la bonne qualité des matières premières et des médicaments ont été réellement effectuées. A cette fin, la personne qualifiée tient à la disposition de l'AFMPS des échantillons des produits dont il a attesté la conformité. Ces échantillons doivent être suffisants pour pouvoir effectuer les examens analytiques ou autres contrôles requis. Ils doivent être scellés par la personne qualifiée et authentifiés par sa signature.

Ces échantillons doivent être conservés pendant la durée prescrite à l'annexe IV du présent arrêté.

Le registre est tenu à jour au fur et à mesure des opérations effectuées. Les registres sont conservés par les titulaires d'autorisation pendant dix ans à partir du jour de leur clôture. En outre le titulaire d'autorisation tient à tout moment à la disposition de l'AFMPS une signature déclarée conforme de la personne qualifiée. CHAPITRE III. - Dispositions particulières

Art. 214.Sans préjudice des contrôles prévus à l'article 213, le CERVA peut assurer, à la demande du Ministre ou de son délégué, le contrôle des médicaments préparés, fabriqués ou acquis par l'Etat et destinés à la prophylaxie des maladies transmissibles, ou encore de ceux qui, en raison de leur nature ou de leurs caractéristiques, ne se prêtent pas à la distribution pharmaceutique normale. Le fait que le Ministre ou son délégué requière un tel contrôle n'empêche pas la mise sur le marché du médicament par le titulaire de l'AMM. Le Ministre ou son délégué spécifie dans sa demande les conditions et les modalités de ce contrôle.

Art. 215.§ 1er. Chaque lot de produit fini de médicaments immunologiques est soumis à un contrôle par le CERVA ou par un laboratoire officiel pour le contrôle des médicaments, avant sa mise sur le marché. Ces instances vérifient si le lot concerné est conforme aux spécifications approuvées lors de l'octroi de l'AMM. Cette analyse s'effectue conformément aux lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la « Réglementation des médicaments dans l'Union européenne », telles qu'elles figurent dans la dernière version disponible. § 2. Le Ministre peut fixer la liste des médicaments immunologiques pour lesquels, en vue de la protection de la santé humaine ou la santé animale, le titulaire de l'AMM doit transmettre des échantillons du lot concerné au CERVA en quantité suffisante pour pouvoir effectuer les analyses nécessaires, ainsi qu'une copie des comptes rendus de contrôle visés à l'article 213, § 3. Simultanément, il communique le nombre d'unités d'emballage par lot. Cette analyse vise à vérifier si le lot concerné est conforme aux spécifications approuvées lors de l'octroi de l'AMM. Le CERVA reconduit, après étude des comptes rendus de contrôle sur les échantillons fournis, l'ensemble des essais effectués sur le produit fini par le fabricant, conformément aux dispositions figurant à ces fins dans le dossier de l'AMM. Les essais à reconduire peuvent être limités à ce qui est justifié.

En ce qui concerne un médicament pour lequel une AMM a également été octroyée dans un ou plusieurs Etats membres, cette limitation doit faire l'objet d'un accord entre ces Etats membres et, si c'est pertinent, de la Direction européenne de la qualité des médicaments.

En ce qui concerne un médicament pour lequel une AMM a été octroyée par la Commission européenne, cette limitation doit faire l'objet d'un accord de l'Agence européenne.

Pour chaque lot qu'il libère, le CERVA délivre un certificat, dénommé "EU official control authority batch release certificate".

Cette analyse est faite dans les 60 jours à compter de la réception des échantillons.

Le CERVA notifie, dans le même délai, à l'AFMPS, aux Etats membres dans lesquels le médicament est également autorisé, à la Direction européenne de la qualité des médicaments, au titulaire de l'AMM et, le cas échéant, à l'Agence européenne et au fabricant, les résultats de l'analyse s'il apparaît que le lot de médicaments n'est pas conforme aux spécifications approuvées lors de l'octroi de l'AMM. Si le Ministre ou son délégué a pris des mesures à l'encontre du titulaire de l'AMM ou du fabricant parce qu' il a été constaté lors du contrôle que le lot de médicaments concerné n'est pas conforme aux comptes rendus de contrôle ou aux spécifications prévues dans le dossier de l'AMM, elle en informe les autres Etats membres concernés dans lesquels le médicament est également autorisé et, le cas échéant, l'Agence européenne.

Le Ministre ou son délégué informe les autorités compétentes des autres Etats membres et la Direction européenne de la qualité des médicaments de la liste de médicaments immunologiques qui seront soumis à une analyse. § 3. Pour les médicaments immunologiques qui ne figurent pas à la liste visée au § 2, le titulaire de l'AMM notifie pour chaque lot une copie des compte-rendus de contrôle visés à l'article 213, signée par la personne compétente au CERVA. Ces compte-rendus de contrôle doivent contenir les résultats des tests effectués sur les matières premières et sur le produit fini, entre autres une analyse qualitative complète et une analyse quantitative d'au moins toutes les substances actives ainsi que tous les autres contrôles nécessaires pour assurer la qualité du médicament. § 4. Les lots de médicaments immunologiques qui ont déjà été analysés par l'autorité compétente d'un autre Etat membre et qui ont été déclarés conformes après analyse aux spécifications approuvées lors de l'octroi de l'AMM sont exemptés de l'analyse prévue au § 2, à condition qu'ils soient accompagnés des certificats d'analyse octroyés par l'autorité compétente de cet Etat membre. Le titulaire de l'AMM notifie pour chaque lot une copie de ces certificats d'analyse au CERVA.

Art. 216.Sur demande motivée du demandeur ou du détenteur d'autorisation le Ministre ou son délégué peut accorder sur base de l'avis de la Commission consultative visée à l'article 122, § 2 du Titre X de la Partie Iière des exemptions aux obligations visées à l'article 213 pour autant que ce soit en conformité avec les lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la « Réglementation des médicaments dans l'Union européenne », telles qu'elles figurent dans la dernière version disponible. Ces dérogations peuvent être accordées si le détenteur d'autorisation ou le demandeur justifie de l'impossibilité partielle ou totale de contrôler ou de faire contrôler certains constituants d'un médicament.

Si la dérogation est accordée, le Ministre ou son délégué détermine les conditions à remplir. Celles-ci sont inscrites dans un registre tenu par l'AFMPS. TITRE VII. - Distribution en gros des médicaments CHAPITRE Ier. - Autorisation de distribution en gros

Art. 217.Afin d'obtenir l'autorisation visée à l'article 12ter, alinéa 1er, de la loi sur les médicaments, le demandeur doit au moins satisfaire aux exigences suivantes : 1) disposer des locaux, d'installations et d'équipements, adaptés et suffisants, de façon à assurer une bonne conservation et une bonne distribution des médicaments;2) disposer d'un personnel qualifié et notamment d'une personne qui a la qualification visée à l'article 222, § 2, qui assume la responsabilité;3) s'engager à respecter les obligations qui lui incombent en vertu de l'article 221. La demande doit être adressée au Ministre ou à son délégué sur les formulaires établis par l'AFMPS et doit comprendre les renseignements justificatifs concernant les exigences visées au présent article. La demande doit également spécifier les médicaments que le demandeur souhaite distribuer.

Art. 218.Le Ministre ou son délégué communique sa décision au demandeur dans un délai n'excédant pas 90 jours à dater de l'introduction d'une demande recevable. La personne visée à l'article 224, alinéa 2, communique au demandeur la date à laquelle ce délai prend cours, dès qu'il est établi que la demande contient tous les renseignements requis en vertu de l'article 217.

Art. 219.En cas de demande de modification par le titulaire de l'autorisation de l'un des éléments visés à l'article 217, premier alinéa, points 1) et 3), le Ministre ou son délégué communique sa décision au demandeur dans un délai n'excédant pas 30 jours à dater de l'introduction d'une demande recevable. Dans des cas exceptionnels, ce délai peut être prolongé jusqu'à 90 jours. La personne visée à l'article 224, alinéa 2, communique au demandeur la date à laquelle le délai applicable prend cours, dès qu'il est établi que la demande contient tous les renseignements requis en vertu de l'article 217.

S'il est fait application de la prolongation du délai jusqu'à 90 jours, les raisons en sont communiquées.

Art. 220.Le Ministre ou son délégué peut exiger du demandeur des compléments d'information en ce qui concerne les renseignements fournis en application de l'article 217, ainsi qu'en ce qui concerne la personne responsable visée à cet article; lorsque le Ministre se prévaut de cette faculté, les délais prévus aux articles 218 ou 219 sont suspendus jusqu'à ce que les données complémentaires requises soient fournies.

Art. 221.Le titulaire d'une autorisation de distribution en gros est au moins tenu de : 1) s'engager de rendre les locaux, les installations et les équipements visés à l'article 217, 1), en tout temps accessibles aux personnes visées à l'article 14, § 1er, de la loi sur les médicaments;2) ne se procurer ses approvisionnements de médicaments qu'auprès des autres titulaires d'autorisation visés dans la présente Partie;3) s'engager à ne livrer les médicaments qu'à d'autres titulaires d'autorisation visés dans le présent Titre de la présente Partie ou, dans le cas des prémélanges médicamenteux, qu'à d'autres titulaires d'autorisation visés dans le présent Titre de la présente Partie, ou qu'à des fabricants d'aliments médicamenteux autorisés tels que visés par l'arrêté royal du 16 janvier 2006 susmentionné;lorsque les médicaments (y compris les prémélanges médicamenteux) sont destinés à un autre Etat membre, s'engager à ne livrer les médicaments qu'à des personnes titulaires d'une autorisation octroyée par l'autorité compétente de cet Etat membre ou qu'à des personnes autorisées à cet effet en vertu de la réglementation de cet Etat membre; 4) s'engager à livrer les médicaments aux titulaires d'une autorisation de distribution en gros chargés d'obligations de service public tels que visées à l'article 226, ci-après dénommés grossistes-répartiteurs, de manière à ce que ceux-ci puissent satisfaire aux obligations visées à l'article 12quinquies de la loi sur les médicaments et à l'article 101;5) informer le Ministre ou son délégué au moins 15 jours en avance de toute modification qu'il désire apporter à l'un des renseignements fournis en application de l'article 217;toutefois, le Ministre ou son délégué est informé sans délai en cas de remplacement imprévu de la personne responsable visée à l'article 217, alinéa 1er, 2); 6) posséder un plan d'urgence qui garantisse la mise en oeuvre effective de toute action de retrait du marché ordonnée par l'AFMPS ou par les autorités compétentes d'un autre Etat membre, ou engagée en coopération avec le fabricant ou le titulaire de l'AMM du médicament concerné;7) conserver une documentation qui peut être tenue soit sous forme des factures d'achats-ventes, soit sous forme informatisée, comportant pour toute transaction d'entrée et de sortie, qu'elle fasse ou non l'objet d'un paiement, au moins les renseignements suivants : - la date; - le nom du médicament; - la quantité reçue et/ou livrée; - les nom et adresse du fournisseur ou du destinataire, selon le cas; - le numéro de lot; - la date de péremption.

Une vérification précise est effectuée au moins une fois par an et la liste des médicaments entrés et sortis est comparée avec celle des médicaments en stock; toute divergence doit être consignée dans un rapport; 8) tenir la documentation visée au point 7) à la disposition de l'AFMPS durant une période de trois ans au moins, à des fins d'inspection;9) se conformer aux principes et aux lignes directrices concernant les bonnes pratiques de distribution prévues à l'annexe V du présent arrêté;10) veiller à ce que la personne responsable soit présente lors des activités de distribution;si celles-ci s'exercent à temps partiel, son horaire doit être déclaré avec précision; dans le cas où il y a plusieurs points de distribution, l'horaire doit être déclaré pour chaque point de distribution; l'horaire des présences doit assurer que les personnes responsables puissent assumer leurs tâches et leurs responsabilités en tenant compte de l'importance de l'activité de distribution; 11) mettre à la disposition de l'AFMPS, pour les cas d'urgence, un numéro de téléphone et un numéro de fax auxquels le titulaire d'autorisation est joignable en permanence.

Art. 222.§ 1er. Si le titulaire d'autorisation visé à l'article 201 du Titre VI de la présente Partie souhaite distribuer des médicaments, il doit demander l'autorisation visée à l'article 217.

Le titulaire d'autorisation visé à l'article 217 doit également obtenir une autorisation de fabrication s'il souhaite exercer ces activités, même lorsque l'activité de fabrication, d'importation ou d'exportation est exercée accessoirement. § 2. La personne responsable visée à l'article 217, alinéa 1er, 2), doit être porteur du diplôme légal de pharmacien ou de master en sciences pharmaceutiques, de médecin ou de master en médecine, de médecin vétérinaire ou de master en médecine vétérinaire, de chimiste ou de master en sciences chimiques, de biologiste ou de master en sciences biologiques, de bio-médecin ou de master en sciences biomédicales, obtenu conformément à la législation sur la collation des grades académiques et le programme des examens universitaires, ou en être légalement dispensée.

Art. 223.Les autorisations de distribution en gros de médicaments octroyées par un autre Etat membre sont reconnues sur présentation d'une copie de l'autorisation, déclarée conforme par l'autorité compétente de cet Etat membre.

AA la requête d'un autre Etat membre ou de la Commission européenne, est fournie toute information utile concernant les autorisations octroyées par le Ministre ou son délégué. Si une autorisation est suspendue ou retirée, l'AFMPS en informe les autorités compétentes des autres Etats membres et la Commission européenne.

Il informe l'autorité compétente de l'Etat membre concerné et la Commission européenne de sa décision ainsi que de ses motifs.

Art. 224.L'enquête sur l'exactitude des données fournies visées à l'article 12ter, alinéa 5, de la loi sur les médicaments et décrites à l'article 217, ainsi que sur la conformité aux principes et lignes directrices de bonnes pratiques de distribution visés à l'article 12ter, alinéa 12, de la même loi et décrites à l'annexe V du présent arrêté, est effectuée par les personnes visées à l'article 14, § 1er, de la même loi. Ces personnes peuvent se faire accompagner par des experts désignés à cet effet par le Ministre ou par son délégué.

Le Ministre ou son délégué charge une des personnes visées à l'article 14, § 1er, de la loi sur les médicaments de la direction de l'enquête.

Un rapport comprenant des conclusions motivées est rédigé sur base de cette enquête. La personne visée à l'alinéa 2 communique le rapport au Ministre ou à son délégué.

Art. 225.§ 1er. Le Ministre ou son délégué communique à l'intéressé son projet de décision prise sur base de ce rapport, dans les 90 jours suivant la communication de la réception d'une demande d'autorisation recevable. En cas de demande de modification de l'autorisation, les délais visés à l'article 219 s'appliquent. Une copie du rapport est jointe à la décision.

Si le Ministre ou son délégué a l'intention de refuser l'autorisation ou la modification de l'autorisation, le demandeur peut demander que le dossier soit soumis à l'avis de la Commission consultative visée à l'article 122, § 2 du Titre X de la Partie Iière. Cette requête doit être introduite dans les 15 jours suivant la réception du projet de décision du Ministre ou de son délégué. A défaut, la décision devient définitive à l'expiration de ce délai.

Le Ministre ou son délégué prend une décision sur base de l'avis de la Commission consultative dans les 90 jours suivant la réception de la requête du demandeur. § 2. Si, lors d'une enquête, il apparaît que le titulaire de l'autorisation ne répond plus aux obligations du présent Titre de la présente Partie, le Ministre ou son délégué peut, sur base du rapport établi conformément à l'article 224, suspendre ou radier l'autorisation. Il informe le titulaire de l'autorisation de son intention de suspension ou radiation. A la requête du titulaire de l'autorisation introduite dans les 15 jours de la réception du projet de décision du Ministre ou de son délégué, le dossier peut être soumis à la Commission consultative. A défaut, la décision devient définitive à l'expiration de ce délai.

Le Ministre ou son délégué prend une décision sur base de l'avis de la Commission consultative, dans les 90 jours suivant la réception de la requête du demandeur. § 3. Sur demande motivée du demandeur ou du titulaire d'autorisation le Ministre ou son délégué peut accorder, sur base de l'avis de la Commission consultative, des exemptions temporaires aux obligations visées par le présent Titre de la présente Partie, pour autant que ce soit conforme aux lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la « Réglementation des médicaments dans l'Union européenne », telles qu'elles figurent dans la dernière verion disponible. Ces dérogations sont accordées pour une durée d'un an et sont renouvelables par période de deux ans. CHAPITRE II. - Obligations de service public

Art. 226.Le demandeur d'une autorisation de distribution en gros qui souhaite exercer l'activité visée à l'article 12ter, alinéa 10, de la loi sur les médicaments, doit répondre aux exigences visées aux articles 217 et 221, et indiquer la région qu'il souhaite desservir.

Art. 227.En outre, le titulaire d'une telle autorisation, dénommé grossiste-répartiteur, est au moins tenu de : 1) posséder de façon permanente un stock de médicaments lui permettant d'approvisionner journellement et normalement la région qu'il dessert. Ce stock doit correspondre, d'une part, aux deux tiers du nombre de médicaments mis sur le marché en Belgique et, d'autre part, à la valeur moyenne des chiffres d'affaires mensuels de l'année précédente par médicament; 2) s'engager à participer à un rôle de garde établi par les organisations professionnelles des grossistes-répartiteurs pour la région qu'il dessert, ou par le Ministre ou son délégué si ces organisations restent en défaut;3) s'engager à livrer des médicaments, conformément aux dispositions du point 4,) aux personnes habilitées à délivrer des médicaments au public ou à fournir des médicaments aux responsables des animaux visés à l'article 3, §§ 2 et 3, de la loi sur les médicaments, de la région qu'il dessert;4) s'engager à ne livrer les prémélanges médicamenteux qu'à des fabricants d'aliments médicamenteux autorisés tels que visés par l'arrêté royal du 16 janvier 2006 susmentionné;s'engager à ne livrer les médicaments qui contiennent des substances psychotropes telles que visées à l'arrêté royal du 22 janvier 1998 réglementant certaines substances psychotropes et relatif à la réduction des risques et à l'avis thérapeutique, ou des substances stupéfiantes telles que visées par l'arrêté royal du 31 décembre 1930 réglementant les substances soporifiques et stupéfiantes et relatif à la réduction des risques et à l'avis thérapeutique, qu'aux personnes habilitées à délivrer des médicaments au public visées à l'article 3, § 2, de la loi sur les médicaments; 5) avoir et maintenir à sa disposition un personnel, des services de vente et d'exécution ainsi que les moyens de transport nécessaires pour assurer l'approvisionnement journalier de la région qu'il dessert;6) prendre toutes les dispositions utiles pour assurer la livraison des médicaments sur le marché, d'urgence dans les cas qui le requièrent, et sinon, dans les vingt-quatre heures de la commande au plus tard;7) prendre toutes les dispositions utiles pour assurer, en cas de nécessité, son remplacement par un autre grossiste-répartiteur inscrit au même rôle de garde;8) lorsqu'il est de garde, être en permanence en mesure de livrer des médicaments conformément aux dispositions du point 4), aux personnes habilitées à délivrer des médicaments au public ou à fournir des médicaments aux responsables des animaux visés à l'article 3, §§ 2 et 3, de la loi sur les médicaments, et organiser, dans la région qu'il dessert, au moins un service de distribution à domicile pour ces personnes. En ce qui concerne les obligations visées à l'alinéa 1er, 1), le grossiste-répartiteur qui reçoit l'autorisation dispose d'un délai de trois mois pour remplir l'obligation de disposer d'un stock qui correspond aux deux tiers du nombre de médicaments mis sur le marché en Belgique, et d'un délai d'un an pour remplir l'obligation de disposer d'un stock qui correspond à la valeur moyenne des chiffres d'affaires mensuels de l'année précédente par médicament.

Art. 228.Lors de la livraison aux personnes habilitées à délivrer des médicaments au public ou à fournir aux responsables des animaux visés à l'article 3, §§ 2 et 3, de la loi sur les médicaments, le grossiste-répartiteur doit joindre, pour toute livraison de cette espèce, les documents permettant de connaître : - la date; - le nom et la forme pharmaceutique du médicament; - la quantité livrée; - le nom et l'adresse du fournisseur et du destinataire; - le numéro de lot; - la date de péremption.

A la demande de l'AFMPS, un relevé des quantités livrées de médicament doit pouvoir être produit par médicament et par personne visée à l'alinéa 1er à qui a été livrée. L'AFMPS détermine la période à laquelle les relevés se rapportent. Cette période ne peut remonter à plus de cinq ans dans le temps. Cette disposition ne s'applique pas aux prémélanges médicamenteux.

En outre, en application des articles 230, § 1er, b), ii), et 231, § 1er, b), ii), du Titre VIII de la présente Partie, un relevé trimestriel des quantités livrées doit être envoyé à l'AFMPS par médicament et par personne visée à l'alinéa 1er à qui a été livré. En ce qui concerne les prémélanges médicamenteux, ce relevé est établi par fabricant d'aliments médicamenteux autorisé tel que visé par l'arrêté royal du 16 janvier 2006 susmentionné.

TITRE VIII. - Dispositions d'exception

Art. 229.§ 1er. En application de l'article 6quater, § 2, 3°), de la loi sur les médicaments, le Ministre ou son délégué peut, par dérogation aux dispositions de l'article 144 du Titre II de la présente Partie, autoriser, après avis de la Commission visée à l'article 247 du Titre X de la présente Partie, lorsque la situation sanitaire l'exige et qu'il n'existe pas de médicament approprié et autorisé en Belgique, l'utilisation pour une durée limitée d'un médicament autorisé dans un autre Etat membre.

Pour l'application du présent article, la CMV donne un avis notamment sur le caractère indispensable du médicament pour l'espèce cible concernée, sur l'indication concernée et/ou sur la forme galénique, ainsi que sur l'évaluation des bénéfices au regard des risques. § 2. Une demande pour cette autorisation temporaire d'utilisation, ci-après dénommée « ATU », est adressée au secrétariat de la Commission visée à l'article 247. A cette demande doivent être joints les renseignements et documents visés et présentés conformément à l'annexe II du présent arrêté.

Le demandeur d'une ATU s'engage à introduire sans délai une demande de reconnaissance mutuelle du médicament concerné telle que visée aux articles 162 et 163 du Titre II de la présente Partie.

L'ATU est octroyée pour une période d'un an renouvelable. Une ATU peut être octroyée pour une période maximale de 5 ans. Si, dans ce délai, le demandeur n'a pas obtenu d'AMM en Belgique pour le médicament concerné, l'ATU est radiée de plein droit. Le demandeur qui a obtenu une AMM pour le médicament concerné, dispose d'un délai de 6 mois pour retirer du marché le médicament mis sur le marché conformément à l'ATU. § 3. L'ATU peut être suspendue ou retirée à tout moment si les conditions prévues au présent article ne sont plus remplies, ou si ces mesures sont nécessaires pour assurer la protection de la santé humaine ou de la santé animale. Dans ce cas, le titulaire de l'ATU doit retirer sans délai le médicament du marché. § 4. Les dispositions des Titres III, IV, V, VI, VII et IX de la présente Partie s'appliquent aux médicaments pour lesquels une ATU a été octroyée. En ce qui concerne les dispositions relatives aux données à mentionner obligatoirement sur l'emballage extérieur ou sur le conditionnement primaire, le Ministre ou son délégué peut dispenser de l'obligation de faire figurer certaines mentions dans les trois langues officielles. En outre, sur l'emballage extérieur et sur le conditionnement primaire de ces médicaments doit être apposée de manière claire et lisible la mention « ATU ».

Art. 230.§ 1er. En application de l'article 6quater, § 2, 6°), de la loi sur les médicaments, le médecin vétérinaire peut, à titre exceptionnel, sous sa responsabilité personnelle directe, s'il n'existe pas de médicament autorisé et mis sur le marché en Belgique pour une affection touchant une espèce non productrice de denrées alimentaires, et notamment afin d'éviter des souffrances inacceptables à ces animaux, traiter les animaux concernés avec : a) un médicament autorisé en vertu de la présente Partie ou en vertu du Règlement (CE) N° 726/2004 susmentionné, pour des animaux d'une autre espèce ou pour des animaux de la même espèce, mais pour une affection différente;ou b) si le médicament visé au point a) n'existe pas, avec : i) soit un médicament à usage humain autorisé en vertu de la Ire Partie ou en vertu du Règlement (CE) N° 726/2004 susmentionné, ii) soit un médicament autorisé dans un autre Etat membre en vertu de la Directive 2001/82/CE susmentionnée, pour la même espèce ou pour une autre espèce, pour l'affection concernée ou pour une affection différente, ou;c) si le médicament visé au point b) n'existe pas, avec un médicament préparé extemporanément par un pharmacien conformément aux termes d'une prescription d'un médecin vétérinaire. Le médecin vétérinaire peut administrer personnellement le médicament ou autoriser un tiers à le faire sous sa responsabilité. § 2. Par dérogation à l'article 231, les dispositions du § 1er du présent article s'appliquent également au traitement d'un équidé par un vétérinaire, à condition que cet animal ait été déclaré comme n'étant pas destiné à l'abattage pour la consommation humaine, conformément à l'arrêté royal du 16 juin 2005 susmentionné ou aux Décisions 93/623/CEE et 2000/68/CE susmentionnées.

Art. 231.§ 1er. En application de l'article 6quater, § 2, 6°), de la loi sur les médicaments, le médecin vétérinaire peut, à titre exceptionnel, sous sa responsabilité personnelle directe, lorsqu'il n'existe pas de médicament autorisé et mis sur le marché en Belgique pour une affection touchant une espèce productrice de denrées alimentaires, et notamment afin d'éviter des souffrances inacceptables à ces animaux, traiter les animaux concernés d'une exploitation donnée avec : a) un médicament autorisé en vertu de la présente Partie ou du Règlement (CE) N° 726/2004 susmentionné, pour des animaux d'une autre espèce ou pour des animaux de la même espèce, mais pour une affection différente, ou;b) si le médicament visé au point a) n'existe pas, avec : i) soit un médicament à usage humain autorisé en vertu de la Ire Partie ou du Règlement (CE) N° 726/2004 susmentionné, ii) soit un médicament autorisé dans un autre Etat membre en vertu de la Directive 2001/82/CE susmentionnée, pour la même espèce ou une autre espèce productrice de denrées alimentaires, pour l'affection concernée ou pour une affection différente, ou;c) si le médicament visé au point b) n'existe pas, avec un médicament préparé extemporanément par un pharmacien conformément aux termes d'une prescription d'un médecin vétérinaire. Le médecin vétérinaire peut administrer personnellement le médicament ou autoriser un tiers à le faire sous sa responsabilité. § 2. Le § 1er du présent article s'applique à condition que les substances pharmacologiquement actives du médicament figurent à l'annexe I, II ou III du Règlement (CEE) N° 2377/90 susmentionné, et que le médecin vétérinaire fixe un temps d'attente approprié.

Si le médicament utilisé n'indique aucun temps d'attente pour les espèces concernées, le temps d'attente spécifié ne peut pas être inférieur à : - sept jours pour les oeufs; - sept jours pour le lait; - vingt-huit jours pour la viande de volaille et de mammifères, y compris les graisses et les abats; - 500 degrés jour pour la viande de poisson. § 3. En ce qui concerne les médicaments homéopathiques pour lesquels les substances actives figurent à l'annexe II du Règlement (CEE) N° 2377/90 susmentionné, le temps d'attente visé au § 2, alinéa 2, du présent article est réduit à zéro. § 4. Lorsqu'un médecin vétérinaire a recours aux dispositions des §§ 1er et 2 du présent article, il tient un registre de toutes les informations appropriées, à savoir la date d'examen des animaux, l'identification du propriétaire, le nombre d'animaux traités, le diagnostic, les médicaments prescrits, les doses administrées, la durée du traitement ainsi que les temps d'attente recommandés. Il tient cette documentation à la disposition de l'AFMPS, à des fins d'inspection, pendant cinq ans au moins.

Art. 232.En application de l'article 12ter, alinéa 2, de la loi sur les médicaments, le grossiste-répartiteur visé à l'article 227 du Titre VII de la présente Partie peut livrer des médicaments qui ne sont pas autorisés tels que visés au Titre II de la présente Partie, aux personnes habilitées à délivrer des médicaments au public ou aux personnes habilitées à fournir des médicaments aux responsables des animaux ou, dans le cas des prémélanges médicamenteux, à des fabricants d'aliments médicamenteux autorisés tels que visés par l'arrêté royal du 16 janvier 2006 susmentionné, afin de satisfaire aux commandes en application des articles 230, § 1, b), ii), et 231, § 1, b), ii), à condition que les dispositions de l'article 228, alinéa 3, et de l'article 227, 4), du Titre VII de la présente Partie soient respectées.

Art. 233.Les conditions pour l'application de l'article 6quater, § 2, 7°), de la loi sur les médicaments sont les suivantes : - le médicament a obtenu une AMM comme le prévoit l'article 144 du Titre II de la présente Partie, ou le médicament est autorisé dans l'Etat membre dans lequel le médecin vétérinaire est établi comme le prévoit l'article 6quater, § 2, 3°) et 6°), de la loi sur les médicaments; - le médecin vétérinaire doit transporter les médicaments dans l'emballage original du fabricant; - en cas d'administration à des animaux producteurs de denrées alimentaires, les médicaments doivent avoir la même composition qualitative et quantitative en termes de substances actives que les médicaments autorisés ou permis en Belgique conformément aux articles 144 et 229 du présent arrêté et, le cas échéant, conformément à l'article 6quater, § 2, 4°), de la loi sur les médicaments; - le médecin vétérinaire prestataire de services en Belgique se renseigne sur les bonnes pratiques vétérinaires applicables en Belgique et veille au respect du temps d'attente spécifié sur l'étiquette du médicament concerné, à moins qu'il ne puisse raisonnablement être censé savoir qu'un temps d'attente plus long devrait être prescrit conformément aux bonnes pratiques vétérinaires applicables en Belgique; - le médecin vétérinaire ne peut pas fournir des médicaments aux responsables des animaux traités en Belgique; - le médecin vétérinaire tient des registres détaillés des animaux traités, du diagnostic, des médicaments administrés, de leur dosage, de la durée du traitement et du temps d'attente appliqué. Ces registres sont tenus à la disposition de l'AFMPS, à des fins d'inspection, pendant trois ans au moins; - la gamme et la quantité des médicaments transportés par le médecin vétérinaire ne peuvent pas excéder le niveau généralement requis par les besoins quotidiens d'une bonne pratique vétérinaire.

Art. 234.En application de l'article 12bis, § 1er, alinéa 4, de la loi sur les médicaments, une personne habilitée à délivrer des médicaments au public, ainsi qu'une personne habilitée à fournir des médicaments aux responsables des animaux, peut fractionner des médicament sur base d'une prescription ou d'un bon de commande d'un médecin vétérinaire, pour autant que les conditions suivantes soient remplies : - il n'existe pas de taille de conditionnement primaire adéquate du médicament autorisé et mis sur le marché en Belgique, pour la durée du traitement pour lequel il est prescrit ou fourni en vue de son administration directe; - le fractionnement consiste exclusivement en la division de grands conditionnements ou en la présentation en plus petits conditionnements; - aucune modification n'est apportée aux propriétés du médicament; - la forme pharmaceutique du médicament n'est pas modifiée; - la date de péremption mentionnée sur le conditionnement est respectée.

Art. 235.§ 1er. En application de l'article 12bis, § 1er, alinéa 3, de la loi sur les médicaments, le titulaire d'une autorisation visée à l'article 201 du Titre VI de la présente Partie, peut, sur demande d'un pharmacien, exécuter et livrer une préparation ex tempore sur base d'une prescription d'un médecin vétérinaire, pour autant que les conditions énumérées ci-après soient remplies : 1) cela concerne les préparations suivantes : - des médicaments homéopathiques; - des allergènes; - des solutions d'électrolytes à usage parentéral; 2) le titulaire de l'autorisation dispose d'une autorisation pour cette activité, et dispose de l'installation et de l'équipement adéquats pour la préparation de la forme pharmaceutique de la préparation sous-traitée, et validés à cet effet par le titulaire de l'autorisation;3) le titulaire de l'autorisation établit un protocole décrivant les instructions qui précisent les opérations à effectuer, les précautions à prendre et les contrôles à effectuer.Ce protocole est signé par la personne qualifiée du titulaire de l'autorisation et remis au pharmacien qui a demandé la délégation. Le protocole mentionne également la date de la préparation, l'indication du type de préparation en indiquant la composition qualitative et quantitative et les données disponibles relatives à la date de péremption; 4) pour les médicaments homéopathiques, le protocole visé au point 3) peut être remplacé par un protocole général, le cas échéant, établi par référence à la Pharmacopée européenne ou, à défaut, aux pharmacopées actuellement utilisées de façon officielle dans les Etats membres.Ce protocole est signé par la personne qualifiée du titulaire de l'autorisation et tenu à disposition du pharmacien qui a demandé la délégation. Le protocole général indique que la date de la préparation et l'indication du type de préparation en indiquant la composition qualitative et quantitative selon la tradition homéopathique, sont mentionnés sur le conditionnement; ces données relatives à la composition figurent également sur le bon de commande et/ou la note d'envoi; 5) le conditionnement des préparations livrées par le titulaire de l'autorisation mentionne la composition qualitative et quantitative, ainsi que le numéro de lot de la préparation.

Art. 236.En application de l'article 12bis, § 1er, alinéa 3, de la loi sur les médicaments, le titulaire d'une autorisation visée à l'article 201 du Titre VI de la présente Partie, peut, sur demande d'un pharmacien, fractionner des médicaments et les livrer sur base d'une prescription ou d'un bon de commande d'un médecin vétérinaire, pour autant que les conditions énumérées ci-après soient remplies : 1) les exigences prévues à l'article 234 concernant le fractionnement sont remplies;2) le titulaire de l'autorisation dispose d'une autorisation pour cette activité, et dispose de l'installation et de l'équipement adéquats pour la préparation de la forme pharmaceutique de la préparation sous-traitée, et validés à cet effet par le titulaire de l'autorisation;3) le titulaire de l'autorisation établit un protocole décrivant les instructions qui précisent les opérations à effectuer, les précautions à prendre et les contrôles à effectuer.Ce protocole est signé par la personne qualifiée du titulaire de l'autorisation et remis au pharmacien qui a demandé la délégation. Le protocole mentionne également la date du fractionnement, l'indication du type de fractionnement ainsi que les données disponibles relatives à la date de péremption; 4) le conditionnement des médicaments livrés par le titulaire de l'autorisation mentionne la composition qualitative et quantitative, ainsi que le numéro de lot des médicaments fractionnés. TITRE IX. - Surveillance et sanctions

Art. 237.§ 1er. Les personnes visées à l'article 14, § 1er, de la loi sur les médicaments exercent la tâche qui leur est confiée par cette disposition au moyen d'inspections répétées et, si nécessaire, non annoncées. Si des échantillons sont prélevés, ils sont soumis pour contrôle soit à un laboratoire agréé par le Ministre ou par un autre Etat membre, soit à un laboratoire officiel pour le contrôle des médicaments. La prise d'échantillons est opérée conformément aux dispositions de l'arrêté royal du 25 janvier 1966 relatif au mode et aux conditions de la prise d'échantillons de médicaments ainsi que de certaines autres substances. § 2. Le titulaire d'une AMM doit pouvoir, à tout moment pendant le délai visé à l'article 213, § 3 du Titre VI de la présente Partie, fournir immédiatement à la demande de l'AFMPS une copie des comptes rendus de contrôle signés par la personne qualifiée avec le détail des méthodes analytiques utilisées, ainsi que des échantillons tels que visés à cet article pour chaque médicament qu'il met sur le marché.

Art. 238.§ 1er. Si les médicaments sont trouvés avariés, altérés, périmés, falsifiés, imités ou non conformes aux dispositions de la loi sur les médicaments ou de ses arrêtés d'exécution, ou dans les cas où des mesures sont prises en vertu des articles 7, 8 ou 8bis de la loi sur les médicaments, celui qui les a mis sur le marché est obligé de retirer du marché, à ses frais, ces médicaments ou le lot concerné dans le délai précisé dans la notification de la constatation, et au plus tard dans un délai d'un mois à partir de cette notification, et de les tenir à la disposition de l'AFMPS. Il ne peut pas s'opposer à leur enlèvement immédiat par les personnes visées à l'article 14, § 1er, de la loi sur les médicaments. § 2. Le titulaire d'une AMM qui doit exécuter une décision prise sur base des articles 7, 8 ou 8bis de la loi sur les médicaments, est tenu de notifier immédiatement à l'AFMPS toute action qu'il a engagée pour suspendre ou retirer le médicament concerné du marché, en indiquant les raisons de cette action si celle-ci concerne l'efficacité du médicament ou la protection de la santé humaine ou animale. L'AFMPS en informe l'Agence européenne. § 3. Si le titulaire d'une AMM ne met plus le médicament concerné sur le marché, de manière temporaire ou définitive, il en communique les raisons au moyen de la notification prévue à l'article 6, § 1sexies, de la loi sur les médicaments. Si ce retrait est susceptible de causer un problème pour la santé humaine ou animale, l'AFMPS publie cette information sur son site web.

Art. 239.La surveillance du respect des dispositions de l'article 12bis de la loi sur les médicaments et des dispositions du présent arrêté, notamment de l'article 208 du Titre VI de la présente Partie, peut également s'effectuer sur demande de l'autorité compétente d'un autre Etat membre, de la Commission européenne ou de l'Agence européenne, même si le fabricant est établi dans un pays tiers.

Pour l'obtention d'un certificat de bonnes pratiques de fabrication telles que visées à l'article 208, et notamment dans le cas de fabrication de substances actives utilisées comme matière première, l'inspection peut également être effectuée sur demande formelle du fabricant.

Art. 240.Les personnes visées à l'article 14, § 1er, de la loi sur les médicaments communiquent le contenu du rapport établi conformément à l'article 209 du Titre VI de la présente Partie et concernant le respect des dispositions de l'article 208, au demandeur ou au titulaire de l'autorisation. Cette disposition s'applique également si l'inspection concerne la surveillance du respect des dispositions des Titres V et VII de la présente Partie.

Art. 241.Lorsque l'inspection concerne la surveillance du respect des dispositions de l'article 208, un certificat de bonnes pratiques de fabrication est octroyé si l'inspection amène à la conclusion que les principes et lignes directrices relatifs aux bonnes pratiques de fabrication de médicaments visés à cet article sont respectés.

Le Ministre ou son délégué prend une décision sur la demande d'un certificat dans les 90 jours à compter du dernier jour de l'inspection.

Art. 242.A la demande d'une autorité compétente d'un autre Etat membre, l'AFMPS communique les rapports d'inspection visés à l'article 240 à cette autorité.

Les conclusions rendues dans des rapports d'inspection établis par les autorités compétentes d'autres Etats membres sont reconnues.

Si, dans des circonstances exceptionnelles, pour des raisons ayant trait à la protection de la santé humaine ou animale, le Ministre ou son délégué est d'avis qu'il ne peut pas accepter les conclusions rendues dans les rapports d'inspection visés à l'alinéa 2, il en informe immédiatement la Commission européenne et l'Agence européenne.

Art. 243.Le Ministre ou son délégué certifie, sur demande, que le fabricant respecte les règles de bonnes pratiques de fabrication telles que visées au Titre VI de la présente Partie.

Ces certificats sont octroyés conformément aux dispositions administratives de l'Organisation mondiale de la Santé qui sont en vigueur. Ils ont une durée de validité de deux ans.

Art. 244.A des fins d'exportation, le Ministre ou son délégué certifie, sur demande, que le médicament destiné à l'exportation a été fabriqué conformément aux règles de bonnes pratiques de fabrication.

En cas d'exportation d'un médicament pour lequel une AMM a été octroyée en Belgique, l'AFMPS fournit avec le certificat d'exportation, un RCP approuvé tel que visé à l'article 6, § 1erquinquies, alinéa 1er, de la loi sur les médicaments.

Ces certificats sont octroyés conformément aux dispositions administratives de l'Organisation mondiale de la Santé qui sont en vigueur.

Art. 245.§ 1er. En application de l'article 12bis, § 2, de la loi sur les médicaments un médicament pour lequel une AMM n'est pas octroyée en Belgique peut être exporté, à condition d'obtenir une déclaration d'exportation octroyée par le Ministre ou son délégué. La demande d'obtention d'une déclaration d'exportation contient les documents et les données suivants : - les nom, forme pharmaceutique et composition qualitative et quantitative complète du médicament concerné; - un certificat de bonnes pratiques de fabrication comme visé à l'article 241, octroyé par les autorités compétentes d'un autre Etat membre ou d'un pays tiers avec lequel la Communauté européenne a conclu des accords appropriés garantissant que le fabricant du médicament applique des règles de bonnes pratiques de fabrication au moins équivalentes à celles prescrites par le droit communautaire; - une copie de l'autorisation de fabrication pour la forme pharmaceutique du médicament concerné; - les modalités contractuelles avec tous les intervenants dans le processus de la mise sur le marché du médicament concerné; - si le demandeur est le fabricant du médicament concerné, une déclaration expliquant les raisons pour lesquelles cette AMM n'est pas disponible; - une déclaration du fabricant indiquant que la forme pharmaceutique du médicament concerné sera produite conformément aux spécifications de la Pharmacopée européenne ou à celles d'une autre pharmacopée officielle correspondant à l'état actuel des connaissances.

Le dossier chimico-pharmaceutique conforme à l'annexe II du présent arrêté doit être tenu à jour et tenu à la disposition de l'AFMPS. En cas de demande de l'AFMPS, le titulaire de la déclaration d'exportation doit envoyer immédiatement le dossier chimico-pharmaceutique tenu à jour.

Si le médicament n'est pas fabriqué en Belgique, le pays d'origine où le médicament a été fabriqué, ainsi que le nom du fabricant, doivent figurer sur l'emballage extérieur et sur le conditionnement primaire de ces médicaments.

La déclaration d'exportation est valable pour 5 ans. § 2. L'exportation n'est pas autorisée si, en application des articles 7, 8 ou 8bis de la loi sur les médicaments, une interdiction de livraison, une suspension de délivrance ou une suspension ou un retrait d'AMM est prise pour des raisons de protection de la santé humaine ou animale à l'égard de médicaments ayant la même composition qualitative et quantitative en substances actives et ayant la même forme pharmaceutique. § 3. Le Ministre ou son délégué peut suspendre, retirer ou modifier la déclaration d'exportation sur base des raisons fixées à l'article 8bis de la loi sur les médicaments, conformément aux dispositions de l'article 246, § 1er.

Art. 246.§ 1er. L'intention de suspension, de retrait ou de modification d'une AMM, telle que visée à l'article 8bis de la loi sur les médicaments, est communiquée au titulaire de l'AMM qui dispose d'un délai d'un mois pour soumettre au Ministre ou à son délégué un mémoire contenant les arguments qu'il peut faire valoir ou pour introduire une demande de pouvoir être entendu. A défaut, la décision devient définitive à l'expiration de ce délai.

Le Ministre ou son délégué prend une décision dans les deux mois du dépôt du mémoire ou après que le titulaire de l'AMM a été entendu, sur avis de la Commission concernée visée à l'article 122, § 1er, deuxième tiret, du Titre X de la Ière Partie ou à l'article 247 du Titre X de la présente Partie, et communique sa décision au titulaire de l'AMM. Le titulaire de l'AMM est tenu de retirer le médicament du marché conformément aux dispositions de l'article 238. § 2. La surveillance du respect des dispositions de l'article 6, § 1ter, alinéa 4 et 5, de la loi sur les médicaments s'effectue conformément aux lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la « Réglementation des médicaments dans l'Union européenne » telles qu'elles figurent dans la dernière version disponible.

TITRE X. - Structure et fonctionnement administratifs CHAPITRE Ier. - Structure administrative

Art. 247.Dans le cadre de l'octroi d'une AMM, outre la HCM visée à l'article 122, § 1er, deuxième tiret, du Titre X de la Ière Partie, est instaurée au sein de l'AFMPS une Commission compétente pour les médicaments à usage vétérinaire, ci-après dénommée CMV.

Art. 248.§ 1er. La CMV est assistée par un secrétariat qui est assuré par des membres du personnel de l'AFMPS, désignés par le Ministre ou son délégué. Il peut être assisté par d'autres membres du personnel de l'AFMPS. § 2. Le secrétariat est chargé de soutenir la CMV sur le plan technique et administratif. En collaboration avec le président de la CMV, il assure le fonctionnement du CMV et veille au respect des délais qui lui sont impartis pour l'émission de ses avis. Le secrétariat est également chargé de remplir les missions prévues à l'article 19quater de la loi sur les médicaments.

Art. 249.§ 1er. La CMV est composée d'un président, d'un vice-président et de dix autres membres nommés par Nous. § 2. La CMV peut nommer par cooptation au maximum quatre membres supplémentaires à défaut de représentation ou en cas de représentation insuffisante d'une discipline qui est visée à l'article 250 et qui est appropriée pour la composition de la CMV. Les membres et membres cooptés sont choisis en fonction de leurs compétences et de leur expertise scientifique.

Art. 250.Les membres ainsi que les membres cooptés de la CMV sont choisis en fonction de leur qualification dans les disciplines suivantes : - toxicologie, pharmacologie et pharmacothérapie; - vaccinologie; - médecine vétérinaire clinique relative aux espèces prodructrices de denrées alimentaires; - médecine vétérinaire clinique relatives aux espèces non productrices de denrées alimentaires; - analyse des médicaments; - pharmacie galénique.

Art. 251.En outre, sont membres de droit avec voix consultative à la CMV : - l'Administrateur général de l'AFMPS ou son délégué; - le Directeur de l'ISSP ou son délégué; - le Directeur du CERVA ou son délégué; - le Directeur général de l'Agence fédérale de Contrôle Nucléaire ou son délégué, lorsque l'avis concerne un médicament à base de radio-isotopes ou un médicament traité par les radiations ionisantes; - le Directeur général de la Direction générale Animaux, Végétaux et Alimentations du Service public fédéral Santé public, Sécurité de la Chaîne alimentaire et Environnement ou son délégué.

Art. 252.La CMV peut instaurer un Bureau pour la coordination de ses tâches. Le Bureau est composé du président de la CMV, du vice-président, de deux de ses membres et d'au moins un des membres de son secrétariat. Le Bureau peut, à l'appui de l'exécution de ses tâches, inviter un ou plusieurs membres ou experts visés à l'article 253.

En outre, la CMV peut instaurer des groupes de travail scientifiques en vue de préparer l'émission de ses avis. Ces groupes de travail peuvent être composés de membres des différentes Commissions instaurées au sein de l'AFMPS, de membres du personnel de l'AFMPS et d'experts externes.

Art. 253.§ 1er. Les membres de la CMV sont assistés par des experts-évaluateurs qui sont membres du personnel de l'AFMPS et dénommés experts internes, et qui préparent l'évaluation des dossiers. § 2. Sur proposition de la CMV, le Ministre ou son délégué peut confier la réalisation de travaux temporaires ou de rapports à des consultants indépendants, dénommés experts externes, choisis en fonction de leur qualification dans la matière à traiter. § 3. Les experts visés aux §§ 1 et 2 participent avec voix consultative aux travaux de la CMV, lorsqu'ils y sont appelés.

Ils sont soumis au respect des mêmes engagements que les membres, dans les conditions prévues à l'article 254.

Art. 254.Les membres de la CMV s'engagent à : - traiter confidentiellement tous les renseignements dont ils prendraient connaissance à l'occasion de leur mission; - respecter les modalités et les délais déterminés pour la présentation des rapports; - assister aux réunions auxquelles ils sont convoqués; - déclarer, lors de chaque réunion de la CMV, leurs intérêts particuliers qui pourraient être considérés comme préjudiciables à leur indépendance eu égard aux points de l'ordre du jour.

Art. 255.§ 1. Les mandats des membres de la CMV ont une durée de six ans et sont renouvelables.

Le membre qui assiste à moins de la moitié des séances par année est privé de son mandat.

Le mandat prend fin de plein droit le jour où le membre est âgé de septante ans.

La personne nommée en remplacement d'un membre achève le mandat de celui-ci. § 2. La CMV délibère valablement lorsqu'elle réunisse au moins la moitié des membres ayant voix délibérative.

Les avis sont émis à la majorité des voix des membres ayant voix délibérative qui sont présents. En cas de parité des voix, la voix du président est prépondérante. § 3. En cas d'urgence ou de nécessité, le président de la CMV peut décider de recourir à une procédure écrite afin de rendre un avis. Le président fixe le délai dans lequel les membres doivent rendre leur avis. Ce délai comporte au moins 5 jours ouvrables. Les membres qui n'ont pas rendu d'avis négatif ou qui n'ont pas pas manifesté leur volonté de s'abstenir dans le délai fixé par le président, sont considérés comme ayant rendu un avis positif tacite. Les avis sont rendus conformément au § 2, alinéa 2.

Si, dans le délai fixé par le président, un membre demande pour des raisons substantielles que l'avis soit rendu conformément au § 2, alinéa 1er, le président peut convoquer la CMV. Lorsqu'il convoque la CMV, il le fait dans les cinq jours ouvrables.

Art. 256.La CMV établit un règlement d'ordre intérieur qui est soumis à l'approbation du Ministre.Ce règlement d'ordre intérieur prévoit notamment : - les modalités de désignation des membres cooptés; - la procédure d'adoption des avis dans le cadre des demandes d'AMM ou d'enregistrements; - la procédure d'adoption des avis dans le cadre de l'avis scientifique; - une procédure d'adoption d'avis en urgence, conformément à l'article 255, § 3, notamment si les demandes concernent la surveillance du marché et la pharmacovigilance; - une procédure de fonctionnement des groupes de travail scientifiques éventuels et, s'il échet, de son Bureau.

Art. 257.Les membres de la CMV non soumis au statut des agents de l'Etat ont droit : 1. au remboursement des frais de parcours aux conditions visées par l'arrêté royal du 18 janvier 1965 portant réglementation générale en matière de frais de parcours;2. à une indemnité de séjour aux conditions de l'arrêté royal du 24 décembre 1964 fixant les indemnités pour frais de séjour des membres du personnel des ministères;3. à un jeton de présence au taux et dans les conditions fixées par le Ministre. Pour l'application des dispositions visées sous 1 et 2, ces personnes sont assimilées aux fonctionnaires des niveaux A 4 et A 5. CHAPITRE II. - Fonctionnement administratif

Art. 258.Le secrétariat de la CMV prépare l'ordre du jour des réunions de la CMV. Les dates des réunions de la CMV, et éventuellement de son Bureau, sont fixées annuellement et rendues publiques.

Art. 259.La CMV établit une liste des experts externes qu'elle consulte pour élaborer des avis ou des rapports. Cette liste est rendue publique.

Pour les missions confiées aux experts externes, un contrat est rédigé entre l'AFMPS et la personne concernée, ou éventuellement son employeur. Ils sont rémunérés selon une échelle fixée par le Ministre.

Les personnes visées à l'article 253, § 2, peuvent être indemnisées, sur présentation d'états d'honoraires, pour les travaux et rapports dont la charge leur a été confiée par la CMV. Le Ministre ou son délégué approuve ces états d'honoraires.

Art. 260.La liste des médicaments pour lesquels une AMM ou une ATU a été octroyée, ou dont l'AMM ou l'ATU a été retirée, est publiée au Moniteur belge.

Art. 261.Le RCP, la notice ainsi que le rapport public d'évaluation des médicaments pour lesquels une AMM a été octroyée sont également rendus accessibles au public via le site web de l'AFMPS.

Art. 262.Les documents joints à la demande d'AMM sont remis au demandeur au terme de la procédure visée au Titre II de la présente Partie. S'ils ont été introduits sous forme papier, ils sont remis sous forme scellée. S'ils ont été introduits sous forme électronique, ils sont remis sous une forme électronique sécurisée. Le demandeur doit, sauf en cas de refus, les conserver en l'état et les tenir à la disposition de l'AFMPS. PARTIE III. - DISPOSITIONS ET FINALES Dispositions finales

Art. 263.Les infractions aux dispositions du présent arrêté sont punies des peines prévues par la loi sur les médicaments.

Art. 264.Les arrêtés suivants sont abrogés : 1°) L'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros des médicaments et à leur dispensation, modifié par les arrêtés royaux des 6 décembre 1960, 10 février 1961, 12 juin 1962, 20 novembre 1962, 5 juin 1964, 26 août 1964, 21 février 1967, 16 octobre 1967, 12 décembre 1969, 18 décembre 1970, 21 février 1977, 12 décembre 1977, 13 janvier 1983, 1 août 1985, 29 janvier 1987, 27 juin 1988, annulé par arrêt du Conseil d'Etat du 5 mars 1992, 14 août 1989, 20 décembre 1989, 12 juin 1991, 31 décembre 1992, annulé partiellement par arrêt du Conseil d'Etat du 26 avril 1996, 7 août 1995, 15 juillet 1997, 3 mai 1999, 29 juin 1999, 17 août 1999, 5 septembre 2001, 8 novembre 2001, 27 février 2003, 2 juillet 2003, 4 mars 2004 et 30 juin 2004, en ce qui concerne les médicaments, à l'exception de l'article 48ter, inséré par l'arrêté royal du 20 décembre 1989 et modifié par les arrêtés royaux des 8 novembre 2001 et 27 février 2003, qui devient l'article 34bis de l'arrêté royal du 31 mai 1885 approuvant les nouvelles instructions pour les médecins, pour les pharmaciens et pour les droguistes, étant entendu que dans cet article les mots « des articles 48 » sont remplacés par les mots « article 105 de l'arrêté royal du 14 décembre 2006 relatif aux médicaments à usage humain et à usage vétérinaire » et à l'exception de l'article 48, § 1er, alinéa 4 qui devient article 34ter de l'arrêté du 31 mai 1885 susmentionné, étant entendu que cette disposition est complétée comme suit : « Le pharmacien d'officine conserve ces déclarations du médecin pendant dix ans. »; 2°) L'arrêté royal du 19 mai 1964 relatif à la désignation des autorités scientifiques visées aux articles 6 et 7 de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer sur les médicaments, modifié par l'arrêté royal du 10 septembre 1974; 3°) L'arrêté royal du 3 juillet 1969 relatif à l'enregistrement des médicaments, modifié par les arrêtés royaux des 5 août 1985, 27 janvier 1986, 16 avril 1987, 6 juillet 1987, 21 septembre 1987, 30 septembre 1987, 6 avril 1988, 27 juin 1988, 17 mars 1989, 16 février 1990, 21 mai 1991, 23 septembre 1991, 14 novembre 1991, 27 novembre 1992, 31 décembre 1992, 1er février 1996, 19 avril 1996, 13 décembre 1996, 21 octobre 1997, 19 août 1998, 23 juin 1999, 16 novembre 1999, 20 juillet 2000, 12 mars 2002, 19 juin 2002, 22 août 2002, 4 mars 2004, 2 février 2005 et 2 mars 2005, à l'exception de l'article 25, §§ 1er, 2, 3, 4, 4bis, 5, 6, 7, 8 et 9, étant entendu que le § 4, point a) est complété par l'alinéa suivant : « Cette rétribution ne s'applique pas dans le cas des modifications type IA qui sont des modifications du nom et/ou de domicile du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché, du fabricant de la substance active et du fabricant du produit fini » et qu'au § 7, alinéa 1er les mots « enregistré en Belgique » sont remplacés par les mots « enregistré en Belgique soit par le Ministre ou son délégué soit par la Commission européenne » et qu'à l'alinéa 7 les mots « le Ministre » sont remplacés par les mots « le Ministre ou son délégué », à l'exception de l'article 26, étant entendu que les mots « Inspection générale de la Pharmacie-Centre administratif-Bâtiment Vésale1010 Bruxelles » sont remplacés par les mots « Agence fédérale des Médicaments et des Produits de santé-Place Victor Horta 40, boîte 10, 1060 Bruxelles » et à l'exception de l'article 28bis, § 3, alinéas 3 et 4; L'article 14 de l'arrêté royal du 23 juin 1999 modifiant l'arrêté du 3 juillet 1969 relatif à l'enregistrement des médicaments, reste d'application; 4°) L'arrêté royal du 12 mars 1985 concernant les normes et protocoles applicables en matière d'essais de médicaments vétérinaires, modifié par les arrêtés royaux des 6 juillet 1987, 25 septembre 1992, 20 octobre 1994 et 7 novembre 2000; 5°) L'arrêté royal du 29 novembre 1995 portant interdiction de la délivrance de médicaments destinés aux animaux producteurs d'aliments et contenant certaines substances pharmacologiquement actives, modifié par l'arrêté royal du 24 août 2001; 6°) L'arrêté royal du 29 juin 1999 fixant les conditions de la prescription de médicaments par le médecin vétérinaire; 7°) L'arrêté royal du 29 juin 1999 fixant les conditions de la délivrance de médicaments vétérinaires; 8°) L'arrêté royal du 29 juin 1999 déterminant les conditions et modalités d'importation et de détention de certains médicaments à usage vétérinaire, modifié par les arrêtés royaux des 10 août 2005 et 2 juillet 2006; 9°) L'arrêté ministériel du 15 février 1983 relatif au contrôle et au mode de distribution de certains médicaments, modifié par l'arrêté royal du 11 juillet 2003 et l'arrêté ministériel du 19 février 2006; 10°) L'arrêté ministériel du 17 octobre 1995 portant exécution de l'article 20, 12° de l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif la fabrication, à la distribution en gros des médicaments et à leur dispensation.

Dispositions transitoires

Art. 265.En ce qui concerne les AMM ou les enregistrements octroyés avant l'entrée en vigueur du présent arrêté, la demande de renouvellement telle que visée à l'article 37 du Titre II de la Ire Partie et l'article 172 du Titre II de la Partie II, ne doit être introduite que 3 mois avant son échéance. Cette mesure est d'application jusqu'au 6e mois après l'entrée en vigueur du présent arrêté.

Art. 266.En ce qui concerne les AMM ou les enregistrements octroyés avant l'entrée en vigueur du présent arrêté, ou pour lesquels une demande a été introduite avant le 26 mai 2006 et pour lesquels le Ministre n'a pas encore rendu une décision au moment de l'entrée en vigueur du présent arrêté, les dispositions des articles 6 et 7 du Titre II de la Ière Partie, des articles 53, §§ 2 et 3, et 55 du titre III de la Ire Partie, de l'article 147 du titre II de la Partie II et de l'article 182 du Titre III de la Partie II doivent être respectés au plus tard dans les cinq ans après l'entrée en vigueur du présent arrêté. Cependant, si une modification des termes de l'AMM concernant les dispositions des articles susmentionnés est demandée dans le cadre de la procédure visée à l'articles 33, § 2, du Titre II de la Ière Partie et à l'article 168, § 2, du Titre II de la Partie II, et pour laquelle on a demandé à l'Etat belge d'agir en qualité d'Etat membre de référence, la conformité aux dispositions de ces articles doit être démontrée lors de cette demande.

Art. 267.Les titulaires d'une autorisation pour des antiseptiques et des désinfectants qui ont été approuvés au moment de l'entrée en vigueur du présent arrêté sur base de l'article 3, § 1er, 7, de l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros de médicaments et à leur dispensation, doivent introduire une demande d'AMM conformément au présent arrêté au plus tard le 1er mars 2007. Pour autant qu'une demande d'AMM ait été introduite à cette date, les médicaments à base d'antiseptiques et de désinfectants qui ont été approuvés sur base de l'article 3, § 1er, 7°, de l'arrêté royal du 6 juin 1960 susmentionné, peuvent rester sur le marché jusqu'à ce qu'il soit statué sur la demande d'AMM.

Art. 268.En ce qui concerne les AMM ou les enregistrements octroyés avant l'entrée en vigueur du présent arrêté qui n'ont pas encore fait l'objet d'un renouvellement avant cette date et pour lesquels aucune dérogation à la périodicité des rapports relatifs à la sécurité n'a été octroyée, les rapports périodiques relatifs à la sécurité peuvent, sauf en cas de demande du Ministre ou son délégué, continuer à être introduits selon la périodicité suivante : tous les six mois durant les deux premières années suivant l'octroi de l'AMM ou de l'enregistrement; annuellement les deux années suivantes et au moment du renouvellement.

En ce qui concerne les AMM ou les enregistrements octroyés avant l'entrée en vigueur du présent arrêté qui ont déjà fait l'objet d'un renouvellement avant cette date, ou qui n'ont pas encore fait l'objet d'un renouvellement avant cette date mais pour lesquels, suite à l'obtention par le titulaire de l'AMM ou de l'enregistrement d'une dérogation avant l'entrée en vigueur du présent arrêté, le premier rapport relatif à la sécurité ne devait être introduit que lors du renouvellement, un rapport périodique relatif à la sécurité doit être introduit au plus tard trois ans après l'entrée en vigueur du présent arrêté, le cas échéant dans le cadre de la demande du renouvellement quinquennal.

Art. 269.Les titulaires d'une AMM ou d'un enregistrement octroyé conformément à l'article 1er de l'arrêté royal du 3 juillet 1969 relatif à l'enregistrement des médicaments, doivent communiquer dans les trois mois après l'entrée en vigueur du présent arrêté si le médicament est effectivement mis sur le marché.

Art. 270.Les titulaires d'une autorisation de fabrication octroyée sur base de l'article 2 de l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros des médicaments et à leur dispensation, ainsi que les titulaires d'une telle autorisation pour laquelle le Ministre ou son délégué n'a pas encore rendu une décision au moment de l'entrée en vigueur du présent arrêté, doivent se conformer aux dispositions de l'article 80 du Titre VI de la Ière Partie et de l'article 207 du Titre VI de la Partie II en ce qui concerne les substances actives utilisées comme matières premières, au plus tard dans les cinq ans après l'entrée en vigueur du présent arrêté. Cependant, si une modification des termes de l'AMM portant sur le changement du fabricant est demandée dans le cadre de la procédure visée à l'article 33, § 2, du Titre II de la Ire Partie et à l'article 168, § 2, du Titre II de la Partie II, et pour laquelle on a demandé à l'Etat belge d'agir en qualité d'Etat membre de référence, la conformité aux dispositions des articles 80 et 207 en ce qui concerne les substances actives utilisées comme matières premières doit être démontrée lors de cette demande.

Art. 271.Les titulaires d'une autorisation de distribution en gros visée au Titre VII de la Ire Partie doivent, au plus tard dans les cinq ans après l'entrée en vigueur du présent arrêté, appliquer les dispositions des articles 94, 7), et 99 du Titre VII de la Ière Partie en ce qui concerne la mention du numéro de lot dans les registres.

Art. 272.Les titulaires d'une autorisation octroyée sur base de l'article 4 de l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros des médicaments et à leur dispensation, qui distribuent aussi bien des médicaments à usage humain que des médicaments à usage vétérinaire, doivent au plus tard dans les deux ans après l'entrée en vigueur du présent arrêté faire adapter cette autorisation en vue de l'application diverse des dispositions du Titre VII de la Ière Partie et du Titre VII de la Partie II.

Art. 273.L'article 122, § 1er, troisième tiret, entre en vigueur 1 an après l'entrée en vigueur du présent arrêté.

Art. 274.Les pharmaciens qui ont commencé le stage tel que prévu à l'article 12, § 1er, 3°, de l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros des médicaments et à leur dispensation, avant l'entrée en vigueur du présent arrêté, peuvent, après avoir acquis l'expérience requise, être inscrits à la liste visée à l'article 84, § 1er, du Titre VI de la Ière Partie et à l'article 211, § 1er, du Titre VI de la Partie II conformément aux dispositions de ces articles.

Art. 275.Les titulaires d'un enregistrement pour des médicaments traditionnels à base de plantes visés dans la Section II, Chapitre VI, Titre II de la Ière Partie, octroyé sur base de l'arrêté royal du 3 juillet 1969 relatif à l'enregistrement des médicaments, doivent introduire une demande d'enregistrement ou d'AMM conformément au présent arrêté au plus tard le 30 avril 2011.

Art. 276.L'exportation de médicaments visés à l'article 120, § 2, du Titre IX de la Ière Partie pour lesquels une déclaration a été octroyée ou demandée sur base de l'article 3, § 1er, 7°, de l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros des médicaments et à leur dispensation, au moment de l'entrée en vigueur du présent arrêté, est autorisée aussi longtemps que cette déclaration octroyée sur base de l'article 3, § 1er, 7°, de l'arrêté royal du 6 juin 1960 susmentionné, est valable. Pour autant que le titulaire de la déclaration déclare qu'il introduira une demande d'autorisation, de préqualification ou d'avis telle que visée à l'article 120, § 2, du Titre IX de la Ière Partie dans les 5 ans après l'entrée en vigueur du présent arrêté, la déclaration peut être prolongée jusqu'à cette date. Pour autant qu'une demande d'autorisation, de préqualification ou d'avis telle que visée à l'article 120, § 2, a été introduite dans les 5 ans après l'entrée en vigueur du présent arrêté, les médicaments pour lesquels une déclaration a été octroyée sur base de l'article 3, § 1er, 7°, de l'arrêté royal du 6 juin 1960 susmentionné, ou qui a été prolongée sur base du présent article peuvent être exportés jusqu'à ce qu'une décision soit prise sur la demande d'autorisation, de préqualification ou d'avis.

Art. 277.Les titulaires d'une autorisation de médicaments approuvés au moment de l'entrée en vigueur du présent arrêté sur base de l'article 3, § 1er, 7, de l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros de médicaments et à leur dispensation, doivent introduire, au plus tard 1 an après l'entrée en vigueur du présent arrêté, une demande d'AMM conformément au présent arrêté. Pour autant qu'une demande d'AMM ait été introduite à cette date, les médicaments qui ont été approuvés sur base de l'article 3, § 1er, 7°, de l'arrêté royal du 6 juin 1960 susmentionné, peuvent rester sur le marché jusqu'à ce qu'il soit statué sur la demande d'AMM. Si le titulaire de l'autorisation n'a pas introduit de demande d'AMM dans le délai précité, l'autorisation octroyée sur base de l'article 3, § 1er, 7°, de l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros de médicaments et à leur dispensation, est retirée de plein droit. Le titulaire de l'autorisation est tenu de retirer le médicament du marché dans les six mois.

Art. 278.Les personnes agréées comme responsable en matière de pharmacovigilance des médicaments sur base des articles 28sexies, § 3, et 28septies, § 3, de l'arrêté royal du 3 juillet 1969 relatif à l'enregistrement des médicaments, restent agréées comme personne responsable en matière de pharmacovigilance des médicaments pour l'application des dispositions du Titre V de la Ire Partie et du Titre V de la Partie II.

Art. 279.Les personnes agréées comme personne qualifiée en matière de fabrication et d'importation des médicaments sur base de l'article 15 de l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros de médicaments et à leur dispensation, restent agréées comme personne qualifiée en matière de fabrication et d'importation des médicaments pour l'application des dispositions du Titre VI de la Ire Partie et du Titre VI de la Partie II.

Art. 280.§ 1er. Le président, le vice-président et les autres membres nommés aux articles 1er et 2 de l'arrêté royal du 22 octobre 2002 portant nomination des membres de la Commission des médicaments, sont confirmés dans leur nomination comme président, vice-président et autres membres de la Commission pour les médicaments à usage humain, CMH, visée à l'article 122, § 1er, premier tiret, du Titre X de la Ière Partie jusqu'au 1er novembre 2008 au plus tard. § 2. Le président, le vice-président et les autres membres nommés aux articles 3 et 4 de l'arrêté royal du 22 octobre 2002 portant nomination des membres de la Commission des médicaments sont confirmés dans leur nomination comme président, vice-président et autres membres de la Commission pour les médicaments à usage vétérinaire, CMV, visée à l'article 247 du Titre X de la Partie II jusqu'au 1er novembre 2008 au plus tard.

Art. 281.Les membres nommés à l'arrêté royal du 23 octobre 2001 portant nomination des membres de la Commission des Médicaments homéopathiques sont confirmés dans leur nomination comme membres de la Commission pour les médicaments homéopathiques à usage humain et à usage vétérinaire, HCM, visé à l'article 122, § 1er, deuxième tiret, du Titre X de la Ière Partie jusqu'au 1er janvier 2008 au plus tard.

Art. 282.Le président, le président suppléant et le délégué du Directeur général de la DG Médicaments nommés à l'arrêté royal du 27 février 2003 portant nomination au sein de la commission consultative prévue à l'article 6 de l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros de médicaments et à leur dispensation sont confirmés dans leur nomination comme président, président suppléant et délégué de l'Administrateur général de l'AFMPS de la Commission consultative visée à l'article 122, § 2 du Titre X de la Ière Partie jusqu'au 1er janvier 2008 au plus tard.

Les membres effectifs et suppléants nommés à l'arrêté ministériel du 17 mars 2003 portant nomination au sein de la commission consultative prévue à l'article 6 de l'arrêté royal du 6 juin 1960 relatif à la fabrication, à la distribution en gros de médicaments et à leur dispensation, sont confirmés dans leur nomination comme membres effectifs et suppléants de la Commission consultative visée à l'article 122, § 2, du Titre X de la Partie Iière jusqu'au 1er janvier 2008 au plus tard.

Art. 283.Les jetons de présence pour les membres des Commissions visées aux articles 122 et 247 restent déterminés au taux et dans les conditions prévues en faveur des membres des Commissions permanentes du Ministère de la Santé publique et de la Famille, jusqu'à ce que les dispositions des articles 135, alinéa 1er, 3, et 257, alinéa 1er, 3, ne donnent plus lieu à une exécution.

Art. 284.Le présent arrêté entre en vigueur le 1er janvier 2007.

Art. 285.Notre Ministre de la Santé publique est chargé de l'exécution du présent arrêté.

Donné à Bruxelles, le 14 décembre 2006.

ALBERT Par le Roi : Le Ministre de la Santé publique, R. DEMOTTE

Annexe I NORMES ET PROTOCOLES ANALYTIQUES, TOXICO-PHARMACOLOGIQUES ET CLINIQUES EN MATIERE D'ESSAIS DE MEDICAMENTS TABLE DES MATIERES Introduction et principes généraux Partie 1 : Exigences du dossier standardisé de demande d'AMM 1. Module 1 : renseignements d'ordre administratif 1.1. Table des matières 1.2. Formulaire de la demande 1.3. RCP, étiquetage et notice 1.3.1. RCP 1.3.2. Etiquetage et notice 1.3.3. Maquettes et échantillons 1.3.4. RCP déjà approuvés dans les Etats membres 1.4. Informations concernant les experts 1.5. Exigences spécifiques pour différents types de demandes 1.6. Evaluation du risque pour l'environnement 2. Module 2 : Résumés 2.1. Table globale des matières 2.2. Introduction 2.3. Résumé global de la qualité 2.4. Résumé détaillé non-clinique 2.5. Résumé détaillé clinique 2.6. Résumé non-clinique 2.7. Résumé clinique 3. Module 3 : Information chimique, pharmaceutique et biologique pour les médicaments contenant des substances chimiques et/ou biologiques actives 3.1. Format et présentation 3.2. Contenu : principes et exigences fondamentaux 3.2.1. Substance(s) active(s) 3.2.1.1. Information générale et information relative aux matières de départ et aux matières premières 3.2.1.2. Procédé de fabrication de la ou des substances actives 3.2.1.3. Caractérisation de la ou des substances actives 3.2.1.4. Contrôle de la ou des substances actives 3.2.1.5. Normes ou substances de référence 3.2.1.6. Conditionnement et système de fermeture de la substance active 3.2.1.7. Stabilité de la ou des substances actives 3.2.2. Produit fini 3.2.2.1. Description et composition du produit fini 3.2.2.2. Développement pharmaceutique 3.2.2.3. Procédé de fabrication du produit fini 3.2.2.4. Contrôle des excipients 3.2.2.5. Contrôle du produit fini 3.2.2.6. Normes ou substances de référence 3.2.2.7. Conditionnement et fermeture du produit fini 3.2.2.8. Stabilité du produit fini 4. Module 4 : Rapports non-cliniques 4.1. Format et présentation 4.2. Contenu : principes et exigences fondamentaux 4.2.1. Pharmacologie 4.2.2. Pharmacocinétique 4.2.3. Toxicité 5. Module 5 : Rapports d'essais cliniques 5.1. Format et présentation 5.2. Contenu : principes et exigences fondamentaux 5.2.1. Rapports d'essais biopharmaceutiques 5.2.2. Rapports d'essais relatifs à la pharmacocinétique utilisant des biomatériaux humains 5.2.3. Rapports d'essais pharmacocinétiques chez l'homme 5.2.4. Rapports d'essais de pharmacodynamie chez l'homme 5.2.5. Rapports d'essais d'efficacité et de sécurité 5.2.5.1. Rapports d'essais cliniques contrôlés relatifs à l'indication invoquée 5.2.5.2. Rapports d'essais cliniques non contrôlés, rapports d'analyses de données issues de plus d'un essai et autres rapports d'essais cliniques 5.2.6. Rapports sur l'expérience après mise sur le marché 5.2.7. Cahiers d'observation et listes individuelles de patients Partie II : Dossiers d'AMM et exigences spécifiques 1. Usage médical bien établi 2.Médicament essentiellement similaires 3. Données supplémentaires exigées dans des situations spécifiques 4.Médicaments biologiques similaires 5. Associations médicamenteuses fixes 6.Documentation pour des demandes d'autorisation dans des circonstances exceptionnelles 7. Demandes mixtes d'AMM Partie III : Médicaments particuliers 1.Médicaments biologiques 1.1. Médicaments dérivés du plasma 1.2. Vaccins 2. Radiopharmaceutiques et précurseurs 2.1. Radiopharmaceutiques 2.2. Précurseurs radiopharmaceutiques à des fins de radiomarquage 3. Médicaments homéopathiques 4.Médicaments à base de plantes 5. Médicaments orphelins Partie IV : Médicaments de thérapie innovante 1.Médicaments de thérapie génique (humains et xénogéniques) 1.1. Diversité des médicaments de thérapie génique 1.2. Exigences spécifiques concernant le module 3 2. Médicaments de thérapie cellulaire somatique (humains et xénogéniques) 3.Exigences spécifiques pour les médicaments (humains et xénogéniques) de thérapie cellulaire somatique et de thérapie génique concernant les modules 4 et 5 3.1. Module 4 3.2. Module 5 3.2.1. Essais de pharmacologie humaine et efficacité 3.2.2. Sécurité 4. Déclaration spécifique concernant les médicaments de xénotransplantation INTRODUCTION ET PRINCIPES GENERAUX (1) Les renseignements et les documents qui doivent être joints à la demande d'AMM en vertu de l'article 5 du présent arrêté sont présentés conformément aux exigences de la présente annexe et en tenant compte des lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la « Réglementation des médicaments dans l'Union européenne », volume 2B, avis aux demandeurs, ci-après dénommé NTA, présentation et contenu du dossier, document technique commun (DTC).(2) Les renseignements et documents sont présentés en cinq modules : le module 1 fournit les données administratives spécifiques communautaires, le module 2 fournit des résumés de qualité, non-cliniques et cliniques, le module 3 fournit des informations chimiques, pharmaceutiques et biologiques, le module 4 fournit des rapports non-cliniques et le module 5 fournit des rapports d'essais cliniques.Cette présentation met en oeuvre un format commun pour toutes les régions CIH Union européenne, Etats Unis d'Amérique, Japon - Conférence internationale d'harmonisation des exigences techniques pour l'AMM de produits pharmaceutiques à usage humain). Ces cinq modules sont présentés en respectant strictement le format, le contenu et le système de numérotation défini en détail dans le volume 2B du NTA. (3) La présentation du DTC communautaire est applicable à tous les types de demandes d'AMM, indépendamment de la procédure à appliquer (à savoir procédure centralisée, procédure de reconnaissance mutuelle, procédure décentralisée ou procédure nationale) ou du fait de savoir s'il s'agit d'une demande complète ou abrégée.Cette présentation est aussi applicable à tous les types de produits, notamment les nouvelles entités chimiques (NEC), les médicaments radiopharmaceutiques, les dérivés du plasma, les vaccins, les médicaments à base de plantes etc. (4) Lorsqu'ils préparent le dossier de demande d'AMM, les demandeurs tiennent aussi compte des lignes directrices / notes explicatives scientifiques relatives à la qualité, la sécurité et l'efficacité des médicaments adoptées par le CHMP et publiées par l'Agence européenne, et des autres lignes directrices communautaires pharmaceutiques publiées dans le NTA.(5) Concernant la partie qualité (chimique, pharmaceutique et biologique) du dossier, toutes les monographies, y compris les monographies générales, et les chapitres généraux de la Pharmacopée européenne sont applicables.(6) Le processus de fabrication est conforme aux exigences de l'annexe IV du présent arrêté relatif aux bonnes pratiques de fabrication des médicaments de la Directive 2003/94/CE de la Commission du 8 octobre 2003 établissant les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication concernant les médicaments à usage humain et aux principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication, publiés par la Commission dans le NTA, volume 4.(7) Toute information relative à l'évaluation du médicament concerné est jointe à la demande, qu'elle soit favorable ou défavorable au produit.Notamment, les renseignements pertinents sur chaque essai clinique ou toxicopharmacologique incomplet ou interrompu relatif au médicament et/ou les essais menés à bien concernant des indications thérapeutiques non couvertes par la demande sont à fournir. (8) Tous les essais cliniques réalisés dans l'Union européenne doivent se conformer aux exigences de la loi du 7 mai 2004Documents pertinents retrouvés type loi prom. 07/05/2004 pub. 18/05/2004 numac 2004022376 source service public federal sante publique, securite de la chaine alimentaire et environnement Loi relative aux expérimentations sur la personne humaine fermer relative aux expérimentations sur la personne humaine/Directive 2001/20/CE du Parlement européen et du Conseil concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives des Etats membres relatives à l'application de bonnes pratiques cliniques dans la conduite d'essais cliniques de médicaments à usage humain.Pour être pris en compte au cours de l'évaluation d'une demande, les essais cliniques réalisés en dehors de l'Union européenne qui concernent des médicaments destinés à être utilisés dans l'Union européenne sont conçus, mis en oeuvre et donnent lieu à un rapport conformément aux bonnes pratiques cliniques et aux principes éthiques applicables, sur la base de principes équivalents aux dispositions de la loi du 7 mai 2004Documents pertinents retrouvés type loi prom. 07/05/2004 pub. 18/05/2004 numac 2004022376 source service public federal sante publique, securite de la chaine alimentaire et environnement Loi relative aux expérimentations sur la personne humaine fermer susmentionnée/Directive 2001/20/CE susmentionnée. Ils sont réalisés conformément aux principes éthiques évoqués, par exemple, dans la déclaration d'Helsinki. (9) Les essais (toxico-pharmacologiques) non-cliniques sont réalisés conformément aux dispositions en matière de bonnes pratiques de laboratoire établies dans l'arrêté royal du 6 mars 2002 fixant les principes de bonnes pratiques de laboratoire et la vérification de leur mise en application pour les essais effectués sur les substances chimiques la Directive 2004/10/CE du Parlement européen et du Conseil du 11 février 2004 concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives à l'application des principes de bonnes pratiques de laboratoire et au contrôle de leur application pour les essais sur les substances chimiques et la Directive 2004/9/CE du Parlement européen et du Conseil du 11 février 2004 concernant l'inspection et la vérification des bonnes pratiques de laboratoire (BPL).(10) Tous les essais sur les animaux doivent être réalisés conformément à l'arrêté royal du 14 novembre 1993 relatif à la protection des animaux utilisés à des fins expérimentales à la Directive 86/609/CEE du Conseil concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives des Etats membres relatives à la protection des animaux utilisés à des fins expérimentales ou à d'autres fins scientifiques.(11) Pour suivre l'évaluation bénéfice/risque, toute nouvelle information ne figurant pas dans la demande d'origine et toute information de pharmacovigilance sont soumises à l'AFMPS, CBPH.Après l'octroi d'une AMM, toute modification des données du dossier est soumise à l'AFMPS ou, si d'application, à l'Agence européenne, conformément aux exigences des articles 33 à 36 du présent arrêté/Règlements (CE) N° 1084/2003 et (CE) N° 1085/2003 susmentionnés et aux exigences figurant dans le volume 9 du NTA. La présente annexe se divise en quatre parties : - La partie I décrit le format de la demande, le RCP, l'étiquetage, la notice et les exigences de présentation pour les demandes standards (modules 1 à 5). - La partie II prévoit une dérogation pour les « demandes spécifiques », à savoir l'usage médical bien établi, les médicaments essentiellement similaires, les associations fixes, les produits biologiques similaires, les circonstances exceptionnelles et les demandes mixtes (en partie bibliographique et en partie essais propres). - La partie III traite des « demandes particulières » pour les médicaments biologiques (dossier permanent du plasma; dossier permanent de l'antigène vaccinant), radiopharmaceutiques, homéopathiques, à base de plantes, et les médicaments orphelins. - La partie IV traite des « médicaments de thérapie innovante » et concerne les exigences spécifiques pour les médicaments de thérapie génique (utilisant le système humain autologue ou allogénique, ou le système xénogénique), les médicaments de thérapie cellulaire d'origine tant humaine qu'animale et les médicaments de transplantation xénogénique.

PARTIE I. - EXIGENCES DU DOSSIER STANDARDISE DE DEMANDE D'AMM I.. MODULE 1 : RENSEIGNEMENTS D'ORDRE ADMINISTRATIF 1.1. Table des matières Il y a lieu de présenter une table des matières exhaustive des modules 1 à 5 du dossier soumis au titre de la demande d'AMM. 1.2. Formulaire de demande Le médicament qui fait l'objet de la demande est à identifier par son nom et le nom de la ou des substance(s) active(s), ainsi que par la forme pharmaceutique, la voie d'administration, le dosage et la présentation, y compris l'emballage.

Le demandeur indique son nom et son adresse, le nom et l'adresse du ou des fabricants et des sites impliqués aux différents stades de la production (incluant le fabricant du produit fini et le ou les fabricants de la ou des substances actives) et, le cas échéant, le nom et l'adresse de l'importateur.

Le demandeur indique le type de demande et, le cas échéant, quels échantillons sont aussi fournis.

Des copies de l'autorisation de fabrication définie à l'article 74 du présent arrêté, ainsi qu'une liste des pays où une autorisation a été accordée, des copies de tous les RCP conformément à l'article 7 du présent arrêté tels qu'approuvés par les Etats membres et une liste des pays où une demande d'autorisation a été présentée sont à annexer aux renseignements administratifs.

Conformément aux indications du formulaire de demande, les demandeurs fournissent, notamment, des renseignements relatifs au médicament faisant l'objet de la demande, la base juridique de la demande, le titulaire et le ou les fabricant(s) proposé(s) pour l'AMM, des informations sur le statut de médicament orphelin, les avis scientifiques et le programme de développement pédiatrique. 1.3. RCP, étiquetage et notice 1.3.1. RCP Le demandeur propose un RCP, conformément à l'article 7 du présent arrêté. 1.3.2. Etiquetage et notice Une proposition de texte pour l'étiquetage du conditionnement primaire, de l'emballage extérieur et de la notice est à fournir. Ce texte comporte tous les renseignements obligatoires énumérés aux articles 53 et 55 du présent arrêté concernant l'étiquetage des médicaments à usage humain et la notice. 1.3.3. Maquettes et échantillons Le demandeur fournit un échantillon et/ou des maquettes du conditionnement primaire, de l'emballage extérieur, des étiquetages et des notices pour le médicament concerné. 1.3.4. RCP déjà approuvés dans les Etats membres Sont soumises en annexe aux renseignements administratifs du formulaire de demande, des copies de tous les RCP visés aux articles 11 et 21 de la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain approuvés par des Etats membres, le cas échéant, et une liste des pays où une demande a été présentée. 1.4. Informations concernant les experts Conformément aux dispositions de l'article 5, dernier alinéa, du présent arrêté, les experts doivent fournir des rapports détaillés de leurs observations sur les documents et les renseignements qui constituent le dossier de demande d'AMM et en particulier concernant les modules 3, 4 et 5 (respectivement documentation chimique, pharmaceutique et biologique, documentation non-clinique et documentation clinique). Les experts sont tenus de procéder à une évaluation critique de la qualité du médicament et des essais réalisés sur l'animal et sur l'homme et de mettre en évidence toutes les données pertinentes pour l'évaluation.

Pour répondre à ces exigences, un résumé global de la qualité, un résumé détaillé non-clinique (données d'essais réalisés sur l'animal) et un résumé détaillé clinique inséré dans le module 2 du dossier de demande d'AMM sont à fournir. Une déclaration signée par les experts et une brève description des diplômes, de la formation et des activités professionnelles sont à présenter dans le module 1. Les experts possèdent des qualifications techniques ou professionnelles adéquates. Les liens professionnels de l'expert avec le demandeur sont à déclarer. 1.5. Exigences spécifiques pour différents types de demandes Les exigences spécifiques pour différents types de demandes sont traitées dans la partie II de la présente annexe. 1.6. Evaluation du risque pour l'environnement Le cas échéant, les demandes d'AMM comportent, sous forme de résumé détaillé, une évaluation des risques portant sur les risques éventuels que présentent pour l'environnement l'utilisation et/ou l'élimination du médicament et comportant des propositions pour des modalités d'étiquetage approprié. Le risque pour l'environnement lié à la dissémination de médicaments consistant en OGM (organismes génétiquement modifiés) ou en contenant au sens de l'arrêté royal du 21 février 2005 réglementant la dissémination volontaire d'organismes génétiquement modifiés dans l'environnement de la Directive 2001/18/CE du Parlement européen et du Conseil relative à la dissémination volontaire d'organismes génétiquement modifiés dans l'environnement et abrogeant la directive 90/220/CEE du Conseil est traité.

L'information concernant le risque pour l'environnement apparaît sous forme d'annexe au module 1.

L'information est présentée conformément aux dispositions de l'arrêté du 21 février 2005 susmentionné de la Directive 2001/18/CE susmentionnée, en tenant compte de tous documents d'orientation publiés par la Commission en relation avec la mise en oeuvre de l'arrêté du 21 février 2005 susmentionné de la Directive 2001/18/CE susmentionnée.

L'information comprend : - une introduction; - une copie de toute autorisation écrite pour la dissémination volontaire dans l'environnement de l'OGM ou des OGM à des fins de recherche et de développement conformément à la partie B de l'arrêté du 21 février 2005 susmentionné de la Directive 2001/18/CE susmentionnée; - l'information requise dans les annexes II à IV de l'arrêté du 21 février 2005 susmentionné Directive 2001/18/CE susmentionnée, notamment les méthodes de détection et d'identification et le code unique de l'OGM, plus toute information supplémentaire sur l'OGM ou le produit concerné pour évaluer le risque pour l'environnement; - un rapport d'évaluation du risque pour l'environnement établi sur base de l'information spécifiée dans les annexes III et IV de l'arrêté du 21 février 2005 susmentionné de la Directive 2001/18/CE susmentionnée et conformément à l'annexe II de l'arrêté du 21 février 2005 susmentionné de la Directive 2001/18/CE susmentionnée; - la prise en compte de l'information qui précède et de l'évaluation des risques pour l'environnement, une conclusion proposant une stratégie appropriée de gestion des risques comportant, pour ce qui concerne l'OGM et le produit en question, un plan de suivi post-commercialisation et l'identification de tous renseignements spécifiques devant apparaître dans le RCP, l'étiquetage et la notice; - des mesures appropriées pour informer le public.

Doivent figurer également une signature datée de l'auteur, la description de ses diplômes, de sa formation et de ses activités professionnelles, ainsi qu'une déclaration concernant ses liens avec le demandeur.

II. MODULE 2 : RESUMES Ce module a pour objet de résumer les données chimiques, pharmaceutiques et biologiques, les données non-cliniques et les données cliniques présentées dans les modules 3, 4 et 5 du dossier de demande d'AMM, et de fournir les rapports/résumés détaillés décrits à l'article 5, dernier alinéa du présent arrêté.

Les points critiques sont traités et analysés. Des résumés factuels comportant des formats tabulaires sont fournis. Ces rapports fournissent des références croisées aux formats tabulaires ou à l'information contenue dans la documentation principale présentée dans le module 3 (documentation chimique, pharmaceutique et biologique), le module 4 (documentation non-clinique) et le module 5 (documentation clinique).

L'information contenue dans le module 2 est présentée conformément au format, au contenu et au système de numérotation définis dans le volume 2 du NTA. Ces résumés détaillés et résumés respectent les principes et exigences fondamentaux établis ci-dessous : 2.1. Table globale des matières Le module 2 contient une table des matières de la documentation scientifique soumise dans les modules 2 à 5. 2.2. Introduction L'information sur la classe pharmacologique, le mode d'action et l'utilisation clinique proposée du médicament pour lequel une AMM est demandée, est fournie. 2.3. Résumé global de la qualité Un résumé global de la qualité passe en revue l'information liée aux données chimiques, pharmaceutiques et biologiques.

Les paramètres et les points critiques essentiels relatifs aux aspects de la qualité sont mis en évidence, et les cas où les lignes directrices pertinentes ne sont pas suivies font l'objet d'une justification. La portée et les contours de ce document reflètent ceux des données détaillées correspondantes présentées dans le module 3. 2.4. Résumé détaillé non-clinique Il est exigé une évaluation intégrée et critique de l'évaluation non-clinique du médicament chez l'animal/in vitro. Ce résumé détaillé comprend une discussion et une justification de la stratégie des essais et de toute divergence par rapport aux lignes directrices pertinentes.

Sauf pour les médicaments biologiques, le document comporte une évaluation des impuretés et des produits de dégradation et de leurs effets pharmacologiques et toxicologiques potentiels. Les implications de toutes différences dans le pouvoir rotatoire, la forme chimique et le profil d'impureté entre le composé utilisé dans les essais non-cliniques et le produit destiné à être mis sur le marché sont discutées.

Pour les médicaments biologiques, la comparabilité du matériel utilisé dans les essais non-cliniques, les essais cliniques et le médicament destiné à être mis sur le marché fait l'objet d'une évaluation.

Tout excipient nouveau fait l'objet d'une évaluation spécifique au regard de la sécurité.

Les caractéristiques du médicament démontrées par les essais non-cliniques sont définies et les implications des résultats pour la sécurité du médicament au regard de l'usage en clinique proposé chez l'homme sont discutées. 2.5. Résumé clinique détaillé Le résumé clinique détaillé a pour objet de fournir une analyse critique des données cliniques figurant dans le résumé clinique et le module 5. La démarche par rapport au développement clinique du médicament, y compris la conception de l'essai critique, les décisions relatives aux essais et la réalisation de ces dernières, est présentée.

Il est fourni un bref résumé des observations cliniques, y compris des limitations importantes et une évaluation des bénéfices et risques sur base des conclusions des essais cliniques. Il est exigé une interprétation de la façon dont les observations relatives à l'efficacité et à la sécurité justifient la posologie proposée et les indications visées, ainsi qu'une évaluation de la façon dont le RCP et d'autres démarches sont de nature à optimiser les bénéfices et gérer les risques.

Les questions d'efficacité ou de sécurité rencontrées dans le développement et les questions restées sans solution sont expliquées. 2.6. Résumé non-clinique Les résultats des essais de pharmacologie, de pharmacocinétique et de toxicologie réalisés chez l'animal/in vitro sont fournis sous forme de résumés factuels écrits et tabulaires présentés dans l'ordre suivant : - Introduction - Résumé écrit de pharmacologie - Résumé de pharmacologie sous forme de tableau - Résumé écrit de pharmacocinétique - Résumé de pharmacocinétique sous forme de tableau - Résumé écrit de toxicologie - Résumé de toxicologie sous forme de tableau. 2.7. Résumé clinique Il est fourni un résumé factuel détaillé de l'information clinique sur le médicament incluse dans le module 5. Ce résumé comporte les résultats de tous les essais biopharmaceutiques, des essais cliniques de pharmacologie et des essais cliniques d'efficacité et de sécurité.

Il est exigé un résumé de chaque essai.

L'information clinique résumée est présentée dans l'ordre suivant : - Résumé des essais biopharmaceutiques et des méthodes analytiques associées - Résumé des essais de pharmacologie clinique - Résumé de l'efficacité clinique - Résumé de la sécurité clinique - Résumés des différents essais.

III. MODULE 3 : INFORMATION CHIMIQUE, PHARMACEUTIQUE ET BIOLOGIQUE POUR LES MEDICAMENTS CONTENANT DES SUBSTANCES CHIMIQUES ET/OU BIOLOGIQUES ACTIVES 3.1. Format et présentation Le plan général du module 3 se présente comme suit : - Table des matières; - Corps de données; - Substance active;

Information générale : - Nomenclature; - Structure; - Propriétés générales;

Fabrication : - Fabricant (s); - Description du procédé de fabrication et des contrôles en cours; - Contrôle des matières; - Contrôle des étapes critiques et des produits intermédiaires; - Validation et/ou évaluation de procédé; - Développement du procédé de fabrication;

Caractérisation : - Elucidation de la structure et d'autres caractéristiques; - Impuretés;

Contrôle de la substance active : - Spécification; - Procédures analytiques; - Validation de procédures analytiques; - Analyses de lots; - Justification de la spécification;

Normes ou substances de référence;

Système de fermeture du conditionnement;

Stabilité : - Résumé et conclusions concernant la stabilité; - Protocole de stabilité post autorisation et engagement en matière de stabilité; - Données sur la stabilité; - Produit fini : Description et composition du produit fini;

Développement pharmaceutique : - Constituants du produit fini : - Substance active; - Excipients; - Formulation : - Développement de la formulation; - Surdosages; - Propriétés physico-chimiques et biologiques; - Développement du procédé de fabrication; - Système de fermeture du conditionnement; - Attributs de la qualité microbiologique; - Compatibilité;

Fabrication : - Fabricant(s); - Composition; - Description du procédé de fabrication et des contrôles des opérations; - Contrôles des étapes critiques et des intermédiaires; - Validation et/ou évaluation de procédé;

Contrôle des excipients : - Spécifications; - Procédures analytiques; - Validation des procédures analytiques; - Justification des spécifications; - Excipients d'origine humaine ou animale; - Excipients nouveaux;

Contrôle du produit fini : - Spécification(s); - Procédures analytiques; - Validation des procédures analytiques; - Analyses de lots; - Caractérisation des impuretés; - Justification de spécification(s);

Normes ou substances de référence;

Système de fermeture du conditionnement;

Stabilité : - Résumé et conclusion en matière de stabilité; - Protocole de stabilité post autorisation et engagement en matière de stabilité; - Données concernant la stabilité; - Annexes : - Installations et équipements (médicaments biologiques uniquement); - Evaluation des agents adventices au regard de la sécurité; - Excipients; - Informations communautaires supplémentaires : - Programme de validation des procédés pour le médicament; - Dispositif médical; - Certificat(s) de conformité; - Médicaments contenant ou utilisant, dans le procédé de fabrication, des matières d'origine animale et/ou humaine (procédure EST - encéphalopathies spongiformes transmissibles; - Références dans la littérature. 3.2. Contenu : principes et exigences fondamentaux (1) Les données chimiques, pharmaceutiques et biologiques qui sont fournies comportent, pour la ou les substances actives et pour le produit fini, toutes les informations pertinentes concernant : le développement, le procédé de fabrication, la caractérisation et les propriétés, les opérations et les exigences du contrôle de la qualité, ainsi qu'une description de la composition et de la présentation du produit fini.(2) Il est demandé deux ensembles d'informations traitant, respectivement, de la ou des substance(s) active(s) et du produit fini.(3) Le présent module fournit en outre des informations détaillées sur les matières de départ et les matières premières utilisées au cours des opérations de fabrication de la ou des substances actives et concernant les excipients incorporés dans la formulation du médicament.(4) Toutes les procédures et méthodes utilisées pour la fabrication et le contrôle de la substance active et du produit fini doivent être suffisamment détaillées afin d'être reproductibles lors des contrôles réalisés à la demande de l'AFMPS.Toutes les procédures d'analyse correspondent à l'état d'avancement du progrès scientifique du moment et sont des procédures qui ont été validées. Les résultats des essais de validation sont fournis. Dans le cas de procédures d'essais incluses dans la Pharmacopée européenne, cette description est remplacée par la référence détaillée appropriée à la ou aux monographie(s) et au chapitre général ou aux chapitres généraux. (5) Les monographies de la Pharmacopée européenne sont applicables à toutes les substances, préparations et formes pharmaceutiques y figurant.S'agissant d'autres substances, d'autres pharmaocpées ou monographies peuvent être approuvées. Toutefois, lorsqu'une matière inscrite à la Pharmacopée européenne ou à une autre pharmacopée approuvée a été préparée suivant une méthode susceptible de laisser des impuretés non contrôlées dans la monographie de cette pharmacopée, ces impuretés doivent être signalées avec l'indication des limites maximales admissibles et une procédure d'analyse appropriée doit être décrite. Au cas où une spécification d'une monographie de la Pharmacopée européenne ou d'une autre pharmacopée approuvées ne suffirait pas pour garantir la qualité du produit, l'AFMPS peut exiger du titulaire de l'AMM des spécifications plus appropriées. Elle en informe les autorités responsables de la pharmacopée en cause. Le titulaire de l'AMM fournit aux autorités de ladite pharmacopée les renseignements concernant la prétendue insuffisance de la monographie en question et les spécifications supplémentaires qui ont été appliquées. Dans le cas de procédures analytiques incluses dans la Pharmacopée européenne, cette description est remplacée dans chaque section concernée par la référence détaillée appropriée à la ou aux monographie(s) et au chapitre général ou aux chapitres généraux. (6) Lorsque des matières de départ et des matières premières, des substances actives ou des excipients ne sont décrits ni dans la Pharmacopée européenne ni dans une autre pharmacopée approuvée, la référence à une monographie d'une pharmacopée d'un pays tiers peut être acceptée.Dans ce cas, le demandeur présentera une copie de la monographie accompagnée, si nécessaire, de la validation des procédures d'analyse contenues dans cette monographie et, le cas échéant, d'une traduction. (7) Lorsque la substance active et/ou une matière première et une matière de départ ou un ou plusieurs excipient(s) font l'objet d'une monographie de la Pharmacopée européenne, le demandeur peut demander un certificat de conformité qui, lorsqu'il est accordé par la Direction européenne pour la qualité des médicaments, est présenté dans la section pertinente du module.Ces certificats de conformité à la monographie de la Pharmacopée européenne sont réputés remplacer les données pertinentes des sections correspondantes décrites dans le présent module. Le fabricant fournit, par écrit, au demandeur l'assurance que le procédé de fabrication n'a pas été modifié depuis la délivrance du certificat de conformité par la Direction européenne pour la qualité des médicaments. (8) Pour une substance active bien définie, le fabricant de la substance active ou le demandeur est autorisé à transmettre : (i) la description détaillée du procédé de fabrication, (ii) le contrôle de qualité au cours de la fabrication, et (iii) la validation du procédé dans un document séparé (partie fermée), adressé directement à l'AFMPS par le fabricant de la substance active, appelé dossier permanent de la substance active (DPSA).Dans ce cas toutefois, le fabricant fournit au demandeur toutes les données qui peuvent être nécessaires à ce dernier pour qu'il assume la responsabilité du médicament. Le fabricant confirme, par écrit, au demandeur qu'il garantit la reproductibilité d'un lot à l'autre et ne modifie pas le procédé de fabrication ou ses spécifications sans en informer le demandeur. Les documents et les renseignements à l'appui de la demande d'une telle modification sont fournis à l'AFMPS; ces documents et ces renseignements sont aussi fournis au demandeur lorsqu'ils concernent la partie ouverte du DPSA. (9) Mesures spécifiques concernant la prévention de la transmission d'encéphalopathies spongiformes animales (matériels provenant de ruminants) : à chaque étape du processus de fabrication, le demandeur doit démontrer la conformité des matériels utilisés avec la Note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usage humain et vétérinaire et ses révisions publiées par la Commission européenne au Journal officiel de l'Union européenne.Il est possible de démontrer la conformité avec ladite note explicative en présentant de préférence un certificat de conformité à la monographie pertinente de la Pharmacopée européenne délivré par la Direction européenne de la qualité du médicament, ou bien en fournissant des données scientifiques justifiant cette conformité. (10) Pour les agents adventices, il est fourni une information évaluant le risque au regard d'une contamination potentielle par ces agents, qu'ils soient viraux ou non-viraux, conformément aux lignes directrices pertinentes et à la monographie générale et au chapitre général pertinent de la Pharmacopée européenne.(11) Tout appareil et équipement spécial qui peut être utilisé à tout stade du procédé de fabrication et des opérations de contrôle du médicament est décrit avec les détails adéquats.(12) Le cas échéant, et au besoin, un marquage CE qui est exigé par l'arrêté royal du 18 mars 1999 relatif aux dispositifs médicaux la Directive 93/42/CE relative aux dispositifs médicaux, est fourni. Il est accordé une attention particulière au choix d'éléments suivants : 3.2.1. Substance(s) active(s) 3.2.1.1. Information générale et information relative aux matières de départ et aux matières premières a) Une information sur la nomenclature de la substance active, notamment la dénomination commune internationale (DCI) recommandée, la dénomination de la Pharmacopée européenne le cas échéant et, la dénomination chimique, est à fournir. La formule développée, y compris la stéréochimie relative et absolue, la structure moléculaire, et la masse moléculaire relative sont à fournir. Pour les médicaments biotechnologiques, le cas échéant, la séquence schématique en aminoacides et la masse moléculaire relative sont à indiquer.

Une liste des propriétés physicochimiques et des autres propriétés pertinentes de la substance active est à fournir, y compris l'activité biologique pour les médicaments biologiques. b) Aux fins de la présente annexe, on entend par matières de départ toutes les matières à partir desquelles la substance active est fabriquée ou extraite. Pour les médicaments biologiques, on entend par matières de départ toutes les substances d'origine biologique telles que des micro-organismes, des organes et des tissus d'origine végétale ou animale, des cellules ou liquides biologiques (dont le sang ou le plasma) d'origine humaine ou animale, et des constructions cellulaires biotechnologiques (substrats cellulaires, qu'ils soient recombinants ou non, y compris des cellules souches).

Un médicament biologique est un produit dont la substance active est une substance biologique. Une substance biologique est une substance qui est produite à partir d'une source biologique ou en est extraite et dont la caractérisation et la détermination de la qualité nécessitent une combinaison d'essais physico-chimico-biologiques, ainsi que la connaissance de son procédé de fabrication et de son contrôle. Sont considérés comme médicaments biologiques : les médicaments immunologiques et les médicaments dérivés du sang et du plasma humains définis à l'article 51 du présent arrêté; les médicaments entrant dans le champ d'application du point 1 de l'annexe du Règlement (CE) N° 726/2004 susmentionné; les médicaments de thérapie innovante définis dans la partie IV de la présente annexe.

Toutes les autres substances utilisées pour la fabrication ou l'extraction de la ou des substances actives mais dont cette substance active n'est pas directement dérivée, comme les réactifs, les milieux de culture, le sérum de veau foetal, les additifs, et les tampons utilisés en chromatographie, etc. sont réputées être des matières premières. 3.2.1.2. Procédé de fabrication de la ou des substance(s) active(s) a) La description du procédé de fabrication de la substance active représente l'engagement du demandeur concernant la fabrication de la substance active.Pour décrire de façon adéquate le procédé de fabrication et les contrôles du procédé, une information appropriée établie dans les lignes directrices publiées par l'Agence européenne est à fournir. b) Toutes les matières nécessaires pour fabriquer la ou les substance(s) active(s) sont à énumérer, en identifiant à quel(s) stade(s) chaque matière est utilisée dans le procédé.Une information sur la qualité et le contrôle de ces matières est à fournir. Une information démontrant que les matières sont conformes aux normes appropriées pour l'usage auquel elles sont destinées, est à fournir.

Les matières premières sont à énumérer et, leurs qualités et leurs contrôles sont aussi à documenter.

Sont à indiquer le nom, l'adresse et la responsabilité de chaque fabricant, y compris les contractants, et chaque site de production proposé ou chaque installation associée à la fabrication et aux essais. c) Pour les médicaments biologiques, les exigences supplémentaires suivantes s'appliquent : L'origine et l'historique des matières de départ sont à décrire et à documenter. Concernant les mesures spécifiques pour la prévention de la transmission d'encéphalopathies spongiformes animales, le demandeur doit démontrer que la substance active respecte la Note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usage humain et vétérinaire et ses révisions, publiées par la Commission européenne au Journal officiel de l'Union européenne.

Lorsque des banques de cellules sont utilisées, il doit être démontré que les caractéristiques des cellules restent inchangées au niveau de passage utilisé pour la production et au-delà.

Les semences, les banques de cellules, les mélanges de sérum ou de plasma et d'autres matières d'origine biologique et, lorsque c'est possible, les matières brutes dont elles sont dérivées, font l'objet d'essais pour détecter des agents adventices.

Si la présence d'agents adventices potentiellement pathogènes est inévitable, la matière correspondante n'est utilisée que lorsque la transformation ultérieure garantit leur élimination et/ou leur inactivation, ceci faisant l'objet d'une validation.

Chaque fois que possible, la production de vaccins est faite à partir d'un système de lots de semences et de banques de cellules établies.

Pour les vaccins bactériens et viraux, les caractéristiques de l'agent infectieux doivent être démontrées sur la semence. En outre, pour les vaccins vivants, la stabilité des caractéristiques d'atténuation de la semence doit être démontrée; si la preuve n'en est pas suffisante, les caractéristiques d'atténuation sont aussi démontrées au stade de la production.

Pour les médicaments dérivés de sang ou de plasma humains, l'origine et les critères et procédures de collecte, de transport et de conservation de la matière de départ doivent être décrits et documentés conformément aux dispositions de la partie III de la présente annexe.

Les installations et les équipements de fabrication sont décrits. d) Les essais et les critères d'acceptation pour chaque étape critique, l'information sur la qualité et le contrôle des produits intermédiaires et la validation du processus et/ou les études d'évaluation sont à indiquer le cas échéant.e) Si la présence d'agents adventices potentiellement pathogènes est inévitable, le matériel correspondant n'est utilisé que dans les cas où la suite du traitement assure leur élimination et/ou leur inactivation, ceci étant validé dans la section traitant de l'évaluation de la sécurité virale.f) Une description et une discussion des changements importants apportés au processus de fabrication au cours du développement et/ou à la fabrication sur le site de fabrication de la substance active, est à fournir. 3.2.1.3. Caractérisation de la ou des substances actives Des données mettant en lumière la structure et d'autres caractéristiques de la ou des substance(s) active(s) sont à fournir.

La structure de la ou des substance(s) active(s) basée sur des méthodes physicochimiques et/ou immunochimiques et/ou biologiques est à confirmer et une information sur les impuretés est à fournir. 3.2.1.4. Contrôle de la ou des substance(s) active(s) Une information détaillée sur les spécifications utilisées pour le contrôle de routine de la ou des substances actives, avec une justification du choix de ces spécifications, les méthodes analytiques et leur validation, est à fournir.

Les résultats des contrôles réalisés sur les divers lots fabriqués au cours du développement sont à présenter. 3.2.1.5. Normes ou substances de référence Les préparations et normes de référence sont à identifier et à décrire en détail. Le cas échéant, la substance de référence chimique et biologique de la Pharmacopée européenne est à utiliser. 3.2.1.6. Conditionnement et système de fermeture de la substance active Une description du conditionnement et du ou des systèmes de fermeture, y compris l'identité de chaque matériau du conditionnement primaire et leurs spécifications, sont à fournir. 3.2.1.7. Stabilité de la ou des substance(s) active(s) a) Les types d'essais réalisés, les protocoles utilisés et les résultats des essais sont à exposer.b) Les résultats détaillés des essais de stabilité, y compris l'information sur les procédures analytiques utilisées pour obtenir les données et la validation de ces procédures, sont à exposer suivant un format approprié.c) Le protocole de stabilité après autorisation et l'engagement de stabilité sont fournis. 3.2.2. Produit fini 3.2.2.1. Description et composition du produit fini Une description du produit fini et de sa composition est à fournir.

Cette information comprend la description de la forme pharmaceutique et de la composition avec tous les composants du produit fini, leur quantité par unité, la fonction des composants de : - la ou les substances actives; - du ou des composants de l'excipient, quelle que soit la nature ou la quantité utilisée, y compris les colorants, conservateurs, adjuvants, stabilisants, épaississants, émulsifiants, aromatisants et correcteurs de goût, etc.; - les éléments de mise en forme pharmaceutique, destinés à être ingérés ou en général administrés au malade (capsules dures, capsules molles, capsules rectales, dragées, comprimés pelliculés, pastilles, etc.); - ces indications sont complétées par tous les renseignements utiles sur le conditionnement et, le cas échéant, sur son mode de fermeture, sur les accessoires avec lesquels le médicament sera utilisé ou administré et qui seront délivrés avec le médicament.

On entend par « termes usuels », pour désigner les composants des médicaments, sans préjudice de l'application des autres précisions prévues à l'article 5, § 2, 3), du présent arrêté : - pour les produits figurant à la Pharmacopée européenne ou, à défaut, à une autre pharmacopée approuvée, obligatoirement la dénomination principale, retenue par la monographie concernée, avec référence à ladite pharmacopée; - pour les autres produits, la dénomination commune internationale (DCI) recommandée par l'Organisation Mondiale de la Santé ou, à défaut, la désignation scientifique exacte; les produits dépourvus de dénomination commune internationale ou de désignation scientifique exacte seront désignés par l'indication de l'origine et du mode d'obtention, complétée, le cas échéant, par toutes les précisions utiles; - pour les matières colorantes, la désignation par le code E qui leur est affecté suivant l'arrêté royal du 9 octobre 1996 concernant les colorants destinés à être employés dans les denrées alimentaires/la directive 78/25/CEE du Conseil, du 12 décembre 1977, relative au rapprochement des législations des Etats membres concernant les matières pouvant être ajoutées aux médicaments en vue de leur coloration et/ou la directive 94/36/CE du Parlement européen et du Conseil, du 30 juin 1994, concernant les colorants destinés à être employés dans les denrées alimentaires.

Pour donner la « composition quantitative » de toutes les substances actives du médicament, il est nécessaire, selon la forme pharmaceutique de préciser pour chaque substance active la masse ou le nombre d'unités d'activité biologique, soit par unité de prise, soit par unité de masse ou de volume.

Les substances actives à l'état de composés ou de dérivés sont à désigner quantitativement par leur masse global, et si nécessaire ou significatif, par la masse de la ou des fractions active(s) de la molécule.

Pour les médicaments contenant une substance active qui fait l'objet d'une demande d'AMM dans l'un des Etats membres pour la première fois, la composition quantitative d'une substance active qui est un sel ou un hydrate est systématiquement à exprimer en fonction de la masse de la fraction ou des fractions active(s) de la molécule. Par la suite, la composition quantitative de tous les médicaments autorisés dans les Etats membres sera exprimée de la même manière que pour cette même substance active.

Les unités d'activité biologique sont à utiliser pour les produits qui ne peuvent être définis chimiquement.

Lorsque l'Organisation Mondiale de la Santé a défini une unité internationale d'activité biologique, celle-ci est à utiliser.

Lorsqu'il n'y a pas d'unité internationale, les unités d'activité biologique sont à exprimer de façon à renseigner sans équivoque sur l'activité de la substance en utilisant, selon le cas, les unités de la Pharmacopée européenne. 3.2.2.2. Développement pharmaceutique Le présent chapitre est consacré à l'information sur les essais de développement réalisés pour établir que la composition, la forme pharmaceutique, le procédé de fabrication, le système de fermeture des conditionnements, les attributs de la qualité microbiologique et les instructions d'utilisation sont appropriés pour l'utilisation prévue spécifiée dans le dossier de demande d'AMM. Les essais décrits dans le présent chapitre se distinguent des essais de contrôle de routine réalisés en fonction des spécifications. Les paramètres critiques de la formulation et des attributs du procédé susceptibles d'influencer la reproductibilité des lots, les performances du médicament et la qualité du médicament sont à identifier et à décrire. Les données supplémentaires d'appui, le cas échéant, sont à indiquer par référence aux chapitres pertinents du module 4 (rapports d'essais non-cliniques) et du module 5 (rapports d'essais cliniques) du dossier de demande de mise sur le marché. a) La compatibilité de la substance active avec des excipients et des caractéristiques physico-chimiques essentielles de la substance active susceptibles d'influencer la performance du produit fini ou la compatibilité de différentes substances actives les unes avec les autres dans le cas d'associations, est documentée.b) Le choix des excipients, pour ce qui concerne plus particulièrement leurs fonctions et concentrations respectives, est à documenter.c) Une description du développement du produit fini, en tenant compte de la voie proposée pour l'administration et l'utilisation, est à fournir.d) Tout surdosage de la ou des formulations est à justifier.e) Concernant les propriétés physiochimiques et biologiques, tout paramètre pertinent pour la performance du produit fini est à traiter et à documenter.f) La sélection et l'optimisation du procédé de fabrication, ainsi que les différences entre le(s) procédé(s) de fabrication utilisé(s) pour produire des lots cliniques essentiels et le procédé utilisé pour la fabrication du produit fini proposé, sont à indiquer.g) Le caractère approprié du conditionnement et du système de fermeture utilisé pour la conservation, le transport et l'utilisation du produit fini est à documenter.Il peut être nécessaire d'envisager une éventuelle interaction entre le médicament et l'emballage. h) Les attributs microbiologiques de la composition par rapport à des produits stériles et non stériles doivent être conformes aux prescriptions de la Pharmacopée européenne et sont à documenter en conséquence.i) Pour fournir les informations d'appui appropriées pour l'étiquetage, la compatibilité du produit fini avec un ou des diluants de reconstitution ou des dispositifs de concentration est à documenter. 3.2.2.3. Procédé de fabrication du produit fini a) La description du mode de fabrication jointe à la demande d'AMM en vertu de l'article 5, § 2, 5) du présent arrêté est à présenter de manière à donner une idée satisfaisante du caractère des opérations mises en oeuvre. A cet effet, cette description comprend au minimum : - la mention des diverses étapes de la fabrication, y compris des contrôles des opérations et des critères d'acceptation correspondants, permettant d'apprécier si les procédés employés pour la mise en forme pharmaceutique n'ont pas pu provoquer l'altération des composants; - en cas de fabrication en continu, tous les renseignements sur les garanties d'homogénéité du produit fini; - les essais expérimentaux de validation du procédé de fabrication, lorsqu'il s'agit d'une méthode de fabrication peu courante ou lorsque cela est essentiel compte tenu du produit; - pour les médicaments stériles, les renseignements sur les procédures aseptiques et/ou les procédés de stérilisation mis en oeuvre; - une composition détaillée.

Le nom, l'adresse et la responsabilité de chaque fabricant, y compris les sous-traitants, et chaque site de production proposé ou chaque installation associée à la fabrication et aux essais sont à indiquer. b) Les renseignements concernant les essais de contrôle du produit qui peuvent être réalisés à un stade intermédiaire du procédé de fabrication, en vue de garantir la cohérence du procédé de production sont à indiquer. Ces essais sont indispensables pour permettre le contrôle de conformité du médicament à la formule lorsque, à titre exceptionnel, le demandeur présente une procédure analytique du produit fini ne comportant pas le dosage de la totalité des substances actives (ou des composants de l'excipient soumis aux même exigences que les substances actives).

Il en va de même lorsque les vérifications effectuées en cours de fabrication conditionnent le contrôle de la qualité du produit fini, notamment dans le cas où le médicament est essentiellement défini par son procédé de fabrication. c) Une description, une documentation et les résultats des essais de validation pour les étapes critiques ou les dosages critiques utilisés dans le procédé de fabrication sont à fournir. 3.2.2.4. Contrôle des excipients a) Toutes les matières nécessaires pour fabriquer l'excipient ou les excipients sont énumérées en identifiant le stade auquel chaque matière est utilisée dans le procédé.Une information sur la qualité et le contrôle de ces matières est à fournir. Une information démontrant que les matières répondent à des normes appropriées pour l'usage prévu, est à fournir.

Les colorants satisfont dans tous les cas aux exigences de l'arrêté du 9 octobre 1996 susmentionné/des Directives 78/25/CEE et 94/36/CE susmentionnées. En outre, les colorants répondent aux critères de pureté établis dans l'arrêté royal du 14 juillet 1997 relatif aux critères de pureté des additifs pouvant être utilisés dans les denrées alimentaires Directive 95/45/CE relative aux critères de pureté des additifs pouvant être utilisés dans les denrées alimentaires. b) Pour chaque excipient, les spécifications et leurs justifications sont à détailler.Les procédures analytiques sont à décrire et à valider. c) Une attention particulière est à accorder aux excipients d'origine humaine ou animale. S'agissant des mesures spécifiques pour la prévention de la transmission des encéphalopathies spongiformes animales, le demandeur doit démontrer aussi pour les excipients que le médicament est fabriqué conformément à la Note explicative concernant la réduction du risque de transmission des agents des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments à usage humain et vétérinaire et ses révisions, publiées par la Commission européenne au Journal officiel de l'Union européenne.

La conformité avec la note explicative précitée peut être démontrée en soumettant, de préférence, un certificat de conformité au regard de la monographie pertinente sur les encéphalopathies spongiformes transmissibles de la Pharmacopée européenne, ou par la fourniture de données scientifiques démontrant cette conformité. d) Excipients nouveaux : Pour l'excipient ou les excipients utilisés pour la première fois dans un médicament ou par une nouvelle voie d'administration, il y a lieu de fournir des détails complets de la fabrication, de la caractérisation et des contrôles avec des références croisées à des données de sécurité d'appui, non-cliniques et cliniques, conformément au format pour les substances actives décrit plus haut. Il convient de présenter un document contenant les informations chimiques, pharmaceutiques et biologiques détaillés. Cette information suit un format obéissant au même ordre que le chapitre consacré aux substances actives du module 3.

L'information sur l'excipient ou les excipients nouveau(x) peut être présentée comme document indépendant suivant le format décrit aux paragraphes précédents. Lorsque le demandeur est différent du fabricant d'excipient(s) nouveau(x), ce document indépendant est mis à la disposition du demandeur afin d'être présenté à AFMPS. Une information supplémentaire sur les essais de toxicité avec l'excipient nouveau dans le module 4 du dossier est à fournir.

Des essais cliniques sont fournis dans le module 5. 3.2.2.5. Contrôle du produit fini Pour le contrôle du produit fini, le lot d'un médicament est l'ensemble des unités d'une forme pharmaceutique provenant d'une même quantité initiale et ayant été soumis à la même série d'opérations de fabrication et/ou de stérilisation ou, dans le cas d'un processus de production en continu, l'ensemble des unités fabriquées dans un laps de temps déterminé.

Sauf justification appropriée, les écarts maximaux tolérables en teneur en substance active ne peuvent pas dépasser + 5 % dans le produit fini, au moment de la fabrication.

Une information détaillée sur les spécifications (dissémination et durée de conservation), la justification de leur choix, les méthodes analytiques et leur validation sont à fournir. 3.2.2.6. Normes ou substances de référence Les préparations et les normes de référence utilisées pour l'essai du médicament fini sont à identifier et à décrire en détail, si elles n'ont pas été déjà indiquées dans la section concernant la substance active. 3.2.2.7. Conditionnement et fermeture du produit fini Une description du conditionnement et des systèmes de fermeture, y compris l'identité de chaque matériau de conditionnement primaire et leurs spécifications, est à fournir. Les spécifications comprennent la description et l'identification. Les méthodes ne correspondant pas à la Pharmacopée (avec validation) sont à inclure, le cas échéant.

Pour les matériaux non fonctionnels de l'emballage extérieur, seule une brève description est à fournir. Pour les matériaux fonctionnels de l'emballage extérieur, une information supplémentaire est à fournir. 3.2.2.8. Stabilité du produit fini a) Les types d'essais réalisés, les protocoles utilisés et les résultats des essais sont à résumer;b) Les résultats détaillés des essais de stabilité, y compris l'information sur les procédures analytiques utilisées pour dégager les données et la validation de ces procédures, sont à présenter suivant un format approprié;pour les vaccins, l'information sur la stabilité cumulative est à fournir selon les circonstances; c) Le protocole de stabilité post autorisation et l'engagement de stabilité sont à fournir. IV. MODULE 4 : RAPPORTS NON-CLINIQUES 4.1. Format et présentation Le plan général du module 4 se présente comme suit : - Table des matières; - Rapports d'essais : - Pharmacologie : - Pharmacodynamie primaire; - Pharmacodynamie secondaire; - Pharmacologie de sécurité; - Interactions pharmacodynamiques; - Pharmacocinétique : - Méthodes analytiques et rapports de validation; - Absorption; - Distribution; - Métabolisme; - Excrétion; - Interactions pharmacocinétiques (non-cliniques); - Autres essais pharmacocinétiques; - Toxicité : - Toxicité par administration simple; - Toxicité par administration réitérée; - Génotoxicité : - In vitro; - In vivo (y compris évaluations toxicocinétiques d'appui); - Carcinogénicité : - Essais à long terme; - Essais à court ou moyen terme; - Autres essais; - Toxicité dans la reproduction et le développement : - Fertilité et développement embryonnaire précoce; - Développement embryo-foetal; - Développement prénatal et postnatal; - Essais dans lesquels la descendance (jeunes animaux) est traitée et/ou ultérieurement évaluée; - Tolérance locale; - Autres essais de toxicité : - Antigénicité; - Immunotoxicité; - Essais mécanistiques; - Dépendance; - Métabolites; - Impuretés; - Autres; - Références dans la littérature. 4.2. Contenu : principes et exigences fondamentaux Une attention particulière est accordée au choix des éléments suivants : 1) Les essais pharmacologiques et toxicologiques doivent mettre en évidence : a) les limites de toxicité du produit et ses effets dangereux ou indésirables éventuels dans les conditions d'emploi prévues chez l'homme, ceux-ci devant être estimés en fonction de l'état pathologique concerné;b) les propriétés pharmacologiques au regard des conditions d'utilisation chez l'homme sous l'aspect de la posologie et de l'activité pharmacologique.Tous les résultats doivent être fiables et généralisables. Dans la mesure où cela paraît justifié, des procédés mathématiques et statistiques seront utilisés pour l'élaboration des méthodes expérimentales et l'appréciation des résultats.

En outre, il est nécessaire d'informer les cliniciens sur le profil toxicologique et thérapeutique du produit. 2) Pour les médicaments biologiques tels que les médicaments immunologiques et les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains, il peut s'avérer nécessaire d'adapter les dispositions de la présente partie à chaque produit;c'est la raison pour laquelle, le programme d'essai réalisé doit être justifié par le demandeur.

Lors de l'établissement du programme d'essai, une attention particulière doit être portée aux points suivants : les essais impliquant une administration réitérée du produit doivent être conçus de manière à tenir compte d'une induction possible d'anticorps et de leur interférence; l'étude de la fonction reproductrice, de la toxicité embryo-foetale et périnatale, du pouvoir mutagène et carcinogène doit être envisagée. Lorsque des composants autres que la ou les substance(s) active(s) sont mis en cause, la validation de leur élimination peut remplacer les essais. 3) Les propriétés toxicologiques et pharmacocinétiques d'un excipient utilisé pour la première fois dans le domaine pharmaceutique doivent être étudiées.4) Lorsqu'une dégradation significative du médicament peut survenir au cours de la conservation, l'étude des propriétés toxicologiques des produits de dégradation doit être envisagée. 4.2.1. Pharmacologie L'étude de pharmacologie doit être effectuée suivant deux principes distincts. - D'une part, les actions relatives à l'utilisation thérapeutique proposée sont dûment étudiées et décrites. Lorsque c'est possible, des dosages reconnus et validés, in vivo et in vitro, sont utilisés. Les techniques expérimentales nouvelles doivent être décrites avec un degré de détail de nature à permettre leur reproduction. Les résultats sont exprimés sous forme quantitative utilisant, par exemple, des courbes dose-effet, temps-effet, ou autres. Autant que possible, des comparaisons sont effectuées avec des données relatives à une ou des substances ayant une action thérapeutique comparable. - D'autre part, le demandeur étudie les effets pharmacodynamiques indésirables potentiels de la substance sur les fonctions physiologiques. Ces essais sont réalisés pour des expositions dans la fourchette thérapeutique envisagée et au-dessus. Les techniques expérimentales, lorsqu'elles ne sont pas habituelles, doivent être décrites de façon à permettre leur reproductibilité, et l'expérimentateur doit démontrer leur valeur heuristique. Tout soupçon de modification de réactions résultant de l'administration répétée de la substance fait l'objet d'un essai.

Pour l'interaction pharmacodynamique du médicament, les associations médicamenteuses peuvent résulter soit de prémisses pharmacologiques soit d'indications cliniques. Dans le premier cas, l'essai pharmacodynamique doit mettre en lumière les interactions qui rendent l'association elle-même recommandable pour l'usage clinique. Dans le second cas, la justification scientifique de l'association médicamenteuse étant demandée à l'expérimentation clinique, il doit être recherché si les effets attendus de l'association peuvent être mis en évidence chez l'animal et, au minimum, l'importance des effets collatéraux doit être contrôlée. 4.2.2. Pharmacocinétique On entend par pharmacocinétique le sort que la substance active, et ses métabolites, subissent dans l'organisme et comprend l'étude de l'absorption, de la distribution, de la biotransformation et de l'excrétion de ces substances.

L'étude de ces différentes phases peut être effectuée à l'aide de méthodes physiques, chimiques ou éventuellement biologiques ainsi que par l'observation de l'activité pharmacodynamique même du produit.

Les informations concernant la distribution et l'excrétion sont nécessaires pour les produits chimiothérapeutiques (antibiotiques, etc.) et pour ceux dont l'usage repose sur des effets non-pharmacodynamiques (notamment de nombreux moyens de diagnostic, etc.) et dans tous les cas où les renseignements obtenus sont indispensables pour l'application chez l'homme.

Des essais in vitro peuvent aussi être réalisées avec cet avantage qu'elles utilisent des éléments du corps humain aux fins de comparaison avec des éléments d'origine animale (c'est-à-dire, fixation protéique, métabolisme, interaction entre médicaments).

Pour les produits dotés d'effets pharmacodynamiques, l'étude de la pharmacocinétique est nécessaire.

Dans le cas d'associations nouvelles de substances déjà connues et étudiées selon les dispositions de la présente annexe, des recherches pharmacocinétiques peuvent ne pas être exigées si les essais toxicologiques et l'expérimentation clinique le justifient.

Le programme pharmacocinétique est conçu pour permettre une comparaison et une extrapolation entre animal et être humain. 4.2.3. Toxicité a) Toxicité par administration unique Un essai de toxicité par administration unique est une étude qualitative et quantitative des phénomènes toxiques pouvant résulter d'une administration unique de la ou des substances actives contenues dans le médicament, dans les proportions et l'état physicochimique dans lesquels elles sont présentes dans le produit lui-même. L'essai de toxicité par administration unique doit être réalisé conformément aux lignes directrices pertinentes publiées par l'Agence européenne. b) Toxicité par administration réitérée Les essais de toxicité par administration réitérée ont pour objet de mettre en évidence les altérations fonctionnelles et/ou anatomo-pathologiques consécutives aux administrations réitérées de la substance active ou de l'association des substances actives et d'établir les conditions de l'apparition de ces altérations en fonction de la posologie. D'une façon générale, il est souhaitable de réaliser deux essais : l'un à court terme, d'une durée de deux à quatre semaines, l'autre à long terme. La durée de ce dernier dépend des conditions d'utilisation clinique. Son but est de décrire des effets indésirables potentiels auxquels il convient de faire attention dans les essais cliniques. La durée est définie dans les lignes directrices pertinentes publiées par l'Agence. c) Génotoxicité L'étude du pouvoir mutagène et clastogène a pour objet de révéler les changements occasionnés par une substance au matériel génétique d'individus ou de cellules. Des substances mutagènes peuvent présenter un danger pour la santé, étant donné que l'exposition à un agent mutagène entraîne le risque d'induire une mutation de la ligne germinale, avec la possibilité de désordres héréditaires et le risque de mutations somatiques notamment celles aboutissant à un cancer. Ces essais sont obligatoirs pour toute nouvelle substance. d) Carcinogénicité Des expérimentations, de nature à révéler des effets carcinogènes, sont habituellement exigées : 1.Ces essais sont réalisés pour tout médicament dont l'utilisation clinique prévue porte sur une période substantielle de la vie d'un patient, soit de façon continue soit de façon répétée par intermittence. 2. Ces essais sont recommandés pour certains médicaments si leur potentiel carcinogène suscite des préoccupations, par exemple à propos d'un produit de la même classe ou de structure comparable ou à propos d'indices relevés dans des essais de toxicité par administration réitérée.3. Des essais avec des composés dont la génotoxicité est sans équivoque ne sont pas nécessaires, car ils sont présumés être des carcinogènes transespèces impliquant un risque pour l'homme.Si un tel médicament est destiné à être administré de façon chronique à des patients, une étude chronique peut être nécessaire pour détecter des effets tumorigènes précoces. e) Toxicité embryo/foetale et périnatale La recherche d'une atteinte éventuelle à la fonction de reproduction mâle ou femelle et d'effets dommageables sur la descendance est réalisée au moyen d'essais appropriés. Ces essais comprennent des études de l'effet sur la fonction de reproduction mâle ou femelle à l'âge adulte, des études des effets toxiques et tératogènes à tous les stades de développement, depuis la conception à la maturité sexuelle ainsi que des effets latents lorsque le médicament étudié a été administré à la femelle au cours de la grossesse.

La non réalisation de ces essais doit être justifiée de façon adéquate.

En fonction de l'utilisation indiquée pour le médicament, des essais supplémentairs traitant le développement lors de l'administration du médicament pour la descendance peuvent se justifier.

En règle générale, des essais de toxicité embryo/foetale seront effectués sur deux espèces mammifères dont l'une ne sera pas un rongeur. Des essais péri- et postnatales seront effectués dans une espèce au moins. Lorsqu'il est établi que le métabolisme d'un médicament dans une espèce donnée est semblable à celui de l'homme, il est souhaitable d'inclure cette espèce dans l'étude.

Il est également souhaitable que l'une des espèces utilisées soit identique à l'une de celles utilisées pour l'essai de toxicité par administration réitérée.

L'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt de la demande est pris en compte dans la détermination du concept de l'essai. f) Tolérance locale Le but des essais de tolérance locale est de s'assurer que les médicaments (substances actives et excipients) sont tolérés aux sites du corps humain qui peuvent être en contact avec ces médicaments par suite de leur administration dans l'utilisation en clinique.La méthode d'essai doit permettre de distinguer les effets mécaniques ou les effets purement physicochimiques liés à l'administration du produit des effets toxicologiques ou pharmacodynamiques.

Les essais de tolérance locale sont réalisés au moment où la préparation est en développement pour l'usage humain, en utilisant le véhicule et/ou les excipients dans le traitement du ou des groupes de contrôle. Les substances de contrôle positif/référence sont incluses au besoin.

La conception des essais de tolérance locale (choix de l'espèce, durée, fréquence et voie d'administration, doses) dépend du problème à étudier et des conditions proposées d'administration dans l'utilisation en clinique. La réversibilité des lésions locales est réalisée lorsqu'elle est pertinente.

Les essais chez l'animal peuvent être remplacés par des essais in vitro validés pour autant que les résultats des essais sont de qualité et d'utilité comparables aux fins de l'évaluation de sécurité.

Pour les substances chimiques appliquées sur la peau et les muqueuses (dermiques, rectales, vaginales) le potentiel de sensibilisation est évalué dans au moins un des systèmes d'essai actuellement disponible (la concentration de cochon d'Inde ou la concentration du ganglion lymphatique local).

V. MODULE 5 : RAPPORTS D'ESSAIS CLINIQUES 5.1. Format et présentation Le plan général du module 5 se présente comme suit : - Table des matières des rapports d'essais cliniques; - Liste de toutes les essais cliniques sous forme de tableau; - Rapports d'essais cliniques; - Rapports d'essais biopharmaceutiques; - Rapports d'essais de biodisponibilité; - Rapports d'essais comparatifs de biodisponibilité et de bioéquivalence; - Rapports d'essais de corrélation in vitro -in vivo; - Rapports de méthodes de bioanalyse et d'analyse; - Rapports d'essais en matière de pharmacocinétique utilisant des biomatériaux humains; - Rapports d'essais sur la fixation protéique dans le plasma; - Rapports d'essais de métabolisme hépatique et d'interaction; - Rapports d'essais utilisant d'autres biomatériaux humains; - Rapports d'essais pharmacocinétiques chez l'homme; - Rapports d'essais de pharmacocinétique et de tolérance initiale chez des sujets sains; - Rapport d'essais de pharmacocinétique et de tolérance initiale chez des patients; - Rapports d'essais de pharmacocinétique de facteurs intrinsèques; - Rapports d'essais de pharmacocinétique de facteurs extrinsèques; - Rapports d'essais de pharmacocinétique de la population; - Rapports d'essais de pharmacodynamie chez l'homme; - Rapports d'essais de pharmacodynamie et de pharmacocinétique/pharmacodynamie chez des sujets sains; - Rapports d'essais de pharmacodynamie et de pharmacocinétique/pharmacodynamie chez des patients; - Rapports d'essais d'efficacité et de sécurité; - Rapports d'essais cliniques contrôlée pertinents pour l'indication invoquée; - Rapports d'essais cliniques non contrôlés; - Rapports d'analyses de données issues de plus d'un éssai, y compris des analyses intégrées formelles, des méta-analyses et des analyses relais; - Autres rapports d'essais; - Rapports sur l'expérience après mise sur le marché; - Références dans la littérature; 5.2. Contenu : principes et exigences fondamentaux Une attention particulière est accordée au choix d'éléments suivants : a) Les renseignements cliniques à fournir en vertu de l'article 5, § 2, 10) du présent arrêté doivent permettre de se faire une opinion suffisamment fondée et scientifiquement valable sur le fait de savoir si le médicament répond aux critères d'octroi d'une AMM.C'est pourquoi, il est exigé, en premier lieu, que soient communiqués les résultats de tous les essais cliniques effectués, qu'ils soient favorables ou défavorables. b) Les essais cliniques doivent être toujours précédés d'essais pharmacologiques et toxicologiques suffisants, effectués sur l'animal selon les dispositions du module 4 de la présente annexe. L'investigateur doit prendre connaissance des conclusions des essais pharmacologiques et toxicologiques et le demandeur doit, de ce fait, lui fournir au minimum la brochure de l'investigateur, comportant toutes les informations pertinentes connues avant le début d'un essai clinique : les données chimiques, pharmaceutiques et biologiques, les données toxicologiques, pharmacocinétiques et pharmacodynamiques chez l'animal et les résultats d'essais cliniques antérieurs, avec suffisamment d'informations pour justifier le type, la taille et la durée de l'essai proposé; les rapports pharmacologiques et toxicologiques complets sont fournis sur demande. Pour des matériaux d'origine humaine ou animale, tous les moyens disponibles doivent être mis en oeuvre afin d'assurer la non-transmission d'agents infectieux avant le commencement de l'essai. c) Les titulaires d'AMM doivent prendre des dispositions pour que les documents essentiels des essais cliniques (notamment les cahiers d'observation) autres que les dossiers médicaux des sujets, soient conservés par les propriétaires des données : - pendant au moins quinze ans après la fin ou l'interruption de l'essai, - ou pendant au moins deux ans après la délivrance de l'autorisation la plus récente de mise sur le marché dans l'Union européenne et, lorsqu'il n'y a pas de demandes déposées ou en projet de mise sur le marché dans l'Union européenne, - pendant au moins deux ans après l'interruption officielle du développement clinique du médicament expérimental. Les dossiers médicaux des sujets devraient être conservés conformément à la législation applicable et aussi longtemps que l'hôpital, l'institution ou le lieu d'exercice médical le permet.

Les documents peuvent néanmoins être conservés pendant une période plus longue si cela est imposé par les exigences réglementaires applicables ou par un accord avec le promoteur. Il incombe au promoteur d'informer l'hôpital, l'institution ou le lieu de l'exercice médical de la date à partir de laquelle ces documents n'ont plus besoin d'être conservés.

Le promoteur ou un autre propriétaire des données conserve toute autre documentation relative à l'essai aussi longtemps que le médicament est autorisé. Cette documentation comporte : le protocole, y compris la justification, les objectifs, les méthodes statistiques et la méthodologie de l'essai, de même que les conditions dans lesquelles l'essai a été réalisé et géré, et les renseignements relatifs au médicament étudié, ainsi que le médicament de référence et/ou le placebo utilisé; les procédures opératoires standards; tous les avis écrits relatifs au protocole et aux techniques mises en oeuvre; la brochure de l'investigateur; le cahier d'observation de chaque sujet participant à l'essai; le rapport final; le ou les certificats d'audit, si disponibles; le rapport final est conservé par le promoteur ou le propriétaire suivant, pendant cinq années après que le médicament n'est plus autorisé.

En plus des essais réalisés au sein de l'Union européenne, le titulaire de l'AMM prend toutes dispositions supplémentaires pour archiver la documentation conformément aux dispositions de la loi du 7 mai 2004Documents pertinents retrouvés type loi prom. 07/05/2004 pub. 18/05/2004 numac 2004022376 source service public federal sante publique, securite de la chaine alimentaire et environnement Loi relative aux expérimentations sur la personne humaine fermer susmentionnée/Directive 2001/20/CE susmentionnée et des lignes directrices détaillées de mise en oeuvre.

Tout changement de propriété des données doit être documenté.

Si requis, toutes les données et tous les documents doivent être mis à la disposition des autorités concernées. d) Les renseignements fournis concernant chaque essai clinique doivent être suffisamment détaillés pour permettre un jugement objectif : - le protocole, y compris la justification, les objectifs, les méthodes statistiques et la méthodologie de l'essai, de même que les conditions dans lesquelles l'essai a été réalisé et géré, et les renseignements relatifs au médicament expérimental utilisé; - le ou les certificats d'audit, si disponibles; - la liste du ou des investigateurs, chaque investigateur indique ses nom, adresse, fonctions, titres et activités hospitalières et le site où l'essai a été réalisé et présente séparément l'information sur chaque patient avec le cahier d'observation de chaque sujet participant à l'essai; - le rapport final signé par l'investigateur et pour les essais multicentriques par tous les investigateurs ou l'investigateur (principal) coordonnateur. e) Les renseignements relatifs aux essais cliniques cités ci-dessus sont transmis aux autorités compétentes.Toutefois, en accord avec les autorités compétentes, le demandeur peut omettre une partie de cette information. La documentation complète est alors mise à la disposition des autorités compétentes sur demande.

L'investigateur doit, dans ses conclusions sur l'essai, se prononcer sur la sécurité du produit dans des conditions normales d'emploi, sa tolérance, son efficacité avec toutes précisions utiles sur les indications et les contre-indications, la posologie et la durée moyenne du traitement ainsi que les précautions particulières d'emploi et les signes cliniques du surdosage. Dans son rapport sur un essai multicentrique, l'investigateur principal dans ses conclusions, doit se prononcer sur la sécurité et l'efficacité du médicament étudié au nom de tous les centres impliqués. f) Les observations cliniques doivent être résumées pour chaque essai en indiquant : 1) le nombre de patients traités, avec répartition par sexe;2) la sélection et la répartition par âge des groupes de patients faisant l'objet de l'examen et des essais comparatifs;3) le nombre de patients ayant interrompu les essais avant terme ainsi que les motifs de cette interruption;4) lorsque des essais contrôlés sont réalisés dans les conditions précitées, si le groupe expérimental de contrôle : - n'a été soumis à aucune thérapeutique; - a reçu un placebo; - a reçu un médicament dont l'effet est connu; - a reçu un traitement autre que médicamenteux; 5) la fréquence des effets indésirables constatés;6) des précisions sur les sujets présentant des susceptibilités particulières, par exemple les personnes âgées, les enfants, les femmes enceintes ou en période d'activité génitale, où dont l'état physiologique ou pathologique est à prendre en considération;7) des paramètres ou critères d'évaluation de l'efficacité et les résultats au regard de ces paramètres;8) une appréciation statistique des résultats lorsqu'elle est impliquée par la programmation des essais, et la variabilité.g) En outre, l'investigateur doit toujours signaler les observations faites sur : 1) les phénomènes éventuels d'accoutumance, de toxicomanie ou de sevrage des patients par rapport au médicament;2) les interactions constatées avec d'autres médicaments administrés de façon concomitante;3) les critères sur la base desquels certains patients ont été exclus des essais;4) les décès qui se sont produits au cours de l'essai ou dans la période de suivi.h) Les renseignements concernant une association médicamenteuse nouvelle doivent être identiques à ceux prévus pour un nouveau médicament et justifier la sécurité et l'efficacité de cette association.i) Si des données font totalement ou partiellement défaut, il faut le justifier.Au cas où des effets imprévus apparaissent au cours des essais cliniques, de nouveaux essais précliniques, toxicologiques et pharmacologiques doivent être réalisés et analysés en conséquence. j) Si le médicament est destiné à une administration prolongée, des renseignements doivent être fournis sur les éventuelles modifications survenues dans l'action pharmacologique après des administrations réitérées, ainsi que sur la détermination de la posologie pour une administration prolongée. 5.2.1. Rapports d'essais biopharmaceutiques Des rapports d'essais de biodisponibilité, des rapports d'essais comparatives de biodisponibilité et bioéquivalence, des rapports sur l'essai de corrélation in vitro et in vivo, et les méthodes d'analyse et de bioanalyse sont fournis.

En outre, il est procédé au besoin à des essais de biodisponibilité pour démontrer la bioéquivalence pour les médicaments visés à l'article 6bis de la loi sur les médicaments. 5.2.2. Rapports d'essais relatifs à la pharmacocinétique utilisant des biomatériaux humains Aux fins de la présente annexe, on entend par biomatériaux humains toutes protéines et cellules et tous tissus et matériaux voisins dérivés de sources humaines qui sont utilisés in vitro ou ex vivo pour évaluer les propriétés pharmacocinétiques de médicaments.

A cet égard, il est fourni des rapports de l'essai de la fixation protéique dans le plasma, des essais de l'interaction du métabolisme hépatique et des substances actives et des essais utilisant d'autres biomatériaux humains. 5.2.3. Rapports d'essais pharmacocinétiques chez l'homme a) Les caractéristiques pharmacocinétiques suivantes doivent être décrites : - absorption (vitesse et intensité), - distribution, - métabolisme, - excrétion. Il est décrit les caractéristiques importantes au plan clinique, telles que les implications des données cinétiques sur la posologie, en particulier pour les patients à risque, et les différences entre l'homme et les espèces animales utilisées pour les essais précliniques.

En plus des essais pharmacocinétiques standards multi-échantillons, des analyses pharmacocinétiques de population reposant sur un échantillonnage clairsemé au cours d'essais cliniques peuvent aussi traiter des questions concernant les contributions de facteurs intrinsèques et extrinsèques à la variabilité de la relation dose-réaction pharmacocinétique. Des rapports d'essais pharmacocinétiques et de tolérance initiale chez des sujets sains et chez des patients, des rapports d'essais pharmacocinétiques destinés à évaluer les effets de facteurs intrinsèques et extrinsèques, ainsi que des rapports d'essais pharmacocinétiques de la population sont fournis. b) Si le médicament doit être couramment utilisé simultanément avec d'autres médicaments, des renseignements doivent être donnés sur les essais d'administration conjointe réalisés pour mettre en évidence d'éventuelles modifications de l'action pharmacologique. Les interactions pharmacocinétiques entre la substance active et d'autres médicaments ou substances médicamenteuses sont étudiées. 5.2.4. Rapports d'essais de pharmacodynamie chez l'homme a) L'action pharmacodynamique corrélée à l'efficacité doit être démontrée y compris : - la relation dose-effet et son évolution avec le temps, - la justification de la posologie et des conditions d'administration, - le mode d'action, si possible. L'action pharmacodynamique non corrélée à l'efficacité doit être décrite.

La démonstration des effets pharmacodynamiques chez l'homme n'est en soit pas suffisante pour justifier les conclusions quant à un éventuel effet thérapeutique. b) Si le médicament doit normalement être administré en concomitance avec d'autres médicaments, des renseignements doivent être donnés sur les essais d'administration conjointe réalisés pour mettre en évidence une modification éventuelle de l'action pharmacologique. Les interactions pharmacodynamiques entre la substance active et d'autres médicaments ou substances médicamenteuses sont étudiées. 5.2.5. Rapports d'essais d'efficacité et de sécurité 5.2.5.1. Rapports d'essais cliniques contrôlés relatifs à l'indication invoquée D'une manière générale, les essais cliniques doivent être effectués sous forme d'essais contrôlés si possible, randomisés et le cas échéant par opposition à un placebo et par opposition à un médicament dont la valeur thérapeutique est déjà communément connue; toute autre manière de procéder doit être justifiée. Le traitement attribué au groupe de contrôle peut varier selon les cas et dépend aussi de considérations éthiques et du domaine thérapeutique; ainsi, il peut, dans certains cas, être plus pertinent de comparer l'efficacité d'un nouveau médicament à celle d'un médicament dont la valeur thérapeutique est déjà communément connue plutôt qu'à l'effet d'un placebo. 1) Dans toute la mesure du possible, et en particulier lorsque le critère d'évaluation est d'appréciation subjective, des mesures doivent être prises pour éviter le biais, notamment des méthodes de randomisation et de double aveugle.2) Le protocole de l'essai doit comprendre une description complète des méthodes statistiques mises en oeuvre, le nombre de patients participants à l'essai et les raisons de leur participation (y compris le calcul de la valeur statistique de l'essai), le niveau de signification utilisé et la description de l'unité de calcul statistique. Les mesures prises pour éviter le biais, en particulier les méthodes de randomisation, sont documentées. Le recours à un grand nombre de patients au cours d'un essai ne doit en aucun cas être considéré comme pouvant remplacer un essai contrôlé bien exécuté.

Les données de sécurité sont passées en revue en prenant en compte les lignes directrices publiées par la Commission, eu égard en particulier aux événements se traduisant par des changements de dose ou la nécessité d'un traitement concomitant, des événements indésirables graves, des événements se traduisant par le retrait, et des décès.

Tous patients ou groupes de patients à risque accru sont identifiés et une attention particulière est accordée aux patients potentiellement vulnérables qui peuvent être présents en petit nombre, par exemple les enfants, les femmes enceintes, les personnes âgées fragiles, les personnes avec des anomalies graves du métabolisme ou d'excrétion, etc. L'implication de l'évaluation de sécurité pour les utilisations éventuelles du médicament est décrite. 5.2.5.2. Rapports d'essais cliniques non contrôlés, rapports d'analyses de données issues de plus d'un essai et autres rapports d'essais cliniques Ces rapports sont fournis. 5.2.6. Rapports sur l'expérience après mise sur le marché Si le médicament est déjà autorisé dans des pays tiers, les informations relatives aux réactions indésirables du médicament concerné et de médicaments contenant la même ou les mêmes substances actives doivent être fournies, avec les chiffres d'utilisation dans ces pays. 5.2.7. Cahiers d'observation et listes individuelles de patients Lorsqu'ils sont soumis conformément à la ligne directrice pertinente publiée par l'Agence, les cahiers d'observation et les listes de données des patients sont fournis et présentés dans le même ordre que les rapports d'essais cliniques et indexés par essai.

PARTIE II. - DOSSIERS D'AMM ET EXIGENCES SPECIFIQUES Certains médicaments présentent des caractères spécifiques tels que toutes les exigences du dossier de demande d'AMM établies dans la partie I de la présente annexe, doivent être adaptées.

Pour tenir compte de ces situations particulières, les demandeurs respectent une présentation appropriée et adaptée du dossier.

I. USAGE MEDICAL BIEN ETABLI Pour les médicaments dont la ou les substances actives ont un « usage médical bien établi » visé à l'article 6bis, § 2 de la loi sur les médicaments et présentent une efficacité reconnue ainsi qu'un niveau acceptable de sécurité, les règles spécifiques suivantes s'appliquent.

Le demandeur soumet les modules 1, 2 et 3 décrits dans la partie I de la présente annexe.

Pour les modules 4 et 5, une bibliographie scientifique détaillée traite des caractéristiques non-cliniques et cliniques.

Les règles spécifiques suivantes s'appliquent pour démontrer l'usage médical bien établi : a) Les facteurs à prendre en considération pour démontrer que l'usage médical des composants d'un médicament est bien établi sont : - la durée d'utilisation d'une substance, - les aspects quantitatifs de l'usage de la substance, - le degré d'intérêt scientifique de l'usage de la substance (reflété dans la littérature scientifique publiée) et - la cohérence des évaluations scientifiques. En conséquence, des laps de temps différents peuvent être nécessaires pour démontrer l'usage bien établi de substances différentes. En tout état de cause, le laps de temps nécessaire pour démontrer que l'usage médical d'un composant d'un médicament est bien établi ne peut cependant pas être inférieur à dix ans comptés à partir de la première utilisation systématique et documentée de cette substance en tant que médicament dans l'Union européenne. b) La documentation soumise par le demandeur doit couvrir tous les aspects de l'évaluation de la sécurité et/ou de l'efficacité et doit comprendre ou se référer à une étude bibliographique appropriée, en tenant compte des études de précommercialisation et de post commercialisation et à la littérature scientifique publiée relatant l'expérience sous forme d'enquêtes épidémiologiques et en particulier d'enquêtes épidémiologiques comparatives.Tous les documents, tant favorables que défavorables doivent être communiqués. Pour ce qui concerne les dispositions relatives à « l'usage médical bien établi », il est en particulier nécessaire que les « références bibliographiques » à d'autres sources d'éléments (études postérieures à la commercialisation, études épidémiologiques, etc.) et non simplement à des données relatives à des essais puissent constituer des preuves valables de la sécurité et de l'efficacité d'un produit si une demande explique et justifie de façon satisfaisante l'utilisation de ces sources d'information. c) Il y a lieu de veiller particulièrement aux données manquantes et de justifier les raisons pour lesquelles on peut soutenir que la sécurité et/ou l'efficacité du produit est établie malgré l'absence de certaines études.d) Les résumés détaillés non-cliniques et/ou cliniques doivent expliquer la pertinence de toutes données soumises qui concernent un produit différent de celui qui sera commercialisé.Il doit être jugé si le produit étudié peut être considéré comme similaire au produit pour lequel une demande d'AMM à été faite en dépit des différences existantes. e) L'expérience post commerciale recueillie avec d'autres produits contenant les mêmes composants revêt une importance particulière et les demandeurs doivent insister spécialement sur cet aspect. II. MEDICAMENTS ESSENTIELLEMENT SIMILAIRES a) Les demandes fondées sur l'article 6bis, § 4 de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer sur les médicaments (informed consent) contiennent les données décrites dans les modules 1, 2 et 3 de la partie I de la présente annexe pour autant que le demandeur a obtenu le consentement du titulaire de l'AMM originelle de faire des références croisées au contenu de ses modules 4 et 5. b) Les demandes fondées sur l'article 6bis, § 1er de la loi sur les médicaments (génériques) contiennent les données décrites dans les modules 1, 2 et 3 de la partie I de la présente annexe et les données démontrant la biodisponibilité et la bioéquivalence avec le médicament originel à condition que ce dernier ne soit pas un médicament biologique (voir à la partie II.4 Médicaments biologiques similaires).

Pour ces produits, les résumés détaillés non-cliniques/cliniques se concentrent plus particulièrement sur les éléments suivants : - les motifs pour invoquer la similarité essentielle; - un résumé des impuretés présentes dans des lots de la ou des substances actives et des impuretés du médicament fini (et le cas échéant les produits de décomposition se formant en cours de stockage) dont l'utilisation est proposée dans le produit destiné à être mis sur le marché ainsi qu'une évaluation de ces impuretés; - une évaluation des études de bioéquivalence ou une justification du fait que des études n'ont pas été réalisées au titre de la ligne directrice sur « L'étude de la biodisponibilité et de la bioéquivalence »; - une mise à jour de la littérature publiée concernant la substance et la demande présente. L'annotation, à cette fin, d'articles publiés dans des revues avec « comité de lecture par des pairs » peut être acceptée; - chaque caractéristique invoquée dans le RCP qui n'est pas connue ou déduite des propriétés du médicament et/ou de sa classe thérapeutique doit être discutée dans les résumés détaillés non-cliniques/cliniques et démontrée par la littérature publiée et/ou des études supplémentaires; - s'il y a lieu, des données supplémentaires pour démontrer les preuves de l'équivalence des propriétés de sécurité et d'efficacité de différents sels, esters ou dérivés d'une substance active autorisée doivent être fournies par le demandeur lorsqu'il invoque la similarité essentielle.

III. DONNEES SUPPLEMENTAIRES EXIGEES DANS DES SITUATIONS SPECIFIQUES Lorsque la substance active d'un médicament essentiellement similaire contient la même fraction thérapeutique que le produit autorisé d'origine associé à un complexe/dérivé de sels/d'esters, il y lieu s'ils présentent des propriétés sensiblement différentes au regard de la sécurité et/ou de l'efficacité de démontrer la preuve que sur base de la pharmacocinétique, de la pharmacodynamie et/ou de la toxicité des différents sels, esters ou dérivés de cette substance active, qu'ils sont effectivement sûr et/ou efficace. Si ce n'est pas démontré dans ces cas, cette association est à considérer comme une nouvelle substance active.

Lorsqu'un médicament est destiné à un usage thérapeutique différent ou présenté sous une forme pharmaceutique différente ou qu'il doit être administré par des voies différentes ou avec un dosage différent ou avec une posologie différente, il y lieu de fournir les résultats des essais toxicologiques et pharmacologiques appropriés et/ou des essais cliniques.

IV. MEDICAMENTS BIOLOGIQUES SIMILAIRES Les dispositions de l'article 6bis, § 1er, de la loi sur les médicaments peuvent ne pas suffire dans le cas des médicaments biologiques. Si l'information exigée dans le cas des produits essentiellement similaires (génériques) ne permet pas de démontrer la nature similaire de deux médicaments biologiques, des données supplémentaires, en particulier le profil toxicologique et clinique doivent être fournies.

Lorsqu'un médicament biologique tel que défini dans la partie I, paragraphe 3.2 de la présente annexe qui se réfère au médicament d'origine ayant obtenu une AMM dans l'Union européenne, fait l'objet d'une demande d'AMM de la part d'un demandeur indépendant après l'expiration de la période de protection des données, la démarche suivante s'applique. - L'information à fournir ne se limite pas aux modules 1, 2 et 3 (données pharmaceutiques, chimiques et biologiques), complétés par des données de bioéquivalence et de biodisponibilité. Le type et la quantité de données supplémentaires (à savoir des données toxicologiques et d'autres données non cliniques et cliniques appropriées) sont déterminés au cas par cas. - En raison de la diversité des médicaments biologiques, l'AFMPS définit la nécessité d'études identifiées prévues dans les modules 4 et 5 en prenant en compte la caractéristique spécifique de chaque médicament pris séparément.

Les principes généraux à appliquer sont traités dans une ligne directrice prenant en compte les caractéristiques du médicament biologique concerné publiée par l'Agence européenne. Au cas où le médicament autorisé à l'origine a plus d'une indication, l'efficacité et la sécurité du médicament revendiquées comme étant similaires doivent être justifiées ou, au besoin, démontrées séparément pour chacune des indications revendiquées.

V. ASSOCIATIONS MEDICAMENTEUSES FIXES Les demandes fondées sur l'article 6bis, § 3, de la loi sur les médicaments concernent de nouveaux médicaments composés d'au moins deux substances actives qui n'ont pas été autorisées auparavant comme association médicamenteuse fixe.

Pour ces demandes, un dossier complet (modules 1 à 5) est à fournir pour l'association médicamenteuse fixe. Le cas échéant, il y a lieu de fournir l'information concernant les sites de fabrication et l'évaluation de sécurité des agents adventices. Les informations concernant les substances actives individuelles font partie d'un dossier unique de demande d'AMM. VI. DOCUMENTATION POUR DES DEMANDES D'AUTORISATION DANS DES CIRCONSTANCES EXCEPTIONNELLES Lorsque, conformément à l'article 6, §1bis, alinéa 9, de la loi sur les médicaments, le demandeur peut démontrer qu'il n'est pas en mesure de fournir des renseignements complets sur l'efficacité et la sécurité dans des conditions normales d'emploi car : - les indications prévues pour les produits en cause se présentent si rarement que le demandeur ne peut raisonnablement être tenu de fournir les renseignements complets, ou - l'état d'avancement de la science ne permet pas de donner les renseignements complets, ou - des principes de déontologie médicale, communément admis, interdisent de recueillir ces renseignements, l'AMM peut alors être accordée sous réserve de certaines obligations spécifiques.

Ces obligations spécifiques peuvent comprendre les suivantes : - le demandeur doit mener à son terme un programme d'essais défini dans le délai fixé par l'AFMPS, dont les résultats serviront à une réévaluation du rapport bénéfice/risque, - le médicament en question ne doit pouvoir être délivré que sur prescription et, le cas échéant, son administration peut n'être autorisée que sous contrôle médical strict, éventuellement en milieu hospitalier et, pour un médicament radiopharmaceutique, par une personne autorisée, - la notice et toute information médicale doivent attirer l'attention du médecin sur le fait que, sous certains aspects, nommément désignés, il n'existe pas encore suffisamment de renseignements sur le médicament en question.

VII. DEMANDES MIXTES D'AMM On entend par demandes mixtes d'AMM des dossiers de demande d'AMM où le module 4 et/ou 5 consiste en une association de rapports d'essais non-cliniques et/ou cliniques limitées réalisés par le demandeur et de références bibliographiques. Tous les autres modules sont conformes à la structure décrite dans la partie I de la présente annexe. L'AFMPS accepte le format proposé présenté par le demandeur au cas par cas.

PARTIE III : MEDICAMENTS PARTICULIERS La présente partie établit les exigences spécifiques relatives à des médicaments identifiés de par leur nature particulière.

I. MEDICAMENTS BIOLOGIQUES 1.1. Médicaments dérivés du plasma Pour les médicaments dérivés du sang ou du plasma humains et par dérogation aux dispositions du module 3, les exigences visées dans « L'information relative aux matières de départ et aux matières premières » concernant les dossiers, peuvent être remplacées par un Dossier Permanent du Plasma certifié conformément à la présente partie lorsque les matières de départ sont constituées par du sang/plasma humains. a) Principes Aux fins de la présente annexe : - On entend par Dossier Permanent du Plasma une documentation autonome qui est distincte du dossier d'AMM et qui fournit toutes les informations détaillées pertinentes portant sur les caractéristiques de la totalité du plasma humain utilisé comme matière de départ et/ou matière première pour la fabrication de sous-fractions et fractions intermédiaires, composants de l'excipient et de la ou des substances actives faisant partie des médicaments ou des dispositifs médicaux visés dans l'arrêté du 18 mars 1999 susmentionné/Directive 2000/70/CE du Parlement européen et du Conseil du 16 novembre 2000 modifiant la directive 93/42/CEE du Conseil en ce qui concerne les dispositifs médicaux incorporant des dérivés stables du sang ou du plasma humains; - Chaque centre ou établissement de fractionnement/traitement du plasma humain prépare et met à jour l'ensemble des informations pertinentes détaillées visées dans le Dossier Permanent du Plasma; - Le Dossier Permanent du Plasma est soumis à l'Agence européenne ou à l'AFMPS par le demandeur d'AMM ou le titulaire de l'AMM. Lorsque le demandeur de l'AMM ou le titulaire de l'AMM est différent du titulaire du Dossier Permanent du Plasma, le Dossier Permanent du Plasma est mis à la disposition du demandeur ou du titulaire de l'AMM afin d'être soumis à l'autorité compétente. Dans tous les cas, le demandeur ou le titulaire de l'AMM assume la responsabilité du médicament. - L'AFMPS qui procède à l'évaluation de l'AMM attend que l'Agence européenne délivre le certificat avant de prendre une décision sur la demande. - Tout dossier de demande d'AMM contenant un composant dérivé du plasma humain fait référence au Dossier Permanent du Plasma correspondant au plasma utilisécomme matière de départ/première. b) Contenu Conformément aux dispositions de l'article 51 du présent arrêté/Directive 2002/98/CE du parlement européen et du Conseil du 27 janvier 2003 établissant des normes de qualité et de sécurité pour la collecte, le contrôle, la transformation, la conservation et la distribution du sang humain et des composants sanguins, et modifiant la Directive 2001/83/CE, qui vise les exigences pour les donneurs et le contrôle des dons, le Dossier Permanent du Plasma contient des informations sur le plasma utilisé comme matière de départ/première, en particulier : 1) Origine du plasma : (i) Information sur les centres ou les établissements où la collecte de sang/plasma est effectuée, y compris leur inspection et leur agrément, ainsi que les données épidémiologiques portant sur les maladies infectieuses transmissibles par le sang; (ii) Information sur les centres ou établissements où le contrôle des dons et des mélanges de plasma est effectué, y compris leur statut à l'égard de l'inspection et de l'agrément; (iii) Critères de sélection/d'exclusion pour les donneurs de sang/plasma; (iv) Système en place permettant d'assurer la traçabilité de chaque don depuis l'établissement de collecte de sang/plasma jusqu'aux produits finis et inversement. 2) Qualité et sécurité du plasma : (i) Conformité avec les monographies de la Pharmacopée européenne; (ii) Contrôle des dons et mélanges de sang/plasma pour la détection d'agents infectieux, y compris l'information sur les méthodes utilisées pour ces contrôles et, dans le cas des mélanges de plasma, données de validation des tests utilisés; (iii) Caractéristiques techniques des poches pour la collecte de sang et de plasma, y compris l'information sur les solutions d'anticoagulants utilisées; (iv) Conditions de conservation et de transport du plasma; (v) Procédures pour le retrait et/ou la période de quarantaine éventuelle des lots de plasma; (vi) Caractérisation du mélange de plasma. 3) Système en place entre le fabricant du médicament dérivé du plasma et/ou l'opérateur procédant au fractionnement/traitement du plasma d'une part, et les centres ou établissements de collecte et de contrôle du sang/plasma d'autre part, qui définit les conditions de leur interaction et les spécifications convenues. En outre, le Dossier Permanent du Plasma dresse la liste des médicaments pour lesquels ce Dossier Permanent du Plasma est valide, que les médicaments aient obtenu ou soient en voie d'obtenir une AMM, y compris les médicaments visés à la loi du 7 mai 2004Documents pertinents retrouvés type loi prom. 07/05/2004 pub. 18/05/2004 numac 2004022376 source service public federal sante publique, securite de la chaine alimentaire et environnement Loi relative aux expérimentations sur la personne humaine fermer susmentionnée/Directive 2001/20/CE susmentionnée. c) Evaluation et certification - Pour les médicaments qui ne sont pas encore autorisés, le demandeur de l'AMM soumet un dossier complet à l'AFMPS, auquel est joint un Dossier Permanent du Plasma séparé lorsqu'il n'en existe pas déjà un. - Le Dossier Permanent du Plasma fait l'objet d'une évaluation scientifique et technique réalisée par l'Agence européenne. Une évaluation positive donne lieu à la délivrance d'un certificat de conformité du Dossier Permanent du Plasma à la législation communautaire, qui est accompagné du rapport d'évaluation. Le certificat délivré s'applique dans toute l'Union européenne. - Le Dossier Permanent du Plasma est mis à jour et certifié à nouveau annuellement. - Les changements introduits ultérieurement dans les termes d'un Dossier Permanent du Plasma doivent respecter la procédure d'évaluation établie par le Règlement (CE) N° 1085/2003 susmentionné.

Les conditions d'évaluation de ces modifications sont établies par ce Règlement. - Dans une seconde étape par rapport aux dispositions des premier, deuxième, troisième et quatrième tirets, l'AFMPS qui accordera ou a accordé l'AMM prend en compte la certification, la re-certification ou la modification du Dossier Permanent du Plasma sur le(s) médicament(s) concerné(s). - Par dérogation aux dispositions du deuxième tiret du présent point (évaluation et certification), lorsqu'un Dossier Permanent du Plasma correspond uniquement à des médicaments dérivés du sang/plasma dont l'AMM est limitée à la Belgique, l'évaluation scientifique et technique dudit Dossier Permanent du Plasma est réalisée par l'AFMPS. 1.2. Vaccins Pour les vaccins et par dérogation aux dispositions du module 3 portant sur « les substances actives », les exigences suivantes s'appliquent lorsqu'elles sont fondées sur l'utilisation d'un système de Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant.

Le dossier de demande d'AMM d'un vaccin autre que le vaccin dirigé contre la grippe doit comporter un Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant pour tout antigène vaccinant qui est une substance active de ce vaccin. a) Principes Aux fins de la présente annexe : - On entend par Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant une partie autonome du dossier de demande d'AMM d'un vaccin, qui contient toute l'information pertinente de nature biologique, pharmaceutique et chimique concernant chacune des substances actives composant ce médicament.La partie autonome peut être commune à un ou plusieurs vaccins monovalents et/ou combinés présenté(s) par le même demandeur ou titulaire d'AMM. - Un vaccin peut contenir un ou plusieurs antigènes vaccinants distincts. Il y a autant de substances actives que d'antigènes vaccinants présents dans un vaccin. - Un vaccin combiné contient au moins deux antigènes vaccinants distincts, destinés à prévenir une ou plusieurs maladies infectieuses. - Un vaccin monovalent est un vaccin qui contient un antigène vaccinant destiné à prévenir une seule maladie infectieuse. b) Contenu Le Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant contient les informations suivantes extraites de la partie pertinente (Substance active) du module 3 concernant les « données de qualité » définies dans la partie I de la présente annexe : Substance active 1.Information générale, concernant notamment le respect de la ou des monographies pertinentes de la Pharmacopée européenne; 2. Information sur la fabrication de la substance active : cette rubrique doit couvrir le procédé de fabrication, l'information sur les matières de départ et premières, les mesures spécifiques sur les EST et les agents adventices, l'évaluation de sécurité et les installations et les équipements;3. Caractérisation de la substance active;4. Contrôle de qualité de la substance active;5. Normes ou substances de référence;6. Système de fermeture du conditionnement de la substance active;7. Stabilité de la substance active.c) Evaluation et certification - Pour les vaccins nouveaux, le demandeur soumet à l'AFMPS un dossier de demande d'AMM complet comprenant tous les Dossiers Permanents de l'Antigène Vaccinant correspondant à chaque antigène vaccinant composant le vaccin nouveau lorsqu'il n'existe pas déjà de Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant.L'Agence européenne procède à une évaluation technique et scientifique de chaque Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant. Une évaluation positive donne lieu à la délivrance d'un certificat de conformité à la législation européenne pour chaque Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant, qui est accompagné du rapport d'évaluation. Ce certificat s'applique dans toute l'Union européenne. - Les dispositions du premier tiret s'appliquent aussi à tout vaccin qui consiste en une association nouvelle d'antigènes vaccinants, indépendamment du fait qu'un ou plusieurs de ces antigènes vaccinants entrent ou non dans la composition de vaccins déjà autorisés dans l'Union européenne. - Les changements dans le contenu d'un Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant pour un vaccin autorisé dans l'Union européenne font l'objet d'une évaluation scientifique et technique réalisée par l'Agence européenne conformément à la procédure établie dans le Règlement (CE) N° 1085/2003 susmentionné. En cas d'évaluation positive, l'Agence européenne délivre un certificat de conformité à la législation communautaire pour le Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant. Le certificat délivré s'applique dans toute l'Union européenne. - Par dérogation aux dispositions des premier, second et troisième tirets du présent point (évaluation et certification), lorsqu'un Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant correspond uniquement à un vaccin qui fait l'objet d'une AMM qui n'a pas été/ne sera pas délivrée conformément à une procédure communautaire et, à condition que le vaccin autorisé comporte des antigènes vaccinants qui n'ont pas été évalués par le biais d'une procédure communautaire, l'évaluation scientifique et technique du Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant précité et de ses modifications ultérieures est alors réalisée par l'AFMPS qui a traitée la demande d'AMM ou qui a accordée l'AMM. - Dans un deuxième temps par rapport aux dispositions des premier, deuxième et troisième tirets, la DG M qui a traité ou a accordé l'AMM prend en compte la certification, la re-certification ou la modification du Dossier Permanent de l'Antigène Vaccinant sur le(s) médicament(s) concerné(s).

II. RADIOPHARMACEUTIQUES ET PRECURSEURS 2.1. Radiopharmaceutiques Aux fins du présent chapitre, les demandes fondées sur l'article 51 du présent arrêté fournissent un dossier complet où figurent les détails spécifiques suivants : Module 3 a) Dans le contexte d'une trousse pour le marquage au moyen d'un radionucléide après livraison par le fabricant, la substance active est considérée comme la substance de la formulation qui est destinée à porter ou lier le radionucléide.La description de la méthode de fabrication de la trousse pour préparation d'un radiopharmaceutique comprend les détails de la fabrication de la trousse et des détails de la transformation finale recommandée pour produire le médicament radioactif. Les spécifications nécessaires du radionucléide sont décrites conformément, le cas échéant, à la monographie générale ou aux monographies spécifiques de la Pharmacopée européenne. En outre, tous les composés nécessaires pour le marquage au moyen d'un radionucléide sont décrits. La structure de la substance active est aussi décrite.

Pour les radionucléides, les réactions nucléaires dès leur formation sont discutées.

Dans un générateur, les radionucléides pères et fils sont considérés comme des substances actives. b) Les détails de la nature du radionucléide, de l'isotope, les impuretés probables, l'entraîneur, l'activité totale et l'activité spécifique doivent être indiqués.c) Les matières premières comprennent les matières constituant la cible d'irradiation.d) Les considérations sur la pureté chimique/radiochimique et leurs relations à la biodistribution sont indiquées.e) La pureté radionucléique et radiochimique et l'activité spécifique sont précisées.f) Pour les générateurs, les renseignements concernant les essais pour les radionucléides père et fils sont exigés.Pour les éluats de générateurs,les essais sur les radionucléides père et sur les autres composants du générateur sont fournis. g) La teneur en substances actives doit s'exprimer obligatoirement en terme de masse et s'applique seulement aux médicaments radiopharmaceutiques.Pour les radionucléides, l'activité est exprimée en becquerels à une date donnée et, si nécessaire, à une heure donnée avec l'indication du fuseau horaire. Le type de radiation est indiqué. h) Pour la trousse pour préparation d'un radiopharmaceutique, les spécifications du produit fini comprennent des essais pour vérifier la qualité du radiomarquage.Des contrôles appropriés de la pureté radiochimique et radionucléidique du composé radiomarqué sont inclus.

Tous les composés nécessaires pour le radiomarquage sont identifiés et testés. i) La stabilité doit être établie pour les générateurs de radionucléides, la trousse pour préparation d'un radiopharmaceutique et les produits marqués.En cas de présentations en flacons multidoses la stabilité au cours de leur utilisation doit être documentée.

Module 4 Il est admis que la toxicité peut être associée à la dose de radiation. Pour le diagnostic, il s'agit d'une conséquence de l'utilisation de médicaments radiopharmaceutiques; en thérapie, il s'agit de l'effet recherché. Par conséquent, l'évaluation de la sécurité et de l'efficacité des médicaments radiopharmaceutiques doit donc tenir compte des exigences pour les médicaments en général et des aspects relatifs à la dosimétrie. L'exposition des organes et tissus aux radiations doit être documentée. L'estimation de la dose de radiation absorbée sera calculée conformément à un système défini et reconnu au plan international pour une voie d'administration donnée.

Module 5 Les résultats des essais cliniques sont fournis lorsqu'ils sont applicables et justifiés dans les résumés détaillés cliniques. 2.2. Précurseurs radiopharmaceutiques à des fins de radiomarquage Dans le cas spécifique d'un précurseur radiopharmaceutique destiné uniquement à des fins de radiomarquage, l'objectif primaire consiste à présenter l'information qui traiterait des conséquences possibles d'une faible efficacité de radiomarquage ou une dissociation de la substance radiomarquée, à savoir des questions ayant trait aux effets produits chez le patient par un radionucléide libre. En outre, il est également nécessaire de présenter les informations pertinentes ayant trait aux risques professionnels, à savoir l'exposition du personnel hospitalier et de l'environnement aux radiations.

En particulier, l'information suivante, lorsqu'elle s'applique, est fournie : Module 3 Les dispositions du module 3 s'appliquent à l'AMM de précurseurs radiopharmaceutiques définis plus haut (points a) à i)), le cas échéant.

Module 4 Concernant la toxicité par administration unique et par administration réitérée, les résultats des essais réalisées conformément aux dispositions relatives aux bonnes pratiques de laboratoire établies par l'arrêté du 6 mars 2002 susmentionné/Directives 2004/10/CE et 2004/9/CE susmentionnées sont fournies, sauf lorsque le fait de ne pas les fournir est justifié.

Les études de mutagénicité sur le radionucléide ne sont pas considérées comme nécessaires dans ce cas particulier.

L'information relative à la toxicité chimique du nucléide « froid » et sa biodistribution est présentée.

Module 5 Les informations cliniques dégagées des essais cliniques sur le précurseur lui-même ne sont pas considérées comme pertinentes dans le cas spécifique d'un précurseur radiopharmaceutique destiné uniquement à des fins de radiomarquage.

Toutefois, les informations démontrant l'utilité clinique du précurseur radiopharmaceutique lorsqu'il est attaché aux molécules porteuses pertinentes sont présentées.

III. MEDICAMENTS HOMEOPATHIQUES La présente section définit les dispositions spécifiques concernant l'application des modules 3 et 4 aux médicaments homéopathiques définis à l'article 1er, 5) de la loi sur les médicaments.

Module 3 Les dispositions du module 3 s'appliquent aux documents soumis conformément à l'article 40 du présent arrêté pour l'enregistrement simplifié des médicaments homéopathiques visées à l'article 38 du présent arrêté et aux documents pour l'autorisation des médicaments homéopathiques visés à l'article 41 du présent arrêté avec les modifications suivantes. a) Terminologie Le nom latin de la souche homéopathique décrite dans le dossier de demande d'enregistrement doit correspondre au titre latin de la Pharmacopée européenne ou, à défaut, d'une pharmacopée officielle d'un Etat membre.Le cas échéant, le ou les noms traditionnels utilisés dans chaque Etat membre sont à fournir. b) Contrôle des matières de départ Les renseignements et les documents concernant les matières de départ, c'est-à-dire toutes les matières utilisées y compris les matières premières et les matières intermédiaires jusqu'à la dilution finale qui doit être incorporée dans le produit fini, accompagnant la demande sont complétés par des données supplémentaires sur la souche homéopathique. Les exigences générales de qualité s'appliquent à toutes les matières de départ et à toutes les matières premières ainsi qu'aux étapes intermédiaires du processus de fabrication jusqu'à la dilution finale destinée à être incorporée dans le produit fini. Si possible, un dosage est requis si des composants toxiques sont présents et si la qualité ne peut être contrôlée sur la dilution finale à incorporer en raison du degré élevé de dilution. Chaque étape du processus de fabrication depuis les matières de départ jusqu'à la dilution finale destinée à être incorporée dans le médicament fini doit être décrite de façon complète.

Dans le cas où des dilutions interviennent, ces étapes de dilution doivent être réalisées conformément aux méthodes de fabrication homéopathiques décrites dans la monographie de la Pharmacopée européenne, ou à défaut, dans une pharmacopée officielle d'un Etat membre. c) Essais de contrôle sur le produit fini Les exigences générales de qualité doivent s'appliquer aux produits finis homéopathiques, toute exception devant être dûment justifiée par le demandeur. L'identification et le dosage de tous les composants présentant un risque toxique, devront être réalisés. S'il peut être justifié qu'une identification et/ou un dosage de tous les composants présentant un risque toxique ne sont pas possibles, par exemple en raison de leur dilution dans le produit fini, la qualité doit être démontrée par une validation complète du processus de fabrication et de dilution. d) Essais de stabilité La stabilité du produit fini doit être démontrée.Les données de stabilité des souches homéopathiques sont généralement transposables aux dilutions/triturations obtenues à partir de ces souches. Si aucune identification ou aucun dosage de la substance active n'est possible en raison du degré de dilution, les données de stabilité de la forme pharmaceutique peuvent être prises en compte.

Module 4 Les dispositions du module 4 s'appliquent à l'AMM simplifié des médicaments homéopathiques visés à l'article 38 du présent arrêté, avec les spécifications suivantes.

Toute information manquante doit être justifiée et il y a lieu de justifier, par exemple, pourquoi la démonstration d'un niveau acceptable de sécurité peut être soutenue même en l'absence de certaines essais.

IV. MEDICAMENTS A BASE DE PLANTES Les demandes concernant des médicaments à base de plantes présentent un dossier complet dans lequel sont inclus les renseignements spécifiques suivants.

Module 3 Les dispositions du module 3, notamment le respect d'une ou de plusieurs monographies de la Pharmacopée européenne, s'appliquent à l'autorisation de médicaments à base de plantes. L'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt de la demande est pris en compte.

Les aspects spécifiques aux médicaments à base de plantes suivants sont à examiner : 1) Substances végétales et préparations à base de plantes Aux fins de la présente annexe, les termes « substances végétales et préparations à base de plante » sont considérées comme équivalents aux termes « drogues végétales et préparations à base de drogues végétales » définis dans la Pharmacopée européenne. Pour ce qui concerne la nomenclature de la substance végétale, la dénomination scientifique à deux mots de la plante (genre, espèce, variété et auteur), et le chimiotype (lorsqu'il s'applique), les parties des plantes, la définition de la préparation à base de plantes, les autres dénominations (synonymes mentionnés dans d'autres pharmacopées) et le code de laboratoire sont à fournir.

Pour ce qui concerne la nomenclature de la préparation à base de plantes, la dénomination scientifique à deux mots de la plante (genre, espèce, variété et auteur), et le chimiotype (lorsqu'il s'applique), les parties des plantes, la définition de la préparation à base de plantes, le ratio substance à base de plantes/préparation à base de plante, le(s) solvant(s) d'extraction, les autres dénominations (synonymes mentionnés dans d'autres pharmacopées) et le code de laboratoire sont à fournir.

Pour documenter la section de la structure pour la ou les substances végétales et la ou les préparations à base de plantes lorsqu'elle s'applique, la forme physique, la description des composants ayant une activité thérapeutique connue ou des marqueurs (formule moléculaire, masse moléculaire relative, formule structurelle, y compris la stéréochimie relative et absolue, la formule moléculaire, et la masse moléculaire relative) ainsi que les autres constituants sont à fournir.

Pour documenter la section sur le fabricant de la substance végétale, le nom, l'adresse et la responsabilité de chaque fournisseur, y compris des contractants, et chaque site ou installation proposés pour intervenir dans la production/collecte et des essais de la préparation à base de plantes sont indiqués, le cas échéant.

Pour documenter la section sur le fabricant de la préparation à base de plantes, le nom, l'adresse et la responsabilité de chaque fabricant, y compris des contractants et, chaque site de fabrication proposé ou installation concernée dans la fabrication et les essais de la préparation à base de plante, sont à fournir, le cas échéant.

Concernant la description du procédé de fabrication et des contrôles du procédé pour la substance végétale, des informations pour décrire de façon adéquate la production de plantes et la collecte de plantes, y compris l'origine géographique de la plante médicinale et les conditions de culture, de récolte, de séchage et de stockage sont à fournir.

Concernant la description du procédé de fabrication et des contrôles du procédé pour la préparation à base de plantes, des informations pour décrire de façon adéquate le procédé de fabrication de la préparation à base de plantes, y compris la description du traitement, des solvants et des réactifs, les étapes de purification et la normalisation sont à fournir.

Concernant le développement du procédé de fabrication, un bref résumé décrivant le développement de la ou des substances végétales et de la ou des préparations à base de plantes lorsqu'il s'applique est à fournir, en prenant en considération la voie d'administration et l'utilisation proposées. Les résultats comparant la composition phytochimique de la ou des substances végétales et de la ou des préparations à base de plantes selon le cas fournie dans les données bibliographiques et la ou les substances végétales et la ou les préparations à base de plantes selon le cas contenues comme substances actives dans le médicament à base de plantes faisant l'objet de la demande sont à discuter, le cas échéant.

Concernant la description de la structure et d'autres caractéristiques de la substance végétale, des informations sur la caractérisation botanique, macroscopique, microscopique, phytochimique, et l'activité biologique si nécessaire sont à fournir.

Concernant la description de la structure et d'autres caractéristiques de la préparation à base de plantes, des informations sur la caractérisation phytochimique et physicochimique, et l'activité biologique si nécessaire, sont à fournir.

Les spécifications de la ou des substances végétales et de la ou des préparations à base de plantes selon le cas sont à fournir.

Les procédures analytiques utilisées pour les essais de la ou des substances végétales et de la ou des préparations à base de plantes selon le cas sont à fournir.

Concernant la validation des procédures analytiques, une information de la validation analytique, y compris des données expérimentales pour les procédures analytiques utilisées pour les essais de la ou des substances végétales et de la ou des préparations à base de plantes selon le cas, est à fournir.

Concernant les analyses de lots, une description des lots et des résultats des analyses de lots pour la ou les substances végétales et la ou les préparations à base de plantes selon le cas, y compris des analyses de substances inscrites à la Pharmacopée est à fournir.

Une justification des spécifications de la substance végétales et de la préparation à base de plantes selon le cas, est à fournir.

Une information des normes de référence ou des matières de référence utilisées pour les essais de la ou des substances végétales et de la ou des préparations à base de plantes selon le cas, est à fournir.

Lorsque la substance végétale ou la préparation à base de plantes fait l'objet d'une monographie, le demandeur peut demander un certificat de conformité qui a été accordé par la Direction européenne pour la qualité des médicaments. 2) Médicaments à base de plantes Concernant le développement de la formulation, il y a lieu de fournir un bref résumé décrivant le développement du médicament à base de plantes, en prenant en considération la voie d'administration et l'utilisation proposées.Les résultats comparant la composition phytochimique des produits utilisés, fournie dans les données bibliographiques et le médicament à base de plantes faisant l'objet de la demande sont à discuter, le cas échéant.

PARTIE IV :MEDICAMENTS DE THERAPIE INNOVANTE Les médicaments de thérapie innovante se fondent sur des procédés de fabrication axés sur différentes biomolécules produites par transfert de gènes, et/ou sur des cellules dont les propriétés biologiques ont été modifiées et qui sont utilisées comme substances actives ou parties de substances actives.

Pour ces médicaments, la présentation du dossier de demande d'AMM satisfait aux exigences de format décrites dans la partie I de la présente annexe.

Les modules 1 à 5 s'appliquent. Pour la dissémination volontaire dans l'environnement des organismes génétiquement modifiés (OGM), une attention particulière est accordée à la persistance de ces organismes génétiquement modifiés chez l'hôte receveur et à la réplication et/ou à la modification éventuelles des OGM. L'information concernant le risque pour l'environnement devrait figurer dans l'annexe du module 1.

I. MEDICAMENTS DE THERAPIE GENIQUE (HUMAINS ET XENOGENIQUES) Aux fins de la présente annexe, on entend par médicament de thérapie génique tout produit obtenu par un ensemble de procédés de fabrication visant au transfert, in vivo ou ex vivo, d'un gène prophylactique, diagnostique ou thérapeutique (à savoir un morceau d'acide nucléique), vers des cellules humaines/animales et son expression consécutive in vivo. Le transfert de gène implique un système d'expression contenu dans un système d'administration appelé vecteur, qui peut être d'origine virale ou non-virale. Ce vecteur peut aussi être inclus dans une cellule humaine ou animale. 1.1. Diversité des médicaments de thérapie génique a) Médicaments de thérapie génique utilisant des cellules allogéniques ou xénogéniques Le vecteur est prêt à l'emploi et stocké, avant son transfert, dans des cellules-hôtes. Les cellules ont été obtenues, au préalable, et peuvent être manipulées pour obtenir une banque de cellules ( banque de collection ou banque établie à partir de cellules primaires) avec une viabilité limitée.

Les cellules génétiquement modifiées par le vecteur constituent une substance active.

Des étapes supplémentaires peuvent être réalisées pour obtenir le produit fini. Par essence, un tel médicament est destiné à être administré à un certain nombre de patients. b) Médicaments de thérapie génique utilisant des cellules humaines autologues La substance active est un lot de vecteur prêt à l'emploi, stocké avant son transfert dans les cellules autologues. Des étapes supplémentaires peuvent être réalisées pour obtenir le produit fini.

Ces produits sont préparés à partir de cellules obtenues chez un patient donné. Les cellules sont ensuite génétiquement modifiées en utilisant un vecteur prêt à l'emploi contenant les gènes d'intérêt qui a été préparé à l'avance et qui constitue la substance active. La préparation est réinjectée au patient et est, par définition, destinée à un seul patient. L'ensemble du procédé de fabrication, depuis la collecte des cellules chez le patient jusqu'à la ré-injection chez ce patient, est considéré comme constituant une seule intervention. c) Administration de vecteurs prêts à l'emploi contenant du matériel génétique (prophylactique, diagnostique ou thérapeutique) La substance active est un lot de vecteur prêt à l'emploi. Des étapes supplémentaires peuvent être réalisées pour obtenir le produit fini. Ce type de médicament est destiné à être administré à plusieurs patients.

Le transfert de matériel génétique peut être réalisé par injection directe du vecteur prêt à l'emploi aux receveurs. 1.2. Exigences spécifiques concernant le module 3 Les médicaments de thérapie génique consistent en : - l'acide nucléique nu, - l'acide nucléique complexé ou des vecteurs non-viraux, - des vecteurs viraux, - des cellules génétiquement modifiées.

Comme pour tout autre médicament, on peut identifier les trois principaux éléments du procédé de fabrication, à savoir : - matières de départ : matières à partir desquelles la substance active est fabriquée tel qu'un gène d'intérêt, des plasmides d'expression, des banques de cellules, et des stocks de virus ou de vecteurs non-viraux; - substance active : vecteur recombinant, virus, plasmides nus ou complexés, cellules produisant des virus, cellules génétiquement modifiées in vitro; - produit fini : substance active formulée dans son conditionnement primaire pour l'utilisation médicale souhaitée. Selon le type de médicament de thérapie génique, le mode d'administration et les conditions d'utilisation peuvent nécessiter un traitement ex vivo des cellules du patient (voir 1.1.b).

Une attention particulière est accordée aux points suivants : a) Des informations son fournies concernant les caractéristiques pertinentes du médicament de thérapie génique y compris son expression dans la population cellulaire visée.Des informations concernant l'origine, la construction, la caractérisation et la vérification de la séquence codante du gène y compris son intégrité et sa stabilité sont fournies. En plus du gène d'intérêt, la séquence complète des autres gènes, les éléments régulateurs et la construction principale du vecteur sont fournis. b) Des informations concernant la caractérisation du vecteur utilisé pour transférer et administrer le gène sont fournies.Celles-ci doivent inclure sa caractérisation physico-chimique et /ou sa caractérisation biologique/immunologique.

Pour les médicaments qui utilisent un micro-organisme comme des bactéries ou des virus pour faciliter le transfert des gènes (transfert biologique des gènes, des données sur la pathogénèse de la souche parentale et sur son tropisme pour des types de tissus et cellules spécifiques ainsi que la dépendance de l'interaction sur le cycle cellulaire sont fournies.

Pour les médicaments qui utilisent des moyens non biologiques pour faciliter le transfert des gènes, les propriétés physicochimiques des constituants individuellement et en association sont indiquées. c) Les principes d'établissement des banques de cellules des lots de semences ainsi que leur caractérisation s'appliquent aux médicaments utilisant un transfert de gènes le cas échéant.d) L'origine des cellules accueillant le vecteur recombinant est indiquée. Les caractéristiques de l'origine humaine, comme l'âge, le sexe, les résultats des essais microbiologiques et viraux, les critères d'exclusion et le pays d'origine sont documentées.

Pour les cellules d'origine animale, une information détaillée relative aux points suivants est fournie : - origine des animaux, - élevage et soins des animaux, - animaux transgéniques (obtention, caractérisation des cellules transgéniques, nature du gène inséré), - mesures pour prévenir et suivre les infections chez les animaux sources/donneurs, - dépistage d'agents infectieux, - locaux, - contrôle des matières de départ et des matières premières.

La description des modalités de prélèvement des cellules, notamment le lieu, le type de tissu, le mode opératoire, le transport, le stockage et la traçabilité, ainsi que les contrôles effectués au cours de la collecte sont documentés. e) L'évaluation de la sécurité virale et la traçabilité des produits, depuis le donneur jusqu'au produit fini, sont une composante essentielle de la documentation à fournir.Par exemple, la présence de virus aptes à la réplication dans des stocks de vecteurs viraux inaptes à la réplication doit être exclue.

II. MEDICAMENTS DE THERAPIE CELLULAIRE SOMATIQUE (HUMAINS ET XENOGENIQUES) Aux fins de la présente annexe, on entend par médicaments de thérapie cellulaire somatique les cellules vivantes somatiques autologues (émanant du patient lui-même), allogéniques (provenant d'un autre être humain) ou xénogéniques (provenant d'animaux) utilisées chez l'homme, dont les caractéristiques biologiques ont été sensiblement modifiées sous l'effet de leur manipulation pour obtenir un effet thérapeutique, diagnostique ou préventif s'exerçant par des moyens métaboliques, pharmacologiques et immunologiques. Cette manipulation inclut l'expansion ou l'activation de populations cellulaires autologues ex vivo (par exemple l'immunothérapie adoptive), l'utilisation de cellules allogéniques et xénogéniques associées à des dispositifs médicaux utilisés ex vivo ou in vivo (micro-capsules, matrices complexes, biodégradables ou non).

Exigences spécifiques pour les médicaments de thérapie cellulaire concernant le module 3.

Les médicaments de thérapie cellulaire somatique consistent en des : - cellules manipulées afin de modifier leurs propriétés immunologiques, métaboliques ou d'autres propriétés fonctionnelles du point de vue qualitatif ou quantitatif; - cellules triées, sélectionnées et manipulées qui subissent ultérieurement un procédé de préparation pour obtenir le produit fini; - cellules manipulées et associées à des constituants non cellulaires (par exemple, des matrices biologiques ou inertes, ou des dispositifs médicaux) et exerçant l'action principale revendiquée pour le produit fini; - dérivés de cellules autologues exprimés in vitro, dans des conditions de culture spécifiques, - cellules, génétiquement modifiées ou manipulées par une autre façon, pour exprimer des propriétés fonctionnelles homologues ou non homologues antérieurement inexprimées.

L'ensemble du procédé de fabrication, depuis la collecte des cellules chez le patient (situation autologue) jusqu'à la ré-injection chez ce patient, est considéré comme constituant une seule intervention.

Comme pour tout autre médicament, on peut identifier les trois éléments du procédé de fabrication : - matières de départ : matières à partir desquelles la substance active est fabriquée, c'est-à-dire des organes, des tissus, des liquides biologiques ou des cellules; - substance active : cellules manipulées, lysats de cellules, cellules proliférantes et cellules utilisées en association avec des matrices inertes et des dispositifs médicaux; - produits finis : substance active formulée dans son conditionnement primaire pour l'utilisation médicale souhaitée. a) Informations générales sur la ou les substances actives Les substances actives des médicaments de thérapie cellulaire consistent en des cellules qui, à la suite d'un traitement in vitro, présentent des propriétés prophylactiques, diagnostiques ou thérapeutiques différentes des propriétés biologiques et physiologiques d'origine. La présente section décrit le type de cellules et de cultures concernées. Les tissus, organes ou liquides biologiques dont les cellules sont dérivées ainsi que la nature autologue, allogénique ou xénogénique du don et son origine géographique sont documentés. La collecte des cellules, leur échantillonnage et leur stockage avant manipulation sont exposés en détail. Pour les cellules allogéniques, une attention particulière est accordée à la toute première étape du procédé, qui couvre la sélection des donneurs. Le type de manipulation réalisée et la fonction physiologique des cellules qui sont utilisées comme substance actives sont indiquées. b) Information relative aux matières de départ de la ou des substances actives 1.Cellules somatiques humaines Les médicaments de thérapie cellulaire somatique humains sont produits à partir d'un nombre défini (pool) de cellules viables qui sont dérivées d'un procédé de fabrication débutant, soit au niveau des organes ou tissus prélevés chez un être humain, soit au niveau d'un système de banque cellulaire bien défini où le pool de cellules est constitué de lignées cellulaires continues. Aux fins du présent chapitre, on entend par substance active le pool de semences de cellules humaines et, par produit fini le pool de semences de cellules humaines formulées pour l'utilisation médicale revendiquée.

Les matières de départ et chaque étape du procédé de fabrication sont documentées de façon détaillée, notamment les aspects liés à la sécurité virale. 1) Organes, tissus, liquides biologiques et cellules d'origine humaine Les caractéristiques de l'origine humaine comme l'âge, le sexe, le statut microbiologique, les critères d'exclusion et le pays d'origine sont documentées. La description des modalités de prélèvement, notamment le lieu, le type de prélèvement, le mode opératoire, la mise en pool, le transport, le stockage et la traçabilité ainsi que les contrôles réalisés sur le prélèvement, est documentée. 2) Systèmes de banque cellulaire Les exigences pertinentes décrites dans la partie I s'appliquent à la préparation et au contrôle de la qualité des systèmes de banque cellulaire.Cela peut concerner essentiellement les cellules allogéniques ou xénogéniques. 3) Matières ancillaires ou dispositifs médicaux ancillaires Des informations sur l'utilisation de toutes les matières premières (par exemple, cytokines, facteurs de croissance, milieux de culture) ou d'éventuels produits ancillaires et dispositifs médicaux tels que dispositifs de triage des cellules, polymères biocompatibles, matrices, fibres, billes, en termes de biocompatibilité, de fonctionnalité et au regard du risque d'agents infectieux, doivent être fournies.2. Cellules somatiques animales ( xénogéniques ) Des informations détaillées relatives aux points suivants sont fournies : - origine des animaux, - élevage et soins des animaux, - animaux génétiquement modifiés (obtention, caractérisation des cellules transgéniques, nature du gène inséré ou excisé), - mesures pour prévenir et surveiller les infections chez les animaux sources/donneurs, - dépistage d'agents infectieux, notamment de micro-organismes transmis verticalement (y compris rétrovirus endogènes), - locaux, - systèmes de banque cellulaire, - contrôle des matières de départ et des matières premières.a) Informations sur le procédé de fabrication de la ou des substances actives et du produit fini Les différentes étapes du procédé de fabrication, telles que la dissociation organes/tissus, la sélection de la population cellulaire d'intérêt, la culture de cellules in vitro, la transformation des cellules par des agents physicochimiques ou par transfert de gènes, sont documentées.b) Caractérisation de la ou des substances actives Toutes les informations pertinentes portant sur la caractérisation de la population de cellules d'intérêt, en termes d'identité (espèce d'origine, profil cytogénétique, analyse morphologique), de pureté (agents microbiens adventices et contaminants cellulaires), d'activité (activité biologique définie) et de conformité des essais chromosomiques et des essais ( de tumorigénicité pour l'utilisation médicale revendiquée, sont fournies.c) Développement pharmaceutique du produit fini En plus du mode d'administration utilisé (perfusion intraveineuse, injection in situ, chirurgie de transplantation), des informations sont également fournies sur l'utilisation de dispositifs médicaux ancillaires éventuels (matrice, polymère biocompatible, fibres, billes) en terme de biocompatibilité et de durabilité.d) Traçabilité Un logigramme détaillé garantissant la traçabilité des produits depuis le donneur jusqu'au produit fini est fourni. III. EXIGENCES SPECIFIQUES POUR LES MEDICAMENTS (HUMAINS ET XENOGENIQUES) DE THERAPIE CELLULAIRE SOMATIQUE ET DE THERAPIE GENIQUE CONCERNANT LES MODULES 4 ET 5 3.1. Module 4 Pour les médicaments de thérapie génique et cellulaire somatique, il est admis que les exigences classiques définies dans le module 4 pour les essais non-cliniques de médicaments peuvent ne pas être toujours appropriées en raison de propriétés biologiques et structurelles spécifiques et diverses liées aux produits en question, y compris un niveau élevé de spécificité d'espèce, de spécificité de sujet, de barrières immunologiques et de différences dans les réponses pléïotropes.

La logique sous-tendant le développement non-clinique et les critères utilisés pour choisir les espèces et modèles pertinents sont correctement illustrés dans le module 2.

Il peut être nécessaire d'identifier ou de mettre au point de nouveaux modèles animaux pour contribuer à l'extrapolation de résultats spécifiques portant sur les critères indicatifs de la fonctionnalité et de la toxicité à l'activité in vivo des produits chez l'Homme. La justification scientifique de l'utilisation de ces modèles animaux de maladie pour étayer la sécurité et la preuve du concept pour l'efficacité est fournie. 3.2. Module 5 L'efficacité de ces médicaments doit être démontrée de la façon décrite dans le module 5. Pour certains produits et pour certaines indications thérapeutiques, néanmoins, il peut ne pas être possible de procéder à des essais cliniques traditionnels. Toute déviation des lignes directrices existantes est justifiée dans le module 2.

Le développement clinique de médicaments de thérapie cellulaire possède quelques caractéristiques particulières tenant à la nature complexe et à la durée de vie limitée des substances actives. Il exige des essais supplémentaires en raison des questions liées à la viabilité, à la prolifération, à la migration et à la différenciation des cellules (thérapie cellulaire somatique), en raison des situations cliniques particulières d'utilisation de ces produits ou en raison du mode d'action spécifique lié à l'expression génétique (thérapie génique somatique).

Les risques spéciaux associés à ces produits du fait d'une contamination potentielle par des agents infectieux doivent être abordés dans la demande d'AMM de médicaments de thérapie innovante. Il convient d'insister plus particulièrement sur les stades précoces de développement, notamment le choix des donneurs dans le cas de médicaments de thérapie cellulaire, et sur la stratégie thérapeutique dans son ensemble, notamment la manipulation et l'administration correcte du produit.

En outre, le module 5 de la demande doit contenir, le cas échéant, des données sur les mesures de surveillance et de contrôle de fonctionnalité et de développement des cellules vivantes chez le receveur, ainsi que les mesures de prévention de transmission d'agents infectieux et de réduction de tout risque potentiel pour la santé publique. 3.2.1. Essais de pharmacologie humaine et d'efficacité Les essais de pharmacologie humaine doivent fournir des informations sur le mode d'action attendu, sur l'efficacité attendue sur la base des critères de jugement primaires et secondaires justifiés, sur la biodistribution, sur la dose adéquate, sur le rythme d'administration et les modes d'administration ou sur les modalités d'utilisation envisagées pour les essais d'efficacité.

Les essais pharmacocinétiques classiques peuvent ne pas être pertinentes pour certains produits de thérapie innovante. Des essais chez des volontaires sains ne sont pas toujours faisables et la recherche de dose et des paramètres cinétiques sont généralement difficiles à établir dans les essais cliniques. Il est néanmoins nécessaire d'étudier la distribution et le comportement in vivo du produit y compris la prolifération des cellules et la fonctionnalité à long terme ainsi que la quantité, la distribution du produit génique et la durée de l'expression génique souhaitée. Des essais appropriés sont utilisés et, au besoin, mis au point pour tracer dans le corps humain les produits cellulaires ou de cellule exprimant le gène d'intérêt et pour surveiller la fonctionnalité des cellules qui ont été administrées ou transfectées.

L'évaluation de l'efficacité et de la sécurité d'un médicament de thérapie innovante doit inclure la description et l'évaluation précise de la stratégie thérapeutique dans son ensemble, y compris les modes d'administration particuliers, (comme la transfection de cellules ex vivo, la manipulation in vitro, l'utilisation de techniques interventionnelles), et l'essai des traitements associés éventuels (y compris le traitement immunosuppressif antiviral, cytotoxique).

L'ensemble de la procédure doit être testé dans des essais cliniques et décrites dans l'information sur le produit. 3.2.2. Sécurité Les questions de sécurité résultant de la réaction immunitaire aux médicaments ou aux protéines exprimées, le rejet immunitaire, l'immunosuppression et la défaillance des mécanismes d'immuno-isolation sont pris en considération.

Certains médicaments de thérapie génique et de thérapie cellulaire somatique (par exemple de thérapie cellulaire xénogénique et certains médicaments de thérapie génique) peuvent contenir des particules et/ou des agents infectieux aptes à la réplication. Il peut être nécessaire de surveiller chez le patient le développement d'éventuelles infections et/ou leurs séquelles pathologiques au cours des phases pré- et post- autorisation. Cette surveillance doit éventuellement être étendue aux personnes en contact étroit avec le patient, y compris le personnel soignant.

Le risque de contamination par des agents potentiellement transmissibles, ne saurait être totalement éliminé dans l'utilisation de certains médicaments de thérapie cellulaire somatique et certains médicaments de thérapie génique. Le risque peut, néanmoins être minimisé, par des mesures appropriées décrites dans le module 3.

Les mesures incluses dans le procédé de production doivent être complétées par des méthodes de dosages, des processus de contrôle de la qualité et des méthodes de surveillance appropriées qui doivent être décrites dans le module 5.

L'utilisation de certains médicaments de thérapie cellulaire somatique avancée doit éventuellement se limiter, de façon temporaire ou permanente, aux établissements qui ont une expertise documentée et des installations permettant d'assurer un suivi correct des patients. Une démarche comparable peut être pertinente pour certains médicaments de thérapie génique qui sont associés à un risque potentiel d'agents infectieux aptes à la réplication.

Les aspects de surveillance à long terme concernant le développement de complications tardives sont également pris en considération et traités dans le dossier, le cas échéant.

Le cas échéant, le demandeur doit soumettre un plan détaillé de gestion des risques couvrant les données cliniques et biologiques du patient, les données épidémiologiques émergeantes et, le cas échéant, des données obtenues sur des échantillons de tissus provenant du donneur et du receveur conservés en échantillothèque. Un tel système est nécessaire pour garantir la traçabilité du médicament et une réaction rapide en cas d'apparition inexpliquée d'événements indésirables.

IV. DECLARATION SPECIFIQUE CONCERNANT LES MEDICAMENTS DE XENOTRANSPLANTATION Aux fins de la présente annexe, on entend par xénotransplantation toute procédure qui implique la transplantation, l'implantation, ou la perfusion chez un receveur humain soit de tissus ou d'organes vivants prélevés chez des animaux soit des liquides biologiques, des cellules, des tissus ou des organes humains qui ont subi un contact ex vivo avec des cellules, tissus ou organes animaux.

Une attention particulière est accordée aux matières de départ.

A cet égard, des informations détaillées relatives aux points suivants sont fournies conformément à des lignes directrices spécifiques : - origine des animaux, - élevage et soins des animaux, - animaux génétiquement modifiés (obtention, caractérisation de cellules transgéniques, nature du gène inséré ou excisé), - mesures pour prévenir et suivre les infections chez les animaux sources/donneurs, - dépistage d'agents infectieux, - locaux, - contrôle des matières de départ et des matières premières, - traçabilité.

Vu pour être annexé à Notre arrêté du ALBERT Par le Roi : Le Ministre de la Santé publique, R. DEMOTTE

Annexe II INTRODUCTION Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'AMM soumise en vertu de l'article 146 du présent arrêté sont présentés conformément aux dispositions prévues par la présente annexe et en tenant compte des lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans « La réglementation des médicaments dans l'Union européenne », volume 6, avis aux demandeurs, ci-après dénommé NTA. Les demandeurs devront constituer le dossier de demande d'AMM en tenant compte des lignes directrices scientifiques relatives à la qualité, la sécurité et l'efficacité des médicaments adoptées par le CVMP et publiées par l'Agence européenne et d'autres lignes directrices publiées dans le NTA. Toute information utile pour l'évaluation du médicament concerné, qu'elle soit favorable ou défavorable, doit être jointe à la demande.

Il convient notamment de fournir tous les détails pertinents concernant tout contrôle ou essai incomplet ou abandonné, relatif au médicament. De plus, une fois l'AMM octroyée, toute information relative à l'évaluation des risques/avantages qui ne se trouve pas dans la demande d'origine doit être communiquée immédiatement au Ministre ou à son délégué.

Toutes les expériences sur des animaux doivent être exécutées en conformité avec l'arrêté royal du 14 novembre 1993 relatif à la protection des animaux utilisés à des fins expérimentales/la directive 86/609/CEE du Conseil du 24 novembre 1986, concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives des Etats membres à la protection des animaux utilisés à des fins expérimentales ou à d'autres fins scientifiques.

Les dispositions prévues au titre Ier de la présente annexe s'appliquent aux médicaments à usage vétérinaire autres que les médicaments immunologiques destinés à être administrés à des animaux pour provoquer une immunité active ou passive ou à diagnostiquer l'état d'immunité.

Les dispositions prévues au titre II de la présente annexe s'appliquent aux médicaments destinés à être administrés à des animaux pour provoquer une immunité active ou passive ou pour diagnostiquer l'état d'immunité, ci-après dénommés « médicaments immunologiques ».

TITRE Ier EXIGENCES RELATIVES AUX MEDICAMENTS AUTRES QUE LES MEDICAMENTS IMMUNOLOGIQUES PREMIERE PARTIE RESUME DU DOSSIER A. RENSEIGNEMENTS D'ORDRE ADMINISTRATIF Le médicament faisant l'objet de la demande est identifié par son nom et par le nom du ou des substances actives ainsi que par le dosage et la forme pharmaceutique, le mode et la voie d'administration et une description de la présentation finale du médicament pour la vente.

Le demandeur indique son nom et son adresse, le nom et l'adresse du ou des fabricants et des sites impliqués aux différents stades de la production (incluant le fabricant du produit fini et le ou les fabricants du ou des substances actives), et, le cas échéant, le nom et l'adresse de l'importateur.

Le demandeur indique le nombre et les titres des volumes de documentation présentés à l'appui de sa demande et, le cas échéant, les échantillons fournis.

Le demandeur joint aux renseignements d'ordre administratif un document prouvant que le fabricant est autorisé à produire les médicaments vétérinaires en question, défini à l'article 12bis, § 1er, de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer sur les médicaments et prévue par le présent arrêté, ainsi que la liste des pays où une AMM a été octroyée, une copie de tous les RCP selon l'article 14 de la directive 2001/82/CE susmentionnée tels qu'approuvés par les Etats membres, et la liste des pays dans lesquels une demande a été présentée.

B. RCP Le demandeur doit proposer une RCP, conformément à l'article 147 du présent arrêté.

En outre, le demandeur fournit un ou plusieurs échantillons ou des maquettes du modèle-vente du médicament accompagnés, s'il y a lieu, de la notice pour le public.

C. RAPPORTS D'EXPERTS Conformément à l'article 146 du présent arrêté, des rapports d'experts doivent être présentés sur la documentation analytique, la documentation toxico-pharmacologique, la documentation relative aux résidus ainsi que la documentation concernant les essais cliniques.

Chaque rapport d'expert doit consister en une évaluation critique des divers contrôles et/ou essais pratiqués conformément au présent arrêté et doit faire apparaître toutes les données utiles pour cette évaluation. L'expert doit préciser si, à son avis, les garanties fournies en matière de qualité, d'innocuité et d'efficacité du médicament en cause sont suffisantes. Un simple résumé factuel n'est pas suffisant.

Toutes les données importantes sont résumées dans une annexe au rapport d'expert et, dans la mesure du possible, présentées sous forme de tableaux ou de graphiques. Le rapport d'expert et les résumés comprennent des références précises aux informations contenues dans la documentation de base.

Chaque rapport d'expert est rédigé par une personne qualifiée et expérimentée. Il est signé et daté par l'expert; il y est joint une brève description des diplômes, de la formation et des activités professionnelles de l'expert. Les liens professionnels de l'expert avec le demandeur sont déclarés.

DEUXIEME PARTIE ESSAIS ANALYTIQUES (PHYSICO-CHIMIQUES, BIOLOGIQUES OU MICROBIOLOGIQUES) DES MEDICAMENTS AUTRES QUE LES MEDICAMENTS IMMUNOLOGIQUES Toutes les méthodes d'analyse doivent correspondre à l'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt du dossier et être validées; les résultats des études de validation doivent être fournis.

La ou les méthodes d'analyse doivent être détaillées afin d'être reproductibles lors des contrôles effectués à la demande de l'AFMPS; le matériel particulier qui pourrait être employé doit faire l'objet d'une description suffisante, avec schéma éventuel à l'appui. Si nécessaire, la formule des réactifs de laboratoire doit être complétée par le mode de préparation. Pour des procédures d'analyse figurant dans la Pharmacopée européenne ou dans une autre pharmacopée approuvée, cette description peut être remplacée par une référence précise à la pharmacopée en question.

A. COMPOSITIONS QUALITATIVE ET QUANTITATIVE DES COMPOSANTS Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'AMM, en vertu de l'article 146 du présent arrêté, sont présentés conformément aux prescriptions suivantes : 1. Description qualitative Par « description qualitative » de tous les composants du médicament, il faut entendre la désignation ou la description : - du ou des substances actives, - du ou des composants de l'excipient, quelle que soit la nature et quelle que soit la quantité mise en oeuvre, y compris les colorants, conservateurs, adjuvants, stabilisants, épaississants, émulsifiants, correcteurs du goût, aromatisants, etc., - des éléments de mise en forme pharmaceutique - capsules, gélules, etc. - destinés à être ingérés par des animaux ou, plus généralement, à leur être administrés.

Ces indications sont complétées par tous renseignements utiles sur le récipient et, éventuellement, sur son mode de fermeture, sur les accessoires avec lesquels le médicament sera utilisé ou administré et qui seront délivrés avec le médicament. 2. Par « termes usuels » destinés à désigner les composants des médicaments, il faut entendre, sans préjudice de l'application des autres dispositions prévues à l'article 146 du présent arrêté : - pour les produits figurant à la Pharmacopée européenne ou, à défaut, à une autre pharmacopée approuvée, obligatoirement la dénomination principale retenue par la monographie concernée, avec référence à ladite pharmacopée, - pour les autres produits, la dénomination commune internationale recommandée par l'Organisation mondiale de la santé (OMS), pouvant être accompagnée d'une autre dénomination commune ou, à défaut, de la dénomination scientifique exacte;les produits dépourvus de dénomination commune internationale ou de dénomination scientifique exacte seront désignés par une évocation de l'origine et du mode d'obtention, complétée, le cas échéant, par toutes précisions utiles, - pour les matières colorantes, la désignation par le numéro « E » qui leur est affecté dans l'arrêté royal du 9 octobre 1996 concernant les colorants destinés à être employés dans les denrées alimentaires. 3. composition quantitative 3.1. Pour donner la « composition quantitative » de toutes les substances actives du médicament, il faut selon la forme pharmaceutique préciser, pour chaque substance active, la masse ou le nombre d'unités d'activité biologique, soit par unité de prise, soit par unité de masse ou de volume.

Les unités d'activité biologique sont utilisées pour les produits qui ne peuvent être définis chimiquement. Lorsque l'Organisation mondiale de la santé a défini une unité internationale d'activité biologique, celle-ci est utilisée. Lorsqu'il n'y a pas d'unité internationale, les unités d'activité biologique sont exprimées de façon à renseigner sans équivoque sur l'activité de la substance.

Chaque fois que possible, l'activité biologique par unité de masse est indiquée.

Ces indications sont complétées : - pour les préparations injectables : par la masse ou les unités d'activité biologique de chaque substance active contenue dans le récipient unitaire, compte tenu du volume utilisable, le cas échéant après reconstitution, - pour les médicaments devant être administrés par gouttes : par la masse ou les unités d'activité biologique de chaque substance active contenue dans le nombre de gouttes correspondant à 1 ml ou à 1 g de la préparation, - pour les sirops, émulsions, granulés et autres formes pharmaceutiques destinés à être administrés selon des mesures : par la masse ou les unités d'activité biologique de chaque substance active par mesure. 3.2. Les substances actives à l'état de composés ou de dérivés sont désignées quantitativement par leur masse globale et, si nécessaire ou significatif, par la masse de la ou des fractions actives de la molécule. 3.3. Pour les médicaments contenant une substance active qui fait l'objet d'une demande d'AMM pour la première fois dans l'un des Etats membres, la composition quantitative d'une substance active qui est un sel ou en hydrate est systématiquement exprimée en fonction de la masse de la fraction ou des fractions actives de la molécule. Par la suite, la composition quantitative de tous les médicaments autorisés dans les Etats membres sera exprimée de la même manière pour cette même substance active. 4. Développement galénique Le choix de la composition des constituants et du récipient, de même que la fonction des excipients dans le produit fini doivent être expliqués et justifiés par des données scientifiques relatives au développement galénique.Le surdosage à la fabrication ainsi que sa justification doivent être indiqués.

B. DESCRIPTION DU MODE DE FABRICATION La description du mode de fabrication jointe à la demande d'AMM en vertu de l'article 146 du présent arrêté est énoncée de façon à donner une idée satisfaisante du caractère des opérations mises en oeuvre.

A cet effet, elle comporte au minimum : - l'évocation des diverses étapes de fabrication permettant d'apprécier si les procédés employés pour la mise en forme pharmaceutique n'ont pas pu provoquer d'altération des composants, - en cas de fabrication en continu, tous les renseignements sur les garanties d'homogénéité du produit fini, - la formule réelle de fabrication, avec indication quantitative de toutes les substances utilisées, les quantités d'excipient pouvant toutefois être données de manière approximative, dans la mesure où la forme pharmaceutique le nécessite; il sera fait mention des produits disparaissant au cours de la fabrication; tout surdosage doit être indiqué et justifié, - la désignation des stades de fabrication auxquels sont effectués les prélèvements d'échantillons en vue des essais en cours de fabrication lorsque ceux-ci apparaissent, de par les autres éléments du dossier, nécessaires au contrôle du produit fini, - des études expérimentales de validation du procédé de fabrication lorsqu'il s'agit d'une méthode de fabrication peu courante ou lorsque cela est essentiel compte tenu du produit, - pour les médicaments stériles, les renseignements sur les procédures aseptiques et/ou les procédés de stérilisation mis en oeuvre.

C. CONTROLE DES MATIERES PREMIERES 1. Pour l'application du présent paragraphe, il faut entendre par « matières premières » tous les composants du médicament et, si besoin est, le récipient, tels qu'ils sont visés au paragraphe A point 1. Dans le cas : - d'une substance active qui n'est pas décrite dans la Pharmacopée européenne ni dans une autre pharmacopée approuvée ou - d'une substance active décrite dans la Pharmacopée européenne ou dans une autre pharmacopée approuvée lorsqu'elle est produite selon une méthode susceptible de laisser des impuretés non mentionnées dans les monographies d'une des pharmacopées et pour lesquels les monographies ne permettent pas un contrôle adéquat de la qualité, fabriquée par une personne autre que le demandeur, ce dernier peut prendre les dispositions nécessaires pour que la description détaillée des procédés de fabrication, le contrôle de qualité en cours de fabrication et la validation des procédés soient fournis directement au Ministre ou à son délégué par le fabricant de la substance active.

Dans ce cas, le fabricant doit cependant fournir au demandeur toutes les données nécessaires qui permettront à ce dernier d'assurer sa propre responsabilité relative au médicament. Le producteur doit s'engager par écrit vis-à-vis du demandeur à garantir la constance de fabrication d'un lot à l'autre et à ne pas procéder à une modification du procédé de fabrication ou des spécifications sans le tenir informé.

Les documents et renseignements à l'appui d'une telle modification sont fournis au Ministre ou à son délégué.

Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'AMM, en vertu de l'article 146 du présent arrêté comprennent notamment les résultats des essais, y compris les analyses des lots, notamment pour les substances actives, qui se rapportent au contrôle de qualité de tous les constituants mis en oeuvre. Les renseignements et documents sont présentés conformément aux prescriptions suivantes. 1.1. Matières premières inscrites dans les pharmacopées Les monographies de la pharmacopée européenne et à défaut, celles des autres pharmacopées approuvées s'imposent pour tous les produits y figurant.

Dans ce cas, la description des méthodes analytiques peut être remplacée par la référence détaillée à la pharmacopée en cause.

Toutefois, lorsqu'une matière première inscrite dans la Pharmacopée européenne ou dans une autre pharmacopée approuvée a été préparée selon une méthode susceptible de laisser des impuretés non contrôlées dans la monographie de cette pharmacopée, ces impuretés doivent être signalées avec l'indication des limites maximales admissibles et une procédure d'analyse appropriée doit être décrite.

Les matières colorantes doivent, dans tous les cas, satisfaire aux exigences de l' arrêté royal du 9 octobre 1996 susmentionné.

Les essais de routine à exécuter sur chaque lot de matières premières doivent être déclarés dans la demande d'AMM. Si d'autres essais que ceux mentionnés dans la pharmacopée sont utilisés, il faut fournir la preuve que les matières premières répondent aux exigences de qualité de cette pharmacopée.

Au cas où une spécification d'une monographie de la Pharmacopée européenne ou d'une autre pharmacopée approuvée ne suffirait pas pour garantir la qualité du produit, le Ministre ou son délégué peut exiger du responsable de la mise sur le marché des spécifications plus appropriées.

Il en informe les autorités responsables de la pharmacopée en cause.

La personne responsable de la mise sur le marché du médicament fournit aux autorités de ladite pharmacopée les renseignements concernant la prétendue insuffisance de la monographie en question et des spécifications supplémentaires qui ont été appliquées.

Lorsque une matière première n'est décrite ni dans la Pharmacopée européenne, ni dans une autre pharmacopée approuvée, la référence à une monographie d'un pays tiers peut être acceptée; dans ce cas, le demandeur présentera une copie de la monographie accompagnée, si nécessaire, de la validation des procédures d'analyse contenues dans cette monographie et, le cas échéant, d'une traduction. 1.2. Matières premières non inscrites dans une pharmacopée Les composants ne figurant à aucune pharmacopée font l'objet d'une monographie portant sur chacune des rubriques suivantes : a) la dénomination de la substance, répondant aux exigences du paragraphe A point 2, sera complétée par les synonymes soit commerciaux, soit scientifiques;b) la définition de la substance conforme à celle qui est retenue pour la Pharmacopée européenne est accompagnée de toutes les justifications nécessaires, notamment en ce qui concerne la structure moléculaire, s'il y a lieu;celle-ci doit être accompagnée d'une description appropriée de la méthode de synthèse. En ce qui concerne les produits ne pouvant être définis que par leur mode de fabrication, celui-ci doit être suffisamment détaillé pour caractériser un produit constant quant à sa composition et à ses effets; c) les moyens d'identification peuvent être ventilés en techniques complètes, telles qu'elles ont été employées à l'occasion de la mise au point du produit, et en essais devant être pratiqués de routine;d) les essais de pureté sont décrits en fonction de l'ensemble des impuretés prévisibles, notamment de celles qui peuvent avoir un effet nocif et, si nécessaire, de celles qui, compte tenu de l'association médicamenteuse faisant l'objet de la demande, pourraient présenter une influence défavorable sur la stabilité du médicament ou perturber les résultats analytiques;e) en ce qui concerne les produits complexes d'origine végétale ou animale, il faut distinguer le cas où des actions pharmacologiques multiples nécessitent un contrôle chimique, physique et biologique des principaux constituants, et le cas des produits renfermant un ou plusieurs groupes de substances d'activité analogue, pour lesquelles peut être admise une méthode globale de dosage;f) lorsque des matériaux d'origine animale sont utilisés, les mesures destinées à garantir l'absence d'agents potentiellement pathogènes doivent être décrites;g) les éventuelles précautions particulières de conservation ainsi que, si nécessaire, le délai maximal de conservation après lequel la matière première doit être recontrôlée. 1.3. Caractéristiques physico-chimiques susceptibles d'affecter la biodisponibilité Les informations ci-après concernant les substances actives inscrites ou non dans les pharmacopées, sont fournis en tant qu'éléments de la description générale des substances actives, lorsqu'elles conditionnent la biodisponibilité du médicament : - forme cristalline et coefficients de solubilité, - taille des particules, le cas échéant après pulvérisation, - état d'hydratation, - coefficient de partage huile/eau et, si nécessaire, les valeurs du pK/pH. Les trois premiers tirets ne s'appliquent pas aux substances utilisées uniquement en solution. 2. Lorsque des matières de départ telles que des micro-organismes, des tissus d'origine végétale ou animale, des cellules ou des liquides biologiques (y compris le sang) d'origine humaine ou animale, ou des constructions cellulaires biotechnologiques, sont utilisés dans la fabrication du médicament, l'origine et l'historique des matières premières doivent être décrits et documentés. La documentation des matières premières doit couvrir la stratégie de production, les procédés de purification/inactivation, avec leur validation, et toutes les procédures de contrôle en cours de fabrication destinées à assurer la qualité, la sécurité et la conformité des lots du produit fini. 2.1. Lorsque des banques de cellules sont utilisées, il doit être démontré que les caractéristiques des cellules restent inchangées au niveau de passage utilisé pour la production et au-delà. 2.2. Les semences, les banques de cellules, les mélanges de sérums et, chaque fois que possible, les matières de départ dont ils sont dérivés sont testés pour les agents incidents. Si la présence d'agents incidents potentiellement pathogènes est inévitable, le matériel correspondant n'est utilisé que dans le cas où la suite du traitement assure leur élimination et/ou inactivation; cela doit être validé.

D. CONTROLE SUR LES PRODUITS INTERMEDIAIRES DE LA FABRICATION Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'AMM, en vertu de l'article 146 du présent arrêté, comportent notamment ceux qui se rapportent aux contrôles qui peuvent être effectués sur les produits intermédiaires de la fabrication, en vue de s'assurer de la constance des caractéristiques technologiques et de la régularité de la fabrication.

Ces essais sont indispensables pour permettre le contrôle de conformité du médicament à la formule, lorsque, à titre exceptionnel, le demandeur présente une procédure analytique du produit fini ne comportant pas le dosage de la totalité des substances actives (ou des constituants de l'excipient soumis aux mêmes exigences que les substances actives).

Il en est de même lorsque les vérifications effectuées en cours de fabrication conditionnent le contrôle de la qualité du produit fini, notamment dans le cas où le médicament est essentiellement défini par son procédé de préparation.

E. CONTROLES DU PRODUIT FINI 1. Pour le contrôle du produit fini, le lot d'un médicament est l'ensemble des unités d'une forme pharmaceutique provenant d'une même quantité initiale et ayant été soumis à la même série d'opérations de fabrication ou de stérilisation ou, dans le cas d'un processus de production continu, l'ensemble des unités fabriquées dans un laps de temps déterminé. La demande d'AMM énumère les essais qui sont pratiqués en routine sur chaque lot de produit fini. La fréquence des essais qui ne sont pas pratiqués en routine est indiquée. Les limites à la libération doivent être indiquées.

Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'AMM, en vertu de l'article 146 du présent arrêté, comprennent notamment ceux qui se rapportent aux contrôles effectués sur le produit fini lors de la libération. Ils sont présentés conformément aux prescriptions suivantes.

Les dispositions des monographies générales de la Pharmacopée européenne ou, à défaut, d'autres pharmacopées approuvées, s'appliquent à tous les produits définis à cet égard.

Si les méthodes et les limites des essais pratiqués ne sont pas celles qui figurent à la Pharmacopée européenne ni, à défaut, à une autre pharmacopée approuvée, il convient de fournir la preuve que le produit fini sous la forme pharmaceutique en cause répondrait aux exigences de qualité de cette pharmacopée, s'il était contrôlé conformément à ces monographies. 1.1. Caractères généraux du produit fini Certains contrôles de caractères généraux d'un produit figurent obligatoirement parmi les essais sur le produit fini. Ces contrôles portent, chaque fois qu'il y a lieu, sur les masses moyennes et les écarts maximaux, sur les caractères pharmacotechniques, physiques ou microbiologiques, sur les caractères organoleptiques et sur les caractères physiques tels que densité, pH, indice de réfraction, etc.

Pour chacun de ces caractères, des normes et limites doivent être définies, dans chaque cas particulier, par le demandeur.

Les conditions de l'expérience, le cas échéant l'appareillage et le matériel utilisés et les normes sont décrits avec précision, tant qu'ils ne figurent pas à la Pharmacopée européenne ou à une autre pharmacopée approuvé; il en est de même dans le cas où les méthodes prévues par lesdites pharmacopées ne sont pas applicables.

En outre, les formes pharmaceutiques solides, devant être administrées par voie orale, sont soumises à des études in vitro de la libération, de la vitesse de dissolution du ou des substances actives; ces études sont effectuées également en cas d'administration par une autre voie, si le Ministre ou son délégué l'estime nécessaire. 1.2. Identification et dosage du ou des substances actives.

L'identification et le dosage du ou des substances actives seront réalisés, soit sur un échantillon moyen représentatif du lot de fabrication, soit sur un certain nombre d'unités de prise considérées isolément.

Sauf justification appropriée, les écarts maximaux tolérables en teneur de substance active ne peuvent dépasser +/- 5% dans le produit fini, au moment de la fabrication.

Sur la base des essais de stabilité, le fabricant doit proposer et justifier les limites maximales de tolérance en teneur de substance active dans le produit fini valables jusqu'à la fin de la période de validité proposée.

Dans certains cas exceptionnels de mélanges particulièrement complexes dans lesquels le dosage de substances actives, nombreuses ou en faible proportion, nécessiterait des recherches délicates difficilement applicables à chaque lot de fabrication il est toléré qu'une ou plusieurs substances actives ne soient pas dosés dans le produit fini à la condition expresse que les dosages soient effectués sur des produits intermédiaires de la fabrication; cette dérogation ne peut pas être étendue à la caractérisation desdites substances. Cette technique simplifiée est alors complétée par une méthode d'évaluation quantitative permettant de faire vérifier la conformité aux spécifications du médicament commercialisé.

Un essai d'activité biologique in vitro ou in vivo est obligatoire lorsque les méthodes physicochimiques sont insuffisantes pour renseigner sur la qualité du produit. Chaque fois que cela sera possible, un tel essai comprendra des matériaux de référence et une analyse statistique permettant la détermination des limites de confiance. Lorsque ces essais ne peuvent être faits sur le produit fini, ils peuvent être réalisés à un stade intermédiaire, le plus tard possible dans le procédé de fabrication.

Lorsque les indications fournies au paragraphe B font apparaître un surdosage important en substance active pour la fabrication du médicament, la description des méthodes de contrôle du produit fini comporte, le cas échéant, l'étude chimique, voire toxicopharmacologique de l'altération subie par cette substance, avec, éventuellement, caractérisation et/ou dosage des produits de dégradation. 1.3. Identification et dosage des constituants de l'excipient Pour autant que cela soit nécessaire, les constituants de l'excipient font, au minimum, l'objet d'une identification.

La technique présentée pour l'identification des colorants doit permettre de vérifier s'ils figurent sur la liste annexée à l'arrêté royal du 9 octobre 1996 susmentionné.

Font obligatoirement l'objet d'un essai limite supérieur et inférieur les agents conservateurs et d'un essai limite supérieur tout autre constituant de l'excipient susceptible d'avoir une action défavorable sur les fonctions organiques; l'excipient fait obligatoirement l'objet d'un essai limite supérieur et inférieur s'il est susceptible d'avoir une action sur la biodisponibilité d'une substance active, à moins que la biodisponibilité ne soit garantie par d'autres essais appropriés. 1.4. Essais d'innocuité Indépendamment des essais toxico-pharmacologiques présentés avec la demande d'AMM, des essais d'innocuité, tels que des essais de stérilité, d'endotoxine bactérienne, de pyrogénicité et de tolérance locale sur l'animal figurent au dossier analytique, chaque fois qu'ils doivent être pratiqués en routine pour vérifier la qualité du produit.

F. CONTROLES DE STABILITE Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'AMM, en vertu de l'article 146 du présent arrêté, sont présentés conformément aux prescriptions suivantes.

Le demandeur est tenu de décrire les recherches ayant permis de déterminer la durée de validité proposée, les conditions de conservation recommandées et les spécifications à la fin de la durée de validité.

Dans le cas de prémélanges pour aliments médicamenteux, il est également nécessaire de présenter les renseignements concernant la durée de validité des aliments médicamenteux fabriqués à partir de ces prémélanges conformément au mode d'emploi préconisé.

Lorsqu'un produit fini doit être reconstitué avant administration, il convient de préciser la durée de validité proposée du produit reconstitué, en fournissant à l'appui les contrôles de stabilité appropriés.

Pour les flacons contenant plusieurs doses, la durée de validité du flacon après un premier prélèvement doit être justifiée par des contrôles de stabilité.

Lorsqu'un produit fini est susceptible de donner des produits de dégradation, le demandeur doit les signaler en indiquant les méthodes de caractérisation et les procédures d'analyse. Les conclusions doivent comporter les résultats des analyses justifiant la durée de validité proposée dans des conditions de conservation recommandées et les spécifications du produit fini à la fin de la durée de validité dans ces mêmes conditions de conservation.

Le taux maximal acceptable en produits de dégradation à la fin de la durée de validité doit être indiqué.

Une étude sur l'interaction du produit et du récipient est présentée dans tous les cas où un risque de cet ordre peut être envisagé, notamment lorsqu'il s'agit de préparations injectables ou d'aérosols pour usage interne.

TROISIEME PARTIE ESSAIS D'INNOCUITE ET ETUDE DES RESIDUS Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'AMM en vertu de l'article 146 du présent arrêté sont présentés conformément au prescriptions suivantes.

Les essais doivent être exécutés en conformité avec les dispositions concernant les bonnes pratiques de laboratoire fixées par l'arrêté royal du 6 mars 2002 fixant les principes de bonnes pratiques de laboratoire et la vérification de leur mise en application pour les essais effectués sur les substances chimiques.

A. Essais d'innocuité CHAPITRE PREMIER CONDUITE DES ESSAIS 1. Introduction La documentation sur l'innocuité doit mettre en évidence : 1.l'éventuelle toxicité du médicament et ses effets dangereux ou indésirables dans les conditions d'emploi prévues chez l'animal, ceux-ci devant être estimés en fonction de la gravité de l'état pathologique; 2. les éventuels effets indésirables sur l'homme associés aux résidus du médicament ou de la substance contenus dans les denrées alimentaires provenant des animaux traités et les inconvénients de ces résidus pour la transformation industrielle de denrées alimentaires;3. les dangers pour l'homme qui peuvent éventuellement être associés à une exposition au médicament, par exemple au moment de l'administration à l'animal;4. les risques éventuels auxquels l'emploi du médicament expose l'environnement. Tous les résultats doivent être fiables et généralisables. Dans la mesure où cela paraît justifié, des procédés mathématiques et statistiques seront utilisés pour l'élaboration des méthodes expérimentales et l'appréciations des résultats. En outre, il est nécessaire d'éclairer des cliniciens sur la possibilité d'utiliser le produit en thérapeutique et sur les dangers liés à son emploi.

Dans certains cas, il peut être nécessaire d'étudier les métabolites du composé parental si ceux-ci représentent les résidus en question.

Lorsqu'un excipient est utilisé pour la première fois dans le domaine pharmaceutique, il doit être considéré comme une substance active. 2. Pharmacologie Les études pharmacologiques sont d'une importance primordiale car elles permettent de mettre à jour les mécanismes responsables de l'effet thérapeutique du médicament.C'est pourquoi ces études réalisées chez les espèces animales expérimentales et chez les espèces animales de destination doivent être incluses dans la quatrième partie.

D'autre part, les études pharmacologiques peuvent également participer à l'élucidation des phénomènes toxicologiques. En outre, les effets pharmacologiques qui apparaissent en l'absence de réponse toxique, ou à une dose inférieure à la dose toxique doivent être pris en compte lors de l'appréciation de l'innocuité d'un médicament.

Voilà pourquoi la documentation relative à l'innocuité doit toujours être précédée d'une description détaillée des recherches pharmacologiques pratiquées sur des animaux de laboratoire et de toutes les observations effectuées au cours des études cliniques portant sur l'animal de destination. 3. Toxicologie 3.1.Toxicité par administration unique Les études de toxicité par administration unique peuvent être utilisées pour prévoir : - les effets éventuels d'un surdosage aigu sur les espèces de destination; - les effets éventuels d'une administration accidentelle à l'homme; - les doses qu'il peut être utile d'employer dans les études de toxicité par administration réitérée.

Les études de toxicité par administration unique doivent renseigner sur les effets de toxicité aiguë de la substance ainsi que sur la durée précédant leur apparition et la rémission.

Ces études doivent normalement être effectuées sur deux espèces de mammifères au moins. L'une des espèces de mammifères peut, s'il y a lieu, être remplacée par l'espèce animale à laquelle le médicament est destiné. Au moins deux voies d'administration différentes doivent normalement être étudiées, l'une d'elles devant être identique ou semblable à celle préconisée pour l'animal de destination. S'il est prévu que l'homme peut être exposé à des quantités non négligeable du médicament, par exemple par inhalation ou par contact avec la peau, les voies d'administration en cause doivent être étudiées.

De nouveaux protocoles d'essai de toxicité par administration unique visant à réduire le nombre d'animaux utilisés et les souffrances auxquelles ils sont exposés sont constamment développés. Les études pratiquées selon ces nouvelles procédures sont acceptées pourvu qu'elles soient validées d'une manière appropriée, de même que les études pratiquées conformément à des lignes directrices établies reconnues à l'échelle internationale. 3.2.Toxicité par administration réitérée Les épreuves de toxicité par administration réitérée ont pour objet de mettre en évidence les altérations fonctionnelles et/ou anatomo-pathologiques consécutives aux administrations répétées de la substance active ou de l'association de substances actives et d'établir les conditions d'apparition de ces altérations en fonction de la posologie.

Dans le cas de substances ou de médicaments exclusivement destinés à des animaux qui ne produisent pas de denrées alimentaires pour la consommation humaine, il suffit normalement d'effectuer une étude de toxicité par administration réitérée sur une espèce d'animaux de laboratoire. Cette étude peut être remplacée par une étude portant sur l'animal de destination. Le choix du rythme et de la voie d'administration ainsi que de la durée de l'étude doivent tenir compte des conditions d'utilisation clinique proposées. L'expérimentateur doit justifier l'étendue et la durée des essais ainsi que les doses choisies.

Dans le cas de substances ou de médicaments destinés à des animaux produisant des denrées alimentaires, l'étude doit être pratiquée sur deux espèces, au moins, dont l'une ne doit pas appartenir à l'ordre des rongeurs. L'expérimentateur doit justifier le choix des espèces en tenant compte de l'état des connaissances scientifiques relatives au métabolisme du produit chez l'animal et chez l'homme. La substance soumise à l'essai doit être administrée par voie orale. La durée de l'essai doit être de 90 jours au minimum. L'expérimentateur doit clairement indiquer les raisons du choix du mode et du rythme des administrations ainsi que de la durée des essais.

La dose la plus élevée doit normalement être choisie de façon à faire apparaître les effets nocifs. Les doses les plus faibles ne doivent produire aucun signe de toxicité.

L'appréciation des effets toxiques est faite sur la base de l'examen du comportement, de la croissance, de la formule sanguine et des épreuves fonctionnelles, particulièrement celles qui se rapportent aux organes excréteurs, ainsi que sur la base des comptes-rendus nécropsiques accompagnés des examens histologiques qui s'y rattachent.

Le type et l'étendue de chaque catégorie d'examen sont choisis compte tenu de l'espèce animale utilisée et de l'état des connaissances scientifiques.

Dans le cas d'associations nouvelles de substances déjà connues et étudiées selon les dispositions du présent arrêté, les essais par administration réitérée peuvent, sur justification par l'expérimentateur, être simplifiés d'une manière adéquate, sauf dans le cas où l'examen des toxicités aiguë et subaiguë a révélé des phénomènes de potentialisation ou des effets toxiques nouveaux. 3.3.Tolérance chez l'animal de destination Il convient de fournir une description détaillée de tous les signes d'intolérance observés au cours des études pratiquées chez l'animal de destination en conformité avec les exigences énoncées dans la quatrième partie, chapitre Ier, section B. Les études effectuées, les doses pour lesquelles il se manifeste une intolérance et les espèces et souches en cause doivent être identifiées. Toute altération physiologique imprévue doit également faire l'objet d'une description détaillée. 3.4.Toxicité au niveau de la reproduction y compris la tératogénicité 3.4.1.Etudes des effets au niveau de la reproduction Cette étude a pour objet d'identifier des altérations possibles de la fonction reproductrice mâle ou femelle ou des effets néfastes pour la descendance dus à l'administration du médicament ou de la substance à l'étude.

Dans le cas de substances ou de médicaments destinés à des animaux produisant des denrées alimentaires, l'étude des conséquences sur la reproduction doit être pratiquée sur une espèce au moins, appartenant généralement, à l'ordre des rongeurs, et porter sur deux générations.

La substance ou le médicament à l'étude est administré à des animaux mâles et femelles à des intervalles de temps déterminés précédant l'accouplement. L'administration doit être poursuivie jusqu'au sevrage des animaux de la génération F2. Il convient d'utiliser au moins trois doses différentes. La dose la plus élevée doit normalement être choisie de façon à faire apparaître des effets nocifs. Les doses les plus faibles ne doivent produire aucun signe de toxicité.

L'appréciation des effets sur la reproduction est faite sur la base de l'examen de la fécondité, de la gestation et du comportement maternel; l'allaitement, la croissance et le développement sont observés chez les animaux de génération F1 de la conception à la maturité; le développement des animaux de génération F2 est étudié jusqu'au sevrage. 3.4.2. Etude des effets embryotoxiques et foetotoxiques y compris la tératogénicité Dans le cas de substances ou de médicaments destinés aux animaux producteurs d'aliments, des études des effets embryotoxiques/foetotoxiques, dont la tératogénéité, doivent être effectuées. Ces études seront menées sur au moins deux espèces de mammifères, généralement un rongeur et le lapin. Les détails de l'expérimentation (nombre d'animaux, doses, heure d'administration et critères d'évaluation des résultats) dépendront de l'état des connaissances scientifiques à la date où la demande est déposée et du niveau de représentativité statistique devant être atteint par les résultats. L'étude sur le rongeur peut être associée à l'étude des effets sur la fonction reproductrice.

Dans le cas de substances ou médicaments non destinés à des animaux producteurs d'aliments, une étude des effets embryotoxiques/foetotoxiques, y compris la tératogénéité sera exigée sur au moins une espèce, qui peut être l'animal de destination, si le produit est destiné à des animaux qui pourraient être utilisés pour l'élevage. 3.5. Mutagénicité L'épreuve de mutagénicité est destinée à apprécier s'il est possible qu'un produit induise des altérations transmissibles du matériel génétique cellulaire.

Il convient d'évaluer les propriétés mutagènes éventuelles de toute nouvelle substance destinée à être utilisée dans des médicaments.

Le nombre et le type d'examens ainsi que les critères appliqués à l'appréciation de leurs résultats dépendront de l'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt du dossier. 3.6. Cancérogénéité Des études de cancérogénéité à long terme seront généralement requises pour les substances auxquelles seront exposés des êtres humains, dans le cas où : - ces substances présentent une analogie chimique étroite avec un agent cancérogène connu, - il est apparu lors de l'étude des effets mutagènes qu'un effet cancérogène est à craindre, - ces substances ont induit l'apparition de manifestations suspectes lors de l'étude de la toxicité.

La conception et l'appréciation des résultats des études de cancérogénéité doivent tenir compte de l'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt du dossier. 3.7. Dérogations Dans le cas où un médicament est destiné à un usage topique, la résorption doit être étudiée chez l'animal de destination. S'il est prouvé que la résorption est négligeable, les essais de toxicité par administration réitérée, des essais de toxicité sur la fonction reproductrice et les essais de cancérogénéité peuvent être supprimés, sauf dans le cas où : - il est prévu dans les conditions d'emploi recommandées que le médicament doit être administré par la voie orale ou si - le médicament peut passer dans un produit alimentaire provenant de l'animal traité (implants mammaires). 4. Autres prescriptions 4.1. Immunotoxicité Lorsque les effets observés chez l'animal au cours des études de toxicité par administration réitérée comprennent des altérations du poids et/ou des propriétés histologiques des organes lymphoïdes et des transformations cellulaires des tissus lymphoïdes (moelle osseuse ou leucocytes du sang périphérique), il incombe à l'expérimentateur d'apprécier la nécessité d'effectuer des travaux complémentaires sur les actions du produit sur le système immunitaire.

L'élaboration de ce type d'études et l'appréciation des résultats doit tenir compte de l'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt du dossier. 4.2. Propriétés microbiologiques des résidus 4.2.1.Effets éventuels sur la flore intestinale humaine Il convient d'étudier le risque microbiologique auquel les résidus de produits antimicrobiens exposent la flore intestinale humaine en tenant compte de l'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt du dossier. 4.2.2.Effets éventuels sur les micro-organismes utilisés dans la transformation industrielle des denrées alimentaires Dans certains cas, il peut être nécessaire de procéder à des expériences visant à déterminer si les résidus présentent des inconvénients d'ordre technologique pour la transformation industrielle des denrées alimentaires. 4.3. Observations chez l'homme Le dossier doit comporter des renseignements indiquant si les constituants du médicament sont employés comme médicaments en médecine humaine; si tel est le cas, tous les effets constatés (y compris les effets secondaires) sur l'homme et leur cause doivent être mentionnés dans la mesure où ils peuvent avoir de l'importance pour l'appréciation du médicament, le cas échéant, à la lumière d'essais ou de documents bibliographiques; lorsque des substances contenues dans le médicament ne sont pas ou ne sont plus employées comme médicament en médecine humaine, il convient d'en donner les raisons. 5. Ecotoxicité 5.1. L'étude de l'écotoxicité d'un médicament a comme double objectif d'évaluer ses effets nocifs potentiels sur l'environnement et de rechercher toutes les précautions d'emploi qui peuvent permettre de réduire ces risques. 5.2. Il est obligatoire d'effectuer une évaluation de l'écotoxicité pour toute demande d'AMM relative à un médicament autre que les demandes déposées conformément aux dispositions de l'article 6bis, § 8, de la loi sur les médicaments. 5.3. Cette évaluation doit normalement être réalisée en deux étapes.

Lors de la première étape, l'expérimentateur doit estimer l'étendue éventuelle de l'exposition à l'environnement du produit, de ses substances actives ou de ses métabolites appropriés, en tenant compte : - des espèces de destination et du mode d'emploi proposé (par exemple traitement collectif ou individuel des animaux); - du mode d'administration, notamment de la possibilité que le produit passe directement dans des écosystèmes; - de l'excrétion éventuelle du produit, de ses principes actifs ou de ses métabolites appropriés, dans l'environnement par les animaux traités; de leur persistance dans ces excrétions; - de l'élimination des déchets ou des produits non utilisés. 5.4. Lors de la seconde étape, il incombe à l'expérimentateur de décider s'il est nécessaire d'effectuer des recherches complémentaires spécifiques sur les effets du produit sur des écosystèmes particuliers compte tenu de l'étendue et de la durée de l'exposition du produit à l'environnement et des renseignements sur ses propriétés physiques/chimiques, pharmacologiques et/ou toxicologiques obtenus au cours des autres essais et épreuves exigés par le présent arrêté. 5.5. Des recherches complémentaires peuvent être nécessaires en ce qui concerne : - le devenir et le comportement dans le sol; - le devenir et le comportement dans l'eau et dans l'air; - les effets sur les organismes aquatiques; - les effets sur d'autres organismes auxquels le médicament n'est pas destiné.

Ces recherches complémentaires portant, selon le cas, sur le médicament et/ou la ou les substances actives et/ou les métabolismes excrétés, doivent être effectuées à l'aide des méthodes décrites à l'annexe V de l'arrêté royal du 24 mai 1982 réglementant la mise sur le marché de substances pouvant être dangereuses pour l'homme ou son environnement, ou, lorsqu'une finalité n'est pas couverte adéquatement, à l'aide d'autres méthodes reconnues à l'échelle internationale. Le nombre d'essais réalisés, les types d'essais choisis et les critères d'appréciation des résultats dépendent de l'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt du dossier. CHAPITRE II PRESENTATION DES RENSEIGNEMENTS ET DOCUMENTS Comme dans tout travail scientifique, le dossier des expérimentations sur la sécurité doit comprendre : a) une introduction permettant de situer le sujet, accompagnée de toutes les données bibliographiques utiles;b) la description détaillée de la substance à l'étude comprenant : - la dénomination commune internationale (DCI), - la dénomination de l'Union internationale de chimie pure et appliquée (UICPA), - la dénomination du Chemical Abstract Service (CAS), - la classification thérapeutique et pharmacologique, - les synonymes et abréviations, - la formule structurale, - la formule moléculaire, - le poids moléculaire, - le degré de pureté, - la composition qualitative et quantitative des impuretés, - la description des propriétés physiques, - le point de fusion, - le point d'ébullition, - la pression de vapeur, - la solubilité dans l'eau et dans les solvants organiques exprimée en g/l, en indiquant la température, - la densité, - les spectres de réfraction, de rotation, etc.c) un plan expérimental détaillé avec la justification de la suppression éventuelle de certains essais prévus ci-dessus, une description des méthodes, des appareils et du matériel utilisés, en précisant l'espèce, la race et la souche des animaux et, si possible, leur nombre et les conditions d'hébergement et d'alimentation adoptées, en mentionnant, entre autres, s'ils sont exempts de germes pathogènes spécifiques (SPF);d) tous les résultats obtenus, favorables et défavorables.Les données originales détaillées de façon à permettre l'appréciation critique des résultats, indépendamment de l'interprétation qu'en donne l'auteur. A titre d'explication, les résultats peuvent être accompagnés d'exemples; e) une analyse statistique des résultats, lorsqu'elle s'impose compte tenu de la programmation des essais et des écarts obtenus;f) une discussion objective des résultats aboutissant à des conclusions relatives à la sécurité du produit sur les marges de sécurité chez l'animal soumis à l'essai et l'animal de destination et sur ses effets secondaires possibles, son champ d'application, les doses actives et les incompatibilités éventuelles;g) une description détaillée et une discussion approfondie des résultats de l'étude portant sur l'innocuité des résidus dans les denrées alimentaires et sur leur pertinence pour l'appréciation des dangers que présentent ces résidus pour l'homme.Cette discussion doit être suivie de propositions visant à garantir que tout danger pour l'homme est écarté grâce à l'application de critères d'appréciation reconnus au plan international, comme la dose sans effet chez l'animal et de propositions relatives à un facteur de sécurité et à la dose journalière acceptable (DJA); h) une discussion approfondie de tous les dangers auxquels sont exposées les personnes chargées de la préparation et de l'administration du médicament aux animaux, suivie de propositions de mesures appropriées pour réduire ces dangers;i) une discussion approfondie de tous les dangers possibles auxquels l'emploi du médicament dans les conditions proposées expose l'environnement, suivie de propositions de mesures appropriées pour réduire ces dangers;j) tous les éléments nécessaires pour éclairer le mieux possible le clinicien sur l'utilité du produit proposé.La discussion sera complétée par des suggestions relatives aux effets secondaires et aux possibilités de traitement des intoxications aiguës chez l'animal de destination; k) un rapport d'expert conclusif contenant une analyse critique détaillée des informations visées ci-dessus, élaborée à la lumière de l'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt du dossier et accompagnée d'un résumé détaillé de tous les essais de sécurité pertinents et de références bibliographiques exactes. B. Etude des résidus CHAPITRE PREMIER CONDUITE DES ESSAIS 1. Introduction Pour l'application du présent arrêté, on entend par « résidus » toutes les substances actives ou leurs métabolites qui subsistent dans les viandes ou autres denrées alimentaires provenant de l'animal auquel le médicament en question a été administré. L'étude des résidus a pour objet de déterminer, d'une part, si des résidus persistent dans les denrées alimentaires provenant des animaux traités et, dans l'affirmative, dans quelle mesure et dans quelles conditions et, d'autre part, les délais d'attente qui doivent être respectés pour écarter tout risque pour la santé humaine et/ou inconvénient pour la transformation industrielle des produits alimentaires.

Pour apprécier le danger que présentent les résidus, il faut rechercher leur présence éventuelle chez les animaux traités dans les conditions d'utilisation conseillées et étudier leurs effets.

Dans le cas de médicaments destinés à des animaux qui produisent des denrées alimentaires, la documentation sur les résidus devra mettre en évidence : 1. dans quelle mesure et pendant combien de temps les résidus de médicaments persistent dans les tissus des animaux traités ou dans les denrées alimentaires qui en proviennent;2. la possibilité de définir des délais d'attente réalistes, pouvant être respectés dans les conditions d'élevage utilisées et susceptibles d'écarter tout risque pour la santé du consommateur de denrées alimentaires provenant d'un animal traité ou inconvénient pour la transformation industrielle des denrées alimentaires;3. l'existence de méthodes de contrôle pratiques de routine, permettant de vérifier le respect du délai d'attente. 2. Métabolisme et cinétique des résidus 2.1. Pharmacocinétique (absorption, distribution, biotransformation, excrétion) L'étude pharmacocinétique des résidus de médicaments a pour objet d'apprécier l'absorption, la distribution et l'excrétion du produit chez l'espèce de destination.

Le produit final, ou une préparation équivalente d'un point de vue biologique, est administré à l'espèce de destination à la dose maximale recommandée.

L'étendue de l'absorption du médicament en fonction du mode d'administration doit faire l'objet d'une description détaillée. S'il a été démontré que la résorption des produits destinés à une application topique est négligeable, des études complémentaires sur les résidus ne sont pas exigées.

La distribution du médicament dans le corps de l'animal de destination doit être décrite, la possibilité de fixation à une protéine du plasma, ou le passage dans le lait ou dans les oeufs ainsi que l'accumulation de composés lipophiles doivent être étudies.

Les voies d'excrétion du produit par l'animal de destination doivent être décrites. Les principaux métabolites doivent être identifiés et caractérisés. 2.2. Déplétion des résidus.

Cette étude, qui consiste à mesurer la vitesse de déplétion des résidus chez l'animal de destination après la dernière administration du médicament, a pour objet de déterminer le délai d'attente.

La teneur en résidus doit être déterminée à des temps variés après la dernière administration du médicament à l'animal soumis à l'essai en appliquant des méthodes physiques, chimiques ou biologiques appropriées; le mode opératoire ainsi que la fiabilité et la sensibilité de la méthode utilisée doivent être indiqués. 3. Méthode d'analyse de routine pour la détermination des résidus. Il convient de proposer des procédures analytiques réalisables au cours d'un examen de routine le degré de sensibilité permet de détecter avec certitude tout dépassement des limites légalement autorisées de la teneur en résidus.

La méthode analytique proposée, qui doit être décrite en détail, doit être validée et suffisamment simple pour être utilisable dans des conditions normales de contrôle de routine des résidus.

Les caractéristiques suivantes de la méthode doivent être indiquées : - spécificité, - exactitude, y compris la sensibilité, - précision, - limite de détection, - limite de quantification, - praticabilité et applicabilité dans des conditions normales de laboratoire, - sensibilité aux interférences.

Le bien-fondé de l'utilisation de la méthode analytique proposée doit être apprécié à la lumière de l'état des connaissances scientifiques et techniques au moment du dépôt du dossier. CHAPITRE II PRESENTATION DES RENSEIGNEMENTS ET DOCUMENTS Comme dans tout travail scientifique, le dossier relatif aux résidus doit comprendre : a) une introduction permettant de situer le sujet, accompagnée de toutes les données bibliographiques utiles;b) une description détaillée du médicament comprenant : - la composition, - le degré de pureté, - l'identification du lot, - la relation avec le produit fini, - l'activité spécifique et la pureté isotopique des substances marquées, - la position des atomes marqués dans la molécule;c) un protocole d'essai détaillé justifiant toute suppression de l'un des essais prévus ci-dessus, comportant une description des méthodes, des appareils et du matériel utilisés, et précisant l'espèce, la race et la souche des animaux et, si possible, leur nombre et les conditions d'hébergement et d'alimentation adoptées;d) tous les résultats obtenus, favorables et défavorables.Les données originales doivent être suffisamment détaillées de façon à permettre l'appréciation critique des résultats, indépendamment de l'interprétation qu'en donne l'auteur. Les résultats peuvent être accompagnés d'exemples; e) une analyse statistique des résultats, lorsqu'elle s'impose compte tenu de la programmation des essais et des écarts obtenus;f) une discussion objective des résultats obtenus, suivie de propositions concernant des limites maximales de résidus pour les substances actives contenues dans le produit, et précisant le résidu marqueur et les tissus cibles concernés;d'autres propositions doivent être formulées au sujet des délais d'attente nécessaires pour garantir que les denrées alimentaires provenant d'animaux traités ne contiennent pas de résidus susceptibles de constituer un danger pour le consommateur; g) un rapport d'expert conclusif contenant une analyse critique détaillée des éléments cités ci-dessus à la lumière de l'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt du dossier, accompagnée d'un résumé détaillé de tous les résultats d'analyse des résidus et de références bibliographiques exactes. QUATRIEME PARTIE ESSAIS PRECLINIQUES ET CLINIQUES Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'AMM en vertu de l'article 146 du présent arrêté sont présentés conformément aux prescriptions des chapitres Ier, II et III ci-après.

CHAPITRE PREMIER EXIGENCES D'ORDRE PRECLINIQUE Des études précliniques sont exigées pour établir l'activité pharmacologique et la tolérance du produit.

A. Pharmacologie A. 1. Pharmacodynamie Cette étude doit être effectuée en suivant deux principes distincts.

D'une part, elle doit décrire de manière adéquate le mécanisme d'action et les effets pharmacologiques, en exprimant les résultats sous forme quantitative (courbes dose-effet, temps-effet, ou autres) et, autant que possible, en comparaison avec un produit dont l'activité est bien connue. Si un produit est présenté comme ayant une efficacité supérieure, la différence doit être démontrée et statistiquement significative.

D'autre part, l'expérimentateur doit fournir une appréciation pharmacologique globale de la substance active, en visant spécialement la possibilité d'effets secondaires. En général, il convient d'explorer les principales fonctions.

Il incombe à l'expérimentateur d'étudier l'effet de la voie d'administration, de la formule, etc. sur l'activité pharmacologique de la substance active.

Les recherches doivent être d'autant plus poussées que la dose recommandée se rapproche de la dose susceptible de produire des effets secondaires.

Les techniques expérimentales, lorsqu'elles ne sont pas habituelles, doivent être décrites de façon à permettre leur reproductibilité et l'expérimentateur doit démontrer leur validité. Les données expérimentales sont présentées d'une manière claire et, pour certains types d'essais, leur signification statistique doit être fournie.

Sauf justification appropriée, toute modification quantitative des effets dus à une administration réitérée doit également être étudiée.

Les associations médicamenteuses peuvent résulter soit de prémisses pharmacologiques, soit d'indications cliniques. Dans le premier cas, les études pharmacodynamique et/ou pharmacocinétique doivent mettre en lumière les interactions qui rendent l'association elle-même recommandable pour l'usage clinique. Dans le second cas, la justification scientifique de l'association médicamenteuse étant demandée à l'expérimentation clinique, il convient de rechercher si les effets attendus de l'association peuvent être mis en évidence chez l'animal et de contrôler au minimum l'importance des effets secondaires. Si une association renferme une substance active nouvelle, cette dernière doit avoir fait l'objet d'une étude approfondie préalable.

A.2. Pharmacocinétique Pour les nouvelles substances actives, il est souvent utile dans le cadre clinique de disposer des données pharmacocinétiques fondamentales. Les objectifs des études pharmacocinétiques peuvent être classés selon leur appartenance à deux principaux domaines : i) les études pharmacocinétiques descriptives qui permettent l'évaluation de paramètres fondamentaux tels que la dépuration du corps, le ou les volumes de distribution, le temps de persistance moyen, etc.; ii) l'utilisation de ces paramètres pour étudier la relation entre le régime d'administration, la concentration dans le plasma et dans les tissus et les effets pharmacologiques, thérapeutiques ou toxiques.

Les études pharmacocinétiques réalisées chez l'animal de destination sont en règle générale nécessaires pour utiliser les médicaments avec un maximum d'efficacité et de sécurité. Ces études sont particulièrement utiles pour aider le clinicien à établir le régime d'administration (voie et site d'administration, posologie, fréquence et nombre des administrations, etc.) et à l'adapter à certains paramètres de la population (par exemple l'âge, la maladie). Chez certains animaux, ces études sont plus efficaces que les études classiques par titration, et, d'une manière générale, elles fournissent davantage d'informations.

Dans le cas d'associations nouvelles de médicaments déjà connus et étudiés selon les dispositions du présent arrêté, les recherches pharmacocinétiques concernant l'association déterminée ne sont pas exigées si le fait que l'administration des substances actives sous la forme d'une association déterminée ne modifie pas leurs propriétés pharmacocinétiques peut être justifié.

A.2.1. Biodisponibilité/Bioéquivalence Il convient d'évaluer la biodisponibilité pour déterminer la bioéquivalence : - lorsqu'une nouvelle formule d'un médicament est comparée à la formule existante; - lorsqu'une nouvelle méthode ou une nouvelle voie d'administration est comparée avec celle qui est déjà établie; - dans tous les cas visés à l'article 6bis, §§ 6 à 10 de la loi sur les médicaments.

B. Tolérance chez l'animal de destination Cette étude doit être effectuée chez toutes les espèces animales auxquelles le médicament est destiné. Elle a pour objet de réaliser, sur toutes les espèces animales de destination, des essais de tolérance locale et générale permettant de fixer une dose tolérée suffisamment large pour établir une marge de sécurité adéquate et les symptômes cliniques d'intolérance par la ou les voies d'administration recommandées, dans la mesure où il est possible d'y parvenir en augmentant la dose thérapeutique et/ou la durée du traitement. Le protocole des expérimentations doit comprendre un maximum de précisions sur les effets pharmacologiques attendus et les effets secondaires indésirables, ceux-ci devant être estimés en tenant compte de la valeur des animaux utilisés, qui peut être très élevée.

Le médicament est administré par la voie d'administration recommandée au moins.

C. Résistance Il y a lieu de fournir des données relatives à l'apparition d'organismes résistants dans le cas de médicaments utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies infectieuses ou d'infestations parasitaires atteignant les animaux. CHAPITRE II EXIGENCES D'ORDRE CLINIQUE 1. Principes généraux Les essais cliniques ont pour but de mettre en évidence ou de fournir des preuves à l'appui de l'effet du médicament administré à la dose recommandée, de préciser ses indications et contre-indications en fonction de l'espèce, de l'âge, de ses modalités d'emploi, de ses effets secondaires éventuels et de son innocuité dans les conditions normales d'emploi. Sauf justification, les essais cliniques doivent être conduits en utilisant des animaux témoins (essais cliniques contrôlés). Il y a lieu de comparer l'effet thérapeutique obtenu avec celui que l'on obtient avec un placebo ou sans traitement et/ou avec celui d'un médicament déjà utilisé dont l'effet thérapeutique est connu. Tous les résultats obtenus, qu'ils soient positifs ou négatifs, doivent être indiqués.

Les méthodes utilisées pour établir le diagnostic doivent être précisées. Les résultats doivent être présentés en ayant recours à des critères cliniques quantitatifs ou conventionnels. Des méthodes statistiques appropriées doivent être utilisées et justifiées.

Dans le cas d'un médicament principalement destiné à être utilisé pour améliorer la performance, il convient d'accorder une attention particulière : - au rendement du produit d'origine animale; - à la qualité du produit d'origine animale (qualités organoleptique, nutritionnelle, hygiénique et technologique); - à la valeur alimentaire et à la croissance de l'animal; - à l'état de santé général de l'animal.

Les données expérimentales doivent être confirmées par des données obtenues dans les conditions d'utilisation.

Lorsque, pour certaines indications thérapeutiques, le demandeur peut démontrer qu'il n'est pas en mesure de fournir des renseignements complets sur l'effet thérapeutique parce que : a) les indications prévues pour le médicament en question se présentent si rarement que le demandeur ne peut raisonnablement être tenu de fournir des renseignements complets, b) l'état d'avancement de la science ne permet pas de donner des renseignements complets, l'AMM ne peut être délivrée qu'avec les réserves suivantes : a) le médicament en question ne doit pouvoir être fourni que sur prescription vétérinaire et, le cas échéant, son administration ne peut se faire que sous contrôle vétérinaire strict;b) la notice et toute information doivent attirer l'attention du médecin vétérinaire sur le fait que, sous certains aspects, les renseignements existants sur le médicament en question sont encore incomplets.2. Conduite des essais Tous les essais cliniques vétérinaires doivent être effectués en suivant un plan expérimental détaillé, qui a fait l'objet d'une réflexion approfondie.Ce plan doit être consigné par écrit avant le début de l'essai. Le bien-être des animaux soumis à l'essai doit faire l'objet d'un contrôle vétérinaire et doit être pris en compte dans l'élaboration de tout plan expérimental ainsi que pendant toute la conduite des essais.

Avant le début de l'essai, le consentement éclairé du propriétaire des animaux utilisés pour l'essai doit être donné par écrit et documenté.

Le propriétaire de l'animal doit notamment recevoir des informations écrites sur les conséquences que peut avoir la participation à l'essai, notamment sur la manière d'éliminer ultérieurement l'animal traité ou sur le prélèvement de denrées alimentaires provenant de cet animal. Une copie de cette notification, contresignée et datée par le propriétaire de l'animal, doit être jointe à la documentation de l'essai.

A moins que l'essai ne soit conduit en aveugle, les dispositions des articles 58 à 64 de la directive 2001/82/CE s'appliquent par analogie aux préparations destinées à des essais cliniques vétérinaires. Dans tous les cas, la mention "pour essais cliniques vétérinaires uniquement" doit être appliquée sur l'étiquette d'une manière visible et indélébile. CHAPITRE III RENSEIGNEMENTS ET DOCUMENTS Comme dans tout travail scientifique, le dossier sur l'efficacité doit comprendre une introduction permettant de situer le sujet accompagnée de toutes les données bibliographiques utiles.

Tous les documents relatifs aux essais précliniques et cliniques doivent être suffisamment détaillés pour permettre une appréciation objective de la demande. Toutes les recherches et tous les essais doivent être rapportés, qu'ils soient favorables ou défavorables au demandeur. 1. Fiches d'observations précliniques Il convient de fournir dans la mesure du possible des renseignements concernant les résultats : a) des essais démontrant les actions pharmacologiques;b) des essais démontrant les mécanismes pharmacologiques responsables de l'effet thérapeutique;c) des essais démontrant les principaux processus pharmacocinétiques. Tout résultat inattendu apparaissant au cours de l'essai doit faire l'objet d'une description détaillée.

En outre, toutes les études précliniques doivent comprendre les renseignements suivants : a) un résumé;b) un plan expérimental détaillé avec une description des méthodes, des appareils et du matériel utilisés en précisant l'espèce, l'âge, le poids, le sexe, la race ou la souche des animaux, l'identification des animaux, la dose et la voie d'administration ainsi que la programmation des administrations;c) une analyse statistique des résultats, le cas échéant;d) une discussion objective des résultats aboutissant à des conclusions sur l'innocuité et l'efficacité du médicament. Si une partie ou l'ensemble de ces données fait défaut, une justification doit être fournie. 2.1. Fiches d'observations cliniques Tous les renseignements doivent être fournis par chacun des expérimentateurs au moyen de fiches d'observations cliniques, individuelles pour les traitements individuels et collectives pour les traitements collectifs.

Les renseignements fournis sont présentés comme suit : a) nom, adresse, fonction et titres de l'expérimentateur responsable;b) lieu et date du traitement effectué;nom et adresse du propriétaire des animaux; c) description détaillée du protocole d'essai comprenant une description des méthodes utilisées, y compris pour la randomisation et les essais à l'aveugle, et précisant la voie d'administration, le plan des administrations, la posologie, l'identification, l'espèce, la race ou la souche, l'âge, le poids, le sexe et l'état physiologique des animaux soumis à l'essai;d) mode d'élevage et d'alimentation, avec indication de la composition des aliments et de la nature et de la quantité de tous les additifs que contiennent les aliments;e) anamnèse aussi complète que possible, apparition et évolution de toute maladie intercurrente;f) diagnostic et moyens mis en oeuvre pour l'établir; g) symptômes et gravité de la maladie, si possible selon des critères conventionnels (système de croix, etc.); h) identification précise de la préparation d'essai utilisée pour l'essai clinique; i) posologie du médicament, mode, voie et fréquence d'administration et, le cas échéant, précautions prises lors de l'administration (durée d'injection, etc.); j) durée du traitement et période d'observation subséquente;k) toutes précisions sur les médicaments autres que le médicament à l'étude administrés au cours de la période d'examen, soit préalablement, soit simultanément, et dans ce cas, sur les interactions constatées;l) tous les résultats des essais cliniques (y compris les résultats défavorables ou négatifs) avec mention complète des observations cliniques et des résultats des tests objectifs d'activité (analyses de laboratoire, épreuves fonctionnelles) nécessaires à l'appréciation de la demande, les méthodes suivies doivent être indiquées ainsi que la signification des divers écarts observés (par exemple, variance de la méthode, variance individuelle, influence de la médication);la mise en lumière de l'effet pharmacodynamique chez l'animal ne suffit pas à elle seule à justifier des conclusions quant à un éventuel effet thérapeutique; m) toutes informations sur les effets inattendus constatés, nocifs ou non, ainsi que les mesures prises en conséquence;la relation de cause à effet doit être étudiée si possible; n) incidence sur les performances des animaux (par exemple, ponte, lactation, fécondité);o) effets sur la qualité des denrées alimentaires provenant des animaux traités, en particulier dans le cas de médicaments destinés à être utilisés comme améliorateurs de performance;p) conclusion sur chaque cas particulier ou, pour les traitements collectifs, sur chaque cas collectif. Si un ou plusieurs des renseignements mentionnés sous a) à p) font défaut, une justification doit être fournie.

La personne responsable de la mise sur le marché du médicament doit prendre toutes les dispositions nécessaires pour garantir que les documents originaux ayant servi de base aux renseignements fournis seront conservés pendant au moins 5 ans après que le médicament n'est plus autorisé. 2.2. Résumé et conclusions des observations cliniques Les observations cliniques doivent être résumées en récapitulant les essais et leurs résultats et en indiquant notamment : a) le nombre de témoins, le nombre d'animaux traités individuellement ou collectivement avec la répartition par espèce, race ou souche, âge et sexe;b) le nombre d'animaux sur lesquels les essais ont été interrompus avant terme ainsi que le motifs de cette interruption;c) pour les animaux témoins, préciser si ceux-ci : - n'ont reçu aucun traitement; - ont reçu un placebo; - ont reçu un autre médicament autorisé à effet connu; - ont reçu la substance active étudiée dans une formulation différente ou par une voie différente; d) la fréquence des effets secondaires constatés;e) observations relatives à l'incidence sur la performance (par exemple ponte, lactation, fécondité et qualité des aliments);f) des précisions sur les sujets chez lesquels les risques peuvent revêtir une importance particulière en raison de leur âge, de leur mode d'élevage ou d'alimentation, de leur destination ou dont l'état physiologique ou pathologique est à prendre en considération;g) une appréciation statistique des résultats, lorsqu'elle est impliquée par la programmation des essais. L'expérimentateur doit enfin dégager des conclusions générales et se prononcer, dans le cadre de l'expérimentation, sur l'innocuité dans les conditions d'utilisation envisagées, sur l'effet thérapeutique du médicament avec toutes les précisions utiles sur les indications et contre-indications, la posologie et la durée moyenne du traitement, ainsi que, le cas échéant, sur les interactions constatées avec d'autres médicaments ou additifs alimentaires, les précautions particulières d'emploi et les signes cliniques de surdosage.

Pour les associations médicamenteuses spécialisées, l'expérimentateur doit également dégager des conclusions sur l'innocuité et l'efficacitédu produit, en effectuant une comparaison avec l'administration indépendante des substances actives en cause. 3. Rapport d'expert final Le rapport d'expert final doit contenir une analyse critique détaillée de toute la documentation sur les essais précliniques et cliniques rédigée à la lumière de l'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt du dossier accompagnée d'un résumé détaillé de tous les résultats des contrôles et essais effectués et de références bibliographiques exactes. TITRE II EXIGENCES CONCERNANT LES MEDICAMENTS IMMUNOLOGIQUES Sans préjudice des dispositions spécifiques de la législation communautaire relatives au contrôle et à l'éradication des maladies des animaux, les dispositions suivantes s'appliquent aux médicaments immunologiques.

CINQUIEME PARTIE RESUME DU DOSSIER A. RENSEIGNEMENTS D'ORDRE ADMINISTRATIF Le médicament immunologique qui fait l'objet de la demande doit être identifié par son nom et par le nom des substances actives, ainsi que par son dosage et sa forme pharmaceutique, la méthode et la voie d'administration et une description de la présentation finale du produit pour la vente.

Le nom et l'adresse du demandeur doivent être mentionnés ainsi que le nom et l'adresse des fabricants et des locaux où ont lieu les différentes étapes de la fabrication (y compris le fabricant du produit fini et le ou les fabricants du ou des substances actives), et, le cas échéant, le nom et l'adresse de l'importateur.

Le demandeur doit préciser le nombre et les titres des volumes de documentation fournis à l'appui de la demande et mentionner, le cas échéant, la nature des échantillons fournis.

Il convient de joindre en annexe aux renseignements administratifs un document montrant que le fabricant est autorisé à produire des médicaments immunologiques, conformément à l'article 44 de la directive 2001/82/CE susmentionnée ou au présent arrêté (accompagné d'une brève description des locaux où a lieu la production). Il faut, en outre, fournir la liste des organismes manipulés sur les lieux de production.

Le demandeur doit également soumettre une liste des pays dans lesquels une autorisation a été accordée ainsi qu'une copie de tous les RCP, conformément à l'article 14 de la directive 2001/82/CE susmentionnée reconnus par les Etats membres, et enfin une liste des pays dans lesquels une demande a été déposée.

B. RCP Le demandeur doit présenter un RCP, conformément à l'article 146 du présent arrêté.

Il incombe, en outre, au demandeur de fournir un ou plusieurs échantillons ou maquettes de la présentation pour la vente du médicament immunologique accompagnés, s'il y a lieu, de la notice pour le public.

C. RAPPORTS D'EXPERTS Conformément à l'article 146 du présent arrêté, il convient de fournir des rapports d'experts sur tous les aspects de la documentation.

Chaque rapport d'expert doit consister en une appréciation critique des divers contrôles et/ou essais pratiqués conformément au présent arrêté et doit mettre en évidence toutes les données utiles pour l'évaluation. L'expert doit préciser si, à son avis, les garanties fournies en matière de qualité, de sécurité et d'efficacité du médicament en question sont suffisantes. Un simple résumé factuel n'est pas suffisant.

Toutes les données importantes seront résumées en annexe au rapport d'expert et, dans la mesure du possible, présentées sous forme de tableaux ou de graphiques. Le rapport d'expert et les résumés doivent comporter des références précises aux informations qui se trouvent dans la documentation principale.

Tout rapport d'expert doit être préparé par une personne ayant les qualifications et l'expérience appropriées. Il doit porter la signature de l'expert et l'indication de la date à laquelle il a été établi. Il convient d'y joindre de brèves informations sur les titres, la formation et l'expérience professionnelle de l'expert. Les relations professionnelles de l'expert avec le demandeur doivent être précisées.

SIXIEME PARTIE ESSAIS ANALYTIQUES (PHYSICO-CHIMIQUES, BIOLOGIQUES OU MICROBIOLOGIQUES) DES MEDICAMENTS IMMUNOLOGIQUES Toutes les procédures d'analyse correspondent à l'état d'avancement du progrès scientifique du moment et sont des procédures qui ont été validées; les résultats des études de validation doivent être fournis.

Là ou les procédures d'analyse doivent être suffisamment détaillées pour être reproductibles lors des contrôles effectués à la demande des autorités compétentes, le matériel particulier qui pourrait être employé doit faire l'objet d'une description suffisante, avec schéma éventuel à l'appui. Si nécessaire, la formule des réactifs de laboratoire doit être complétée par le mode de préparation. Pour des procédures d'analyse figurant dans la Pharmacopée européenne ou dans une autre pharmacopée approuvée, cette description peut être remplacée par une référence précise à la pharmacopée en question.

A. COMPOSITIONS QUALITATIVE ET QUANTITATIVE DES COMPOSANTS Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'AMM, en vertu de l'article 146 du présent arrêté, sont présentés conformément aux prescriptions suivantes. 1. Composition qualitative Par « composition qualitative » de tous les composants du médicament immunologique, il faut entendre la désignation ou la description : - du ou des substances actives, - des constituants des adjuvants, - du ou des composants de l'excipient, quelle que soit leur nature et la quantité mise en oeuvre, y compris les conservateurs, stabilisants, émulsifiants, colorants, correcteurs du goût, aromatisants, marqueurs, etc., - des éléments de mise en forme pharmaceutique destinés à être administrés à des animaux.

Ces indications sont complétées par tous renseignements utiles sur le récipient et, éventuellement, sur son mode de fermeture, sur les accessoires avec lesquels le médicament immunologique sera utilisé ou administré et qui seront délivrés avec le médicament. 2. Par « termes usuels » destinés à désigner les composants du médicament immunologique, il faut entendre, sans préjudice de l'application des autres précisions fournies à l'article 146 du présent arrêté : - pour les produits figurant à la Pharmacopée européenne ou, à défaut, à une autre pharmacopée approuvée, la dénomination principale retenue par la monographie concernée, obligatoire pour toutes les substances de ce type, avec référence à ladite pharmacopée, - pour les autres produits, la dénomination commune internationale recommandée par l'Organisation mondiale de la santé (OMS), pouvant être accompagnée d'une autre dénomination commune ou, à défaut, de la dénomination scientifique exacte;les produits dépourvus de dénomination commune internationale ou de dénomination scientifique exacte sont désignés par une évocation de l'origine et du mode d'obtention, complétée, le cas échéant, par toutes précisions utiles, - pour les matières colorantes, la désignation par le numéro « E » qui leur est affecté par l'arrêté royal du 9 octobre 1996 susmentionné. 3. Composition quantitative Pour donner la « composition quantitative » des substances actives du médicament immunologique, il faut indiquer, si possible, le nombre d'organismes, la teneur ou le poids en protéine spécifique, le nombre d'unités internationales (UI) ou d'unités d'activité biologique, soit par unité de prise, soit par unité de volume, de chaque substance active et, en ce qui concerne l'adjuvant et les composants de l'excipient, le poids ou le volume de chacun d'eux, en tenant compte des détails figurant au paragraphe B ci-après. Lorsqu'une unité internationale d'activité biologique a été définie, il convient de l'utiliser.

Les unités d'activité biologique qui n'ont fait l'objet d'aucune publication seront exprimées de façon à renseigner sans équivoque sur l'activité de la substance, par exemple en mentionnant l'effet immunologique sur lequel repose la méthode d'appréciation de la posologie. 4. Développement galénique Le choix de la composition, des constituants et du récipient doit être expliqué.Cette explication doit être justifiée par des données scientifiques relatives au développement galénique. Le surdosage à la fabrication ainsi que sa justification doivent être indiqués.

L'efficacité de tout système de conservateur utilisé doit être démontrée.

B. DESCRIPTION DU MODE DE PREPARATION DU PRODUIT FINI La description du mode de préparation jointe à la demande d'AMM, en vertu de l'article 146 du présent arrêté, est énoncée de façon à donner une idée satisfaisante du caractère des opérations mises en oeuvre.

A cet effet, elle comporte au minimum : - l'évocation des diverses étapes de fabrication (y compris les procédures de purification) permettant d'apprécier la reproductibilité de la méthode de fabrication et les risques ou effets indésirables associés au produit fini, telle une contamination microbiologique; - en cas de fabrication en continu, tous les renseignements sur les garanties d'homogénéité et de constance de tous les lots de produit fini; - la mention des produits qui ne sont pas retrouvés au cours de la fabrication; - une description détaillée de la réalisation du mélange, avec indication quantitative de tous les produits utilisés; - la désignation des stades de fabrication auxquels sont effectués les prélèvements d'échantillons en vue des essais en cours de fabrication.

C. PRODUCTION ET CONTROLE DES MATIERES PREMIERES Pour l'application du présent paragraphe, il faut entendre par « matières premières » tous les composants utilisés dans la production du médicament immunologique. Les milieux de culture utilisés pour la production de la substance active sont considérés comme une seule matière première.

Dans le cas : - d'une substance active qui n'est pas décrite dans la Pharmacopée européenne ni dans une autre pharmacopée approuvée, ou - d'une substance active décrite dans la Pharmacopée européenne ou dans une autre pharmacopée approuvée lorsqu'elle est produite selon une méthode susceptible de laisser des impuretés non mentionnées dans les monographies d'une des pharmacopées et pour lesquels les monographies ne permettent pas un contrôle adéquat de la qualité, fabriquée par une personne autre que le demandeur, ce dernier peut prendre les dispositions nécessaires pour que la description détaillée des procédés de fabrication, le contrôle de qualité en cours de fabrication et la validation des procédés soient fournis directement au Ministre ou à son délégué par le fabricant de la substance active.

Les documents et renseignements à l'appui d'une telle modification sont fournis au Ministre ou à son délégué.

Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'AMM en vertu de l'article 146 du présent arrêté comprennent notamment les résultats des essais qui se rapportent au contrôle de qualité de tous les constituants mis en oeuvre. Ces renseignements et documents sont présentés conformément aux prescriptions suivantes : 1. Matières premières inscrites dans les pharmacopées Les monographies de la Pharmacopée européenne et à défaut, celles d'une autre pharmacopée approuvée s'imposent pour tous les produits y figurant. Dans ce cas, la description des méthodes analytiques peut être remplacée par une référence détaillée à la pharmacopée en cause.

La référence à l'une des pharmacopées des pays tiers peut être autorisée si la substance n'est décrite ni dans la Pharmacopée européenne ni dans une autre pharmacopée approuvée. Dans ce cas, la monographie utilisée est alors produite, accompagnée, le cas échéant, d'une traduction faite sous la responsabilité du demandeur.

Les matières colorantes doivent, dans tous les cas, satisfaire aux exigences de l'arrêté royal du 9 octobre 1996 susmentionné.

Les essais de routine à exécuter sur chaque lot de matière première doivent être déclarés dans la demande d'AMM. Si d'autres essais que ceux mentionnés dans la pharmacopée sont utilisés, il faut fournir la preuve que les matières premières répondent aux exigences de qualité de cette pharmacopée.

Au cas où une spécification, ou d'autres dispositions, d'une monographie de la Pharmacopée européenne ou d'une autre pharmacopée approuvée ne suffirait pas pour garantir la qualité du produit, le Ministre ou son délégué peut exiger du responsable de la mise sur le marché des spécifications plus appropriées.

Il en informe les autorités responsables de la pharmacopée en cause.

Lorsqu'une matière première n'est décrite ni dans la Pharmacopée européenne, ni dans une autre pharmacopée approuvée, la référence à une monographie d'une pharmacopée d'un pays tiers peut être acceptée; dans ce cas, le demandeur présentera une copie de la monographie accompagnée, si nécessaire, de la validation des procédures d'analyse contenues dans cette monographie et, le cas échéant, d'une traduction.

Pour les substances actives, il convient de présenter une démonstration de l'aptitude de la monographie à contrôler leur qualité de manière appropriée. 2. Matières premières non inscrites dans une pharmacopée 2.1. Matières premières d'origine biologique Ces produits doivent faire l'objet d'une monographie. La production de vaccin doit, si possible, reposer sur un système de lot de semences et sur des banques de lignées cellulaires établies. Pour la production de médicaments immunologiques consistant en sérums, l'origine, l'état de santé général et l'état immunologique des animaux producteurs doivent être indiqués; il faut utiliser des mélanges définis de matières premières.

L'origine et l'historique des matières premières doivent être indiqués et documentés. Pour les matières issues du génie génétique, ces renseignements doivent être suffisamment détaillés notamment en ce qui concerne la description des cellules ou souches de départ, la construction du vecteur d'expression {nom, origine, fonction du réplicon, régulateur(s) du promoteur et autres éléments intervenant dans la régulation}, le contrôle de la séquence d'ADN ou d'ARN réellement insérée, les séquences oligonucléotidiques du vecteur plasmidique intracellulaire, les plasmides servant à la cotransfection, les gènes ajoutés ou délétés, les propriétés biologiques de la construction finale et des gènes exprimés, le nombre de copies et la stabilité génétique.

Le matériel souche, notamment les banques cellulaires et le sérum brut destiné à la production d'antisérum, doit être soumis à des essais d'identification et les contaminations par des agents incidents doivent être recherchées.

Des renseignements doivent être fournis sur toutes les substances d'origine biologique utilisées à un stade quelconque du procédé de fabrication. Ces renseignements doivent comporter : - une description détaillée de l'origine des matières premières; - une description détaillée de tout traitement appliqué, purification et inactivation accompagnée de données concernant la validation des procédés utilisés et les contrôles en cours de fabrication; - une description détaillée de tous les essais de recherche de contamination effectués sur chaque lot de produit.

Si la présence d'agents incidents est détectée ou soupçonnée, le matériel en question doit être écarté ou n'être utilisé que dans des circonstances tout à fait exceptionnelles dans lesquelles le traitement ultérieur du produit assure l'élimination et/ou l'inactivation des agents contaminants.

Si des banques de cellules sont utilisées, il faut démontrer que les caractéristiques cellulaires n'ont subi aucune altération, jusqu'au plus grand nombre de passages utilisé pour la production.

Pour les vaccins vivants atténués, il faut fournir la preuve de la stabilité des caractéristiques d'atténuation de la souche.

Des échantillons de la matière première biologique ou des réactifs doivent, le cas échéant, être fournis au Ministre ou à son délégué pour permettre de faire pratiquer des essais de contrôle. 2.2. Matières premières d'origine non biologique Les matières premières d'origine non biologique doivent faire l'objet d'une monographie portant sur chacune des rubriques suivantes : - la dénomination de la matière première, répondant aux prescriptions rubrique 1, point 2, sera complétée par les synonymes, soit commerciaux, soit scientifiques; - la description de la matière première conforme à celle qui est retenue pour la rédaction d'un article de la Pharmacopée européenne; - la fonction de la matière première; - les méthodes d'identification; - les essais de pureté décrits en fonction de l'ensemble des impuretés prévisibles, notamment de celles qui peuvent avoir un effet nocif et, si nécessaire, de celles qui, compte tenu de l'association médicamenteuse faisant l'objet de la demande, pourraient présenter une influence défavorable sur la stabilité du médicament ou perturber les résultats analytiques : une brève description des essais pratiqués afin d'apprécier la pureté de chaque lot de matière première sera présentée, - toute précaution particulière qu'il pourrait être nécessaire de prendre pour conserver la matière première et, si besoin est, les délais de conservation.

C bis. Mesures spécifiques concernant la prévention de la transmission des encéphalopathies spongiformes animales.

Le demandeur doit démontrer que le médicament est fabriqué conformément aux notes explicatives concernant la réduction du risque de transmission des encéphalopathies spongiformes animales par les médicaments vétérinaires, et leurs révisions, qui sont publiées par la Commission européenne dans le volume 7 de la NTA. D. CONTROLES AU COURS DE LA PRODUCTION 1. Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'AMM, en vertu de l'article 146 du présent arrêté, comportent notamment ceux qui se rapportent aux contrôles qui peuvent être effectués sur les produits intermédiaires de la fabrication, en vue de s'assurer de l'uniformité de la fabrication et du produit final.2. Pour les vaccins inactivés ou détoxifiés, l'inactivation et la détoxification doivent être contrôlées au cours de chaque opération de production immédiatement après l'application du procédé d'inactivation ou de détoxification. E. CONTROLES DU PRODUIT FINI Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'AMM, en vertu de l'article 146 du présent arrêté, comprennent notamment ceux qui se rapportent aux contrôles effectués sur le produit fini. Lorsqu'il existe des monographies appropriées, si les méthodes et les limites d'essai ne sont pas celles qui figurent dans la Pharmacopée européenne ni, à défaut, dans une autre pharmacopée approuvée, il convient de fournir la preuve que le produit fini sous la forme pharmaceutique en question répondrait aux exigences de qualité de cette pharmacopée, s'il était contrôlé conformément à ces monographies. La demande d'AMM doit contenir une liste des essais effectués sur des échantillons représentatifs de chaque lot de produit fini. La fréquence à laquelle sont effectués les essais qui ne sont pas pratiqués sur chaque lot doit être indiquée. Les limites à la libération doivent être indiquées. 1. Caractéristiques générales du produit fini Certains contrôles des caractéristiques générales d'un produit doivent figurer parmi les essais du produit fini, même s'ils ont été effectués en cours de fabrication. Ces contrôles portent, chaque fois que cela est possible, sur la détermination des poids moyens et des écarts maximaux, sur les essais mécaniques, physiques, chimiques ou microbiologiques et sur les caractéristiques physiques telles que la densité, le pH, l'indice de réfraction, etc. Pour chacune de ces caractéristiques, des spécifications avec l'intervalle de confiance approprié doivent être définies, dans chaque cas particulier, par le demandeur. 2. Identification et dosage du ou des substances actives Dans tous les cas, les méthodes d'analyses du produit fini doivent être décrites d'une manière suffisamment détaillée pour être facilement reproductibles.Le dosage de l'activité biologique du ou des substances actives est effectué, soit sur un échantillon représentatif du lot de fabrication, soit sur un certain nombre d'unités de prise considérées isolément.

A chaque fois que cela est nécessaire, un essai d'identification spécifique doit également être effectué.

Dans certains cas exceptionnels où le dosage des substances actives, très nombreux ou en très faible proportion, nécessiterait des recherches délicates difficilement applicables à chaque lot de fabrication, il est toléré qu'un ou plusieurs substances actives ne soient pas dosées dans le produit fini, à la condition expresse que les dosages soient effectués sur des produits intermédiaires de la fabrication. Cette dérogation ne peut pas être étendue à la caractérisation desdites substances. Cette technique simplifiée est alors complétée par une méthode d'évaluation quantitative permettant de faire vérifier la conformité à sa formule du médicament immunologique commercialisé. 3. Identification et dosage des adjuvants Pour autant que l'on dispose de méthodes d'analyse, la quantité, la nature et les constituants de l'adjuvant dans le produit fini doivent être vérifiés.4. Identification et dosage des constituants de l'excipient Pour autant que cela soit nécessaire, le ou les excipients doivent, au moins, faire l'objet d'une identification. La méthode proposée pour l'identification des colorants doit permettre de vérifier s'ils figurent dans la liste annexée à l'arrêté royal du 9 octobre 1996 susmentionné.

Les conservateurs doivent obligatoirement faire l'objet d'un essai limite inférieur et supérieur; tout autre constituant de l'excipient susceptible de provoquer une réaction indésirable est obligatoirement soumis à un essai limite supérieur. 5. Essais d'innocuité Indépendamment des essais présentés avec la demande d'AMM, conformément à la septième partie de la présente annexe, des contrôles d'innocuité doivent figurer au dossier.Ces contrôles consistent, de préférence, en études de surdosage pratiquées au moins sur l'une des espèces de destination les plus sensibles en utilisant la voie d'administration pour laquelle le risque est le plus élevé. 6. Essais de stérilité et de pureté Des essais permettant de mettre en évidence l'absence de contamination par des agents incidents ou d'autres produits doivent être pratiqués selon la nature du médicament immunologique, la méthode et les conditions de préparation.7. Inactivation L'inactivation doit, dans la mesure du possible, être vérifiée dans le récipient final du produit.8. Humidité résiduelle L'humidité résiduelle doit être contrôlée dans chaque lot de produit lyophilisé.9. Constance entre les lots La reproductibilité d'un lot à l'autre de l'efficacité du produit et de sa conformité aux spécifications doit être garantie par des contrôles de la teneur en substance active pratiqués, soit sur le produit final en vrac, soit sur chaque lot de produit fini, à l'aide de méthodes in vitro ou in vivo, comportant si possible des produits de référence appropriés, avec un intervalle de confiance adéquat;dans certains cas exceptionnels, ces contrôles peuvent avoir lieu à une étape intermédiaire, la plus tardive possible, du procédé de fabrication.

F. ESSAIS DE STABILITE Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'AMM en vertu de l'article 146 du présent arrêté sont présentés conformément aux prescriptions suivantes.

Le demandeur est tenu de décrire les recherches ayant permis déterminer la durée de validité proposée. Ces recherches doivent toujours être des études en temps réel; elles doivent, en outre, porter sur un nombre suffisant de lots produits selon le procédé décrit ainsi que sur des produits conservés dans le ou les récipients finals; ces études comportent des essais de stabilité biologique et physico-chimique.

Les conclusions doivent contenir les résultats des analyses justifiant la durée de validité proposée dans toutes les conditions de conservation proposées.

Dans le cas de produits administrés dans des aliments, il est nécessaire de fournir également des renseignements concernant la durée de validité du produit aux différentes étapes du mélange, celui-ci étant effectué conformément au mode d'emploi préconisé.

Lorsqu'un produit fini doit être reconstitué avant administration, il convient de préciser la durée de validité proposée pour le produit reconstitué conformément au mode d'emploi préconisé. Il convient de présenter des données à l'appui de la durée de validité proposée pour le produit reconstitué.

SEPTIEME PARTIE ESSAIS D'INNOCUITE A. INTRODUCTION 1. Les essais d'innocuité doivent faire apparaître les risques éventuels associés au médicament immunologique dans les conditions d'utilisation proposées chez l'animal;ces risques doivent être appréciés par rapport aux avantages potentiels du médicament.

Pour les médicaments immunologiques constitués d'organismes vivants, notamment d'organismes transmissibles par les animaux vaccinés, il y a lieu d'apprécier le risque éventuel auquel sont exposés les animaux non vaccinés appartenant à la même espèce ou à toute autre espèce susceptible d'être exposée à l'organisme en question. 2. Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'AMM, en vertu de l'article 146 du présent arrêté, sont présentés conformément aux prescriptions du paragraphe B ci-après.3. Les essais de laboratoire doivent être exécutés en conformité avec les principes de bonnes pratiques de laboratoire établies par l'arrêté royal du 6 mars 2002 susmentionné. B. PRESCRIPTIONS GENERALES 1. Les essais d'innocuité doivent être pratiqués sur l'espèce de destination.2. La dose utilisée doit correspondre à la quantité de produit recommandée dans le mode d'emploi et contenir le titre ou la teneur en produit maximaux faisant l'objet de la demande d'autorisation.3. Les échantillons utilisés pour les essais d'innocuité doivent être prélevés dans un ou des lots produits conformément au procédé de fabrication décrit dans la demande d'AMM. C. ESSAIS DE LABORATOIRE 1. Innocuité de l'administration d'une dose Le médicament immunologique doit être administré à la dose préconisée et par chacune des voies d'administration recommandées à des animaux appartenant à toutes les espèces et catégories auxquelles il est destiné.Les animaux doivent être placés en observation et les signes de réaction locale ou systémique recherchés. Des observations minutieuses, tant à l'échelle macroscopique que microscopique, de la zone où a été effectuée l'injection doivent, le cas échéant, être effectuées après la mort de l'animal. D'autres critères objectifs, comme la température rectale et la mesure de performances, doivent être consignés.

Les animaux doivent être maintenus en observation et soumis à des examens jusqu'à ce qu'aucune réaction ne soit plus prévisible, la période d'observation et d'examens devant toutefois durer 14 jours, au moins, après l'administration. 2. Innocuité de l'administration d'une surdose Une surdose de médicament immunologique doit être administrée par chaque voie d'administration préconisée à des animaux appartenant aux espèces de destination les plus sensibles.Les animaux sont maintenus en observation et les signes de réaction locale ou générale sont recherchés. D'autres critères objectifs, comme la température rectale et la mesure de performances.

Les animaux sont maintenus en observation et soumis à des examens pendant les 14 jours suivant l'administration au moins. 3. Innocuité de l'administration réitérée d'une dose L'administration réitérée d'une dose peut être exigée afin de mettre à jour tout effet indésirable susceptible d'apparaître dans ce cas.Ces essais doivent être pratiqués sur l'une des espèces de destination les plus sensibles en utilisant la voie d'administration recommandée.

Les animaux sont maintenus en observation et les signes de réaction locale ou générale sont recherchés pendant 14 jours au moins après la dernière administration. D'autres critères objectifs, comme la température rectale et la mesure de performances, doivent être consignés. 4. Etude de la fonction reproductrice Une étude de la fonction reproductrice doit être envisagée chaque fois que certaines données suggèrent que la matière première dont est issu le produit peut présenter un facteur de risque.La fonction reproductrice doit être étudiée chez le mâle et chez la femelle gravide et non gravide en utilisant la dose préconisée et les voies d'administration recommandées. Il faut, en outre, étudier les effets nocifs sur la descendance ainsi que les effets tératogènes et abortifs.

Cette étude peut être intégrée aux essais d'innocuité décrits au point 1 ci-dessus. 5. Examen des fonctions immunologiques Si le médicament immunologique en question risque d'avoir un effet nocif sur la réponse immunitaire de l'animal vacciné ou de sa descendance, il y a lieu de procéder à des essais appropriés sur les fonctions immunologiques. 6. Exigences spécifiques relatives aux vaccins vivants 6.1. Diffusibilité de la souche utilisée comme vaccin La diffusibilité de la souche utilisée comme vaccin par un animal vacciné à des animaux non vaccinés de l'espèce de destination doit être étudiée en utilisant la voie d'administration préconisée avec laquelle le risque de diffusiblité est le plus élevé. Il peut, en outre, être nécessaire d'étudier la diffusibilité de la souche à des espèces auxquelles le médicament n'est pas destiné mais qui peuvent être sensibles à un vaccin vivant. 6.2. Dissémination dans le corps de l'animal vacciné L'organisme utilisé comme vaccin doit être recherché dans les fèces, l'urine, le lait ainsi que dans les sécrétions nasales, entre autres.

En outre, des études peuvent être exigées sur la dissémination de la souche dans le corps de l'animal en insistant sur les endroits dans lesquels s'effectue préférentiellement la réplication de l'organisme en question. Ces études doivent être pratiquées dans le cas des vaccins vivants destinés à la protection d'animaux d'élevage contre des maladies zoonotiques bien établies. 6.3. Réversion vers l'état de virulence des vaccins atténués La réversion vers la virulence doit être étudiée sur un matériel provenant du passage entre la semence souche et le produit final au niveau duquel l'organisme est le plus faiblement atténué. La vaccination initiale doit être effectuée en choisissant la voie d'administration préconisée pour laquelle la probabilité d'une réversion vers la virulence est la plus forte. Il convient d'effectuer ensuite une série d'au moins 5 passages sur des animaux de l'espèce de destination et, si une déficience au niveau de la réplication de l'organisme rend cela techniquement impossible, on effectuera le plus grand nombre possible de passages. Si nécessaire, une propagation in vitro de l'organisme peut être effectuée entre deux passages in vivo.

Les passages sont réalisés en choisissant la voie d'administration recommandée pour laquelle la probabilité d'une réversion vers la virulence est la plus forte. 6.4. Propriétés biologiques de la souche utilisée comme vaccin D'autres essais peuvent être nécessaires pour déterminer aussi précisément que possible les propriétés biologiques intrinsèques de la souche utilisée comme vaccin (par exemple le neurotropisme). 6.5. Recombinaison ou réarrangement génomique des souches La probabilité qu'il se produise une recombinaison ou un réarrangement génomique avec des souches se trouvant sur le terrain ou avec d'autres souches doit être examinée. 7. Etude des résidus Il n'est généralement pas nécessaire d'étudier les résidus dans le cas des médicaments immunologiques.Toutefois, lorsque des adjuvants et/ou des conservateurs entrent dans la fabrication du médicament en question, il faut tenir compte du fait qu'il est possible qu'un résidu quelconque persiste dans les denrées alimentaires. Les effets de tels résidus doivent, le cas échéant, être étudiés. De surcroît, dans le cas des vaccins vivants dirigés contre des maladies zoonotiques, il faut, en plus des études décrites au point 6.2. ci-dessus, déterminer les résidus à l'endroit de l'injection.

Un délai d'attente doit être proposé, dont le bien-fondé doit être apprécié en relation avec toutes les études effectuées sur les résidus. 8. Interactions Toute interaction connue avec d'autres produits doit être indiquée. D. ETUDES SUR LE TERRAIN Sauf justification, des données issues d'études sur le terrain doivent être présentées à l'appui des recherches effectuées en laboratoire.

E. ECOTOXICITE L'étude de l'écotoxicité d'un médicament immunologique a comme double objectif d'évaluer ses effets nocifs éventuels sur l'environnement et de rechercher toutes les précautions d'emploi qui peuvent permettre de réduire ces risques.

Il est obligatoire d'effectuer une évaluation de l'écotoxicité pour toute demande d'AMM relative à un médicament immunologique autre que les demandes déposées conformément aux dispositions de l'article 6bis, § 8, de la loi sur les médicaments.

Cette évaluation doit normalement être réalisée en deux étapes.

La première étape de l'évaluation doit être réalisée dans tous les cas. L'expérimentateur doit estimer l'étendue éventuelle de l'exposition à l'environnement du produit, de ses substances actives ou de ses métabolites appropriés, en tenant compte : - des espèces de destination et du mode d'emploi proposé (par exemple traitement collectif ou individuel des animaux), - du mode d'administration, notamment de la possibilité que le produit passe directement dans des écosystèmes, - de l'excrétion éventuelle du produit, de ses substances actives ou de ses métabolites appropriés, dans l'environnement par les animaux traités; de leur persistance dans ces excrétions, - de l'élimination des déchets ou des produits non utilisés.

Si les conclusions de la première étape font apparaître une exposition éventuelle de l'environnement au produit, le demandeur doit procéder à la seconde étape au cours de laquelle il évalue l'écotoxicité éventuelle du produit. Il doit à cet effet étudier l'étendue et de la durée de l'exposition de l'environnement au produit et les renseignements relatifs à ses propriétés physiques/chimiques, pharmacologiques et/ou toxicologiques obtenus au cours des autres essais et épreuves exigés par le présent arrêté. A chaque fois que cela est nécessaire, des recherches complémentaires doivent être effectuées sur l'impact du produit (sol, eau, air, systèmes aquatiques, organismes auxquels le médicament n'est pas destiné).

Ces recherches complémentaires portant, selon les cas, sur le médicament immunologique et/ou les substances actives et/ou les métabolismes excrétés, doivent être effectuées à l'aide des méthodes décrites à l'annexe V de l'arrêté royal du 24 mai 1982 réglementant la mise sur le marché de substances pouvant être dangereuses pour l'homme ou son environnement, ou, lorsqu'une finalité n'est pas couverte adéquatement, à l'aide d'autres méthodes reconnues à l'échelle internationale. Le nombre d'essais réalisés et les types d'essais choisis, ainsi que les critères d'appréciation des résultats, dépendent de l'état des connaissances scientifiques au moment du dépôt du dossier.

HUITIEME PARTIE ESSAIS D'EFFICACITE A. INTRODUCTION 1. Les essais décrits dans cette partie ont pour objet de démontrer ou de confirmer l'efficacité du médicament immunologique.Toutes les revendications présentées par le demandeur au sujet des propriétés, des effets et de l'utilisation du médicament doivent être confirmées par le résultat des essais spécifiques mentionnés dans la demande d'AMM. 2. Les renseignements et documents qui doivent être joints à la demande d'AMM, en vertu de l'article 146 du présent arrêté, sont présentés conformément aux dispositions suivantes.3. Tous les essais cliniques vétérinaires doivent être effectués en suivant un plan expérimental détaillé, qui a fait l'objet d'une réflexion approfondie.Ce plan doit être consigné par écrit avant le début de l'essai. Le bien-être des animaux soumis à l'essai doit faire l'objet d'un contrôle vétérinaire et doit être pris en compte dans l'élaboration de tout plan expérimental ainsi que pendant toute la conduite des essais.

Des procédures écrites, établies au préalable et appliquées d'une manière systématique à l'organisation et à la conduite de l'essai, à la collecte des données, à la documentation et à la vérification des essais cliniques, sont exigées. 4. Avant le début de l'essai, le consentement éclairé du propriétaire des animaux utilisés pour l'essai doit être donné par écrit et documenté.Le propriétaire de l'animal doit notamment recevoir des informations écrites sur les conséquences que peut avoir la participation à l'essai, notamment sur la manière d'éliminer ultérieurement l'animal traité ou sur le prélèvement de denrées alimentaires provenant de cet animal. Une copie de cette notification, contresignée et datée par le propriétaire de l'animal, doit être jointe à la documentation de l'essai. 5. A moins que l'essai ne soit conduit en aveugle, les dispositions des articles 58 à 64 de la directive 2001/82/CE susmentionné s'appliquent par analogie aux préparations destinées à des essais cliniques vétérinaires.Dans tous les cas, la mention « pour essais cliniques vétérinaires uniquement » doit être appliquée sur l'étiquette d'une manière visible et indélébile.

B. PRESCRIPTIONS GENERALES 1. Le choix des souches utilisées comme vaccin doit être justifié par des données épizoologiques.2. Les essais d'efficacité pratiqués en laboratoire doivent être des essais contrôlés comportant des animaux témoins non traités. D'une manière générale, des essais effectués dans les conditions d'utilisation, comportant notamment des animaux témoins non traités, sont présentés à l'appui des essais effectués en laboratoire.

Tous les essais doivent être décrits d'une manière suffisamment détaillée pour être reproductibles dans des essais témoins pratiqués à la demande du Ministre ou de son délégué. L'expérimentateur doit démontrer la validité de toutes les méthodes utilisées. Tous les résultats seront présentés de la manière la plus précise possible.

Tous les résultats obtenus doivent être consignés, qu'ils soient favorables ou défavorables au demandeur. 3. L'efficacité d'un médicament immunologique doit être prouvée pour chaque catégorie d'espèce de destination et chaque voie d'administration en appliquant le mode d'administration préconisé. L'influence des anticorps naturels et des anticorps maternels sur l'efficacité d'un vaccin doit être appréciée d'une manière appropriée.

Toute revendication relative au commencement et à la durée de la protection doit être étayée par des essais. 4. Pour les médicaments immunologiques plurivalents et les associations médicamenteuses, l'efficacité de chacun des composants doit être démontrée.S'il est préconisé d'administrer le médicament en association avec un autre médicament, ou en même temps, il faut prouver leur compatibilité. 5. Chaque fois qu'un médicament fait partie d'un plan de vaccination recommandé par le demandeur, l'effet activateur ou amplificateur ou la contribution du produit à l'efficacité du plan dans son ensemble doit être démontré.6. Il faut utiliser une dose correspondant à la quantité de produit préconisée dans le mode d'emploi et dont le titre ou l'activité qui fait l'objet de la demande d'AMM est minimal.7. Les échantillons sur lesquels sont pratiqués les essais d'efficacité doivent être prélevés dans un ou des lots produits conformément au procédé de fabrication décrit dans la demande d'AMM.8. Pour les médicaments immunologiques administrés à des animaux à des fins de diagnostic, le demandeur doit indiquer comment il convient d'interpréter les réactions au produit. C. ESSAIS DE LABORATOIRE 1. L'efficacité du médicament doit en principe être démontrée dans des conditions de laboratoire bien définies, en effectuant sur l'animal de destination une provocation après administration du médicament immunologique dans les conditions d'utilisation préconisées.Les conditions dans lesquelles la provocation est réalisée doivent, dans la mesure du possible, reproduire les conditions naturelles de l'infection, par exemple pour ce qui est de la quantité d'organismes administrés et de la voie d'administration de la provocation. 2. Si possible, le type de réaction immunitaire (à médiation cellulaire/humorale, locale/générale, classe d'immunoglobulines) induite par l'administration du médicament immunologique à l'animal de destination par la voie d'administration recommandée doit être indiqué et documenté. D. ETUDES SUR LE TERRAIN 1. Sauf justification, des données issues d'études sur le terrain sont présentées à l'appui des recherches effectuées en laboratoire.2. Lorsque les essais de laboratoire ne parviennent pas à faire apparaître l'efficacité du produit, la seule conduite d'essais sur le terrain peut être acceptable. NEUVIEME PARTIE RENSEIGNEMENTS ET DOCUMENTS RELATIFS AUX CONTROLES D'INNOCUITE ET AUX ESSAIS D'EFFICACITE DES MEDICAMENTS IMMUNOLOGIQUES A. INTRODUCTION Comme dans tout travail scientifique, le dossier des études relatives à l'innocuité et à l'efficacité doit comprendre une introduction permettant de situer le sujet et précisant les contrôles effectués conformément aux septième et huitième parties, suivie d'un résumé accompagné de références bibliographiques. Si l'un des contrôles ou des essais énumérés dans les septième et huitième parties fait défaut, une justification doit être fournie.

B. ETUDES DE LABORATOIRE Pour toute étude, il faut présenter : 1. un résumé;2. le nom de l'organisme qui a réalisé l'étude;3. un plan expérimental détaillé avec la description des méthodes suivies, des appareils et du matériel utilisés, de l'espèce, de la race ou de la souche des animaux, de leur catégorie et de leur origine, de leur identification et de leur nombre, des conditions d'environnement et d'alimentation adoptées en précisant, entre autres, s'ils sont exempts de germes pathogènes spécifiques et/ou d'anticorps spécifiques, la nature et la quantité des additifs contenus dans la nourriture, la dose, la voie, le plan et les dates d'administration et une description des méthodes statistiques utilisées;4. pour les animaux témoins, il faut préciser s'ils ont reçu un traitement placebo ou non;5. tous les renseignements généraux ou individuels et les résultats obtenus (avec les moyennes et les écarts types), favorables et défavorables.Les données doivent être suffisamment détaillées de façon à permettre l'appréciation critique des résultats, indépendamment de l'interprétation qu'en donne l'auteur. Les données brutes doivent être présentées sous forme de tableau. A titre d'explication et d'exemple, les résultats peuvent être accompagnés de documents reproduisant les enregistrements, les microphotographies, etc.; 6. la nature, la fréquence et la durée des effets secondaires;7. le nombre d'animaux sur lesquels les essais ont été interrompus avant terme ainsi que les motifs de cette interruption;8. une analyse statistique des résultats, lorsqu'elle est impliquée dans la programmation des essais, et la variance entre les résultats;9. l'apparition et l'évolution des éventuelles maladies intercurrentes;10. toutes précisions sur les médicaments autres que celui mis à l'essai, administrés au cours de la période d'examen;11. une discussion objective des résultats obtenus, aboutissant à des conclusions relatives à l'innocuité et à l'efficacité du médicament. C. ETUDES SUR LE TERRAIN Les renseignements concernant les études sur le terrain doivent être suffisamment détaillées pour permettre de formuler un jugement objectif, ils doivent comporter : 1. un résumé;2. le nom, l'adresse, la fonction et les qualifications de l'expérimentateur responsable;3. le lieu et la date du traitement effectué, le nom et l'adresse du propriétaire du ou des animaux;4. un plan expérimental détaillé avec la description des méthodes suivies, des appareils et du matériel utilisés, de la voie, du plan et de la dose d'administration, des catégories d'animaux, de la durée de la période d'observation, de la réponse sérologique et des autres analyses effectuées sur les animaux après l'administration;5. pour les animaux témoins, il faut préciser s'ils ont reçu un traitement placebo ou non;6. l'identification des animaux traités et témoins (collective ou individuelle, selon les cas) avec espèce, race ou souche, âge, poids, sexe et état physiologique;7. une brève description du mode d'élevage et d'alimentation, faisant état de la nature et de la quantité des additifs contenus dans la nourriture;8. tous renseignements concernant des observations cliniques, performances ou résultats (avec les moyennes et les écarts-types); lorsque des contrôles et des mesures ont été pratiqués individuellement, les résultats individuels doivent être indiqués; 9. toutes les observations cliniques et les résultats d'études, favorables ou défavorables, avec mention complète des observations cliniques et des résultats d'essais objectifs d'activité nécessaires à l'appréciation du médicament;les méthodes suivies doivent être indiquées ainsi que la signification des divers écarts observés; 10. les incidences sur les performances des animaux (par exemple, ponte, lactation, fécondité) : 11.le nombre d'animaux sur lesquels les essais ont été interrompus avant terme ainsi que les motifs de cette interruption; 12. la nature, la fréquence et la durée des effets secondaires observés;13. l'apparition et l'évolution des éventuelles maladies intercurrentes;14. toutes précisions sur les médicaments autres que celui mis à l'essai, administrés avant ou pendant la réalisation du contrôle ou au cours de la période d'examen;une description détaillée de toute interaction observée; 15. une discussion objective des résultats obtenus, renfermant des conclusions relatives à l'innocuité et à l'efficacité du médicament. D. CONCLUSIONS GENERALES Des conclusions générales concernant tous les contrôles et essais effectués conformément aux septième et huitième parties doivent être formulées. Elles doivent contenir une discussion objective concernant tous les résultats obtenus et aboutir à une conclusion sur l'innocuité et l'efficacité du médicament immunologique.

E. REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES Les références bibliographiques citées dans le résumé visé au paragraphe A doivent faire l'objet d'une liste détaillée.

Vu pour être annexé à notre arrêté du 14 décembre 2006.

ALBERT Par le Roi : Le Ministre de la Santé publique, R. DEMOTTE Annexe III RECOMMANDATIONS POUR LE TITULAIRE DE L'AMM CONCERNANT LA NOTIFICATION PAR VOIE ELECTRONIQUE A L'AGENCE FEDERALE DES MEDICAMENTS ET DES PRODUITS DE SANTE DE RAPPORTS INDIVIDUELS D'EFFETS INDESIRABLES GRAVES RELATIFS A DES MEDICAMENTS AYANT DEJA RECU UNE AMM Dans la perspective de l'obligation générale de notification par voie électronique des rapports individuels d'effets indésirables graves qui entrait en vigueur à partir du 30 octobre 2005, l'AFMPS est en mesure de recevoir des rapports ICH- E2B dans un format XML. Avant de débuter la notification par voie électronique, vous devez en tant que promoteur ou en tant que détenteur d'une AMM demander à l'Agence européenne un accès au portail "EudraVigilance" (eudravigilance.emea.eu.int).

Lorsque vous rapportez des effets indésirables graves par voie électronique (sous un format ICH-E2B), les conditions décrites ci-dessous sont d'application : Pour la consultation du tableau, voir image Si vous notifiez par voie électronique (ICH-E2B) à l'Agence Européenne, vous pouvez être libéré de l'obligation de notifier à l'AFMPS les rapports individuels d'effets indésirables graves qui ne sont pas survenus en Belgique. Vous pouvez à cet effet obtenir une dérogation écrite de l'AFMPS. Une dérogation de durée indéterminée peut vous être accordée pour autant que tous les rapports individuels d'effets indésirables graves survenus en Belgique soient notifiés par voie électronique à l'AFMPS et que tous les autres rapports sujets à notification soient notifiés par voie électronique à « Eudravigilance », la base de données électronique de l'Agence Européenne à laquelle AFMPS a accès.

Vu pour être annexé à Notre arrêté du 14 décembre 2006.

ALBERT Par le Roi : Le Ministre de la Santé publique R. DEMOTTE

Annexe IV Principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication des médicaments.

I. Cette annexe est d'application aux médicaments visés à la Partie Ier et la Partie II du présent arrêté.

II. Conformité avec les bonnes pratiques de fabrication. 1. Le fabricant s'assure que les opérations de fabrication sont réalisées conformément aux bonnes pratiques de fabrication et à l'autorisation de fabrication.Cette disposition s'applique également aux médicaments destinés uniquement à l'exportation. 2. Pour les médicaments importés à partir de pays tiers, l'importateur s'assure que les médicaments ont été fabriqués conformément à des normes au moins équivalentes aux bonnes pratiques de fabrication établies par la Communauté européenne. En outre, un importateur de médicaments s'assure que ceux-ci ont été fabriqués par des fabricants dûment autorisés.

III. Respect de l'AMM 1. Le fabricant s'assure que toutes les opérations de fabrication de médicaments soumis à une AMM sont réalisées conformément à l'information comprise dans l'AMM.2. Le fabricant révise régulièrement ses méthodes de fabrication à la lumière des progrès scientifiques et techniques. Si une modification du dossier d'AMM est nécessaire, la demande de modification est soumise à l'AFMPS ou aux autorités compétentes d'un autre Etat membre.

IV. Système d'assurance de la qualité Le fabricant établit et met en oeuvre un système efficace d'assurance de la qualité pharmaceutique, qui implique la participation active de la direction et du personnel des différents services concernés.

V. Personnel 1. Le fabricant dispose, sur chaque site de fabrication, d'un personnel en nombre suffisant et possédant les compétences et les qualifications requises pour atteindre l'objectif d'assurance de la qualité pharmaceutique.2. Les obligations des membres du personnel de direction et d'encadrement, y compris des personnes qualifiées, responsables de la mise en oeuvre des bonnes pratiques de fabrication, sont définies avec précision dans des descriptions des tâches.Les relations hiérarchiques entre ces personnes sont définies dans un organigramme.

Les organigrammes et les descriptions des tâches sont approuvés suivant les procédures internes du fabricant. 3. Le personnel visé au paragraphe 2 est investi de l'autorité nécessaire pour exercer correctement ses responsabilités.4. Le personnel reçoit initialement puis de façon répétée une formation, dont l'efficacité est vérifiée, couvrant en particulier les aspects théoriques et pratiques du concept d'assurance de la qualité et de bonnes pratiques de fabrication.5. De programmes d'hygiène adaptés aux activités sont établis et observés.Ils comportent, en particulier, des procédures relatives à la santé, à l'hygiène et à l'habillement du personnel.

VI. Locaux et équipements 1. Les locaux et les équipements de fabrication sont implantés, conçus, construits, adaptés et entretenus en fonction des opérations auxquelles ils sont destinés.2. Les locaux et les équipements de fabrication sont disposés, conçus et exploités de manière à réduire à un minimum le risque d'erreur et à permettre un nettoyage et un entretien efficaces pour éviter toute contamination croisée et, en règle générale, tout effet nocif sur la qualité du produit.3. Les locaux et les équipements destinés à être utilisés pour des opérations de fabrication qui sont décisives pour la qualité des produits sont soumis à des contrôles appropriées. VII. Documentation 1. Tout fabricant met en place et maintient un système de documentation sur la base des spécifications, des formules de fabrication, des instructions de fabrication et de conditionnement, des procédures et des protocoles couvrant les différentes opérations de fabrication effectuées.Les documents sont clairs, exempts d'erreurs et tenus à jour. Le fabricant dispose de procédures préétablies relatives aux opérations et aux conditions générales de fabrication et de documents particuliers à la fabrication de chaque lot. Cet ensemble de documents permet de retracer l'historique de chaque lot fabriqué.

Les documents relatifs à un lot d'un médicament sont conservés au moins un an après la date de péremption du lot concerné et au moins cinq ans après l'attestation visée soit à l'article 86 de la Partie Ier soit à l'article 213 de la Partie II du présent arrêté si ce délai est plus long. 2. Lorsque l'usage de documents écrits est remplacé par des systèmes de traitement électroniques, photographiques ou autres, le fabricant doit d'abord valider les systèmes en prouvant que les données seront correctement conservées pendant la période envisagée.Les données conservées de cette façon sont facilement restituées de façon lisible et transmises sur demande à l'AFMPS ou aux autorités compétentes d'un autre Etat membre. Les données mémorisées sur support électronique sont protégées par des méthodes telles que la réalisation de copies de secours et le transfert sur un autre système de mémorisation de façon à ce qu'elles ne risquent pas d'être perdues ou endommagées, et une piste de vérification est tenue à jour.

VIII. Production 1. Les différentes opérations de production sont réalisées conformément à des instructions et procédures préétablies et dans le respect des bonnes pratiques de fabrication.Des moyens suffisants et adaptés sont disponibles pour effectuer les contrôles en cours de fabrication. Tous les écarts dans le procédé et tous les défauts dans le produit sont documentés et font l'objet d'investigations approfondies. 2. Des mesures appropriées à caractère technique et/ou organisationnel sont prises pour éviter les contaminations croisées et les substitutions.3. Toute fabrication nouvelle ou modification importante d'un procédé de fabrication d'un médicament est validée.Les phases critiques des procédés de fabrication sont régulièrement revalidées.

IX. Contrôle de la qualité 1. Le fabricant établit et maintient un système de contrôle de la qualité placé sous l'autorité d'une personne possédant les qualifications requises et indépendante de la production. Cette personne a à sa disposition ou peut accéder à un ou plusieurs laboratoires de contrôle de la qualité possédant les effectifs et les équipements nécessaires pour procéder à l'examen et aux essais nécessaires des matières de base, des matériaux d'emballage et aux essais des produits intermédiaires et finis. 2. Le recours à des laboratoires externes peut être autorisé conformément au point IX du présent annexe et conformément soit à l'article 86 de la Partie Ier soit à l'article 213 de la Partie II du présent arrêté.3. Au cours du contrôle final du produit fini avant sa libération en vue de sa livraison ou de sa distribution, le système de contrôle de la qualité prend en compte, en plus des résultats d'analyses, des informations essentielles comme les conditions de production, les résultats des contrôles effectués pendant le processus, l'examen des documents de fabrication et la conformité du produit à ces spécifications, y compris l'emballage final.4. Des échantillons de chaque lot de médicaments finis sont conservés au moins un an après la date de péremption. Des échantillons des matières premières, autres que des solvants, des gaz et de l'eau, utilisés dans le processus de fabrication sont conservés pendant au moins deux années après la libération du produit.

Cette période peut être raccourcie si la période de stabilité de la matière, indiquée dans la spécification correspondante, est plus courte. Tous ces échantillons sont conservés à la disposition de l'AFMPS ou des autorités compétentes d'un autre Etat membre.

D'autres conditions peuvent être définies, en accord avec l'AFMPS ou avec les autorités compétentes d'un autre Etat membre pour l'échantillonnage et la conservation de certaines matières premières et de certains produits fabriqués individuellement ou en petites quantités, ou lorsque leur stockage pourrait poser des problèmes particuliers.

X. Contrat d'entreprise 1. Toute opération de fabrication, ou liée à la fabrication, qui est réalisée sous contrat, fait l'objet d'un contrat écrit.2. Le contrat définit clairement les obligations de chaque partie et notamment les bonnes pratiques de fabrication à suivre par le contractant et la façon dont la personne qualifiée responsable de la certification de chaque lot doit exercer ses responsabilités.3. Un contractant ne sous-traite pas lui-même tout ou partie du travail qui lui a été confié en vertu du contrat sans y avoir été autorisé par écrit par le donneur d'ordre.4. Le contractant respecte les principes et lignes directrices des bonnes pratiques de fabrication qui le concernent et se soumet aux inspections de l'AFMPS ou des autorités compétentes d'un autre Etat membre en vertu soit de l'article 82 de la Partie Ier soit de l'article 209 de la Partie II du présent arrêté. XI. Réclamations, rappel de produits et levée d'insu d'urgence. 1. Le fabricant met en oeuvre un système d'enregistrement et de traitement des réclamations ainsi qu'un système efficace pour rappeler rapidement et à tout moment les médicaments présents dans le circuit de distribution.Toute réclamation concernant un défaut est enregistrée et étudiée par le fabricant. Le fabricant informe l'AFMPS ou les autorités compétentes d'un autre Etat membre de tout défaut qui pourrait être à l'origine d'un rappel de médicament ou d'une restriction anormale de la livraison et, dans toute la mesure du possible, il indique les pays de destination. 2. Tout rappel est effectué conformément aux exigences visées à l'article 6, § 1quater, alinéa 7, à l'article 7, à l'article 8 ou à l'article 8bis de la loi sur les médicaments. XII. Auto-inspection.

Le fabricant procède à des auto-inspections répétées dans le cadre du système d'assurance de la qualité en vue de contrôler la mise en oeuvre et le respect des bonnes pratiques de fabrication et de proposer les mesures correctrices nécessaires. Il est tenu un registre de ces inspections et de toute mesure correctrice prise ultérieurement.

Vu pour être annexée à Notre arrêté du 14 décembre 2006.

ALBERT Par le Roi : Le Ministre de la Santé publique, R. DEMOTTE

Annexe V Lignes directrices concernant les bonnes pratiques de distribution en gros des médicaments I. Cette annexe est d'application aux médicaments visés à la Partie Ire et à la Partie II du présent arrêté.

II. Principe Les lignes directrices concernant les bonnes pratiques de distribution en gros des médicaments ont pour objectif de permettre qu'un haut niveau de qualité soit maintenu tout au long du réseau de distribution du médicament.

Le système d'assurance de la qualité des distributeurs en gros de médicaments doit assurer que les médicaments distribués sont autorisés conformément à la législation communautaire, que les conditions de conservation sont observées à tout moment, notamment au cours des transports, que la contamination d'autres produits ou par d'autres produits est évitée, qu'il y a une rotation suffisante des médicaments stockés et qu'ils sont stockés en des lieux suffisamment sûrs et protégés. Le système de qualité doit également assurer que les médicaments sont délivrés au destinataire prévu dans des délais satisfaisants. Un système de suivi doit permettre de retrouver tout médicament défectueux et une procédure de rappel efficace doit être établie.

III. Personnel 1. La direction doit désigner pour chaque centre de distribution une personne responsable tel qu'il est prévu soit à l'article 90 alinéa 1er, 2), de la Partie Ière soit à l'article 211, alinéa 1er, 2), de la Partie II du présent arrêté.Il doit jouir d'une autorité et de responsabilités définies en vue d'assurer qu'un système de qualité est mis en oeuvre et maintenu. Cette personne responsable doit exercer ses responsabilités personnellement. 2. Le personnel clé employé dans le magasinage des médicaments doit posséder les aptitudes et l'expérience nécessaires pour garantir que les médicaments et les autres produits sont convenablement conservés et manipulés.3. Le personnel doit être formé en fonction des tâches qui lui sont assignées, et les séances de formation doivent faire l'objet de relevés. IV. Documentation 4. Toute documentation doit être présentée sur demande à l'AFMPS. Commandes 5. Les commandes des distributeurs en gros doivent être adressées uniquement : 1° aux détenteurs d'une autorisation visée soit aux articles 74, 90 et 100 de la Partie Ière, soit aux articles 201, 217 et 226 de la Partie II du présent arrêté;2° aux personnes qui disposent d'une autorisation d'exercer l'activité de distributeur en gros de médicaments ou d'une autorisation de fabrication ou d'importation de médicaments, octroyée par un autre Etat membre, conformément soit à la Directive 2001/83 susmentionnée, soit à la Directive 2001/82 susmentionnée. Procédures 6. Des procédures écrites doivent décrire les différentes opérations susceptibles d'avoir un effet sur la qualité des médicaments ou les activités de distribution : réception et contrôle des fournitures, stockage, nettoyage et entretien des locaux (y compris la lutte contre les parasites), enregistrement des conditions de stockage, sécurité des stocks sur place et sécurité des chargements en transit, retraits de médicaments des stocks vendables, enregistrements, y compris l'enregistrement des commandes, produits renvoyés, plans de rappel, etc.Ces procédures doivent être approuvées, signées et datées par la personne responsable.

Enregistrement 7. Chaque opération doit être enregistrée d'une manière permettant de suivre toutes les activités ou événements importants.Les enregistrements doivent être clairs et facilement disponibles. Ils doivent être conservés pendant au moins cinq ans. 8. Chaque achat et chaque vente doivent être enregistrés, avec indication de la date d'achat ou de fourniture, du nom du médicament en cause et des quantités reçues ou fournies, ainsi que du nom et de l'adresse du fournisseur ou du destinataire.Dans le cas des transactions entre fabricants et distributeurs en gros et entre distributeurs en gros, le système d'enregistrement doit permettre de retrouver l'origine et la destination des médicaments par exemple en relevant les numéros de lot, de façon à ce que tous les fournisseurs et les destinataires potentiels d'un médicament puissent être retrouvés.

V. Locaux et matériel 9. Les locaux et le matériel doivent être adéquats et propres à assurer une bonne conservation et une bonne distribution des médicaments.Les appareils de contrôle doivent être étalonnés.

Réception 10. Les halls de déchargement doivent protéger les livraisons des intempéries pendant le déchargement.La zone de réception doit être distincte de la zone de stockage. Il importe d'inspecter les fournitures lors de la réception pour vérifier si les conteneurs ne sont pas endommagés et si le chargement correspond à la commande. 11. Les médicaments soumis à des conditions de stockage spécifiques (par exemple les stupéfiants, les médicaments exigeant une température de stockage particulière) doivent être immédiatement identifiés et stockés conformément à des instructions écrites et aux dispositions réglementaires qui leur sont applicables. Stockage 12. Les médicaments doivent normalement être stockés séparément d'autres produits et dans les conditions fixées par le fabricant, afin d'éviter toute détérioration par la lumière, l'humidité et la température.La température doit être contrôlée et enregistrée périodiquement. Les enregistrements de température doivent être régulièrement examinés. 13. Quand des conditions de température spécifiques sont exigées, les zones de stockage doivent être équipées d'enregistreurs de température ou d'autres dispositifs indiquant le moment où les limites de température requises n'ont pas été respectées.La régulation doit permettre de maintenir toutes les parties de la zone de stockage correspondante dans la gamme de température spécifiée. 14. Les installations de stockage doivent être propres et exemptes de détritus, poussières et parasites.Des mesures adéquates doivent être prises pour éviter les écoulements de produits et la casse, ainsi que les attaques par des micro-organismes et toute contamination croisée. 15. La rotation des stocks (premier entré, premier sorti) doit être assurée et elle doit être régulièrement et fréquemment contrôlée.Les médicaments dont la date de péremption est imminente ou a été déjà dépassée doivent être séparés des stocks utilisables; ils ne doivent être ni vendus ni livrés. 16. Les médicaments dont la fermeture ou l'emballage ont été endommagés ou encore ceux qui peuvent avoir été contaminés doivent être retirés des stocks vendables, et, s'ils ne sont pas détruits immédiatement, doivent être stockés en un endroit clairement distinct, de telle façon qu'ils ne puissent pas être vendus par erreur ou contaminer d'autres produits. VI. Fournitures 17. Seuls peuvent être approvisionnés d'autres distributeurs en gros, les personnes habilitées à délivrer des médicaments au public et les personnes habilitées à fournir des médicaments aux responsables des animaux conformément aux Titres IV et V soit de la Partie Ière, soit de la Partie II du présent arrêté et les personnes établies dans un autre Etat membre habilitées à y recevoir des médicaments des distributeurs en gros.18. Toutes les livraisons faites à une personne autorisée ou habilitée à délivrer des médicaments au public ou à fournir des médicaments aux responsables des animaux doivent être accompagnées d'un document indiquant la date, le nom et la forme pharmaceutique du médicament, les quantités livrées, le nom et l'adresse du fournisseur et le destinataire.19. En cas d'urgence, les distributeurs en gros doivent pouvoir livrer immédiatement les médicaments dont ils assurent régulièrement la livraison aux personnes habilitées à les vendre au public ou aux personnes habilitées à les fournir aux responsables des animaux.20. Les médicaments doivent être transportés de telle façon que : a) leur identification ne soit pas perdue;b) ils ne contaminent pas d'autres médicaments ou d'autres produits, ou ne soient pas contaminés par eux;c) des précautions adéquates soient prises contre les écoulements, la casse ou le vol; d) ils soient protégés et à l'abri des conditions excessives de chaleur, de froid, de lumière, d'humidité, etc., ainsi que de micro-organismes et des autres parasites. 21. Des équipements spéciaux appropriés doivent être utilisés pour le transport de médicaments dont le stockage exige des conditions de température contrôlée. VII. Retours Retours de médicaments non défectueux 22. Les médicaments non défectueux qui ont été renvoyés doivent être entreposés séparément des stocks destinés à la livraison pour empêcher leur redistribution jusqu'à ce qu'une décision ait été prise quant à leur sort.23. Les médicaments qui ont cessé de relever de la responsabilité du distributeur en gros ne peuvent être remis dans les stocks à livrer que si les conditions suivantes sont remplies : a) ils doivent être en bon état dans leur emballage d'origine intact;b) il doit être établi qu'ils ont été stockés et manipulés dans de bonnes conditions;c) leur durée de péremption doit encore être suffisante;d) ils doivent avoir été examinés par une personne habilitée à cette fin.Cet examen doit prendre en compte la nature du médicament, les conditions particulières éventuelles de stockage, ainsi que le temps écoulé depuis sa livraison.

Il importe d'accorder une attention particulière aux médicaments exigeant des conditions de stockage spéciales. Le cas échéant, il importe de recueillir l'avis du titulaire d'AMM ou de la personne qualifiée du fabricant du médicament. 24. Il doit être tenu un enregistrement des médicaments retournés.La personne responsable doit autoriser explicitement les remises en stock. Les médicaments doivent être remis dans le stock destiné à la livraison en respectant le principe " premier entré, premier sorti ".

Plan d'urgence et rappels 25. Un plan d'urgence pour les rappels urgents et une procédure pour les rappels non urgents doivent être fixés par écrit.Un responsable doit être désigné pour l'exécution et la coordination des rappels. 26. Toute opération de rappel doit être enregistrée au moment de son exécution, et les enregistrements doivent être mis à la disposition de l'AFMPS et des autorités compétentes des Etats membres sur le territoire desquels les médicaments ont été distribués.27. Pour assurer l'efficacité du plan d'urgence, le système d'enregistrement des livraisons doit permettre d'identifier et de contacter immédiatement tous les destinataires d'un médicament.En cas de rappel, le distributeur en gros peut en informer tous ses clients ou seulement ceux qui ont reçu le lot à rappeler. 28. Le même système doit s'appliquer identiquement aux livraisons faites en Belgique et, le cas échéant, à l'étranger.29. En cas de rappel d'un lot, tous les clients auxquels le lot a été distribué doivent être informés avec le degré d'urgence nécessaire. Cela s'applique aussi aux clients des pays étrangers. 30. Le message de rappel approuvé par le titulaire d'AMM et le cas échéant, par le Ministre ou par son délégué doit indiquer si le rappel devra être effectué jusqu'au stade de la délivrance.Le message doit demander que les médicaments rappelés soient retirés immédiatement des stocks de médicaments destinés à la livraison et soient stockés séparément en lieu sûr jusqu'à ce qu'ils soient renvoyés selon les instructions du titulaire d'AMM. Contrefaçons 31. Les contrefaçons de médicaments repérées dans les réseaux de distribution doivent être conservées séparément des autres médicaments pour éviter toute confusion.Elles doivent être munies d'une étiquette indiquant clairement qu'elles ne doivent pas être livrées. Le Ministre ou son délégué et le titulaire de l'AMM relatif au médicament original doivent être informés immédiatement.

Dispositions spéciales concernant les médicaments classés comme " non à vendre » 32. Toute opération de renvoi, de rejet et de rappel ainsi que toute réception de médicaments contrefaits ou défectueux doit être enregistrée au moment de son exécution;les enregistrements doivent être tenus à la disposition de l'AFMPS. Une décision officielle dûment documentée et enregistrée doit être prise au cas par cas par le personne responsable quant à l'élimination de ces médicaments. Le titulaire d'AMM doit le cas échéant participer à la prise de décision.

VIII. Auto-inspections 33. Des auto-inspections doivent avoir lieu (et doivent être enregistrées) pour contrôler la mise en oeuvre et le respect des présentes lignes directrices. IX. Information des Etats membres en ce qui concerne la distribution en gros 34. Les distributeurs en gros désirant distribuer ou distribuant des médicaments dans d'autres Etats membres doivent, sur demande, mettre à la disposition des autorités compétentes de ces Etats membres toute information relative à l'autorisation octroyée, notamment la nature de l'activité de distribution en gros, l'adresse des lieux de stockage et des points de distribution, ainsi que, si nécessaire, la région couverte. Vu pour être annexé à l'arrêté du 14 décembre 2006.

ALBERT Par le Roi : Le Ministre de la Santé publique R. DEMOTTE

Annexe VI DECLARATION DU MEDECIN Destinée au pharmacien pour la délivrance exceptionnelle d'un médicament pour lequel aucune autorisation de mise sur le marché en Belgique n'a été octroyée.

Soussigné ............... nom et prénom du médecin ............... médecin à :.......................... adresse :............................ tél./fax :............................ n° INAMI :............................

Déclare 1) Que son/sa patient(e), (nom et prénom)....................................., ne peut être adéquatement traité(e) au moyen des médicaments actuellement disponibles en Belgique et que pour le traitement de son/sa patient(e), le médicament, (mentionner la dénomination, la forme pharmaceutique et la composition quantitative et qualitative des substances actives)....................................... est nécessaire, pour une période de (1 an maximum) . . . . .,avec une posologie de...................................... 2) Qu'il/elle est conscient(e) qu'aucune autorisation de mise sur le marché en Belgique n'a été octroyée au médicament susmentionné et que ce médicament n'a pas été mis à l'épreuve de critères relatifs à la qualité, l'efficacité et l'innocuité tels que ceux qui figurent dans la législation belge, qu'il/elle en a averti expressément son/sa patient(e) ou son/sa représentant(e).3) Qu'il/elle informera immédiatement, sans mentionner le nom du patient concerné, afin de préserver sa vie privée, le Centre Belge de Pharmacovigilance (CBPH), institué auprès de l'Agence Fédérale des Médicaments et des Produits de Santé (AFMPS), de toute présomption d'effet indésirable apparaissant pendant le traitement et pour lequel des présomptions existent que le médicament en question en est la cause. Date Signature du médecin, Vu pour être annexé à Notre arrêté du 14 décembre 2006.

ALBERT Par le Roi : Le Ministre de la Santé publique, R. DEMOTTE

Titre du document concerné:	Arrêté royal relatif aux médicaments à usage humain et vétérinaire
Url de la page concernée:	https://etaamb.openjustice.be/fr/arrete-royal-du-14-decembre-2006_n2006023298
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