16 MARS 2010. - Arrêté royal modifiant l'arrêté royal du 14 décembre 2006 relatif aux médicaments à usage humain et vétérinaire

ALBERT II, Roi des Belges, A tous, présents et à venir, Salut.

Vu la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions fermer sur les médicaments, l'article 6, §§ 1er, alinéas 3, 4, 9 et 12, remplacés par la loi du 1er mai 2006, et 1quater, alinéa 6, inséré par la loi du 1er mai 2006, l'article 12bis, § 1er, alinéa 4, inséré par la loi du 1er mai 2006 et l'article 12sexies, alinéa 1er, inséré par la loi du 1er mai 2006;

Vu l'arrêté royal du 14 décembre 2006 relatif aux médicaments à usage humain et vétérinaire, modifié par les arrêtés royaux des 28 juin et 10 septembre 2009;

Vu le Règlement (CE) n° 1234/2008 de la Commission du 24 novembre 2008 concernant l'examen des modifications des termes d'une autorisation de mise sur le marché des médicaments à usage humain et des médicaments vétérinaires;

Vu la Directive 2009/120/CE de la Commission du 14 décembre 2009 modifiant la Directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain en ce qui concerne les médicaments de thérapie innovante;

Vu l'avis n° 47.785/3 du Conseil d'Etat, donné le 16 février 2010, en application de l'article 84, § 1er, alinéa 1er, 1°, des lois sur le Conseil d'Etat coordonnées le 12 janvier 1973;

Sur la proposition de Notre Ministre de la Santé publique, Nous avons arrêté et arrêtons :

Article 1er.Le présent arrêté transpose entre autres la Directive 2009/120/CE de la Commission du 14 décembre 2009 modifiant la Directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain en ce qui concerne les médicaments de thérapie innovante.

Art. 2.L'article 9 de l'arrêté royal du 14 décembre 2006 relatif aux médicaments à usage humain et vétérinaire, est complété par les mots "y compris dans les cas où la Commission n'est pas compétente."

Art. 3.A l'article 22, § 2, du même arrêté, les modifications suivantes sont apportées : 1° l'alinéa 2 est abrogé;2° l'alinéa 3 est remplacé par la disposition suivante : « Sauf dans les cas prévus à l'article 27, le Ministre ou son délégué approuve au plus tard dans les 90 jours qui suivent la réception par l'Etat membre de référence des documents visés au § 1er, le rapport d'évaluation, le RCP, l'étiquetage et la notice, et en informe l'Etat membre de référence ».

Art. 4.A l'article 25, § 2, du même arrêté, les modifications suivantes sont apportées : 1° l'alinéa 2 est abrogé;2° l'alinéa 3 est remplacé par la disposition suivante : « Sauf dans les cas prévus à l'article 27, le Ministre ou son délégué approuve au plus tard dans les 90 jours qui suivent la réception par l'Etat membre de référence des documents visés au § 1er, le rapport d'évaluation, le RCP, l'étiquetage et la notice, et en informe l'Etat membre de référence ».

Art. 5.A l'article 33 du même arrêté, modifié par l'arrêté royal du 10 septembre 2009, les modifications suivantes sont apportées : 1° Au § 2, les mots "Règlement (CE) n° 1234/2008" susmentionné est remplacé par les mots "Règlement (CE) n° 1234/2008 de la Commission du 24 novembre 2008 concernant l'examen des modifications des termes d'une autorisation de mise sur le marché de médicaments à usage humain et de médicaments vétérinaires";2° Au § 4, les mots "annexe II du" sont remplacés par "article 19 du".

Art. 6.§ 1er. A l'article 34, § 1er, du même arrêté, modifié par l'arrêté royal du 10 septembre 2009, les modifications suivantes sont apportées : 1° Entre les alinéas 2 et 3, les alinéas suivants sont insérés : « Lorsqu'une modification mineure de type IA est effectuée, le titulaire soumet au Ministre ou à son délégué une notification dans les douze mois qui suivent la date de mise en oeuvre de la modification. Par dérogation à l'alinéa précédent, la notification est soumise immédiatement après la mise en oeuvre de la modification dans le cas d'une modification mineure nécessitant une notification immédiate pour les besoins de la surveillance continue du médicament concerné, conformément aux lignes directrices concernant les caractéristiques des différentes catégories de modifications des termes d'une autorisation de mise sur le marché pour les médicaments à usage humain et des médicaments vétérinaires, telles que publiées au Journal officiel de l'Union européenne. 2° Au nouvel alinéa 5, les mots "la modification peut être appliquée" sont remplacés par les mots "la modification est acceptée de plein droit".3° Au dernier alinéa, qui devient le § 1erbis du même article, les mots "et doivent, être communiquées immédiatement après leur mise en oeuvre" sont insérés après les mots "du présent paragraphe". § 2. A l'article 34, § 4, les mots "et pour autant qu'en application de l'article 10, la demande soit validée," sont insérés entre les mots "l'introduction de la demande," et les mots "le demandeur peut procéder à la mise en oeuvre des modifications".

Art. 7.L'article 35, § 1er du même arrêté est remplacé par les dispositions suivantes : « § 1er. Lorsque plusieurs modifications font l'objet d'une notification ou d'une demande, il convient de soumettre une notification ou une demande distincte pour chaque modification sollicitée.

Lorsque les mêmes modifications mineures de type IA apportées aux termes d'une ou de plusieurs autorisations de mise sur le marché détenues par le même titulaire sont notifiées au même moment, ces modifications peuvent, par dérogation à l'alinéa 1er, faire l'objet d'une notification unique conformément aux dispositions de l'article 34, § 1er.

Lorsque plusieurs modifications des termes d'une même autorisation de mise sur le marché sont introduites au même moment, ces modifications peuvent, par dérogation à l'alinéa 1er, faire l'objet d'une introduction unique, pour autant que toutes les modifications concernées relèvent des cas visées à l'annexe III du même Règlement (CE) n° 1234/2008 susmentionné. »

Art. 8.A l'article 68, § 2, du même arrêté, les mots "soit de médecin vétérinaire ou de master en médecine vétérinaire," sont insérés entre les mots "soit de médecin ou de master en médecine" et les mots "obtenu conformément à la législation".

Art. 9.Aux articles 125, 126 et 127 du même arrêté, les mots "leur qualification dans les disciplines suivantes" sont remplacés par les mots "leur qualification relative à des médicaments à usage humain et notamment dans l'une ou plusieurs des disciplines suivantes".

Art. 10.A l'article 133, § 3, du même arrêté, les mots "jours ouvrables" sont remplacés par les mots "jours calendrier".

Art. 11.L'article 149 du même arrêté royal est complété par les mots "y compris dans les cas où la Commission n'est pas compétente en vertu des articles 161 et 163 présent arrêté."

Art. 12.A l'article 161, § 2, du même arrêté, les modifications suivantes sont apportées : 1° l'alinéa 2 est abrogé;2° l'alinéa 3 est remplacé par la disposition suivante : « Sauf dans les cas prévus à l'article 164, le Ministre approuve, au plus tard dans les 90 jours qui suivent la réception par l'Etat membre de référence des documents visés au § 1er, le rapport d'évaluation, le RCP, l'étiquetage et la notice, et en informe l'Etat membre de référence.»

Art. 13.A l'article 163, § 2 du même arrêté, les modifications suivantes sont apportées : 1° l'alinéa 2 est abrogé;2° l'alinéa 3 est remplacé par la disposition suivante : « Sauf dans les cas prévus à l'article 164, le Ministre ou son délégué approuve, au plus tard dans les 90 jours qui suivent la réception par l'Etat membre de référence des documents visés au § 1er, le rapport d'évaluation, le RCP, l'étiquetage et la notice, et en informe l'Etat membre de référence.»

Art. 14.A l'article 168, § 2 du même arrêté, modifié par l'arrêté royal du 10 septembre 2009, les modifications suivantes sont apportées : 1° Au § 2 les mots "Règlement (CE) n° 1238/2008" sont remplacés par les mots "Règlement (CE) n° 1234/2008 de la Commission du 24 novembre 2008 concernant l'examen des modifications des termes d'une autorisation de mise sur le marché à usage humain et de médicaments vétérinaires";2° au § 4, les mots "annexe II du" sont remplacés par "l'article 19 du".

Art. 15.§ 1er. A l'article 169, § 1er, modifié par l'arrêté royal du 10 septembre 2009, les modifications suivantes sont apportées : 1° Entre les alinéas 2 et 3, les alinéas suivants sont insérés : « Lorsqu'une modification mineure de type IA est effectuée, le titulaire soumet au Ministre ou à son délégué une notification dans les douze mois qui suivent la date de mise en oeuvre de la modification. Par dérogation à l'alinéa précédent, la notification est soumise immédiatement après la mise en oeuvre de la modification dans le cas d'une modification mineure nécessitant une notification immédiate pour les besoins de la surveillance continue du médicament concerné conformément aux lignes directrices concernant les caractéristiques des différentes catégories de modifications des termes d'une autorisation de mise sur le marché pour les médicaments à usage humain et des médicaments vétérinaires, telles que publiées au Journal officiel de l'Union européenne. 2° Au nouvel alinéa 5, les mots "la modification peut être appliquée" sont remplacés par les mots "la modification est acceptée de plein droit".3° Au dernier alinéa, qui devient le § 1erbis, les mots "et doivent immédiatement être communiquées après leur mise en oeuvre" sont insérés après les mots "du présent paragraphe". § 2. A l'article 169, § 4, les mots "et pour autant qu'en application de l'article 150, la demande soit validée," sont insérés entre les mots "l'introduction de la demande," et les mots "le demandeur peut procéder à la mise en oeuvre des modifications".

Art. 16.L'article 170, § 1er, du même arrêté est remplacé par les dispositions suivantes : « § 1er. Lorsque plusieurs modifications font l'objet d'une notification ou d'une demande, il convient de soumettre une notification ou une demande distincte pour chaque modification sollicitée.

Lorsque les mêmes modifications mineures de type IA apportées aux termes d'une ou de plusieurs autorisations de mise sur le marché détenues par le même titulaire sont notifiées au même moment, ces modifications peuvent, par dérogation à l'alinéa 1er, faire l'objet d'une notification unique conformément aux dispositions de l'article 34, § 1er.

Lorsque plusieurs modifications des termes d'une même autorisation de mise sur le marché sont introduites au même moment, ces modifications peuvent, par dérogation à l'alinéa 1er, faire l'objet d'une introduction unique, pour autant que toutes les modifications concernées relèvent des cas visées à l'annexe III du même Règlement (CE) n° 1234/2008 susmentionné. »

Art. 17.A l'article 195, alinéa 1er, du même arrêté, les mots "soit de médecin ou de master en médecine," sont insérés entres les mots "soit de médecin vétérinaire ou de master en médecine vétérinaire" et les mots "obtenu conformément à la législation".

Art. 18.L'article 234 du même arrêté est remplacé par la disposition suivante : «

Art. 234.En application de l'article 12bis, § 1er, alinéa 4, de la loi sur les médicaments, les personnes suivantes peuvent fractionner des médicaments : a) une personne habilitée à fournir des médicaments au public, sur base d'une prescription ou d'un bon de commande d'un médecin vétérinaire;b) une personne habilitée à fournir des médicaments aux responsables des animaux. Pour l'application de l'alinéa 1er, les conditions suivantes doivent être remplies : - il n'existe pas de taille de conditionnement primaire adéquate du médicament autorisé et mis sur le marché en Belgique, pour la durée du traitement pour lequel il est prescrit ou fourni en vue de son administration directe; - le fractionnement consiste exclusivement en la division de grands conditionnements ou en la présentation en plus petits conditionnements; - aucune modification n'est apportée aux propriétés du médicament; - la forme pharmaceutique du médicament n'est pas modifiée; - la date de péremption mentionnée sur le conditionnement est respectée. »

Art. 19.A l'article 250 du même arrêté, les mots "leur qualification dans les disciplines suivantes" sont remplacés par les mots "leur qualification relative à des médicaments à usage vétérinaire et notamment dans l'une ou plusieurs des disciplines suivantes".

Art. 20.A l'article 255, § 3, du même arrêté, les mots "jours ouvrables" sont remplacés par les mots "jours calendrier".

Art. 21.La partie IV de l'annexe Ire du même arrêté est remplacée par le texte en annexe au présent arrêté.

Art. 22.L'article 21 du présent arrêté entre en vigueur le jour de la publication du présent arrêté au Moniteur belge.

Art. 23.Notre Ministre de la Santé publique est chargée de l'exécution du présent arrêté.

Donné à Bruxelles, le 16 mars 2010.

ALBERT Par le Roi : La Ministre de la Santé publique, Mme L. ONKELINX Annexe

PARTIE IV. - MEDICAMENTS DE THERAPIE INNOVANTE 1. INTRODUCTION Les demandes d'autorisation de mise sur le marché relatives aux médicaments de thérapie innovante, tels qu'ils sont définis à l'article 2, paragraphe 1, point a), du Règlement (CE) n° 1394/2007, doivent respecter les exigences de format (modules 1, 2, 3, 4 et 5), visées dans la partie I de la présente annexe. Il convient d'appliquer les exigences techniques relatives aux modules 3, 4 et 5 concernant les médicaments biologiques, telles qu'elles sont exposées dans la partie I de la présente annexe. Les exigences spécifiques relatives aux médicaments de thérapie innovante visés aux chapitres 3, 4 et 5 de la présente partie montrent comment les exigences de la partie I s'appliquent aux médicaments de thérapie innovante. En outre, le cas échéant et en tenant compte des spécificités des médicaments de thérapie innovante, d'autres exigences ont été définies.

En raison de la nature spécifique des médicaments de thérapie innovante, une approche fondée sur les risques peut être appliquée afin de déterminer la nature des données cliniques, non cliniques et la qualité à inclure dans la demande d'autorisation de mise sur le marché, conformément aux lignes directrices scientifiques relatives à la qualité, la sécurité et l'efficacité des médicaments, visées au point 4 de la section "Introduction et principes généraux".

L'analyse de risque peut porter sur l'ensemble du développement. Au nombre des facteurs de risque qui peuvent être étudiés figurent : l'origine des cellules (autologues, allogéniques, xénogéniques), la capacité à proliférer et/ou à se différencier et à induire une réponse immunitaire, le niveau de manipulation cellulaire, la combinaison de cellules avec des molécules bioactives ou des matériaux de structure, la nature des médicaments de thérapie génique, la capacité de réplication des virus ou des micro-organismes utilisés in vivo, la capacité d'intégration des séquences d'acide nucléique ou des gènes dans le génome, la fonctionnalité à long terme, le risque d'oncogénicité et le mode d'administration ou d'utilisation.

Les données cliniques et non cliniques pertinentes ainsi que l'expérience acquise avec d'autres médicaments de thérapie innovante de même type peuvent également être examinées dans le cadre de l'analyse de risque.

Tout écart par rapport aux exigences de la présente annexe doit être justifié sur le plan scientifique dans le module 2 de la demande.

L'analyse de risque décrite ci-dessus sera également jointe et décrite dans le module 2, le cas échéant. Dans ce cas, la méthodologie suivie, la nature des risques identifiés et leurs répercussions sur le programme de développement et d'évaluation au regard de l'approche fondée sur l'analyse de risque doivent être précisées. Tout écart par rapport aux exigences de la présente annexe résultant de l'analyse de risque doit être décrit. 2. DEFINITIONS Aux fins de la présente annexe, outre les définitions figurant au Règlement (CE) n° 1394/2007 du Conseil, les définitions énoncées aux points 2.1. et 2.2 s'appliquent. 2.1. Médicaments de thérapie génique Par médicament de thérapie génique, on entend un médicament biologique qui a les caractéristiques suivantes : a) il contient une substance active qui contient ou constitue un acide nucléique recombinant administré à des personnes en vue de réguler, de réparer, de remplacer, d'ajouter ou de supprimer une séquence génétique;b) son effet thérapeutique, prophylactique ou diagnostique dépend directement de la séquence d'acide nucléique recombinant qu'il contient ou au produit de l'expression génétique de cette séquence. Les vaccins contre les maladies infectieuses ne sont pas compris dans les médicaments de thérapie génique. 2.2. Médicament de thérapie cellulaire somatique Par "médicament de thérapie cellulaire somatique", on entend un médicament biologique qui présente les caractéristiques suivantes : a) contient ou consiste en des cellules ou des tissus qui ont fait l'objet d'une manipulation substantielle de façon à modifier leurs caractéristiques biologiques, leurs fonctions physiologiques ou leurs propriétés structurelles par rapport à l'usage clinique prévu, ou des cellules ou tissus qui ne sont pas destinés à être utilisés pour la ou les mêmes fonctions essentielles chez le receveur et le donneur;b) est présenté comme possédant des propriétés permettant de traiter, de prévenir ou de diagnostiquer une maladie à travers l'action métabolique, immunologique ou pharmacologique de ses cellules ou tissus, ou est utilisé chez une personne ou administré à une personne dans une telle perspective. Pour les besoins du point a), les manipulations visées à l'annexe Ire du règlement CE n° 1394/2007, en particulier, ne sont pas considérées comme des manipulations substantielles. 3. EXIGENCES SPECIFIQUES CONCERNANT LE MODULE 3 3.1. Exigences spécifiques concernant l'ensemble des médicaments de thérapie innovante Il convient de fournir la description du système que le titulaire d'une autorisation de mise sur le marché entend établir et maintenir afin d'assurer la traçabilité de chaque produit, depuis ses matières de départ et matières premières, y compris toutes les substances en contact avec les tissus ou cellules qu'il peut contenir, depuis leur origine jusqu'à l'hôpital, l'institution ou le cabinet de médical où le médicament est utilisé, en passant par les étapes de fabrication, de conditionnement, de stockage, de transport et de distribution.

Le système de traçabilité doit être complémentaire et compatible avec les exigences établies dans ou en vertu de la loi du 19 décembre 2008Documents pertinents retrouvés type loi prom. 19/12/2008 pub. 30/12/2008 numac 2008018385 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi relative à l'obtention et à l'utilisation de matériel corporel humain destiné à des applications médicales humaines ou à des fins de recherche scientifique fermer relative à l'obtention et l'utilisation de matériel corporel humain destiné à des applications médicales humaines ou à des fins de recherche scientifique, en ce qui concerne les tissus et cellules humains autres que les cellules sanguines, et dans ou en vertu de la loi du 5 juillet 1994 relative au sang et aux dérivés du sang d'origine humaine, en ce qui concerne les cellules sanguines humaines. 3.2. Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie génique 3.2.1. Introduction : produit fini, substance active et matières de départ 3.2.1.1. Médicament de thérapie génique contenant une ou plusieurs séquences d'acide nucléique recombinant ou un ou plusieurs micro-organismes ou virus génétiquement modifiés Le médicament (produit fini) se compose d'une ou plusieurs séquences d'acide nucléique ou d'un ou plusieurs micro-organismes ou virus génétiquement modifiés, formulés dans leur conditionnement primaire pour l'usage médical prévu. Le médicament (produit fini) peut être combiné à un dispositif médical ou un dispositif médical implantable actif.

La substance active se compose d'une ou plusieurs séquences d'acide nucléique ou d'un ou plusieurs mico-organismes ou virus génétiquement modifiés. 3.2.1.2. Médicaments de thérapie génique contenant des cellules génétiquement modifiées Le médicament (produit fini) se compose de cellules génétiquement modifiées, formulées dans leur emballage final immédiat pour l'usage médical prévu. Le médicament (produit fini) peut être combiné à un dispositif médical ou un dispositif médical implantable actif.

La substance active se compose de cellules génétiquement modifiées par l'un des produits visés au point 3.2.1.1 ci-dessus. 3.2.1.3. Dans le cas des produits se composant de vecteurs viraux, les matières de départ sont les composants à partir desquels le vecteur viral est obtenu, c'est-à-dire le lot de semence primaire du vecteur viral ou les plasmides utilisés pour transfecter les cellules d'empaquetage et la banque cellulaire primaire de la lignée cellulaire d'empaquetage. 3.2.1.4. Dans le cas des produits se composant de plasmides, de vecteurs non viraux et d'un ou de plusieurs micro-organismes génétiquement modifiés autres que des virus ou des vecteurs viraux, les matières de départ sont les composants utilisés pour générer la cellule productrice, c'est-à-dire le plasmide, la bactérie hôte et la banque primaire de cellules microbiennes génétiquement modifiées. 3.2.1.5. Dans le cas de cellules génétiquement modifiées, les matières de départ sont les composants utilisés pour obtenir les cellules génétiquement modifiées, c'est-à-dire les matières de départ utilisées pour produire le vecteur, le vecteur et les cellules humaines ou animales. Les principes des bonnes pratiques en matière de fabrication s'appliquent à partir du système de banque utilisé pour produire le vecteur. 3.2.2. Exigences spécifiques Outre les exigences visées aux points 3.2.1 et 3.2.2 de la partie I de la présente annexe, les exigences suivantes s'appliquent : a) des informations doivent être fournies sur l'ensemble des matières de départ utilisées pour fabriquer la substance active, y compris les produits nécessaires pour la modification génétique de cellules humaines ou animales et, le cas échéant, la culture et la conservation ultérieures des cellules génétiquement modifiées, en tenant compte de l'absence éventuelle d'étapes de purification;b) en ce qui concerne les produits contenant un micro-organisme ou un virus, des données doivent être fournies sur la modification génétique, l'analyse de la séquence, l'atténuation de la virulence, le tropisme pour des tissus et des types cellulaires spécifiques, la dépendance du micro-organisme ou du virus vis-à-vis du cycle cellulaire, la pathogénicité et les caractéristiques de la souche parentale;c) les impuretés liées au procédé et au produit doivent être décrites dans les chapitres pertinents du dossier, et en particulier les virus contaminants compétents pour la réplication si le vecteur est conçu pour ne pas y être apte;d) dans le cas des plasmides, les différentes formes de plasmides doivent être quantifiées pendant toute la durée de vie du produit;e) en ce qui concerne les cellules génétiquement modifiées, les caractéristiques des cellules avant et après la modification génétique, de même qu'avant et après toute procédure ultérieure de congélation/stockage, doivent être contrôlées. Pour ce qui est des cellules génétiquement modifiées, outre les exigences spécifiques relatives aux médicaments de thérapie génique, les exigences de qualité concernant les médicaments de thérapie cellulaire somatique et les produits d'ingénierie tissulaire (voir le point 3.3) doivent s'appliquer. 3.3. Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie cellulaire somatique et les produits d'ingénierie tissulaire 3.3.1. Introduction : produit fini, substance active et matières de départ Le médicament (produit fini) se compose de la substance active formulée dans son conditionnement primaire pour l'usage médical prévu et dans sa combinaison finale pour les médicaments de thérapie innovante combinée.

La substance active se compose de cellules et/ou tissus ayant fait l'objet d'opérations d'ingénierie.

Les substances additionnelles (par exemple, supports, matrices, dispositifs, biomatériaux, biomolécules et/ou autres composants) qui sont combinées à des cellules manipulées dont elles font partie intégrante doivent être considérées comme des matières de départ, même si elles ne sont pas d'origine biologique.

Les matières utilisées durant la fabrication de la substance active (milieux de culture, facteurs de croissance) et qui ne sont pas destinées à faire partie de la substance active sont considérées comme des matières premières. 3.3.2. Exigences spécifiques Outre les exigences visées au point 3.2.1 et 3.2.2 de la partie I de la présente annexe, les exigences suivantes s'appliquent : 3.3.2.1. Matières de départ a) Des données résumées doivent être fournies sur le don, l'obtention et le contrôle des cellules et tissus humains utilisés comme matières de départ, conformément aux dispositions de la loi du 19 décembre 2008Documents pertinents retrouvés type loi prom. 19/12/2008 pub. 30/12/2008 numac 2008018385 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi relative à l'obtention et à l'utilisation de matériel corporel humain destiné à des applications médicales humaines ou à des fins de recherche scientifique fermer susmentionnée.Si des cellules ou des tissus malades (tissus cancéreux, par exemple) sont utilisés comme matières de départ, leur utilisation doit être justifiée. b) Si des populations de cellules allogéniques sont regroupées, les stratégies de mélange et les mesures destinées à assurer leur traçabilité doivent être décrites.c) La variabilité potentielle introduite par des cellules et tissus humains ou animaux doit être prise en compte lors de la validation du procédé de fabrication, de la caractérisation de la substance active et du produit fini, du développement de contrôles ainsi que lors de la définition des spécifications et de la stabilité.d) Dans le cas de produits xénogéniques à base de cellules, des données sur la provenance des animaux (notamment leur origine géographique, l'élevage, l'âge), les critères d'acceptation spécifiques, les mesures permettant de prévenir et de suivre les infections chez les animaux sources/donneurs, la détection d'agents infectieux chez les animaux, y compris les virus et micro-organismes transmis verticalement, et des éléments sur la qualité des installations animales doivent être fournis.e) Dans le cas des produits à base de cellules d'animaux génétiquement modifiés, les caractéristiques spécifiques des cellules liées à la modification génétique doivent être décrites.Une description détaillée de la méthode de création et de la caractérisation de l'animal transgénique doit être fournie. f) En ce qui concerne la modification génétique des cellules, les exigences techniques visées au point 3.2 s'appliquent. g) Les systèmes d'essais de toutes substances additionnelles (supports, matrices, dispositifs, biomatériaux, biomolécules ou autres composants) qui sont associées à des cellules modifiées dont elles font partie intégrante doivent être décrits et justifiés. h) En ce qui concerne les supports, les matrices et les dispositifs qui relèvent de la définition du dispositif médical ou du dispositif médical implantable actif, les données requises en vertu du point 3.4 pour l'évaluation du médicament combiné de thérapie innovante doivent être fournies. 3.3.2.2. Procédé de fabrication a) Le procédé de fabrication doit être validé afin d'assurer la reproductibilité des lots et du procédé, l'intégrité fonctionnelle des cellules tout au long de la fabrication et du transport jusqu'au moment de l'application ou de l'administration et un état de différenciation approprié.b) Si les cellules sont cultivées directement sur ou dans une matrice, un support ou un dispositif, des données doivent être fournies sur la validation du procédé de culture des cellules en ce qui concerne la croissance des cellules, la fonction et l'intégrité de la combinaison. 3.3.2.3. Caractérisation et stratégie de contrôle a) Des données pertinentes doivent être fournies sur les caractéristiques de la population ou du mélange de cellules en termes d'identité, de pureté (agents microbiens adventices et contaminants cellulaires, par exemple), viabilité, activité, caryologie, tumorigénicité et adéquation par rapport à l'usage médical prévu.La stabilité génétique des cellules doit être démontrée. b) Des informations qualitatives et quantitatives, si possible, doivent être fournies sur les impuretés liées au produit et au procédé, de même que sur toute substance susceptible d'introduire des produits de dégradation durant la production.Le niveau d'identification et de quantification des impuretés doit être justifié. c) Si certains tests de libération ne peuvent pas être effectués sur la substance active ou le produit fini, mais uniquement sur des produits intermédiaires clés et/ou dans le cadre des contrôles réalisés au cours du procédé, il y a lieu de le justifier.d) Lorsque des molécules biologiquement actives (telles que des facteurs de croissance, des cytokines) sont présentes en tant que composants du produit à base de cellules, leur impact et leur interaction avec d'autres composants de la substance active doivent être caractérisés.e) Lorsqu'une structure tridimensionnelle fait partie intégrante de la fonction prévue, l'état de différenciation, l'organisation structurelle et fonctionnelle des cellules et, le cas échéant, de la matrice extracellulaire générée doivent être pris en compte dans la caractérisation de ces produits à base de cellules.Si nécessaire, des études non cliniques doivent compléter la caractérisation physico-chimique. 3.3.2.4. Excipients En ce qui concerne le ou les excipients utilisés dans les médicaments à base de tissus ou de cellules (par exemple, les composants du milieu de transport), les exigences concernant les nouveaux excipients, telles qu'elles figurent dans la partie I de la présente annexe, s'appliquent, à moins que des données n'existent sur les interactions entre les cellules ou tissus et les excipients. 3.3.2.5. Etude de développement Dans la description du programme de développement, il convient de donner des précisions sur le choix des matières et des procédés. En particulier, l'intégrité de la population de cellules, telle qu'elle figure dans la formulation finale, doit être décrite en détail. 3.3.2.6. Matériels de référence Une substance de référence, pertinente et spécifique à la substance active et/ou au produit fini, doit être documentée et caractérisée. 3.4. Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie innovante contenant des dispositifs 3.4.1. Médicaments de thérapie innovante contenant des dispositifs tels qu'ils sont visés à l'article 7 du Règlement (CE) n° 1394/2007 Une description des caractéristiques physiques et de la performance du produit ainsi qu'une description des méthodes de conception du produit doivent être fournies.

L'interaction et la compatibilité entre les gènes, les cellules et/ou les tissus et les composants structurels doivent être décrites. 3.4.2. Médicaments combinés de thérapie innovante, tels qu'ils sont définis à l'article 2, paragraphe 1er, point d), du Règlement (CE) n° 1394/2007 En ce qui concerne la partie tissulaire ou cellulaire du médicament combiné de thérapie innovante, les exigences spécifiques relatives aux médicaments de thérapie cellulaire somatique et aux produits d'ingénierie tissulaire, exposées au point 3.3, s'appliquent et, dans le cas des cellules génétiquement modifiées, les exigences spécifiques relatives aux médicaments de thérapie génique, exposées au point 3.2, s'appliquent.

Le dispositif médical ou le dispositif médical implantable actif peut faire partie intégrante de la substance active. Lorsque le dispositif médical ou le dispositif médical implantable actif est combiné aux cellules lors de la fabrication, de l'application ou de l'administration des produits finis, il doit être considéré comme faisant partie intégrante du produit fini.

Des données relatives aux dispositifs médicaux ou aux dispositifs médicaux implantables actifs (faisant partie intégrante de la substance active ou du produit fini) qui revêtent une importance pour l'évaluation du médicament combiné de thérapie innovante doivent être fournies. Ces données comprennent : a) des informations relatives au choix et à la fonction prévue du dispositif médical ou du dispositif médical implantable et la démonstration de la compatibilité du dispositif avec d'autres composants du produit;b) des éléments attestant la conformité du dispositif médical aux exigences essentielles visées à l'annexe I de l'arrêté royal du 18 mars 1999 relatif aux dispositifs médicaux, ou des éléments attestant la conformité du dispositif implantable actif aux exigences essentielles visées à l'annexe I de l'arrêté royal du 15 juillet 1997 relatif aux dispositifs médicaux implantables actifs;c) le cas échéant, des éléments attestant la conformité du dispositif médical ou du dispositif médical implantable aux exigences ESB/EST visées dans l'arrêté royal du 18 mars 1999 susmentionné;d) si possible, les résultats de toute évaluation du dispositif médical ou du dispositif médical implantable actif réalisée par un organisme notifié conformément aux arrêtés royaux du 18 mars 1999 ou du 15 juillet 1997 susmentionnés. A la demande de l'autorité compétente chargée d'examiner la demande, l'organisme notifié qui a réalisé l'évaluation visée au point d) ci-dessus doit fournir toute donnée concernant les résultats de l'évaluation conformément aux arrêtés royaux du 18 mars 1999 ou du 15 juillet 1997 susmentionnés. Au nombre de ces résultats figurent les données et les documents figurant dans la demande concernée d'évaluation de la conformité, le cas échéant, en vue de l'évaluation de l'ensemble du médicament combiné de thérapie innovante. 4. EXIGENCES SPECIFIQUES CONCERNANT LE MODULE 4 4.1. Exigences spécifiques concernant l'ensemble des médicaments de thérapie innovante Les exigences visées dans la partie I, module 4, de la présente annexe sur les essais pharmacologiques et toxicologiques de produits médicaux ne sont pas toujours appropriées en raison des propriétés structurelles et biologiques spécifiques et variées des médicaments de thérapie innovante. Les exigences techniques des points 4.1, 4.2 et 4.3 ci-dessous montrent comment les exigences de la partie I de la présente annexe s'appliquent aux médicaments de thérapie innovante. Le cas échéant, et en tenant compte des spécificités des médicaments de thérapie innovante, des exigences supplémentaires ont été définies.

La logique justifiant le développement non clinique et les critères appliqués pour choisir les espèces et modèles pertinents (in vitro et in vivo) doivent être exposés et justifiés dans le résumé détaillé non clinique. Le ou les modèles animaux choisis peuvent englober des animaux immunocompromis, "knockout", humanisés ou transgéniques.

L'usage de modèles homologues (cellules de souris analysées sur des souris) ou des modèles imitant des maladies doivent être envisagés, notamment dans la perspective d'études d'immunogénicité et d'immunotoxicité.

Outre des données répondant aux exigences de la partie I, des éléments doivent être fournis sur la sécurité, l'adéquation et la biocompatibilité de l'ensemble des composants structurels (tels que les matrices, les supports et les dispositifs) et de toute substance additionnelle (comme les produits cellulaires, les biomolécules, les biomatériaux et les substances chimiques) qui sont présents dans le produit fini. Les propriétés physiques, mécaniques, chimiques et biologiques doivent être prises en compte. 4.2. Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie génique Afin de déterminer l'étendue et la nature des études non cliniques nécessaires pour juger du niveau approprié des données de sécurité non clinique, la conception et le type du médicament de thérapie génique doivent être pris en compte. 4.2.1. Pharmacologie a) Des études in vitro et in vivo supportant l'usage thérapeutique envisagé (études pharmacodynamiques prouvant la validité du concept) doivent être fournies en utilisant des modèles et des espèces animales pertinentes, conçus pour faire apparaître que la séquence d'acide nucléique atteint la cible souhaitée (organe ou cellules) et qu'elle remplit la fonction souhaitée (niveau d'expression et activité fonctionnelle).La durée d'expression de la séquence d'acide nucléique et le schéma de doses envisagé dans les études cliniques doivent être indiqués. b) Sélectivité vis-à-vis d'une cible : lorsque le médicament de thérapie génique est destiné à avoir une fonctionnalité sélective ou limitée à une cible, des études destinées à confirmer la spécificité et la durée de fonctionnalité et d'activité dans les cellules et les tissus cibles doivent être fournies. 4.2.2. Pharmacocinétique : a) Les études de biodistribution doivent comporter des recherches sur la persistance, l'élimination et la mobilisation.Des études de biodistribution doivent en outre porter sur le risque de transmission à la lignée germinale. b) Des études sur la dissémination et le risque de transmission à des tiers doivent être effectuées au même titre que l'évaluation du risque environnemental, sauf disposition contraire dûment justifiée dans la demande sur la base du type de produit concerné. 4.2.3. Toxicologie : a) La toxicité du médicament (produit fini) de thérapie génique doit être évaluée.En outre, en fonction du type de produit, des essais individuels de la substance active et des excipients doivent être envisagés; l'effet in vivo des produits liés à la séquence d'acide nucléique exprimée et qui ne sont pas destinés à la fonction physiologique doit être évalué. b) Des études de toxicité par administration unique peuvent être combinées avec des études de sécurité pharmacologique et pharmacocinétique, notamment pour étudier la persistance.c) Des études de toxicité par administration réitérée doivent être fournies lorsque des dosages multiples sont prévus.Le mode et le schéma d'administration doivent correspondre étroitement au dosage clinique prévu. Dans les cas où un dosage unique peut résulter en une fonctionnalité prolongée de la séquence d'acide nucléique chez des personnes, des études de toxicité répétée doivent être envisagées. La durée des études peut être supérieure à celle des études de toxicité types, selon la persistance du médicament de thérapie génique et les risques potentiels anticipés. Une justification de la durée doit être fournie. d) La génotoxicité doit être étudiée.Toutefois, des études de génotoxicité type ne seront menées que si elles sont nécessaires pour tester une impureté spécifique ou un composant du vecteur. e) La carcinogénicité doit être étudiée.Des études de carcinogénicité types sur toute la durée de vie de rongeurs ne sont pas requises.

Toutefois, en fonction du type de produit, le potentiel tumorigène doit être évalué dans le cadre de modèles in vivo/in vitro pertinents. f) Toxicité pour la reproduction et le développement : des études concernant les effets sur la fécondité et la fonction reproductrice générale doivent être fournies.Des études de toxicité embryofoetale et périnatale ainsi que des études de transmission à la ligne germinale doivent être fournies sur la base du type de produit concerné, sauf disposition contraire dûment justifiée dans la demande. g) Etudes de toxicité additionnelles - Etudes d'intégration : des études d'intégration doivent être fournies pour tout médicament de thérapie génique, à moins que l'absence de telles études ne soit scientifiquement justifiée, par exemple lorsque les séquences d'acide nucléique n'entrent pas dans le noyau de la cellule.En ce qui concerne les médicaments de thérapie génique qui ne sont pas supposés aptes à l'intégration, des études d'intégration doivent être réalisées si les données de biodistribution font apparaître un risque de transmission à la lignée germinale. - Immunogénicité et immunotoxicité : les effets immunogéniques et immunotoxiques potentiels doivent être étudiés. 4.3. Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie cellulaire somatique et les produits de l'ingénierie tissulaire 4.3.1. Pharmacologie a) Les études pharmacologiques primaires doivent être de nature à démontrer la validité du concept.L'interaction entre les produits à base de cellules et les tissus environnants doit être étudiée. b) La quantité de produit nécessaire pour obtenir l'effet désiré/la dose efficace et, selon le type de produit, la fréquence d'administration de la dose doivent être déterminées.c) Des études pharmacologiques secondaires doivent être prises en compte pour évaluer les effets physiologiques potentiels qui ne sont pas liés à l'effet thérapeutique souhaité du médicament de thérapie cellulaire somatique, du produit d'ingénierie tissulaire ou de substances additionnelles, étant donné que des molécules biologiquement actives autres que la ou les protéines présentant un intérêt peuvent être sécrétées ou que la ou les protéines d'intérêt peuvent avoir des sites cibles non souhaités. 4.3.2. Pharmacocinétique a) Les études pharmacocinétiques conventionnelles visant à étudier l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion ne sont pas requises.Toutefois, des paramètres tels que la viabilité, la longévité, la distribution, la croissance, la différenciation et la migration doivent être étudiés en fonction du type de produit concerné, sauf disposition contraire dûment justifiée dans la demande. b) En ce qui concerne les médicaments de thérapie cellulaire somatique et les produits d'ingénierie tissulaire, produisant systématiquement des biomolécules actives, la distribution, la durée et le niveau d'expression de ces molécules doivent être étudiés. 4.3.3. Toxicologie a) La toxicité du produit fini doit être évaluée.Les essais individuels sur une ou plusieurs substances actives, des excipients, des substances additionnelles et toute impureté liée au processus doivent être pris en considération. b) La durée des observations peut être supérieure à celle des études de toxicité types et la durée de vie prévue du médicament, de même que son profil pharmacocinétique et pharmacodynamique, doivent être pris en considération.Une justification de la durée doit être fournie. c) Des études conventionnelles de carcinogénicité et de génotoxicité ne sont pas requises, sauf en ce qui concerne le potentiel tumorigénique du produit.d) Les effets immunogéniques et immunotoxiques potentiels doivent être étudiés.e) Dans le cas de produits à base de cellules contenant des cellules animales, les questions de sécurité spécifiques associées, telles que la transmission de pathogènes xénogéniques aux êtres humains, doivent être étudiées. 5. EXIGENCES SPECIFIQUES CONCERNANT LE MODULE 5 5.1. Exigences spécifiques concernant l'ensemble des médicaments de thérapie innovante 5.1.1. Les exigences spécifiques du présent chapitre de la partie IV s'ajoutent à celles du module 5 de la partie I de la présente annexe. 5.1.2. Lorsque l'application clinique de médicaments de thérapie innovante nécessite une thérapie spécifique concomitante et fait intervenir des interventions chirurgicales, la procédure thérapeutique dans son ensemble doit être étudiée et décrite. Des données sur la standardisation et l'optimisation de ces procédures au cours du développement clinique doivent être fournies. Lorsque des dispositifs médicaux utilisés dans le cadre d'interventions chirurgicales en vue de l'application, l'implantation ou l'administration de médicaments de thérapie innovante ont pu avoir un impact sur l'efficacité ou la sécurité du produit de thérapie innovante, des données sur ces dispositifs doivent être fournies. Les compétences spécifiques requises pour appliquer, implanter, administrer ou assurer le suivi doivent être définies. Si nécessaire, le plan de formation des professionnels des soins de santé en ce qui concerne les procédures d'utilisation, d'application, d'implantation ou d'administration de ces produits doit être indiqué. 5.1.3. Etant donné que le procédé de fabrication de médicaments de thérapie innovante peut changer au cours du développement clinique, en raison de la nature de ces médicaments, des études supplémentaires destinées à démontrer leur comparabilité peuvent être requises. 5.1.4. Durant la phase de développement clinique, les risques résultant de la présence d'agents infectieux potentiels ou de l'utilisation de matières d'origine animales, ainsi que les mesures prises pour réduire ces risques doivent être pris en compte. 5.1.5. Le choix de la dose et le schéma d'administration doivent être fixés dans le cadre d'études de recherche de dose. 5.1.6. L'efficacité des indications envisagées doit être attestée par les résultats pertinents d'études cliniques utilisant des critères d'évaluation principaux cliniquement pertinents pour l'usage prévu.

Dans certaines conditions cliniques, des éléments démontrant l'efficacité à long terme peuvent être requis. La stratégie d'évaluation de l'efficacité à long terme doit être précisée. 5.1.7 Une stratégie de suivi à long terme de la sécurité et de l'efficacité doit être incluse dans le plan de gestion du risque. 5.1.8. En ce qui concerne les médicaments combinés de thérapie innovante, les études sur la sécurité et l'efficacité doivent être conçues et réalisées pour l'ensemble du produit combiné. 5.2. Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie génique 5.2.1. Etudes pharmacocinétiques chez l'homme Les études pharmacocinétiques humaines doivent porter sur les aspects suivants : a) études de dissémination pour déterminer l'élimination des médicaments de thérapie génique;b) études de biodistribution;c) études pharmacocinétiques du médicament et des fractions actives d'expression du gène (par exemple, protéines exprimées ou signatures génomiques). 5.2.2. Etudes pharmacodynamiques chez l'homme Les études pharmacodynamiques humaines doivent porter sur l'expression et la fonction de la séquence d'acide nucléique après administration du médicament de thérapie génique. 5.2.3. Etudes de sécurité Les études de sécurité doivent porter sur les aspects suivants : a) l'émergence d'un vecteur compétent pour la réplication;b) l'émergence de nouvelles souches;c) le réarrangement de séquences génomiques existantes;d) la prolifération néoplasique due à la mutagénèse insertionnelle. 5.3. Exigences spécifiques concernant les médicaments de thérapie cellulaire somatique 5.3.1. Médicaments de thérapie cellulaire somatique dont le mode d'action est fondé sur la production d'une ou plusieurs biomolécules actives définies En ce qui concerne les médicaments de thérapie cellulaire somatique dont le mode d'action est fondé sur la production d'une ou plusieurs biomolécules actives définies, le profil pharmacocinétique (en particulier la distribution, la durée et la quantité d'expression) de ces molécules doit être examiné, si possible. 5.3.2. Biodistribution, persistance et greffe à long terme des composants du médicament de thérapie cellulaire somatique La biodistribution, la persistance et la greffe à long terme de composantes du médicament de thérapie cellulaire somatique doivent être prises en compte durant le développement clinique. 5.3.3. Etudes de sécurité Les études de sécurité doivent porter sur les aspects suivants : a) la distribution et la greffe après administration;b) la greffe ectopique;c) la transformation oncogénique et le caractère constant par rapport à la lignée cellulaire/tissulaire. 5.4. Exigences spécifiques concernant les produits de l'ingénierie tissulaire 5.4.1 Etudes pharmacocinétiques Lorsque les études pharmacocinétiques conventionnelles ne sont pas pertinentes pour des produits d'ingénierie tissulaire, la biodistribution, la persistance et la dégradation des composants du produit d'ingénierie tissulaire doivent être prises en compte durant le développement clinique. 5.4.2. Etudes pharmacodynamiques Les études pharmacodynamiques doivent être conçues en fonction des spécificités des produits d'ingénierie tissulaire et adaptées à ces spécificités. Des éléments attestant la validité du concept et la cinétique du produit permettant d'obtenir la régénération, la réparation ou le remplacement souhaités doivent être fournis. Des marqueurs pharmacodynamiques adéquats, se rapportant aux fonctions et à la structure visée, doivent être pris en compte. 5.4.3. Etudes de sécurité Le point 5.3.3 s'applique.

Vu pour être annexé à Notre arrêté du 16 mars 2010.

La Ministre de la Santé publique, Mme L. ONKELINX