21 JUIN 2001. - Arrêté royal approuvant la version révisée de la monographie Préparations parentérales de la 3e édition de la Pharmacopée européenne

ALBERT II, Roi des Belges, A tous, présents et à venir, Salut.

Vu la loi du 4 juin 1969 portant approbation de la Convention relative à l'élaboration d'une Pharmacopée européenne, faite à Strasbourg le 22 juillet 1964;

Vu l'arrêté royal du 20 mai 1997 approuvant la Pharmacopée européenne, 3e édition;

Vu l'arrêté royal du 30 novembre 1998 approuvant le premier addendum à la 3e édition de la Pharmacopée européenne intitulé "ADDENDUM 1998";

Vu l'arrêté royal du 25 janvier 2000 approuvant le deuxième addendum à la 3e édition de la Pharmacopée européenne intitulé "ADDENDUM 1999";

Vu l'arrêté royal du 20 août 2000 approuvant le troisième addendum à la 3e édition de la Pharmacopée européenne intitulé "ADDENDUM 2000";

Vu l'arrêté royal du 18 janvier 2001 approuvant le quatrième addendum à la 3ème édition de la Pharmacopée européenne intitulé "ADDENDUM 2001";

Vu les lois sur le Conseil d'Etat, coordonnées le 12 janvier 1973, notamment l'article 3, § 1er, remplacé par la loi du 9 août 1980Documents pertinents retrouvés type loi prom. 09/08/1980 pub. 11/10/2010 numac 2010000561 source service public federal interieur Loi ordinaire de réformes institutionnelles fermer et modifié par les lois des 16 juin 1989, 4 juillet 1989 et 4 août 1996;

Vu l'urgence;

Considérant qu'il convient en vertu de l'alinéa (b) de l'article 1er de la Convention relative à l'élaboration d'une Pharmacopée européenne, de prendre sans retard les mesures nécessaires pour mettre au plus tôt en application les dispositions issues de la Résolution AP-CSP (00) 6 du Comité de Santé publique du Conseil de l'Europe (Accord partiel) afin de ne pas entraver la libre circulation des médicaments; que ces dispositions doivent être mises en application le 1er janvier 2001;

Sur la proposition de Notre Ministre de la Protection de la Consommation, de la Santé publique et de l'Environnement, Nous avons arrêté et arrêtons :

Article 1er.La monographie révisée Préparations parentérales de la troisième édition de la Pharmacopée européenne, arrêtée par la Commission européenne de Pharmacopée, et reprise dans l'annexe I du présent arrêté, est approuvée et remplace la monographie correspondante précédemment publiée.

Art. 2.Le présent arrêté produit ses effets le 1er janvier 2001.

Art. 3.Notre Ministre de la Protection de la consommation, de la Santé publique et de l'Environnement est chargée de l'exécution du présent arrêté.

Donné à Bruxelles, le 21 juin 2001.

ALBERT Par le Roi : La Ministre de la Protection de la Consommation, de la Santé publique et de l'Environnement, Mme M. AELVOET

Annexe I PREPARATIONS PARENTERALES Parenteralia Les exigences de la présente monographie ne s'appliquent pas nécessairement aux produits dérivés du sang humain, aux préparations immunologiques ou aux préparations radiopharmaceutiques. Les préparations pour usage vétérinaire peuvent faire l'objet d'exigences particulières selon les espèces animales auxquelles elles sont destinées.

DEFINITION Les préparations parentérales sont des préparations stériles destinées à être injectées, perfusées ou implantées dans le corps humain ou animal.

Les préparations parentérales peuvent nécessiter l'emploi d'excipients, par exemple pour assurer l'isotonie au sang, ajuster le pH, augmenter la solubilité, permettre la conservation des principes actifs, assurer une action antimicrobienne. Ces excipients n'affectent pas l'action médicamenteuse recherchée et, aux concentrations choisies, ne provoquent pas de phénomènes de toxicité ou d'irritation locale notable.

Les récipients destinés aux préparations parentérales sont constitués, dans la mesure du possible, de matériaux suffisamment transparents pour permettre la vérification visuelle de l'aspect du contenu, sauf dans le cas des implants et d'autres cas justifiés et autorisés.

Dans les cas appropriés, les récipients destinés aux préparations parentérales satisfont aux exigences relatives aux Matériaux utilisés dans la fabrication des récipients (3.1 et sous-chapitres) et aux Récipients (3.2 et sous-chapitres).

Les préparations parentérales sont conditionnées en récipients de verre (3.2.1) ou dans d'autres récipients tels que des récipients en matière plastique (3.2.2, 3.2.2.1 et 3.2.9) et des seringues préremplies. L'étanchéité de ces récipients est assurée par des moyens appropriés. Les fermetures assurent l'étanchéité, empêchent la pénétration de microorganismes et de tout autre agent de contamination et permettent habituellement, sans être déplacées, le prélèvement de tout ou partie du contenu. La matière plastique ou l'élastomère (3.2.9) constituant cette fermeture présente une résistance et une élasticité adaptées à la pénétration d'une aiguille, en entraînant aussi peu que possible de fragments. Les fermetures des récipients multidoses sont suffisamment élastiques pour garantir l'obturation du passage de l'aiguille dès le retrait de celle-ci.

Plusieurs catégories de préparations parentérales peuvent être distinguées : - les préparations injectables, - les préparations pour perfusion, - les préparations à diluer pour injection ou pour perfusion, - les poudres pour injection ou pour perfusion, - les implants.

PRODUCTION Au cours du développement des préparations parentérales dont la formulation comporte un conservateur antimicrobien, l'efficacité du conservateur choisi est démontrée de manière à satisfaire l'Autorité compétente. Le texte Efficacité de la conservation antimicrobienne (5.1.3) décrit une méthode d'essai appropriée et indique des critères d'évaluation des propriétés antimicrobiennes de la formulation.

Les préparations parentérales sont préparées à partir de produits et par des méthodes propres à assurer leur stérilité et à empêcher l'introduction de contaminants et la croissance de microorganismes; des recommandations sont fournies à cet égard dans le texte Méthodes de préparation des produits stériles (5.1.1).

L'eau utilisée pour la fabrication des préparations parentérales satisfait aux exigences spécifiées pour l'eau pour préparations injectables en vrac dans la monographie Eau pour préparations injectables (0169).

ESSAI Contamination particulaire : particules non-visibles (2.9.19). Dans le cas de préparations pour usage humain, les solutions injectables et les solutions pour perfusion conditionnées en récipients de contenance nominale supérieure à 100 ml satisfont à l'essai.

Dans le cas de préparations pour usage vétérinaire, les solutions injectables et les solutions pour perfusion, conditionnées en récipients de contenance nominale supérieure à 100 ml et équivalant à une dose supérieure à 1,4 ml par kilogramme de masse corporelle, satisfont à l'essai des particules non visibles.

Les produits dont l'étiquette indique qu'ils sont à utiliser avec un filtre terminal sont exemptés de ces exigences.

Stérilité (2.6.1). Les préparations parentérales satisfont à l'essai de stérilité.

CONSERVATION En récipient stérile, étanche, à fermeture inviolable.

ETIQUETAGE L'étiquette indique : - le nom et la concentration de tout conservateur antimicrobien ajouté, - dans les cas appropriés, que la solution est à utiliser avec un filtre terminal, - dans les cas appropriés, que la préparation est exempte d'endotoxines bactériennes/apyrogène.

Préparations injectables DEFINITION Les préparations injectables sont des solutions, émulsions ou suspensions stériles. Elles sont préparées par mise en solution, émulsion ou dispersion des principes actifs et éventuellement des excipients dans de l'eau pour préparations injectables (0169), dans un liquide stérile non aqueux approprié, ou dans un mélange de ces 2 liquides.

Les solutions injectables, examinées dans des conditions appropriées de visibilité, sont limpides et pratiquement exemptes de particules.

Les émulsions injectables ne présentent pas de signe de séparation des phases. Les suspensions injectables peuvent présenter un sédiment, qu'il est facile de disperser par agitation de façon à obtenir une suspension suffisamment stable pour permettre l'administration de la dose voulue.

Préparations multidoses. Les préparations aqueuses multidoses contiennent un conservateur antimicrobien approprié à concentration convenable, sauf si la préparation elle-même possède des propriétés antimicrobiennes adéquates. Lorsqu'il est nécessaire de présenter une préparation parentérale dans des récipients multidoses, les précautions à prendre pour son administration et tout particulièrement pour sa conservation entre les prélèvements successifs sont indiquées.

Conservateurs antimicrobiens. Les préparations aqueuses qui sont préparées dans des conditions aseptiques et ne peuvent pas être soumises à une stérilisation terminale peuvent contenir un conservateur antimicrobien approprié à concentration convenable.

Il n'est pas ajouté de conservateur antimicrobien lorsque : - le volume de la dose à injecter en une seule fois dépasse 15 ml, sauf exception justifiée, - les préparations sont destinées à être injectées par des voies qui ne permettent pas, pour des raisons médicales, l'addition d'un conservateur antimicrobien, telles les voies intracisternale, péridurale, intrathécale ou toute autre voie donnant accès au liquide céphalorachidien, ou la voie intra- ou rétro-oculaire.

De telles préparations sont conditionnées en récipients unidoses.

PRODUCTION Lors de la fabrication des préparations injectables contenant des particules en dispersion, des mesures sont prises pour assurer que la taille des particules est convenablement contrôlée et qu'elle est appropriée à l'usage prévu de la préparation.

Préparations unidoses. Le volume de préparation injectable contenu dans un récipient unidose correspond à une quantité de préparation suffisante pour permettre le prélèvement et l'administration de la dose nominale par une technique normale.

ESSAI Uniformité de teneur (2.9.6). Sauf indication contraire ou exception justifiée et autorisée, les suspensions injectables présentées en unités de prise dont la teneur en principe actif est inférieure à 2 mg ou dans lesquelles le principe actif représente moins de 2 pour cent de la masse totale satisfont à l'essai A d'uniformité de teneur des préparations présentées en unités de prise. Si la préparation contient plusieurs principes actifs, l'essai ne s'applique qu'à ceux qui répondent aux conditions indiquées ci-dessus.

Endotoxines bactériennes - pyrogènes. Un essai des endotoxines bactériennes (2.6.14) ou, dans les cas justifiés et autorisés, l'essai des pyrogènes (2.6.8) est réalisé.

Préparations pour usage humain : lorsque le volume à injecter en une seule fois est égal ou supérieur à 15 ml, la préparation satisfait à un essai des endotoxines bactériennes (2.6.14) ou à l'essai des pyrogènes (2.6.8).

Préparations pour usage vétérinaire : lorsque le volume à injecter en une seule fois est égal ou supérieur à 15 ml et équivaut à une dose égale ou supérieure à 0,2 ml par kilogramme de masse corporelle, la préparation satisfait à un essai des endotoxines bactériennes (2.6.14) ou à l'essai des pyrogènes (2.6.8).

Toutes préparations : lorsque l'étiquette porte la mention "exempt d'endotoxines bactériennes" (ou "apyrogène" respectivement), la préparation satisfait à un essai des endotoxines bactériennes (2.6.14) ou à l'essai des pyrogènes (2.6.8).

Préparations pour perfusion DEFINITION Les préparations pour perfusion sont des solutions aqueuses ou des émulsions en phase externe aqueuse, stériles et normalement rendues isotoniques au sang. Elles sont principalement destinées à être administrées en grand volume. Les préparations pour perfusion ne sont pas additionnées de conservateur antimicrobien.

Les solutions pour perfusion, examinées dans des conditions appropriées de visibilité, sont limpides et pratiquement exemptes de particules.

Les émulsions pour perfusion ne présentent pas de signe de séparation des phases.

PRODUCTION Lors de la fabrication des préparations pour perfusion contenant des particules en dispersion, des mesures sont prises pour assurer que la taille des particules est convenablement contrôlée et qu'elle est appropriée à l'usage prévu de la préparation.

Le volume de préparation pour perfusion contenu dans le récipient est suffisant pour permettre le prélèvement et l'administration de la dose nominale par une technique normale (2.9.17).

ESSAI Endotoxines bactériennes - pyrogènes. Les préparations pour perfusion satisfont à un essai des endotoxines bactériennes (2.6.14) ou, dans les cas justifiés et autorisés, à l'essai des pyrogènes (2.6.8). Dans ce dernier cas, injectez à chaque lapin 10 ml de préparation par kilogramme de masse corporelle, sauf exception justifiée et autorisée.

Préparations à diluer pour injection ou pour perfusion DEFINITION Les préparations à diluer pour injection ou pour perfusion sont des solutions stériles destinées à être injectées ou administrées par perfusion après dilution. Elles sont diluées au volume prescrit avec un liquide spécifié, avant l'administration. Après dilution, elles satisfont aux exigences spécifiées pour les préparations injectables ou pour les préparations pour perfusion.

ESSAI Endotoxines bactériennes - pyrogènes. Les préparations à diluer pour injection ou pour perfusion satisfont aux exigences indiquées pour les préparations injectables ou les préparations pour perfusion, après dilution au volume approprié.

Poudres pour injection ou pour perfusion DEFINITION Les poudres pour injection ou pour perfusion sont des substances solides stériles, réparties dans leurs récipients définitifs; elles donnent rapidement, après agitation avec le volume prescrit d'un liquide stérile spécifié, soit une solution limpide et pratiquement exempte de particules, soit une suspension uniforme. Après dissolution ou dispersion, la préparation satisfait aux exigences spécifiées pour les préparations injectables ou pour les préparations pour perfusion.

Les substances cryodesséchées pour usage parentéral sont classées dans cette catégorie.

PRODUCTION L'uniformité de teneur et l'uniformité de masse des produits cryodesséchés pour usage parentéral sont garanties par les contrôles en cours de production portant sur la quantité de solution introduite dans les ampoules avant cryodessiccation.

ESSAI Uniformité de teneur (2.9.6). Sauf indication contraire ou exception justifiée et autorisée, les poudres pour injection ou pour perfusion dont la teneur en principe actif est inférieure à 2 mg ou dans lesquelles le principe actif représente moins de 2 pour cent de la masse totale ou dont la masse unitaire est inférieure ou égale à 40 mg satisfont à l'essai A d'uniformité de teneur des préparations présentées en unités de prise. Si la poudre contient plusieurs principes actifs, l'essai ne s'applique qu'à ceux qui répondent aux conditions indiquées ci-dessus.

Uniformité de masse (2.9.5). Les poudres pour injection ou pour perfusion satisfont à l'essai d'uniformité de masse des préparations présentées en unités de prise. Lorsqu'un essai d'uniformité de teneur est prescrit pour tous les principes actifs, l'essai d'uniformité de masse n'est pas exigé.

Endotoxines bactériennes - pyrogènes. Les poudres pour injection ou pour perfusion satisfont aux exigences indiquées pour les préparations injectables ou les préparations pour perfusion, après mise en solution ou en suspension dans un volume approprié de liquide.

ETIQUETAGE L'étiquette indique le mode de préparation des préparations injectables et des préparations pour perfusion.

Implants DEFINITION Les implants sont des préparations solides stériles, de taille et de forme appropriées à l'implantation parentérale. Ils assurent la libération du principe actif ou des principes actifs sur une longue durée. Chaque dose est conditionnée en récipient stérile.

Vu pour être annexé à Notre arrêté du 21 juin 2001.

ALBERT Par le Roi : La Ministre de la Protection de la Consommation, de la Santé publique et de l'Environnement, Mme M. AELVOET