21 JUNI 2001. - Koninklijk besluit tot goedkeuring van de herziene monografie preparaten voor Parenterale toediening van de 3e uitgave van de Europese Farmacopee

ALBERT II, Koning der Belgen, Aan allen die nu zijn en hierna wezen zullen, Onze Groet.

Gelet op de wet van 4 juni 1969 houdende goedkeuring van de Overeenkomst inzake de samenstelling van een Europese Farmacopee, opgemaakt te Straatsburg op 22 juli 1964;

Gelet op het koninklijk besluit van 20 mei 1997 tot goedkeuring van de Europese Farmacopee, 3de uitgave;

Gelet op het koninklijk besluit van 30 november 1998 tot goedkeuring van het eerste addendum bij de 3de uitgave van de Europese Farmacopee, getiteld "ADDENDUM 1998";

Gelet op het koninklijk besluit van 25 januari 2000 tot goedkeuring van het tweede addendum bij de 3de uitgave van de Europese Farmacopee, getiteld "ADDENDUM 1999";

Gelet op het koninklijk besluit van 20 augustus 2000 tot goedkeuring van het derde addendum bij de 3de uitgave van de Europese Farmacopee, getiteld "ADDENDUM 2000";

Gelet op het koninklijk besluit van 18 januari 2001 tot goedkeuring van het vierde addendum bij de 3de uitgave van de Europese Farmacopee, getiteld "ADDENDUM 2001";

Gelet op de wetten op de Raad van State, gecoördineerd op 12 januari 1973, inzonderheid op artikel 3, § 1, vervangen door de wet van 9 augustus 1980 en gewijzigd bij de wetten van 16 juni 1989, 4 juli 1989 en 4 augustus 1996;

Gelet op de dringende noodzakelijkheid;

Overwegende dat krachtens alinea (b) van artikel 1 van de Overeenkomst inzake de samenstelling van een Europese Farmacopee, onverwijld de nodige maatregelen dienen getroffen te worden om de beschikkingen die voortvloeien uit de Resolutie AP-CSP (00) 6 van het Volksgezondheidscomité van de Raad van Europa (Gedeeltelijk Akkoord) zo spoedig mogelijk toe te passen ten einde het vrije verkeer van geneesmiddelen niet te hinderen; dat deze beschikkingen van toepassing moeten gemaakt worden op 1 januari 2001;

Op de voordracht van Onze Minister van Consumentenzaken, Volksgezondheid en Leefmilieu, Hebben Wij besloten en besluiten Wij :

Artikel 1.De herziene monografie Preparaten voor parenterale toediening van de derde uitgave van de Europese Farmacopee vastgelegd door de Europese Farmacopeecommissie, en opgenomen in bijlage I van dit besluit, is goedgekeurd en vervangt de overeenstemmende voordien gepubliceerde monografie.

Art. 2.Dit besluit heeft uitwerking met ingang van 1 januari 2001.

Art. 3.Onze Minister van Consumentenzaken, Volksgezondheid en Leefmilieu is belast met de uitvoering van dit besluit.

Gegeven te Brussel, 21 juni 2001.

ALBERT Van Koningswege : De Minister van Consumentenzaken, Volksgezondheid en Leefmilieu, Mevr. M. AELVOET

Bijlage I Preparaten voor parenterale toediening Parenteralia De eisen van deze monografie zijn niet noodzakelijk van toepassing op menselijk bloedderivaten, op immunologische preparaten of op radioactieve preparaten Er kunnen bijzondere eisen van toepassing zijn voor preparaten voor diergeneeskundig gebruik afhankelijk van de diersoort waarvoor zij bestemd zijn.

DEFINITIE Preparaten voor parenterale toediening zijn steriele preparaten bestemd om aan het menselijk of dierlijk lichaam te worden toegediend als inspuiting, infuus of implantatie.

Bij preparaten voor parenterale toediening kan toevoeging van hulpstoffen noodzakelijk zijn, bijvoorbeeld om het preparaat isotoon met het bloed te maken, om de pH in te stellen, om de oplosbaarheid te verhogen, om bewaring van werkzame bestanddelen toe te laten, of een anti-microbiële werking te verzekeren. Deze hulpstoffen beïnvloeden de beoogde therapeutische activiteit niet en bij de gebruikte concentratie brengen zij geen toxische verschijnselen of aanzienlijke plaatselijke irritatie teweeg.

De recipiënten bestemd voor preparaten voor parenterale toediening worden, zo mogelijk, uit materiaal vervaardigd dat voldoende doorzichtig is om een visuele beoordeling van de inhoud mogelijk te maken, met uitzondering van implantatiepreparaten en andere, verantwoorde gevallen waarvoor machtiging is verleend.

Indien toepasselijk, voldoen de recipiënten bestemd voor preparaten voor parenterale toediening aan de eisen van Materialen gebruikt voor de vervaardiging van recipiënten (3.1 en subtitels) en Recipiënten (3.2. en subtitels).

Preparaten voor parenterale toediening zijn verpakt in glazen recipiënten (3.2.1.) of in andere recipiënten zoals plastieken recipiënten (3.2.2, 3.2.2.1 en 3.2.9) en vooraf gevulde injectiespuiten. De ondoorlaatbaarheid wordt op een geschikte wijze verzekerd. De sluitingen verzekeren een goede afdichting zodat geen micro-organismen of andere besmettelijke stoffen kunnen binnendringen en dat de afname van de volledige inhoud of een deel ervan mogelijk is zonder dat de sluiting weggenomen wordt. De plastieken materialen of elastomeren (3.2.9) waaruit de sluiting is vervaardigd bieden voldoende weerstand en zijn elastisch genoeg om het doorsteken van een naald mogelijk te maken, waarbij zo weinig mogelijk deeltjes worden afgegeven. De sluitingen van recipiënten van preparaten voor meervoudige toediening zijn voldoende elastisch om de sluiting te verzekeren na het terugtrekken van de naald.

Meerdere categorieën van preparaten voor parenterale toediening kunnen worden onderscheiden : - Preparaten voor injectie, - Injectiepreparaten voor infusie, - Preparaten voor injectie of infusie om te worden verdund, - Poeders voor injectie of infusie - Implantatiepreparaten PRODUCTIE Tijdens de ontwikkeling van preparaten voor parenterale toediening waarvan de formulering een anti-microbieel bewaarmiddel bevat wordt de efficiëntie van het gekozen bewaarmiddel aangetoond om te beantwoorden aan de verwachtingen van de Bevoegde autoriteiten. De tekst Doeltreffendheid van anti-microbiële bewaring (5.1.3) beschrijft een geschikte onderzoeksmethode en duidt evaluatiecriteria aan voor de anti-microbiële eigenschappen van de formulering.

Preparaten voor parenterale toediening worden bereid vanaf producten en op een wijze die hun steriliteit verzekert en de introductie van verontreinigingen en de groei van micro-organismen voorkomt; aanbevelingen in dit opzicht worden gegeven in de tekst Bereidingsmethoden van steriele producten (5.1.1.).

Het water, gebruikt voor de fabricatie van preparaten voor parenterale toediening, voldoet aan de specifieke eisen voor water voor injecties in bulk in de monografie Water voor injecties (0169).

ONDERZOEK Deeltjescontaminatie : niet-zichtbare deeltjes (2.9.19). Preparaten voor menselijk gebruik, injectieoplossingen en oplossingen voor infusie, in recipiënten met een nominale inhoud van meer dan 100 ml voldoen aan het onderzoek.

Preparaten voor diergeneeskundig gebruik, injectieoplossingen en oplossingen voor infusie, in recipiënten met een nominale inhoud van meer dan 100 ml en equivalent met een dosis, hoger dan 1,4 ml per kilogram lichaamsgewicht voldoen aan het onderzoek op de niet-zichtbare deeltjes.

Producten waarvan het etiket aanduidt dat zij dienen te worden gebruikt met een eindfilter, zijn vrijgesteld van deze eisen.

Steriliteit (2.6.1). Preparaten voor parenterale toediening voldoen aan het onderzoek op steriliteit.

BEWARING In steriele luchtdichte recipiënten, met onschendbare sluiting.

ETIKETTERING Het etiket duidt aan : - de naam en de concentratie van elk toegevoegd anti-microbieel bewaarmiddel, - indien toepasselijk, dat de oplossing moet worden gebruikt met een eindfilter, - indien toepasselijk, dat het preparaat vrij is van bacteriële endotoxinen/apyrogeen.

Preparaten voor injectie : DEFINITIE Preparaten voor injectie zijn steriele oplossingen, emulsies of suspensies. Zij worden bereid door de werkzame bestanddelen en de eventueel toegevoegde hulpstoffen op te lossen, te emulgeren of te suspenderen in water voor injecties (0169) of in een geschikte steriele, niet-waterige vloeistof of in een mengsel van beide.

Oplossingen voor injectie zijn bij onderzoek onder een passende belichting helder en nagenoeg vrij van deeltjes.

Emulsies voor injectie vertonen geen tekenen van fasescheiding.

Suspensies voor injectie mogen een bezinksel bevatten dat gemakkelijk verdeeld kan worden door schudden om een suspensie te verkrijgen die voldoende stabiel is om de toediening van de gewenste dosis toe te laten.

Preparaten voor meervoudige toediening. Waterige preparaten voor meervoudige toediening bevatten een geschikt antimicrobieel bewaarmiddel in een gepaste concentratie, behalve wanneer het preparaat zelf afdoende antimicrobiële eigenschappen bezit. Wanneer het nodig is een preparaat voor parenterale toediening in recipiënten voor meervoudige toediening af te leveren, is het aangewezen de in acht te nemen voorzorgen te vermelden voor zijn toediening en meer in het bijzonder voor zijn bewaring tussen de opeenvolgende afnamen.

Antimicrobiële bewaarmiddelen. Waterige preparaten die bereid zijn onder aseptische voorwaarden en die niet kunnen worden onderworpen aan een eindsterilisatie, mogen een geschikt antimicrobieel bewaarmiddel bevatten in een gepaste concentratie.

Er worden geen antimicrobiële bewaarmiddelen toegevoegd wanneer : - het volume dat in één keer wordt ingespoten groter is dan 15 ml, behoudens verantwoorde uitzondering, - de preparaten bestemd zijn om ingespoten te worden langs wegen die, om medische redenen, het toevoegen van een antimicrobieel bewaarmiddel niet toelaten, zoals de intracisternale, peridurale, intrathecale weg of elke andere weg die met de cerebrospinale vloeistof in aanraking komt, of nog de intra- of retro-oculaire weg.

Dergelijke preparaten moeten in recipiënten voor enkelvoudige toediening worden verdeeld.

PRODUCTIE Tijdens de fabricatie van preparaten voor injectie die deeltjes in dispersie bevatten, worden er maatregelen getroffen om te verzekeren dat de grootte van de deeltjes op gepaste wijze wordt gecontroleerd en dat zij is aangepast aan het beoogde gebruik van het preparaat.

Preparaten voor enkelvoudige toediening. Het volume van het in te spuiten preparaat, vervat in een recipiënt voor enkelvoudige toediening, is voldoende om de afname en de toediening van de nominale dosis met een normale techniek mogelijk te maken.

ONDERZOEK Gelijkmatigheid van gehalte (2.9.6). Tenzij anders is voorgeschreven of behoudens verantwoorde uitzondering waarvoor machtiging is verleend, voldoen suspensies voor injectie waarvan de massa van het werkzaam bestanddeel van de eenheidsdosis lager is dan 2 mg of minder bedraagt dan 2 procent van de totale massa, aan het onderzoek A op gelijkmatigheid van gehalte van preparaten voor enkelvoudige toediening. Wanneer het preparaat meerdere werkzame bestanddelen bevat, is het onderzoek slechts toepasselijk op die werkzame bestanddelen die met bovenvermelde voorwaarden overeenstemmen.

Bacteriële endotoxinen - pyrogenen. Er wordt een onderzoek op bacteriële endotoxinen (2.6.14) gerealiseerd of, in verantwoorde gevallen waarvoor machtiging is verleend, een onderzoek op pyrogenen (2.6.8).

Preparaten voor menselijk gebruik : indien het volume van het in te spuiten preparaat voor enkelvoudige toediening gelijk is of groter dan 15 ml, voldoet het preparaat aan het onderzoek op bacteriële endotoxinen (2.6.14) of aan het onderzoek op pyrogenen (2.6.8).

Preparaten voor diergeneeskundig gebruik : indien het volume van het in te spuiten preparaat voor enkelvoudige toediening gelijk is of groter dan 15 ml en equivalent met een dosis gelijk aan of groter dan 0,2 ml per kilogram lichaamsgewicht, voldoet het preparaat aan het onderzoek op bacteriële endotoxinen (2.6.14) of aan het onderzoek op pyrogenen (2.6.8).

Alle preparaten : indien het etiket de vermelding "vrij van bacteriële endotoxinen" draagt (of "pyrogeenvrij" respectievelijk), voldoet het preparaat aan het onderzoek op bacteriële endotoxinen (2.6.14) of aan het onderzoek op pyrogenen (2.6.8).

Injectiepreparaten voor infusie DEFINITIE Injectiepreparaten voor infusie zijn steriele, waterige oplossingen of emulsies met water als uitwendige fase, gewoonlijk isotoon met bloed gemaakt. Zij zijn hoofdzakelijk bestemd om in grote volumes te worden toegediend. Injectiepreparaten voor infusie bevatten geen anti-microbiële bewaarmiddelen.

Injectieoplossingen voor infusie zijn, bij onderzoek onder een passende belichting helder en nagenoeg vrij van deeltjes.

Emulsies voor infusie vertonen geen tekenen van fasescheiding.

PRODUCTIE Tijdens de fabricatie van preparaten voor infusie die deeltjes in dispersie bevatten, worden er maatregelen getroffen om te verzekeren dat de grootte van de deeltjes op gepaste wijze wordt gecontroleerd en dat zij is aangepast aan het beoogde gebruik van het preparaat.

Het volume van injectiepreparaten voor infusie vervat in een recipiënt is voldoende om de afname en de toediening van de nominale dosis met een normale techniek mogelijk te maken (2.9.17).

ONDERZOEK Bacteriële endotoxinen - pyrogenen. Preparaten voor infusie voldoen aan het onderzoek op bacteriële endotoxinen (2.6.14) of, behoudens verantwoorde gevallen waarvoor machtiging is verleend, aan het onderzoek op pyrogenen (2.6.8). Injecteer, in dit laatste geval, bij elk konijn 10 ml preparaat per kilogram lichaamsmassa, behoudens verantwoorde gevallen waarvoor machtiging is verleend.

Preparaten voor injectie of infusie, bestemd om verdund te worden DEFINITIE Preparaten voor injectie of infusie, bestemd om verdund te worden zijn steriele oplossingen bestemd om na verdunning ingespoten of als infuus toegediend te worden. Vóór toediening worden zij verdund tot het voorgeschreven volume met een geschikte vloeistof. Na verdunning voldoen zij aan de eisen gesteld aan preparaten voor injectie of injectiepreparaten voor infusie.

ONDERZOEK Bacteriële endotoxinen - pyrogenen. Na verdunning tot een geschikt volume voldoen preparaten voor injectie of injectiepreparaten voor infusie bestemd om verdund te worden aan de eisen voorgeschreven voor preparaten voor injectie of injectiepreparaten voor infusie.

Poeders voor injectie of infusie DEFINITIE Poeders voor injectie of infusie zijn steriele, vaste stoffen, verdeeld over de uiteindelijke recipiënten. Na schudden met het voorgeschreven volume van een geschikte, steriele vloeistof geven zij snel een heldere oplossing, die nagenoeg vrij is van deeltjes of een gelijkmatige suspensie. Na oplossen of verdelen voldoet het preparaat aan de eisen gesteld aan preparaten voor injectie of injectiepreparaten voor infusie.

Gevriesdroogde stoffen voor parenterale toediening behoren tot deze groep.

PRODUCTIE De gelijkmatigheid van gehalte en de gelijkmatigheid van massa van gevriesdroogde stoffen voor parenterale toediening worden gegarandeerd door de controles tijdens de productie op de hoeveelheid de oplossing afgevuld in de ampullen voor het vriesdrogen.

ONDERZOEK Gelijkmatigheid van gehalte (2.9.6). Tenzij anders is voorgeschreven of behoudens verantwoorde uitzonderingen waarvoor machtiging is verleend, voldoen poeders voor injectie of voor infusie waarvan de massa van het werkzaam bestanddeel minder bedraagt dan 2 mg of minder bedraagt dan 2 procent van de totale massa of waarvan de eenheidsmassa kleiner is dan of gelijk is aan 40 mg, aan het onderzoek A op gelijkmatigheid van gehalte van preparaten voor enkelvoudige toediening. Wanneer het preparaat meerdere werkzame bestanddelen bevat, is het onderzoek slechts toepasselijk op die werkzame bestanddelen die met bovenvermelde voorwaarden overeenstemmen.

Gelijkmatigheid van massa (2.9.5). Poeders voor injectie of voor infusie voldoen aan het onderzoek op gelijkmatigheid van massa van preparaten voor enkelvoudige toediening. Indien een onderzoek op gelijkmatigheid van gehalte is voorgeschreven voor alle werkzame bestanddelen, is het onderzoek op gelijkmatigheid van massa niet vereist.

Bacteriële endotoxinen - Pyrogenen. Na oplossen of suspenderen in een geschikte hoeveelheid vloeistof, voldoen poeders voor injectie of infusie aan de eisen, voorgeschreven voor preparaten voor injectie of injectiepreparaten voor infusie.

ETIKETTERING Het etiket duidt de bereidingswijze aan van de preparaten voor injectie of de injectiepreparaten voor infusie.

Implantatiepreparaten DEFINITIE Implantatiepreparaten zijn steriele, vaste preparaten waarvan de grootte en de vorm aangepast zijn voor parenterale implantatie. Zij verzekeren de vrijstelling van het werkzame bestanddeel of werkzame bestanddelen over een uitgebreide periode. Elke dosis wordt verdeeld in een steriele recipiënt.

Gezien om te worden gevoegd bij Ons besluit van 21 juni 2001.

ALBERT Van Koningswege : De Minister van Consumentenzaken, Volksgezondheid en Leefmilieu, Mevr. M. AELVOET