27 JUNI 2018. - Koninklijk besluit tot wijziging van het koninklijk besluit van 14 december 2006 betreffende geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik

FILIP, Koning der Belgen, Aan allen die nu zijn en hierna wezen zullen, Onze Groet.

Gelet op de Grondwet, artikel 108;

Gelet op de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen, artikelen 6, § 1sexies, vijfde lid, 7ter, eerste lid, 12bis, § 1, negende lid, elfde lid, eerste zin, en dertiende lid, tweede zin, en 14bis, § 5;

Gelet op de wet van 15 april 1994 betreffende de bescherming van de bevolking en van het leefmilieu tegen de uit ioniserende stralingen voortspruitende gevaren en betreffende het Federaal Agentschap voor Nucleaire Controle, artikelen 9, 19, eerste lid, derde streepje, en 20, eerste lid;

Gelet op de wet van 20 juli 2006 betreffende de oprichting en de werking van het Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten, artikel 4, § 1, eerste lid en derde lid, 4°, a., b., g. en h.;

Gelet op de wet van 5 februari 2018 tot oprichting van Sciensano;

Gelet op het koninklijk besluit van 14 december 2006 betreffende geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik;

Gelet op het advies van de Inspecteur van financiën, gegeven op 30 november 2017;

Gelet op het akkoord van de Minister van Begroting, gegeven op 9 februari 2018;

Gelet op het advies 62.988/3 van de Raad van State, gegeven op 15 mars 2018, met toepassing van artikel 84, § 1, eerste lid, 2°, van de wetten op de Raad van State, gecoördineerd op 12 januari 1973;

Op de voordracht van de Minister van Volksgezondheid, Hebben Wij besloten en besluiten Wij : HOOFDSTUK 1. - Omzetting van richtlijn (EU) 2017/1572 van de Commissie van 15 september 2017 tot aanvulling van Richtlijn 2001/83/EG van het Europees Parlement en de Raad wat de beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen voor menselijk gebruik betreft

Artikel 1.Dit hoofdstuk voorziet in de omzetting van richtlijn (EU) 2017/1572 van de Commissie van 15 september 2017 tot aanvulling van Richtlijn 2001/83/EG van het Europees Parlement en de Raad wat de beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen voor menselijk gebruik betreft.

Art. 2.Artikel 2 van het koninklijk besluit van 14 december 2006 betreffende geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik wordt aangevuld met de bepalingen onder 25) en 26), luidende : « 25)goede praktijken bij het vervaardigen (GMP) van geneesmiddelen : het deel van de kwaliteitsborging dat garandeert dat geneesmiddelen steeds worden vervaardigd, ingevoerd en gecontroleerd volgens kwaliteitsnormen die passen bij het beoogde gebruik ervan; 26) farmaceutisch kwaliteitssysteem : het geheel van regelingen die tot doel hebben te waarborgen dat geneesmiddelen de voor het beoogde gebruik vereiste kwaliteit hebben".

Art. 3.Artikel 81 van hetzelfde besluit, vervangen bij het koninklijk besluit van 19 september 2013, wordt vervangen als volgt : « Art. 81, § 1. Voor de interpretatie van de beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen zoals opgenomen in bijlage IV bij dit besluit moet rekening worden gehouden met de gedetailleerde richtsnoeren in volume 4 ("Guidelines for good manufacturing practices for medicinal products for human and veterinary use") van de voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie, zoals bekendgemaakt op de website van de Europese Commissie. Het FAGG maakt een Nederlandse, Franse en Duitse vertaling ervan bekend op zijn website.

In het geval van geneesmiddelen voor geavanceerde therapie moet rekening worden gehouden met de specifieke richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen voor geavanceerde therapie, in volume 4 ("Guidelines for good manufacturing practices for medicinal products for human and veterinary use") van de voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie, zoals bekendgemaakt op de website van de Europese Commissie. Het FAGG maakt een Nederlandse, Franse en Duitse vertaling ervan bekend op zijn website. § 2. De richtsnoeren inzake de geformaliseerde risicobeoordeling voor de vaststelling van de geschikte goede praktijk bij de vervaardiging voor hulpstoffen zijn opgenomen in bijlage IVter bij dit besluit."

Art. 4.Artikel 82 van hetzelfde besluit wordt vervangen als volgt : "Art. 82, § 1. Het onderzoek omtrent de juistheid van de verstrekte inlichtingen bedoeld in artikel 12bis, § 1, tiende lid, van de wet op de geneesmiddelen en omschreven in de artikelen 74 en 75, alsook omtrent de conformiteit met de beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen bedoeld in artikel 12bis, elfde lid, van dezelfde wet en omschreven in artikel 81, wordt uitgevoerd door de personen bedoeld in artikel 14, § 1, van dezelfde wet. § 2. De in artikel 14, § 1, van de wet op de geneesmiddelen bedoelde personen kunnen zich laten vergezellen door experten te dien einde aangeduid door de Minister of zijn afgevaardigde.

Indien de vergunningsaanvraag betrekking heeft op sera, vaccins, antigenen of geneesmiddelen op basis van bloed, cellen of weefsels kan dit onderzoek gezamenlijk worden verricht met één van de door de Minister of zijn afgevaardigde aangeduide personeelsleden van Sciensano.

Indien de vergunningsaanvraag betrekking heeft op radiofarmaca kan dit onderzoek gezamenlijk verricht worden met één van de door de Minister of zijn afgevaardigde aangeduide personeelsleden van het Federaal Agentschap voor de Nucleaire Controle. § 3. De Minister of zijn afgevaardigde belast één van de personen bedoeld in artikel 14, § 1, van de wet op de geneesmiddelen met de leiding van het onderzoek. § 4. Van dit onderzoek wordt een verslag opgesteld met gemotiveerde conclusies. De persoon bedoeld in het tweede lid deelt het verslag mee aan de Minister of zijn afgevaardigde.

Art. 5.In Deel I, Titel VI, Hoofdstuk I, van hetzelfde besluit wordt een artikel 83/1 ingevoegd, luidende : "

Art. 83/1.In het kader van inspecties inzake de naleving van de beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen, zorgt het FAGG ervoor dat in zijn inspectiediensten een degelijk kwaliteitssysteem wordt opgezet en toegepast, waaraan het personeel en de leidinggevenden van de inspectiediensten voldoen. Het kwaliteitssysteem wordt zo nodig geactualiseerd. Dit kwaliteitssysteem is gebaseerd op het kader van kwaliteitssysteem opgenomen in bijlage IVbis bij dit besluit. Het kwaliteitssysteem wordt zo nodig geactualiseerd.".

Art. 6.In hetzelfde besluit wordt de bijlage IV vervangen door de bijlage 1 gevoegd bij dit besluit.

Art. 7.In hetzelfde besluit wordt een bijlage IVbis ingevoegd die als bijlage 2 is gevoegd bij dit besluit.

Art. 8.Dit hoofdstuk treedt in werking zes maanden na de datum waarop de in artikel 82, derde lid, van Verordening (EU) nr. 536/2014 bedoelde mededeling in het Publicatieblad van de Europese Unie is bekendgemaakt. HOOFDSTUK 2. - Diverse wijzigingen

Art. 9.In artikel 75, eerste lid, van hetzelfde besluit wordt de zin "Bovendien moet in de aanvraag aangetoond worden dat de bevoegde persoon bedoeld in artikel 84 tevens erkend is in toepassing van artikel 47 van bovenvermeld koninklijk besluit van 20 juli 2001." opgeheven.

Art. 10.In artikel 113bis, tweede lid, van hetzelfde besluit, ingevoegd bij het koninklijk besluit van 19 september 2013, worden de woorden "het telefoonnummer en" opgeheven.

Art. 11.Artikel 142, van hetzelfde koninklijk besluit, gewijzigd bij het koninklijk besluit van 10 september 2009, wordt aangevuld met de bepalingen onder 16) en 17), luidende : « 16) goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen : het deel van de kwaliteitsborging dat garandeert dat geneesmiddelen steeds worden vervaardigd, ingevoerd en gecontroleerd volgens kwaliteitsnormen die passen bij het beoogde gebruik ervan; 17) farmaceutisch kwaliteitssysteem : het geheel van regelingen die tot doel hebben te waarborgen dat geneesmiddelen de voor het beoogde gebruik vereiste kwaliteit hebben. ».

Art. 12.In artikel 202, eerste lid, van hetzelfde besluit wordt de zin "Bovendien moet in de aanvraag aangetoond worden dat de bevoegde persoon bedoeld in artikel 211 tevens erkend is in toepassing van artikel 47 van bovenvermeld koninklijk besluit van 20 juli 2001." opgeheven.

Art. 13.Artikel 208 van hetzelfde besluit wordt vervangen als volgt : «

Art. 208.Voor de interpretatie van de beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen zoals opgenomen in bijlage IV bij dit besluit moet rekening worden gehouden met de gedetailleerde richtsnoeren in volume 4 ("Guidelines for good manufacturing practices for medicinal products for human and veterinary use") van de voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie, zoals bekendgemaakt op de website van de Europese Commissie, zowel voor geneesmiddelen als voor actieve substanties die als grondstof worden gebruikt. Het FAGG maakt een Nederlandse, Franse en Duitse vertaling ervan bekend op zijn website.

Art. 14.Artikel 209 van hetzelfde besluit wordt vervangen als volgt : « Art. 209, § 1. Het onderzoek omtrent de juistheid van de verstrekte inlichtingen bedoeld in artikel 12bis, tiende lid, van de wet op de geneesmiddelen en omschreven in de artikelen 201 en 202 alsook omtrent de conformiteit met de beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen bedoeld in artikel 12bis, elfde lid, van dezelfde wet en omschreven in artikel 208 wordt uitgevoerd door de personen bedoeld in artikel 14, § 1, van dezelfde wet. § 2. Deze personen kunnen zich laten vergezellen door experten te dien einde aangeduid door de Minister of zijn afgevaardigde.

Indien de vergunningsaanvraag betrekking heeft op sera, vaccins, antigenen of geneesmiddelen op basis van bloed, cellen of weefsels kan dit onderzoek gezamenlijk worden verricht met één van de door de Minister of zijn afgevaardigde aangeduide personeelsleden van Sciensano.

Indien de vergunningsaanvraag betrekking heeft op radiofarmaca kan dit onderzoek gezamenlijk verricht worden met één van de door de Minister of zijn afgevaardigde aangeduide personeelsleden van het Federaal Agentschap voor de Nucleaire Controle. § 3. De Minister of zijn afgevaardigde belast één van de personen bedoeld in artikel 14, § 1, van de wet op de geneesmiddelen met de leiding van het onderzoek. § 4. Van dit onderzoek wordt een verslag opgesteld met gemotiveerde conclusies. De persoon bedoeld in het tweede lid deelt het verslag mee aan de Minister of zijn afgevaardigde.".

Art. 15.In Deel II, Titel VI, Hoofdstuk I, van hetzelfde besluit wordt een artikel 83/1 ingevoegd, luidende : "

Art. 210/1.In het kader van inspecties inzake de naleving van de beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen, zorgt het FAGG ervoor dat in zijn inspectiediensten een degelijk kwaliteitssysteem wordt opgezet en toegepast, waaraan het personeel en de leidinggevenden van de inspectiediensten voldoen. Het kwaliteitssysteem wordt zo nodig geactualiseerd. Dit kwaliteitssysteem is gebaseerd op het kader van kwaliteitssysteem opgenomen in bijlage IVbis bij dit besluit. Het kwaliteitssysteem wordt zo nodig geactualiseerd.".

Art. 16.In artikel 238 van hetzelfde besluit wordt paragraaf 2 vervangen als volgt : " § 2. Overeenkomstig artikel 6, § 1sexies, tweede lid, van de wet op de geneesmiddelen, is de houder van de VHB verplicht de minister of zijn afgevaardigde onverwijld in kennis te stellen van elke stap die door de hem is ondernomen om het in de handel brengen van een geneesmiddel op te schorten of een geneesmiddel uit de handel te nemen onder opgave van de redenen van deze stap indien deze betrekking heeft op de werkzaamheid van het geneesmiddel of op de bescherming van de volksgezondheid.".

Art. 17.In hetzelfde besluit wordt een bijlage IVter ingevoegd die als bijlage 3 is gevoegd bij dit besluit. HOOFDSTUK 3. - Slotbepaling

Art. 18.De minister bevoegd voor Volksgezondheid is belast met de uitvoering van dit besluit.

Gegeven te Brussel, 27 juni 2018.

FILIP Van Koningswege : De Minister van Volksgezondheid, M. DE BLOCK

Bijlage 1 bij het koninklijk besluit van 27 juni 2018 tot wijziging van het koninklijk besluit van 14 december 2006 betreffende geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik Bijlage IV. - Beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen.

I. Deze bijlage is van toepassing op geneesmiddelen bedoeld in Deel I en Deel II van dit besluit.

II. In deze bijlage wordt verstaan onder "fabrikant" : elke persoon die werkzaamheden uitoefent waarvoor een vergunning als bedoeld in artikel 12bis, § 1, eerste en vijfde lid, van de wet op de geneesmiddelen.

III. Naleving van de goede praktijken bij het vervaardigen. 1. De fabrikant verricht de fabricagehandelingen in overeenstemming met de goede praktijken bij het vervaardigen en de vergunning voor de vervaardiging.Deze bepaling geldt ook voor geneesmiddelen die uitsluitend voor de uitvoer zijn bestemd. 2. Bij de invoer van geneesmiddelen uit derde landen ziet de invoerder erop toe dat bij de vervaardiging van de geneesmiddelen normen zijn toegepast die ten minste gelijkwaardig zijn aan die van de goede praktijken bij het vervaardigen die in de Unie zijn vastgesteld, en dat de geneesmiddelen zijn gefabriceerd door daartoe gemachtigde fabrikanten. IV. Naleving van de VHB. 1. De fabrikanten uitvoeren alle fabricage- of invoerhandelingen voor geneesmiddelen die onder een VHB vallen uit, overeenkomstig de informatie die in de aanvraag van die VHB is vermeld.2. De fabrikant evalueert op gezette tijden zijn fabricagemethoden in het licht van de wetenschappelijke en technische vooruitgang. Wanneer een wijziging van het dossier van de VHB noodzakelijk is, wordt de aanvraag tot wijziging ingediend bij de bevoegde overheden van de lidstaten die de VHB hebben verleend of bij het EMA, overeenkomstig artikel 4, § 1, van de verordening (EG) nr. 726/2004.

V. Farmaceutisch kwaliteitssysteem.

De fabrikant zet op, voert uit en handhaaft een doeltreffend farmaceutisch kwaliteitssysteem, waarbij het hoger leidinggevend personeel en het personeel van de diverse diensten actief worden betrokken.

VI. Personeel. 1. De fabrikant wordt verplicht op elke fabricage- of invoerlocatie over een voldoende aantal bekwame en toereikend gekwalificeerde personeelsleden te beschikken om aan de doelstelling van het farmaceutische kwaliteitssysteem te kunnen voldoen.2. De taken van het leidinggevende en toezichthoudende personeel, met inbegrip van de in hetzij artikel 84, hetzij artikel 211 van dit besluit bedoelde bevoegde personen, die voor de toepassing van de goede praktijken bij het vervaardigen verantwoordelijk zijn, worden in de functieomschrijvingen vastgesteld.De hiërarchische verhoudingen tussen deze personeelsleden worden in een organisatieschema vastgelegd. De organisatieschema's en taakomschrijvingen worden overeenkomstig de interne procedures van de fabrikant goedgekeurd. 3. Het in punt 2 bedoelde personeel moet over voldoende bevoegdheden beschikken om zijn verantwoordelijkheid naar behoren te kunnen uitoefenen.4. Het personeel ontvangt een basisopleiding en nascholing, waarvan de doeltreffendheid wordt gecontroleerd, in het bijzonder in de theoretische en de praktische aspecten van de begrippen kwaliteitsborging en goede praktijken bij het vervaardigen.5. Er worden op de te verrichten werkzaamheden afgestemde bedrijfshygiënische programma's opgesteld en in acht genomen.Deze programma's omvatten in het bijzonder procedures met betrekking tot de gezondheid, de hygiënische praktijk en de kleding van het personeel.

VII. Bedrijfsruimten en uitrusting. 1. De fabrikant wordt verplicht erop toe te zien dat de bedrijfsruimten en fabricage-uitrusting zodanig worden geplaatst, ontworpen, gebouwd, ingericht en onderhouden dat de beoogde werkzaamheden op passende wijze kunnen worden uitgevoerd.2. De bedrijfsruimten en fabricage-uitrusting worden zodanig gebouwd, ontworpen en gebruikt dat het risico van fouten zo veel mogelijk wordt beperkt en dat die doeltreffend gereinigd en onderhouden kunnen worden, teneinde besmetting, kruisbesmetting en, in het algemeen, alle nadelige gevolgen voor de kwaliteit van het geneesmiddel te voorkomen.3. De bedrijfsruimten en de uitrusting die worden gebruikt voor fabricage- of invoerhandelingen die voor de kwaliteit van de geneesmiddelen van wezenlijk belang zijn, voldoen aan de passende kwalificaties en worden op passende wijze gevalideerd. VIII. Documentatie. 1. De fabrikant wordt verplicht een documentatiesysteem op te zetten en bij te houden op basis van specificaties, voorschriften voor samenstelling, bereidings- en verpakkingsvoorschriften, procedures en gegevens betreffende de verschillende verrichte fabricagehandelingen. Het documentatiesysteem staat garant voor de kwaliteit en de integriteit van de gegevens. De documenten zijn duidelijk en foutloos en worden tevens bijgewerkt. Er worden van tevoren opgestelde procedures voor de algemene fabricagehandelingen en -omstandigheden, alsmede specifieke documenten voor de vervaardiging van elke afzonderlijke partij, ter beschikking gehouden. Met behulp van deze documenten moet het ontstaansverloop van elke partij kunnen worden nagegaan.

De fabrikant wordt verplicht documentatie die op een partij van een geneesmiddel betrekking heeft, tot ten minste één jaar na de vervaldatum van de partij of, indien dat langer is, tot ten minste vijf jaar na de in hetzij artikel 86 hetzij artikel 213 van dit besluit bedoelde verklaring te bewaren. 2. Wanneer in plaats van schriftelijke stukken elektronische, fotografische of andere gegevensverwerkingssystemen worden gebruikt, wordt de fabrikant verplicht eerst het systeem te valideren, door aan te tonen dat de gegevens gedurende de voorziene opslagperiode naar behoren worden opgeslagen.De in die systemen opgeslagen gegevens moeten gemakkelijk in leesbare vorm ter beschikking kunnen worden gesteld en worden op verzoek aan het FAGG en aan de bevoegde instanties van de andere Lidstaten verstrekt. Elektronisch bewaarde gegevens worden beveiligd tegen onrechtmatige toegang en beschermd tegen verlies of beschadiging, bijvoorbeeld door middel van duplicering, back-ups of overbrenging op een ander opslagsysteem, en er worden controlesporen bijgehouden.

IX. Productie. 1. De fabrikanten verrichten de verschillende productiehandelingen volgens tevoren opgestelde instructies en procedures en overeenkomstig de goede praktijken voor het vervaardigen.De fabrikant zorgt ervoor dat adequate en toereikende middelen beschikbaar zijn voor procesinterne controles. Alle afwijkingen van het proces en gebreken van producten worden gedocumenteerd en grondig onderzocht. 2. De fabrikant wordt verplicht passende technische en organisatorische maatregelen te nemen om kruisbesmetting en vermenging te voorkomen.3. Elke nieuwe vervaardiging of ingrijpende wijziging in het fabricageproces van een geneesmiddel wordt gevalideerd.De kritieke fasen van de fabricageprocessen worden regelmatig opnieuw gevalideerd.

X. Kwaliteitscontrole. 1. De fabrikant wordt verplicht een systeem voor kwaliteitscontrole op te zetten en bij te houden, dat onder leiding staat van een persoon die de vereiste kwalificaties bezit en onafhankelijk van de fabricage is. Die persoon beschikt over of heeft toegang tot een of meer laboratoria voor kwaliteitscontrole die over voldoende personeel beschikken en toereikend zijn uitgerust om het noodzakelijke onderzoek van en de noodzakelijke controle op de grondstoffen en de verpakkingsmaterialen alsmede de controle op de halffabricaten en afgewerkte geneesmiddelen te kunnen uitvoeren. 2. Voor geneesmiddelen, met inbegrip van geneesmiddelen die uit derde landen zijn ingevoerd, kan gebruik worden gemaakt van contractlaboratoria indien dat overeenkomstig punt X van deze bijlage en overeenkomstig artikel 12, tweede lid, hetzij artikel 151, tweede lid, van dit besluit is toegestaan.3. Bij de laatste controle van het afgewerkte geneesmiddel voordat het voor verkoop of distributie wordt vrijgegeven, wordt in het systeem voor kwaliteitscontrole behalve met de analyseresultaten ook rekening gehouden met essentiële informatie als de omstandigheden tijdens de fabricage, de uitkomsten van procesinterne controles, het onderzoek van de fabricagedocumenten en de vraag of het geneesmiddel, met inbegrip van het uiteindelijk verpakte geneesmiddel, aan de specificaties voldoet.4. Van elke partij afgewerkte geneesmiddelen worden tot ten minste één jaar na de vervaldatum monsters bewaard. Monsters van de bij het fabricageproces gebruikte grondstoffen, met uitzondering van oplosmiddelen, gassen en water, worden tot ten minste twee jaar na de vrijgave van het geneesmiddel bewaard. Die periode kan korter zijn als in de desbetreffende specificatie een kortere houdbaarheidsperiode voor de stof is vermeld. Al deze monsters worden ter beschikking van het FAGG en van bevoegde instanties van de andere Lidstaten gehouden.

Voor de bemonstering en bewaring van grondstoffen en bepaalde producten die afzonderlijk of in kleine hoeveelheden worden bereid of waarvan de opslag speciale moeilijkheden kan opleveren, kunnen andere voorwaarden met het FAGG of met de bevoegde instantie van een andere Lidstaat worden overeengekomen.

XI. Uitbesteding. 1. De uitbesteding van elke fabricage- of invoerhandeling of daarmee verband houdende handeling geschiedt bij een schriftelijk contract.2. In het contract worden de verantwoordelijkheden van elke contractsluitende partij duidelijk aangegeven;in het bijzonder wordt bepaald dat de opdrachtnemer de goede praktijken bij het vervaardigen moet naleven en wordt vastgesteld op welke wijze het hetzij in artikel 84 hetzij in artikel 211 van dit besluit bedoelde bevoegde persoon die verantwoordelijk is voor het certificeren van elke partij, zijn taken moet vervullen. 3. De opdrachtnemer mag zonder schriftelijke toestemming van de uitbestedende contractsluitende partij geen aan hem krachtens het contract toevertrouwde werkzaamheden verder uitbesteden.4. De opdrachtnemer moet voldoen aan de in de Unie vastgestelde beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen die op de betrokken handelingen van toepassing zijn en onderwerpt zich aan inspecties door de bevoegde autoriteiten krachtens hetzij artikel 82 hetzij artikel 209 van dit besluit. XII. Klachten en terugroepen van geneesmiddelen. 1. De fabrikant zet een systeem op voor het registreren en beoordelen van klachten, alsmede een doeltreffend systeem om de geneesmiddelen die zich in het distributienet bevinden op elk ogenblik snel te kunnen terugroepen.De fabrikant registreert en onderzoekt alle klachten over gebreken. De fabrikant wordt verplicht de bevoegde autoriteit, en in voorkomend geval de houder van de vergunning voor het in de handel brengen, op de hoogte te brengen van elk gebrek dat het terugroepen of een buitengewone beperking van de levering van de geneesmiddelen tot gevolg zou kunnen hebben en geeft, voor zover mogelijk, ook de landen van bestemming aan. 2. Het terugroepen van geneesmiddelen geschiedt overeenkomstig de hetzij in artikel 113 hetzij in artikel 238 van dit besluit bedoelde voorschriften. XIII. Zelfinspectie De fabrikant wordt verplicht in het kader van het farmaceutische kwaliteitssysteem geregeld zelfinspecties uit te voeren om toezicht te houden op de toepassing en de naleving van de goede praktijken bij het vervaardigen en eventueel noodzakelijke corrigerende en/of preventieve maatregelen voor te stellen. Er worden gegevens over die zelfinspecties en eventuele daarna genomen corrigerende maatregelen bijgehouden.

Gezien om gevoegd te worden bij Ons besluit van 27 juni 2018 tot wijziging van het koninklijk besluit van 14 december 2006 betreffende geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik.

FILIP Van Koningswege : De Minister van Volksgezondheid, M. DE BLOCK

Bijlage 2 bij het koninklijk besluit van 27 juni 2018 tot wijziging van het koninklijk besluit van 14 december 2006 betreffende geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik Bijlage IVbis. Kader voor kwaliteitssystemen voor GMP-inspectiediensten 1. Inleiding 1.1 Eén van de hoofddoelstellingen van de Inspecteurswerkgroep voor goede praktijken bij het vervaardigen (GMP) en voor goede distributiepraktijken (GDP) is het opzetten en handhaven van een systeem voor wederzijdse erkenning van nationale inspecties met betrekking tot de fabricage van en, indien relevant, groothandel in geneesmiddelen en voor de administratieve samenwerking tussen lidstaten (LS) van de Europese Economische Ruimte (EER). De algemene vereisten voor nationale farmaceutische inspectiediensten zijn het voldoen aan de eisen van de nationale wetgeving en van de relevante Europese verordeningen voor landen in de EER. Specifieke verplichtingen van inspecties zoals opgenomen in nationale wetgeving en eventueel in Europese richtlijnen moeten worden verwerkt in de kwaliteitssystemen van de nationale inspectiedienst. 1.2 Dit document schetst de vereisten voor de kwaliteitssystemen voor Farmaceutische GMP inspectiediensten. Het wordt beoogd dat elke Farmaceutische GMP inspectiedienst het document gebruikt als grondslag voor het ontwikkelen en ten uitvoer brengen van zijn kwaliteitssysteem en voor het opstellen van de kwaliteitshandleiding. Niet alleen vormt dit een grondslag voor zelfbeoordeling en een referentiedocument voor gebruik door externe beoordelaars, maar ook genereert het opzetten en handhaven van een effectief kwaliteitssysteem, vertrouwen binnen en tussen nationale Farmaceutische GMP inspectiediensten bij de beoordeling van de naleving van goede manier van produceren en/of goede distributiepraktijken. 1.3 Nationale Farmaceutische GMP inspectiediensten, de Europese Commissie (EC), het Europees Geneesmiddelen Agentschap (EMA) en de samenwerkingsregeling inzake farmaceutische inspectie (Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme - (PIC/S)) moeten met elkaar samenwerken door het uitwisselen van ervaringen met het handhaven en de toepassing van kwaliteitssystemen en bij de verdere ontwikkeling van dit document. 1.4 Slechts op basis van vrijwilligheid zou dit document nuttig kunnen zijn voor (andere) inspectiediensten die naleving van GXP beoordelen, of voor de inspectie van apotheken. 1.5 Bij het opstellen van deze tekst liet de werkgroep zich leiden door : EN ISO/IEC 17020 :2005 Algemene criteria voor het functioneren van verschillende soorten instellingen die inspecties uitvoeren;

EN ISO/IEC 17023 :2006 Algemene vereisten voor instellingen die beoordeling en certificatie/registratie van kwaliteitssystemen uitvoeren;

ISO 9001-2000 Kwaliteitsmanagementsystemen - Vereisten;

ISO 9004-2000 Kwaliteitsmanagementsystemen : richtlijnen voor prestatieverbetering;

ISO 19011 : 2002 Richtsnoeren voor het uitvoeren van audits van managementsystemen voor kwaliteit en/of milieu;

PI 002-1 : 2000 Aanbevelingen voor de vereisten van kwaliteitssystemen voor farmaceutische inspectiediensten;

Mei 2001 Herziene verzameling van communautaire procedures voor de administratieve samenwerking en de harmonisatie van inspecties; 1998 Notulen van het PIC-PIC/S-seminarie over kwaliteitssystemen voor farmaceutische inspectiediensten. 2. Doel 2.1 Het primaire doel van een kwaliteitssysteem is het garanderen dat gepaste kwaliteitsnormen worden gehandhaafd. Het doel van het aannemen van een gemeenschappelijke norm voor de eisen van kwaliteitssystemen is het bereiken van consistentie in de inspectienormen tussen nationale Farmaceutische GMP inspectiediensten en daardoor wederzijdse erkenning van die inspectiediensten mogelijk te maken. Deze norm moet de uitvoering van het gemeenschappelijke Europese auditprogramma en het gemeenschappelijke PIC/S-herbeoordelingsprogramma vergemakkelijken. 2.2 Elke nationale GMP-inspectiedienst moet dit document gebruiken als de grondslag voor het ontwikkelen van zijn eigen kwaliteitssysteem, zodat de inspectiewerkzaamheden van elke inspectiedienst worden uitgevoerd in overeenstemming met een systeem dat verenigbaar is met de systemen van de andere lidstaten. 3. Toepassingsgebied 3.1 Dit document omschrijft de vereisten voor kwaliteitssystemen voor nationale farmaceutische inspectiediensten die zich bezighouden met de goede manier van produceren. 3.2 Waar inspecties van groothandel worden vereist door nationale regelgeving en die moeten worden uitgevoerd door de nationale Farmaceutische GMP inspectiedienst, omschrijft dit document de vereisten voor het kwaliteitssysteem van nationale farmaceutische inspectiediensten die zich bezighouden met goede distributiepraktijken voor geneesmiddelen. 3.3 Het kwaliteitssysteem moet betrekking hebben op alle werkzaamheden in verband met het inspectieproces. 4. Definities 4.1 Kwaliteitssysteem : De som van alles wat nodig is om het kwaliteitsbeleid van een organisatie uit te voeren en kwaliteitsdoelstellingen te realiseren.

Dit omvat de organisatiestructuur, verantwoordelijkheden, procedures, systemen, processen en middelen. Gewoonlijk worden deze aspecten behandeld in verschillende soorten documenten zoals de kwaliteitshandleiding en gedocumenteerde procedures en werkwijzen. 4.2 Kwaliteit : Het geheel van de kenmerken van een entiteit die betrekking hebben op het vermogen van die entiteit om aan de uitgesproken en geïmpliceerde behoeften te beantwoorden. 4.3 Farmaceutische inspectiedienst : Het nationale orgaan dat verantwoordelijk is voor de coördinatie en uitvoering van GMP-inspecties, met inbegrip van inspecties van farmaceutische fabrikanten van en/of groothandelsbedrijven. Indien relevant kan dit tevens omvatten, het nemen van beslissingen over het verlenen of intrekken van vestigingsvergunningen of goedkeuringen voor hun activiteiten, het verstrekken of intrekken van GMP-certificaten, het verstrekken van advies en de omgang met vermoede kwaliteitsgebreken. 4.4 Vergunning : Voor de toepassing van dit document is een vergunning gedefinieerd als een goedkeuring voor het vervaardigen of distribueren van geneesmiddelen. 5. Kwaliteitshandleiding 5.1 De farmaceutische inspectiedienst stelt een kwaliteitshandleiding op met betrekking tot de in dit document omschreven elementen en handhaaft deze. Elke farmaceutische inspectiedienst bepaalt zelf de indeling en stijl van de handleiding, maar deze moet in geval de kwaliteitssysteemprocedures die de werkzaamheden van de inspectiedienst omlijnen en de afspraken voor het handhaven van het kwaliteitssysteem omvatten, dan wel hiernaar verwijzen. De verwijzing die wordt gebruikt om de handleiding te completeren (zoals ISO of EN-normen) moet tevens worden geciteerd. 6. Administratieve structuur 6.1 De structuur, het lidmaatschap en het functioneren van de farmaceutische GMP-inspectiedienst moeten zodanig zijn dat de dienst in staat wordt gesteld de doelstellingen van kwaliteitsmanagement te realiseren en dat de onpartijdigheid bewaakt wordt. 6.2 Het personeel van de inspectiedienst, met inbegrip van door uitbesteding aangestelde medewerkers en deskundigen, moet vrij zijn van elke commerciële, financiële of andere druk die gevolgen zou kunnen hebben voor zijn oordeelsvermogen en handelingsvrijheid. De farmaceutische inspectiedienst dient er zorg voor te dragen dat personen of organisaties van buiten de inspectieorganisatie de uitkomst van inspecties niet kunnen beïnvloeden. Het systeem voor het innen van vergoedingen mag geen ongepaste invloed hebben op de inspectieprocedure. Regels voor deontologie, ethiek en belangenverstrengeling moeten helder gedefinieerd zijn. 6.3 De relatie tussen de farmaceutische inspectiedienst en andere instanties of organisaties binnen en buiten de dienst wordt omschreven wanneer dat relevant is. 6.4 De farmaceutische inspectiedienst voert een beleid dat onderscheid maakt tussen het proces van inspectie en het proces van het verlenen van een GMP-fabricagevergunning. 6.5 Wanneer relevant voert de farmaceutische inspectiedienst een beleid dat onderscheid maakt tussen het proces van inspectie en het proces van het aanbieden van adviesdiensten aan cliënten. Deze dienstverlening moet ten goede komen van de sector als geheel en niet alleen van afzonderlijke organisaties. 7. Organisatie en management 7.1 Het hoger management van de farmaceutische inspectiedienst verbindt zich formeel aan de aanbevolen beginselen belichaamd in dit document door er zorg voor te dragen dat het kwaliteitsbeleid van de inspectiedienst gedocumenteerd wordt, dat het relevant is voor de doelstellingen van de betreffende organisatie en dat het ten uitvoer wordt gebracht. 7.2 De verantwoordelijkheid, autoriteit en hiërarchische structuur van de farmaceutische inspectiedienst wordt helder omschreven en gedocumenteerd. De structuur wordt vastgelegd in organogrammen en wordt geschraagd door een schriftelijke functieomschrijving voor elk personeelslid. 7.3 Er worden één of meer op dit gebied gekwalificeerde en ervaren personen belast met de verantwoordelijkheid om de kwaliteitsborgingsfunctie te vervullen, met inbegrip van het instellen en handhaven van het kwaliteitssysteem. Deze persoon moet directe toegang hebben tot het hoger management. 7.4 Het hoger management van de bevoegde autoriteit draagt er zorg voor dat de farmaceutische inspectiedienst op alle niveaus beschikt over voldoende middelen om zijn doelstellingen doeltreffend en doelmatig te kunnen realiseren. Het hoger management van de farmaceutische inspectiedienst draagt er zorg voor dat alle medewerkers over de competenties en kwalificaties beschikken voor het uitvoeren van de taken waarmee zij zijn belast en dat zij de benodigde training ontvangen. Deze training moet worden gedocumenteerd en de effectiviteit ervan moet worden beoordeeld. 7.5 Er moet sprake zijn van een systeem voor periodieke beoordeling van het kwaliteitssysteem door het management. Dergelijke beoordelingen moeten worden gedocumenteerd en de dossiers moeten gedurende een gedefinieerde periode worden bewaard. 8. Documentatie en veranderingsbeheer 8.1 De farmaceutische inspectiedienst moet een systeem opzetten en handhaven voor het beheer van alle documentatie met betrekking tot het inspectiesysteem. Dit omvat alle beleidsstukken, procedures, richtsnoeren en eventuele documenten van externe herkomst zoals richtlijnen en verordeningen die de activiteiten van de inspectiedienst aansturen of van invloed zijn op de kwaliteit van zijn werkzaamheden. 8.2 Het documentbeheersysteem moet garanderen dat documenten vóór publicatie door de juiste personen worden goedgekeurd en dat de ermee belaste personen uitsluitend enkel in het bezit zijn van de actuele versies. Een register van alle relevante documenten en documenthouders moet worden bijgehouden. Het systeem moet er zorg voor dragen dat achterhaalde documenten niet meer worden gebruikt. Vervangen documenten moeten gedurende een passende en gedefinieerde periode worden bewaard. 8.3 Het documentatiesysteem moet er zorg voor dragen dat alle veranderingen in documenten op gecontroleerde wijze aangebracht en op de juiste wijze geautoriseerd worden. Er moet een middel zijn om wijzigingen in afzonderlijke documenten te identificeren. 9. Dossiers 9.1 De farmaceutische inspectiedienst moet een dossiersysteem met betrekking tot zijn activiteiten opzetten en handhaven dat voldoet aan alle geldende voorschriften. Indien relevant, waar nodig omvat dit systeem documenten ontvangen van aanvragers van vergunningen en vergunninghouders. 9.2 De dossiers moeten gedetailleerde informatie bevatten over de planning van inspecties, de wijze waarop elke inspectie werd uitgevoerd, een beschrijving van het inspectieproces, opvolgactiviteiten en aanbevelingen aan het orgaan belast met het verlenen van vergunningen. 9.3 Alle dossiers worden zodanig behandeld dat beschadiging en verlies worden voorkomen en ze worden gedurende een adequate periode bewaard in overeenstemming met eventuele wettelijke vereisten. Alle dossiers worden vertrouwelijk gehouden voor de geïnspecteerde partij tenzij anders vereist is uit hoofde van wetgeving betreffende vrijheid van informatie, of tenzij vereist uit hoofde van procedures en afspraken voor de uitwisseling van informatie tussen nationale farmaceutische inspectiediensten, de EU/EER, het EMA en deelnemers aan overeenkomsten voor wederzijdse erkenning (Mutual Recognition Agreement-MRA's) of het protocol inzake overeenstemmingsbeoordeling en de aanvaarding van industrieproducten (PECA). 10. Inspectieprocedures 10.1 De farmaceutische inspectiedienst voert herhaaldelijke inspecties van fabrikanten en/of groothandelsbedrijven uit en geeft inspectieverslagen af in overeenstemming met de nationale of communautaire voorschriften, naar vereist. 10.2 De farmaceutische inspectiedienst moet beschikken over de benodigde gedocumenteerde procedures en middelen voor de inspectie van fabricage- en groothandelsactiviteiten, uit te voeren in overeenstemming met de officiële richtlijnen en nationale wetgeving en volgens een formeel inspectieplan. Alle voor de werkzaamheden van de farmaceutische inspectiedienst relevante instructies, normen of schriftelijke procedures, werkbladen, controlelijsten en referentiegegevens moeten actueel worden gehouden en gemakkelijk toegankelijk zijn voor het personeel. 10.3 Wanneer er meer dan één inspecteur betrokken is bij een inspectie, moet er een hoofdinspecteur worden aangewezen die de inspectiewerkzaamheden coördineert. Het inspectieverslag wordt gewoonlijk opgesteld door de hoofdinspecteur en goedgekeurd door alle deelnemende inspecteurs. 10.4 De indeling van het inspectieverslag moet overeenkomen met het Europese model. 10.5 Het verslag moet naar de verantwoordelijke van de geïnspecteerde inrichting worden gestuurd (bij voorkeur de gekwalificeerde persoon).

De hoofdinspecteur en alle betrokken inspecteurs nemen deel aan de beoordeling van het antwoord. 10.6 In het kader van inspecties opgedane waarnemingen en/of gegevens worden tijdig vastgelegd, om verlies van relevante informatie te voorkomen. 10.7 Voltooide inspecties worden beoordeeld om na te gaan of aan de vereisten is voldaan. 11. Middelen voor de inspecties 11.1 Personeel 11.1.1 De farmaceutische inspectiedienst moet beschikken over het personeel, de deskundigheid en de andere middelen die benodigd zijn voor het uitvoeren van inspecties van fabrikanten en/of groothandelsbedrijven om vast te stellen of deze voldoen aan de actuele beginselen en richtsnoeren voor goede praktijken en aan de relevante wetgeving. 11.1.2 Het met de inspecties belaste personeel moet beschikken over de benodigde kwalificaties, training, ervaring en kennis van het inspectieproces. Het moet in staat zijn om op professionele wijze te oordelen over de naleving door de geïnspecteerde partij van de vereisten voor goede praktijken en de relevante wetgeving en om een passende mate van risicobeoordeling toe te passen. Het moet op de hoogte zijn van de stand der techniek, met inbegrip van computersystemen en informatietechnologie. 11.1.3 De farmaceutische inspectiedienst zet een gedocumenteerd systeem op voor het rekruteren en trainen van zijn personeel en voert regelmatige evaluaties uit van de ontvangen training en de trainingsbehoeften van elk personeelslid. Er worden individuele trainings- en kwalificatiedossiers bijgehouden. 11.2 Hulpmiddelen en uitrusting 11.2.1 De farmaceutische inspectiedienst moet beschikken over de benodigde hulpmiddelen en uitrusting om zijn verplichtingen doeltreffend en doelmatig te kunnen uitvoeren. 11.3 Risicobeheer 11.3.1 De farmaceutische inspectiedienst maakt gebruik van risicobeheer bij het toewijzen van middelen en het stellen van taakprioriteiten teneinde zijn verplichtingen te vervullen (zoals het plannen van inspecties). 11.3.2 De farmaceutische inspectiedienst moet tevens een risicobenadering toepassen bij het uitvoeren van de inspecties. 12. Interne audit 12.1 De farmaceutische inspectiedienst moet periodieke interne audits van zijn werkzaamheden uitvoeren en documenteren om te beoordelen of er aan de eisen van het kwaliteitssysteem wordt voldaan. De uitkomsten van interne audits en de bijbehorende correctiemaatregelen worden beoordeeld in het kader van het proces voor beoordeling door het management (Management review). 12.2 Interne auditprocessen en -documenten en de kwalificaties van auditeurs moeten helder omschreven zijn (bijvoorbeeld door verwijzing naar ISO 19011: 2002). 12.3 Dossiers van interne audits worden gedurende een gedefinieerde periode bewaard. 13. Kwaliteitsverbetering en correctie-/preventiemaatregelen 13.1 Kwaliteitsindicatoren 13.1.1 De farmaceutische inspectiedienst moet kwaliteitsindicatoren met betrekking tot zijn werkzaamheden vaststellen en handhaven, met name op het gebied van termijnen genoemd in bestaande Europese of nationale voorschriften (bv. vergunningsstelsel voor fabricage of vergunningen voor het in de handel brengen) en/of documentatie (bv. het schrijven van verslagen). 13.1.2 De kwaliteitsindicatoren moeten worden beoordeeld in het kader van het proces voor beoordeling door het management. 13.2 Correctie-/preventiemaatregelen 13.2.1 De farmaceutische inspectiedienst moet een procedure instellen en handhaven voor onderzoek naar gevallen van niet-naleving van het kwaliteitssysteem die door interne of externe controles van zijn werkzaamheden aan het licht komen. De procedure moet het voorschrijven, uitvoeren en controleren van correctiemaatregelen omvatten. Ook moet de procedure correctiemaatregelen behandelen die voortvloeien uit onderzoek naar klachten en andere observaties met betrekking tot de werkzaamheden van de inspectiedienst. 13.2.2 Het systeem moet een beschrijving omvatten van de te nemen stappen ter beoordeling van de behoefte aan kwaliteitsverbetering en preventiemaatregelen. 13.2.3 Correctie- en preventiemaatregelen worden gedocumenteerd en de uitkomsten worden gedurende een gedefinieerde periode in dossier gehouden. 14. Klachten 14.1 De farmaceutische inspectiedienst moet een procedure instellen en handhaven voor de afhandeling van klachten met betrekking tot zijn activiteiten, of die van zijn personeel, en alle door middel van uitbesteding te werk gestelde personen of organisaties. In de procedure moeten de toepassing en controle van correctiemaatregelen die voortvloeien uit het onderzoek naar klachten worden omschreven. 14.2 Er worden dossiers bijgehouden van alle ontvangen klachten en getroffen maatregelen en deze worden gedurende een gedefinieerde periode bewaard. 15. Verlenen en intrekken van vergunningen en GMP-certificaten 15.1 De farmaceutische inspectiedienst moet een systeem opzetten en handhaven voor het verlenen en intrekken van vergunningen en GMP-certificaten, of voor het adviseren over het verlenen en intrekken van vergunningen en GMP-certificaten, naargelang de situatie. 15.2 Aanvragen voor vergunningen en GMP-certificaten moeten tijdig en binnen eventueel door de nationale of Europese vereisten voorgeschreven termijnen worden beoordeeld en beantwoord. Wanneer er sprake is van een termijn, moeten de inspectiewerkzaamheden worden meegerekend in de totale tijd die wordt besteed aan het beantwoorden van de aanvraag. 15.3 Er moet een gedocumenteerd systeem zijn voor het treffen van gepaste maatregelen met betrekking tot een vergunning en/of een GMP-certificaat, met name bij een ongunstig inspectieverslag, en voor het hierover informeren van andere lidstaten. Het systeem moet gebaseerd zijn op kwaliteitsrisicobeheer (QRM) en beschrijvingen omvatten van de maatregelen die de inspectiedienst kan toepassen; het kan bij deze maatregelen gaan om opschorting, wijziging van de bepalingen of intrekking van de vergunning en/of het GMP-certificaat of de GMP-certificaten. Er moet een systeem zijn voor het beoordelen van de naleving door een organisatie van de opgelegde vergunningsmaatregel. 15.4 Het systeem moet een beschrijving omvatten van de beroepsprocedure waar vergunninghouders gebruik van kunnen maken. 15.5 Als het vergunningsstelsel niet onder de farmaceutische inspectiedienst valt, moet de dienst een gedefinieerd contactmechanisme met het stelsel opzetten en handhaven met het oog op het bereiken en waarborgen van de bovengenoemde doelstellingen.

Vergunning voor het in de handel brengen 15.6 De farmaceutische inspectiedienst moet een gedefinieerd contactmechanisme opzetten en handhaven met eenheden die zijn belast met vergunningen voor het in de handel brengen, teneinde maatregelen met betrekking tot een vergunning voor het in de handel brengen mogelijk te maken, mocht dat gepast zijn. 15.7 Andere lidstaten moeten indien dit gepast is op de hoogte worden gebracht van dergelijke maatregelen. 16. Omgang met vermoede kwaliteitsgebreken en systeem voor snelle waarschuwingen ( Rapid alert system =RAS) 16.1 De farmaceutische inspectiedienst moet een systeem opzetten en handhaven voor de omgang met meldingen van vermoede kwaliteitsgebreken in geneesmiddelen, zoals gedefinieerd in de hiermee verband houdende communautaire procedure. Dit systeem moet gebaseerd zijn op QRM. 16.2 De farmaceutische inspectiedienst moet een systeem opzetten en handhaven voor het afgeven van snelle waarschuwingen, zoals gedefinieerd in de hiermee verband houdende communautaire procedure. 16.3 De farmaceutische inspectiedienst moet een actuele lijst van alle uitgevoerde terugroepacties opzetten en bijhouden. 16.4 Als de organisatie belast met de omgang met vermoede kwaliteitsgebreken en het systeem voor snelle waarschuwingen niet onder de farmaceutische inspectiedienst valt, moet de dienst een gedefinieerd contactmechanisme met deze organisatie opzetten en handhaven met het oog op het bereiken en waarborgen van de bovengenoemde doelstellingen. 17. Contactmechanisme met het officieel laboratorium voor geneesmiddelencontrole (OMCL) 17.1 De farmaceutische inspectiedienst moet een gedefinieerd contactmechanisme opzetten en handhaven met de OMCL('s) van de eigen lidstaat ter uitwisseling van informatie over de kwaliteit van geneesmiddelen op de nationale markt. Met name moet er sprake zijn van een gevalideerde standaardwerkprocedure waarin de monsternameprocessen voor uitgangsmaterialen en geneesmiddelen zijn vastgelegd. 18. Uitbesteding en beoordeling 18.1 Normaliter voert de farmaceutische inspectiedienst de inspecties uit waarvoor het verantwoordelijke is. Hoewel bepaalde werkzaamheden kunnen worden uitbesteed, geldt dit niet voor de verantwoordelijkheid.

Door middel van uitbesteding te werk gestelde medewerkers of deskundigen kunnen deel uitmaken van een inspectieteam om technische bijstand te verlenen of technisch advies te verstrekken, maar normaliter staat dat team onder leiding van een GMP-hoofdinspecteur.

Door middel van uitbesteding te werk gestelde medewerkers verbinden zich aan de eisen van het kwaliteitssysteem en er moet een schriftelijke contractuele overeenkomst zijn tussen de partijen. 18.2 Personen of organisaties aan wie inspectiewerkzaamheden worden uitbesteed en deskundigen moeten vrij zijn van elke commerciële of financiële druk die gevolgen zou kunnen hebben voor hun handelingsvrijheid. Zij moeten gedefinieerde regels ter voorkoming van belangenverstrengeling en met betrekking tot ethiek en deontologie in acht nemen. Het hoger management van de farmaceutische inspectiedienst dient er zorg voor te dragen dat dergelijke personen over de juiste kwalificaties en ervaring beschikken en dat zij onafhankelijk zijn van elke organisatie die zij mogelijk zouden moeten inspecteren. 19. Publicaties 19.1 De farmaceutische inspectiedienst moet beschikken over een actuele lijst van fabrikanten en/of groothandelsbedrijven met een vergunning. Deze lijst moet op verzoek ter beschikking worden gesteld aan bevoegde organen.

Gezien om gevoegd te worden bij Ons besluit van 27 juni 2018 tot wijziging van het koninklijk besluit van 14 december 2006 betreffende geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik.

FILIP Van Koningswege : De Minister van Volksgezondheid, M. DE BLOCK

Bijlage 3 bij het koninklijk besluit van 27 juni 2018 tot wijziging van het koninklijk besluit van 14 december 2006 betreffende geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik Bijlage IVter. Richtsnoeren inzake de geformaliseerde risicobeoordeling voor de vaststelling van de geschikte goede praktijkbij de vervaardiging van hulpstoffen in geneesmiddelen voor menselijk gebruik 1. TOEPASSINGSGEBIED 1.1. Deze richtsnoeren zijn van toepassing op de risicobeoordeling voor de vaststelling van de geschikte goede praktijk bij de vervaardiging voor hulpstoffen voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik. 1.2. Deze richtsnoeren gelden niet voor stoffen die worden toegevoegd om werkzame stoffen, die op zichzelf niet kunnen bestaan, te stabiliseren. 2. BEPALING VAN DE GESCHIKTE GOEDE PRAKTIJK BIJ DE VERVAARDIGING OP BASIS VAN SOORT HULPSTOF EN GEBRUIK ERVAN 2.1. EudraLex Volume 4, Guidelines for Good Manufacturing Practice, Medicinal Products for Human and Veterinary Use, deel III : GMP related documents, ICH guideline Q9 on Quality Risk Management (ICH Q9) bevat beginselen en voorbeelden voor instrumenten voor kwaliteitsrisicobeheer die op verschillende aspecten van farmaceutische kwaliteit, met inbegrip van hulpstoffen, kunnen worden toegepast. 2.2. Deze beginselen voor kwaliteitsrisicobeheer zouden moeten worden gebruikt voor de beoordeling van de risico's voor de kwaliteit, de veiligheid en de werking van elke hulpstof en voor de indeling van de betrokken hulpstoffen, bv. als laag risico, gemiddeld risico of hoog risico. Daartoe zou gebruik moeten worden gemaakt van instrumenten voor kwaliteitsrisicobeheer zoals die welke worden vermeld in EudraLex Volume 4, deel III, ICH Q9 (bv. gevarenanalyse en kritische controlepunten ("hazard analysis and critical control points" - HACCP)). 2.3. De houder van de vergunning voor de vervaardiging zou voor elke door hem gebruikte hulpstof van alle fabrikanten de risico's moeten vaststellen voor de kwaliteit, de veiligheid en de werking van de hulpstof vanaf de oorsprong - zij deze van dierlijke, minerale, plantaardige, synthetische of andere aard - tot en met de opname in de uiteindelijke doseringsvorm. Enkele in overweging te nemen punten zijn (niet-limitatieve lijst) : i) overdraagbare spongiforme encefalopathie; ii) kans op virale besmetting; iii) kans op microbiologische verontreiniging of verontreiniging met endotoxinen/pyrogenen; iv) kans, in het algemeen, op onzuiverheden die afkomstig zijn van de grondstoffen, zoals aflatoxinen of pesticiden, of die tijdens het proces vrijkomen en worden overgedragen, zoals oplosmiddelresten en katalysatoren; v) steriliteitswaarborg voor hulpstoffen waarvan wordt beweerd dat ze steriel zijn; vi) kans op onzuiverheden vanuit andere processen bij gebrek aan gespecialiseerde apparatuur en/of inrichtingen; vii) milieucontrole en opslag- en vervoersomstandigheden, met inbegrip van beheer van de koudeketen (indien van toepassing); viii) complexiteit van de toeleveringsketen; ix) stabiliteit van de hulpstof; x) tekenen van een onbeschadigde verpakking 2.4. Wat het gebruik en de werking van elke hulpstof betreft, zou de houder van de vergunning voor de vervaardiging bovendien rekening moeten houden met : i) de farmaceutische vorm en het gebruik van het geneesmiddel dat de hulpstof bevat; ii) de functie van de hulpstof in de formulering, bv. glijmiddel in een tablet, conserveringsmiddel in een vloeibare formulering enz.; iii) het aandeel van de hulpstof in de samenstelling van het geneesmiddel; iv) dagelijkse inname van de hulpstof door een patiënt; v) bekende kwaliteitsgebreken/frauduleuze vervalsingen die verband houden met de hulpstof, zowel algemeen als op lokaal bedrijfsniveau; vi) de vraag of het een samengestelde hulpstof betreft; vii) bekende of potentiële gevolgen voor de cruciale kwaliteitskenmerken van het geneesmiddel; viii) andere factoren waarvan bekend is dat zij relevant zijn voor de waarborging van de veiligheid van de patiënt of die als dusdanig geïdentificeerd zijn. 2.5. Nadat het risicoprofiel van de hulpstof is vastgesteld en gedocumenteerd, zou de houder van de vergunning voor de vervaardiging moeten vaststellen en documenteren welke elementen van EudraLex Volume 4 volgens hem beschikbaar moeten zijn om de kwaliteit van de hulpstof te controleren en te handhaven, bv. bijlage 1 en/of bijlage 2; deel II : Basic Requirements for Active Substances used as Starting Materials (basisvoorschriften voor als grondstof gebruikte werkzame stoffen). 2.6. Die elementen zullen variëren naar gelang van de oorsprong, de toeleveringsketen en het latere gebruik van de hulpstof, maar de houder van de vergunning voor de vervaardiging zou ten minste met de volgende elementen van hoog niveau voor de goede praktijk bij de vervaardiging rekening moeten houden : i) totstandbrenging en uitvoering van een doeltreffend farmaceutisch kwaliteitssysteem; ii) voldoende competent en naar behoren gekwalificeerd personeel; iii) nauwkeurig omschreven functieomschrijvingen voor leidinggevend en toezichthoudend personeel dat verantwoordelijk is voor activiteiten op het gebied van productie en kwaliteit; iv) opleidingsprogramma's voor al het personeel dat betrokken is bij activiteiten op het gebied van productie en kwaliteit; v) opleidingsprogramma's inzake de gezondheidstoestand, hygiëne en kleding die noodzakelijk worden geacht voor de beoogde werkzaamheden; vi) beschikbaarstelling en onderhoud van gebouwen en uitrusting die geschikt zijn voor de beoogde werkzaamheden; vii) documentatiesystemen voor alle processen en specificaties voor de verschillende activiteiten op het gebied van productie en kwaliteit; viii) coderings- en identificatiesystemen voor grondstoffen, tussenproducten en hulpstoffen met het oog op volledige traceerbaarheid; ix) een programma voor de kwalificatie van leveranciers; x) een systeem voor kwaliteitscontrole van de hulpstof en een verantwoordelijke persoon onafhankelijk van de productie voor vrijgave van de partijen; xi) het bijhouden van registers voor inkomende materialen en hulpstoffen en het bewaren van monsters van hulpstoffen gedurende de in EudraLex Volume 4, deel II, bepaalde termijn; xii) systemen om ervoor te zorgen dat voor alle activiteiten die worden uitbesteed, een schriftelijke overeenkomst wordt opgesteld; xiii) onderhoud van een doeltreffend systeem om klachten te onderzoeken en hulpstoffen terug te roepen; xiv) een systeem van veranderingsmanagement en afwijkingenbeheer; xv) een programma voor zelfinspectie; xvi) milieucontrole en opslagomstandigheden. 3. BEPALING VAN HET RISICOPROFIEL VAN DE HULPSTOFFENFABRIKANT 3.1. Nadat de geschikte goede praktijk bij de vervaardiging is vastgesteld, zou een analyse van de kloof tussen de vereiste goede praktijk bij de vervaardiging en de activiteiten en capaciteiten van de hulpstoffenfabrikant moeten worden uitgevoerd. 3.2. Op basis van een controle of van door de hulpstoffenfabrikant verstrekte informatie zouden gegevens/bewijsstukken ter staving van de kloofanalyse moeten worden verkregen. 3.3. Er zou rekening moeten worden gehouden met certificering van kwaliteitssystemen en/of de goede praktijk bij de vervaardiging door de hulpstoffenfabrikant en met de normen die daarbij zijn toegepast, aangezien die certificering mogelijk aan de voorschriften voldoet. 3.4. Alle vastgestelde lacunes tussen de vereiste goede praktijk bij de vervaardiging en de activiteiten en capaciteiten van de hulpstoffenfabrikant zouden moeten worden gedocumenteerd. Bovendien zou de houder van de vergunning voor de vervaardiging moeten overgaan tot een nadere risicobeoordeling om het risicoprofiel van die hulpstoffenfabrikant vast te stellen, bv. laag risico, gemiddeld risico of groot risico. Daartoe zou gebruik moeten worden gemaakt van Eudralex Volume 4, deel III, ICH Q9. Er zou toepassing moeten worden gemaakt van de daar vermelde instrumenten voor kwaliteitsrisicobeheer (HACCP enz.). 3.5. De houder van de vergunning voor de vervaardiging zou over verschillende strategieën voor de diverse risicoprofielen moeten beschikken, gaande van aanvaarding met controle tot onaanvaardbaar, en op basis daarvan zou een controlestrategie moeten worden vastgesteld die bv. bestaat uit controles, document-retrieval en tests. 4. BEVESTIGING DAT DE GESCHIKTE GOEDE PRAKTIJK BIJ DE VERVAARDIGING WORDT TOEGEPAST 4.1. Wanneer de geschikte goede praktijk bij de vervaardiging voor de hulpstof en het risicoprofiel van de hulpstoffenfabrikant zijn vastgesteld, zou het risico-onderzoek moeten worden voortgezet via mechanismen waarbij bv. rekening wordt gehouden met : i) het aantal gebreken dat verband houdt met ontvangen partijen hulpstoffen; ii) soort/ernst van die gebreken; iii) monitoring en trendanalyse van de kwaliteit van de hulpstof; iv) gevallen waarin de hulpstoffenfabrikant de certificering van zijn kwaliteitssysteem en/of goede praktijk bij de vervaardiging verliest; v) observatie van trends in de productkwaliteit van het geneesmiddel; dit zal afhangen van de aard en de functie van de hulpstof; vi) vastgestelde organisatorische, procedurele of technische/procesgerelateerde veranderingen bij de hulpstoffenfabrikant; vii) controle/hercontrole van de hulpstoffenfabrikant; viii) vragenlijsten.

Op basis van de resultaten van het risico-onderzoek zou de vastgestelde controlestrategie moeten worden geëvalueerd en indien nodig herzien.

Gezien om gevoegd te worden bij Ons besluit van 27 juni 2018 tot wijziging van het koninklijk besluit van 14 december 2006 betreffende geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik.

FILIP Van Koningswege : De Minister van Volksgezondheid, M. DE BLOCK