5 FEVRIER 2001. - Arrêté royal approuvant le texte révisé du chapitre général 5.2.8. « Réduction du risque de transmission des agents infectieux responsables de l'encéphalopathie spongiforme animale par les produits médicaux. » de la troisième édition de la Pharmacopée européenne

ALBERT II, Roi des Belges, A tous, présents et à venir, Salut.

Vu la loi du 4 juin 1969 portant approbation de la Convention relative à l'élaboration d'une Pharmacopée européenne, faite à Strasbourg le 22 juillet 1964;

Vu l'arrêté royal du 20 mai 1997 approuvant la Pharmacopée européenne, 3ème édition;

Vu l'arrêté royal du 30 novembre 1998 approuvant le premier addendum à la 3ème édition de la Pharmacopée européenne intitulé "ADDENDUM 1998";

Vu l'arrêté royal du 25 janvier 2000 approuvant le deuxième addendum à la 3ème édition de la Pharmacopée européenne intitulé "ADDENDUM 1999";

Vu l'arrêté royal du 20 août 2000 approuvant le troisième addendum à la 3ème édition de la Pharmacopée européenne intitulé "ADDENDUM 2000";

Vu l'arrêté royal du 18 janvier 2001 approuvant le quatrième addendum à la 3e édition de la Pharmacopie européenne intitulé "ADDENDUM 2001";

Vu les lois sur le Conseil d'Etat, coordonnées le 12 janvier 1973, notamment l'article 3, § 1er, remplacé par la loi du 9 août 1980Documents pertinents retrouvés type loi prom. 09/08/1980 pub. 11/10/2010 numac 2010000561 source service public federal interieur Loi ordinaire de réformes institutionnelles fermer et modifié par les lois des 16 juin 1989, 4 juillet 1989 et 4 août 1996;

Vu l'urgence;

Considérant qu'il convient en vertu de l'alinéa (b) de l'article 1er de la Convention relative à l'élaboration d'une Pharmacopée européenne, de prendre sans retard les mesures nécessaires pour mettre au plus tôt en application les dispositions issues de la Résolution AP-CSP (00) 9 du Comité de Santé publique du Conseil de l'Europe (Accord partiel) afin de ne pas entraver la libre circulation des médicaments; que ces dispositions doivent être mises en application le 1er janvier 2001;

Sur la proposition de Notre Ministre de la Protection de la consommation, de la Santé publique et de l'Environnement, Nous avons arrêté et arrêtons :

Article 1er.Le texte révisé du chapitre général 5.2.8. Réduction du risque de transmission des agents infectieux responsables de l'encéphalopathie spongiforme animale par les produits medicaux, de la troisième édition de la Pharmacopée européenne, arrêté par la Commission européenne de Pharmacopée et repris dans l'annexe I du présent arrêté, est approuvé et remplace le texte correspondant précedemment publié.

Art. 2.Le présent arrêté produit ses effets le 1er janvier 2001.

Art. 3.Notre Ministre de la Protection de la consommation, de la Santé publique et de l'environnement est chargée de l'exécution du présent arrêté.

Donné à Bruxelles, le 5 février 2001.

ALBERT Par le Roi : La Ministre de la Protection de la consommation, de la Santé publique et de l'Environnement, Mme M. AELVOET

Annexe I 5.2.8.REDUCTION DU RISQUE DE TRANSMISSION DES AGENTS INFECTIEUX RESPONSABLES DE L'ENCEPHALOPATHIE SPONGIFORME ANIMALE PAR LES PRODUITS MEDICAUX 1. REMARQUES D'ORDRE GENERAL 2.PORTEE DU CHAPITRE GENERAL 3. FABRICATION ET RECUEIL DES MATIERES PREMIERES 3.1. Animaux utilisés comme sources de matières premières 3.2. Parties d'animaux, liquides corporels et sécrétions utilisés comme matières premières 3.3. Validation du procédé 3.4. Age des animaux 3.5. Produits spécifiques 4. CONCLUSION 1.REMARQUES D'ORDRE GENERAL La famille des encéphalopathies spongiformes transmissibles (EST), inclut la tremblante du mouton et des chèvres, l'encéphalopathie spongiforme des cervidés, l'encéphalopathie spongiforme bovine (ESB) ainsi que, chez l'homme, le kuru et la maladie de Creutzfeldt Jakob (MCJ). Les agents transmissibles responsables de ces maladies se répliquent chez les individus infectés, généralement sans signe d'infection détectable par les méthodes actuelles de diagnostic in vivo. Après des périodes d'incubation pouvant atteindre plusieurs années, les agents déclenchent la maladie qui entraîne la mort de l'individu. Aucune solution thérapeutique n'est connue.

Le diagnostique est basé sur les signes cliniques et la confirmation post mortem des lésions cérébrales caractéristiques, par histopathologie ou par la détection des protéines fibrillaires spécifiques des encéphalopathies spongiformes. La démonstration de l'infectiosité par inoculation du tissu suspect à des espèces cibles ou à des animaux de laboratoire peut également être utilisée pour confirmation mais la période d'incubation est de plusieurs mois ou plusieurs années. Des cas de transmission iatrogène des encéphalopathies spongiformes ont été signalés. Chez le mouton, la tremblante a été transmise accidentellement à la suite de l'utilisation d'un vaccin contre le virus Louping III préparé à partir d'un mélange de cerveaux et de rates ovins traités au formol dans lequel a été incorporé par inadvertance du tissu provenant d'un mouton infecté par la tremblante. Chez l'homme, des cas de transmission de la MCJ ont été rapportés. Ces derniers ont été attribués à l'administration parentérale répétée d'hormone de croissance et de gonadotropine issues d'hypophyses de cadavres humains. Des cas de MCJ ont également été attribués à l'utilisation d'instruments contaminés en chirurgie cérébrale et à la transplantation de méninges et de cornées humaines.

Il existe peu d'informations sur les caractéristiques de ces agents infectieux. Ils sont extrêmement résistants à la plupart des traitements chimiques ou physiques capables d'inactiver les virus conventionnels. Ils n'entraînent pas de réponse immunitaire décelable.

Il existe des barrières naturelles qui limitent la prolifération de l'infection entre les espèces, mais elles peuvent être franchies dans des circonstances appropriées, qui dépendent généralement de la souche, de la quantité reçue, de la voie d'exposition, et de l'importance de la barrière entre espèces. Des études sur des animaux de laboratoire ont montré que l'inoculation intracérébrale est la route la plus efficace.

Les humains ont été exposés naturellement à l'agent infectieux de la tremblante du mouton depuis au moins 200 ans, mais aucune des vastes études épidémiologiques réalisées n'a permis de déceler des signes de transmission de la tremblante aux humains. L'ESB a été pour la première fois notifiée au Royaume-Uni en 1986. Un grand nombre de bovins et de troupeaux individuels ont été affectés. Il est clair que l'ESB est une infection transmise par la nourriture. Des cas d'ESB sont apparus dans d'autres pays, soit chez des animaux importés du Royaume Uni, soit chez des animaux indigènes. Dans la mesure où les propriétés biologiques de l'agent causal de l'ESB diffèrent de celles de l'agent de la tremblante, il est concevable que les barrières entre espèces diffèrent également. Il existe des indices probants démontrant que la nouvelle variante de la MCJ est due à l'agent responsable de l'ESB chez les bovins.

L'apparition d'une nouvelle variante de la MCJ chez l'homme a renforcé les inquiétudes relatives à la transmission possible de l'agent infectieux de l'ESB à l'homme. La prudence est donc toujours de rigueur dans les cas où des produits biologiques issus d'espèces affectées par ces maladies autrement que par épreuve expérimentale, notamment les espèces bovines, sont utilisés pour la fabrication de produits médicaux.

Les recommandations ci-dessous doivent donc être suivies pour réduire au minimum le risque de contamination. En dépit de ce chapitre général, il est à souligner que les risques potentiels associés a un médicament donné devront être considérés individuellement à la lumière de circonstances spécifiques et des connaissances du moment. 2. PORTEE DU CHAPITRE GENERAL Ce chapitre général considère les implications de l'EST vis-à-vis des médicaments et les mesures à prendre pour réduire autant que possible le risque de transmission lié à leur utilisation.Ce chapitre s'applique donc aux produits d'origine animale, particulièrement les produits obtenus à partir de ruminants, utilisés pour la préparation de : - substances actives, - exipients, - matières premières utilisées dans la fabrication (par exemple : sérum-albumine bovine, enzymes, milieux de culture, y compris ceux qui servent à préparer des banques de cellules de travail ou de nouvelles banques de cellules mères).

Ce chapitre général s'applique également aux produits entrant en contact direct avec les équipements utilisés lors de la fabrication (et étant donc potentiellement contaminants), par exemple, dans les milieux d'essai utilisés lors de la validation de l'usine et des équipements.

Ce chapitre général se rapporte aux produits issus de tous les ruminants. Les mesures proposées sont surtout applicables aux produits issus de bovins et il peut être nécessaire de les adapter pour les produits issus de moutons, de chèvres et d'autres espèces dont la susceptibilité aux EST, autrement que par épreuve expérimentale, est établie.

Au vu des connaissances scientifiques actuelles, le lait ne présente probablement aucun risque de contamination EST, quelque soit son origine géographique. Par conséquent, le lait et les matières exclusivement dérivées du lait sont exclues du champ d'application du chapitre général, à condition que le lait provienne d'animaux sains et satisfasse aux mêmes conditions que le lait recueilli pour la consommation humaine. Les dérivés du lait de ruminants préparés à l'aide d'autres matières issues de ruminants (par exemple, hydrolysats pancréatiques de caséine) ne sont pas exclus du champ d'application du chapitre général du fait de l'utilisation de ces matières supplémentaires issues de ruminants.

Les dérivés de laine et de poils de ruminants, comme la lanoline, les alcools de laine, et les acides aminés sont également exclus du champ d'application du chapitre général, à condition que la laine et les poils soient prélevés sur des animaux vivants. Les dérivés de laine et de poils de ruminants préparés à l'aide d'autres matières issues de ruminants (enzymes pancréatiques, par exemple) ne sont pas exclus du champ d'application du chapitre général du fait de l'utilisation de ces matières supplémentaires issues de ruminants.

Ce chapitre général doit être lu en conjonction avec les différentes Décisions de la Commission des Communautés Européennes progressivement mises en application depuis 199 1. 3. FABRICATION ET RECUEIL DES MATIERES PREMIERES. Lorsque les fabricants de médicaments ont le choix entre l'utilisation de produits issus de ruminants ou non, l'utilisation de produits issus d'animaux non ruminants sera préférée. La substitution de matières premières issues de ruminants par des produits issus d'une autre espèce dont il est établi qu'elle souffre d'EST, ou peut être infectée expérimentalement par voie orale, n'est normalement pas acceptable.

Des détails doivent être fournis sur l'origine des produits (y compris l'origine géographique de l'animal) et sur les mesures prises pour réduire autant que possible le risque de transmission des agents transmissibles de l'EST. Le fabricant du médicament doit auditer le fournisseur de ces produits afin de garantir une origine et une manipulation conformes au présent chapitre général et aux systèmes appropriés de contrôle de la qualité.

Le risque de transmission d'agents infectieux peut être réduit de façon significative par le contrôle d'un certain nombre de paramètres, parmi lesquels se trouvent : - l'origine des animaux, - la nature du tissu animal utilisé lors de la fabrication, - le(s) procédé(s) de production.

Aucune de ces approches ne pouvant nécessairement établir à elle seule la sécurité au regard du risque d'EST, il peut être nécessaire d'avoir recours aux trois approches complémentaires mentionnées ci-dessus pour réduire autant que possible le risque de contamination. 3.1. Animaux utilisés comme sources de matières premières Une sélection minutieuse des matières premières constitue le critère le plus important vis-à-vis de la sécurité au regard du risque EST associé aux médicaments. 3.1.1. Les matière premières les plus satisfaisantes proviennent de pays dans lesquels aucun cas d'ESB n'a été rapporté et dans lesquels : - la notification est obligatoire, et - la vérification clinique et biologique des cas suspectés est obligatoire.

Une certification officielle de l'origine doit être disponible. En outre, il est nécessaire de s'assurer de l'absence de risques d'infection d'ESB dus aux facteurs suivants : - l'importation de bovins originaires de pays présentant une incidence élevée d'ESB, - l'importation de bovins nés de femelles atteintes, - l'utilisation d'aliments à base de viande et d'os pour nourrir les ruminants et contenant des protéines de ruminants ayant pour origine un pays présentant une incidence faible ou élevée d'ESB ou dont le statut est inconnu. 3.1.2. Les produits peuvent également provenir de pays dans lesquels l'incidence des cas autochtones d'ESB est faible, si, en plus des facteurs décrits dans le paragraphe 3.1.1. : - les carcasses de tous les animaux infectés sont détruites, - la progéniture des femelles atteintes n'est pas utilisée, - les protéines issues de mammifères sont interdites dans l'alimentation des ruminants.

Les animaux doivent être nés après l'entrée en vigueur de cette interdiction. Si la date de naissance des animaux est inconnue, la date de mise en application de cette interdiction et la période d'incubation de l'EST doivent être prises en considération pour évaluer la sécurité de la source d'approvisionnement.

Les troupeaux au sein desquels ont été déclarés des cas d'ESB ne sont pas utilisés pour l'approvisionnement. 3.1.3 Les matières premières provenant de pays à forte incidence d'ESB ne doivent pas être utilisées.

Parallèlement à ces mesures, les fabricants de médicaments doivent justifier leur stratégie d'approvisionnement vis-à-vis de la catégorie des matériaux, la quantité de produits de départ et l'utilisation prévue du médicament. Il est possible de bénéficier d'une marge de sûreté supplémentaire en se fournissant auprès de pays dans lesquels les matières premières sont issues de troupeaux bien surveillés. 3.2. Parties d'animaux, liquides corporels et sécrétions utilisés comme matières premières Chez un animal infecté par une EST, les niveaux d'infectiosité varient selon les organes ou les sécrétions. En se basant sur les données relatives à la tremblante naturelle, les organes, tissus et sécrétions ont été classés en quatre groupes principaux présentant différents niveaux de risque potentiel, comme le montre le tableau 5.2.8.-1. Bien qu'il semble désormais établi que la répartition de l'infectiosité pour les bovins atteints d'ESB soit plus restreinte, la classification des tissus et liquides corporels dans le tableau doit toujours être utilisée pour la sélection des matières premières. Les catégories contenues dans le tableau n'ont qu'un caractère indicatif et il est important de noter les points suivants : - la classification des tissus présentés dans le tableau 5.2.8.-1 est basée sur le titrage de l'infectiosité chez la souris par voie intracérébrale. Dans des modèles expérimentaux utilisant des souches adaptées aux animaux de laboratoire, des titres plus élevés et une classification des tissus légèrement différente peuvent être observés, - dans certaines situations, il peut se produire une contamination croisée entre tissus appartenant à des catégories d'infectiosité différentes. Les risques potentiels dépendront des circonstances dans lesquelles les tissus sont prélevés, notamment du contact entre des produits d'un groupe à risque faible avec ceux d'un groupe à risque élevé. Ainsi, la contamination croisée entre certains tissus risque d'être accrue si les animaux infectés sont abattus à l'aide d'un matador ou si le cerveau et/ou la moelle épinière sont débités à la scie. Le risque de contamination croisée sera réduit si les liquides organiques sont recueillis avec un minimum de lésions tissulaires, si les éléments cellulaires en sont retirés et si le sang foetal est recueilli en évitant toute contamination par des tissus de la mère ou du foetus comme le placenta ou les liquides amniotique et allantoïdien, - le risque dû à la contamination croisée dépendra de plusieurs facteurs complémentaires tels que : - les précautions prises pour éviter toute contamination lors du recueil des tissus (voir ci-dessus), - le niveau de contamination (quantité de tissu contaminant), - la quantité de matière première à utiliser, - le traitement auquel sera soumis la matière première au cours du procédé de fabrication.

Les fabricants de médicaments doivent présenter une estimation du risque.

Tableau 5.2.8.-1. - Titres infectieux relatifs de la tremblante dans les tissus et les liquides organiques de moutons et de chèvres naturellement infectés et présentant une tremblante clinique (1).

Pour la consultation du tableau, voir image 3.3. Validation de procédé Le contrôle de l'approvisionnement est le critère le plus important pour parvenir à une innocuité acceptable du produit, étant donné la résistance établie des agents des EST à la plupart des procédures d'inactivation.

Des études de validation de procédures de suppression/inactivation sont difficiles à interpréter car il est nécessaire de prendre en considération la nature du produit contaminé intentionellement et sa pertinence vis-à-vis de la situation réelle, le protocole de l'étude (y compris la réduction d'échelle des procédés) et la méthode de détection de l'agent (dosage in vitro ou in vivo), après la surcharge du matériel infectieux et après traitement. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour pouvoir parvenir à un accord concernant la méthodologie la plus appropriée pour les études de validation. Actuellement, les études de validation ne sont donc généralement pas exigées. Cependant, s'il est revendiqué que le procédé permet d'éliminer ou d'inactiver les agents des EST, cette revendication devra être justifiée par des études de validation appropriées. Les études de validation sont spécifiques au procédé.

Au delà des restrictions particulières qui s'appliquent aux études de validation sur les EST et à leur interprétation, l'obstacle principal est l'identification des étapes qui élimineront ou inactiveront efficacement les agents des EST au cours de la fabrication de produits médicaux d'origine biologique. Les fabricants de médicaments sont incités à poursuivre leurs travaux sur les méthodes d'élimination ou d'inactivation afin d'identifier les étapes/procédés qui favoriseraient l'élimination ou l'inactivation des agents infectieux des EST. Dans tous les cas, un procédé de production doit être élaboré si possible en prenant compte des informations disponibles sur les méthodes présumées efficaces pour l'élimination ou l'inactivation des agents des EST. Certaines procédures de production peuvent contribuer considérablement à la réduction du risque de contamination par EST, par exemple les procédures utilisées dans la fabrication de suif et de ses dérivés (voir ci-dessous). 3.4. Age des animaux Etant donné que l'infectiosité des EST s'accumule sur une période d'incubation de plusieurs années, il peut être plus prudent de s'approvisionner en animaux jeunes. 3.5. Produits spécifiques - Le suif utilisé comme matière première dans la fabrication des dérivés du suif doit être produit selon une méthode au moins aussi robuste et rigoureuse que celles qui sont mentionnées dans les règlements internationaux. Les dérivés du suif, comme le glycérol et les acides gras qui sont fabriqués à partir de suif par des procédés rigoureux ont fait l'objet de considérations spécifiques et il est peu probable qu'ils soient infectieux. Des exemples de procédés rigoureux sont : - la transestérification ou l'hydrolyse sous pression, à une température d'au moins 200 °C et pendant 20 min au moins (pour la production de glycérol, d'acides gras et d'esters d'acides gras), - la saponification par NaOH 12 M (pour la fabrication de glycérol ou de savon ) : . production par lot : à une température d'au moins 95 °C et pendant au moins 3 h, . production en continu : à une température d'au moins 140 °C, sous une pression de 2 bars (2000 hPa) et pendant au moins 8 minutes, ou l'équivalent. - Gélatine : - Pour la gélatine produite à partir d'os de bovins (4), l'ensemble des paramètres suivants contribuera à l'innocuité du produit : . l'origine géographique des animaux, . les crânes et les moelles épinières présents dans la matière première (5) doivent être éliminés, - il est également recommandé d'exclure les vertèbres, en fonction de l'origine géographique des animaux, - la méthode de fabrication actuellement préférée est l'hydrolyse alcaline, - des systèmes tels que la certification ISO 9000 et l'HACCP (Hazard Analysis and Critical Control Point) doivent être mis en application pour la surveillance du procédé de production et de la production par lot (définition du lot, séparation des lots, nettoyage entre les lots, etc...), - des procédures doivent être mises en place pour assurer la traçabilité et l'audit des fournisseurs des matières premières. - Pour la gélatine produite à partir de peau de bovins : - toute contamination croisée avec des substances potentiellement infectieuses doit être évitée.

Les fabricants de médicaments doivent présenter une estimation du risque. 4. CONCLUSION L'estimation du risque associé à l'EST nécessite une prise en considération minutieuse de tous les paramètres cités, et l'option prioritaire doit être d'éviter d'utiliser des matières premières dérivées d'animaux dont la susceptibilité aux EST est établie (autrement que par épreuve expérimentale) dans les produits fabriqués par l'industrie pharmaceutique.L'acceptabilité d'un médicament contenant de telles matières premières ou pouvant, suite à sa fabrication, en contenir, dépendra d'un certain nombre de facteurs, parmi lesquels : - les documents et les enregistrements attestant de l'origine des animaux, - la nature du tissu animal utilisé lors de la fabrication, - le(s) procédé(s) de production, - la voie d'administration, - la quantité de tissu utilisée dans les produits médicaux, - la posologie thérapeutique maximale (dose jounalière et durée du traitement), - l'utilisation prévue du produit.

Les fabricants de médicaments d'origine animale sont responsables vis-à-vis de la sélection et de la justification de mesures adéquates.

L'état de la science et des technologies doit être pris en considération.

En dépit de ce chapitre général, il est à souligner que les risques potentiels associés à un produit médical donné devront être considérés individuellement à la lumière de circonstances spécifiques et des connaissances du moment.

Ces indications doivent également être utilisées lors de l'évaluation du rapport risque/bénéfice de chaque produit. _______ Nota's (1) Les études de référence n'ont pas dosé les tissus entre parenthèses, mais l'infectiosité relative est indiquée par d'autres données sur les encéphalopathies spongiformes.Les matières premières non mentionnés peuvent être classées par analogie avec celles qui le sont, en se basant sur leur composition. (2) Aucune infectiosité n'a été transmise chez des rongeurs suite à l'innoculation intracérébrale du matériel (jusqu'à 5 mg). (3) Pour le crâne et les vertèbres, voir aussi le point 3.2. relatif à la contamination croisée. (4) Sont ici considérés comme matière première les os avant dégraissage.(5) La future distribution géographique des ESB/EST ne peut être prévue.Toute modification de la distribution géographique des ESB/EST pourrait entraîner, dans le pire des cas, le rappel des produits pharmaceutiques contenant de la gélatine. Etant donné le nombre important de produits médicaux contenant de la gélatine comme excipient et la durée de vie élevée de la gélatine à partir de sa production jusqu'à la date limite de conservation des produits pharmaceutiques, tout rappel aurait des conséquences dramatiques en termes d'approvisionnement en produits médicaux essentiels. Le crâne et la moelle épinière doivent donc être retirés des matières de la gélatine dérivée d'os de bovins quelle que soit l'origine géographique des animaux utilisés.

Vu pour être annexé à Notre arrêté du 5 février 2001.

ALBERT Par le Roi : La Ministre de la Protection de la consommation, de la Santé publique et de l'Environnement, Mme M. AELVOET