27 JUIN 2018. - Arrêté royal modifiant l'arrêté royal du 14 décembre 2006 concernant les médicaments à usage humain et vétérinaire

PHILIPPE, Roi des Belges, A tous, présents et à venir, Salut.

Vu la Constitution, l'article 108;

Vu la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions fermer sur les médicaments, les articles 6, § 1ersexies, alinéa 5, 7ter, alinéa 1er, 12bis, § 1er, alinéa 9, alinéa 11, première phrase, et alinéa 13, deuxième phrase, et 14bis, § 5 ;

Vu la loi du 15 avril 1994Documents pertinents retrouvés type loi prom. 15/04/1994 pub. 14/10/2011 numac 2011000621 source service public federal interieur Loi relative à la protection de la population et de l'environnement contre les dangers résultant des rayonnements ionisants et relative à l'Agence fédérale de Contrôle nucléaire. - Coordination officieuse en langue allemande fermer relative à la protection de la population et de l'environnement contre les dangers résultant des rayonnements ionisants et relative à l'Agence fédérale de Contrôle nucléaire, les articles 9, 19, alinéa 1er, troisième tiret, et 20, alinéa 1er;

Vu la loi du 20 juillet 2006Documents pertinents retrouvés type loi prom. 20/07/2006 pub. 08/09/2006 numac 2006022888 source service public federal sante publique, securite de la chaine alimentaire et environnement Loi relative à la création et au fonctionnement de l'Agence fédérale des médicaments et des produits de santé fermer relative à la création et au fonctionnement de l'Agence fédérale des médicaments et des produits de santé, l'article 4, § 1er, alinéa 1er et alinéa 3, 4°, a., b., g. et h.;

Vu la loi du 5 février 2018 portant création de Sciensano, les articles 4, § 1er, 1° et 3°, et 25;

Vu l'arrêté royal du 14 décembre 2006 relatif aux médicaments à usage humain et vétérinaire;

Vu l'avis de l'Inspecteur des finances, donné le 30 novembre 2017;

Vu l'accord du Ministre du budget, donné le 9 février 2018;

Vu l'avis 62.988/3 du Conseil d'Etat, donné le 15 mars 2018, en application de l'article 84, § 1er, alinéa 1er, 2°, des lois sur le Conseil d'Etat, coordonnées le 12 janvier 1973;

Sur la proposition de la Ministre de la Santé publique, Nous avons arrêté et arrêtons : CHAPITRE 1er. - Transposition de la directive (UE) 2017/1572 de la Commission du 15 septembre 2017 complétant la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil en ce qui concerne les principes et lignes directrices relatifs aux bonnes pratiques de fabrication pour les médicaments à usage humain

Article 1er.Le présent chapitre transpose la directive (UE) 2017/1572 de la Commission du 15 septembre 2017 complétant la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil en ce qui concerne les principes et lignes directrices relatifs aux bonnes pratiques de fabrication pour les médicaments à usage humain.

Art. 2.L'article 2 de l'arrêté royal du 14 décembre 2006 relatif aux médicaments à usage humain et vétérinaire est complété par les 25) et 26), rédigés comme suit : « 25)bonnes pratiques de fabrication (BPF) des médicaments : l'élément d'assurance de la qualité qui garantit que les médicaments sont fabriqués, importés et contrôlés de façon cohérente selon les normes de qualité adaptées à l'usage auquel ils sont destinés; 26) système de qualité pharmaceutique : la somme totale des mesures d'organisation prises afin de garantir que les médicaments sont de la qualité requise pour l'usage auquel ils sont destinés.».

Art. 3.L'article 81 du même arrêté, remplacé par l'arrêté royal du 19 septembre 2013, est remplacé par ce qui suit : « Art. 81, § 1er. Pour l'interprétation des principes et lignes directrices relatifs aux bonnes pratiques de fabrication des médicaments, tels que repris à l'annexe IV du présent arrêté, il y a lieu de tenir compte des lignes directrices détaillées du volume 4 ("Guidelines for good manufacturing practices for medicinal products for human and veterinary use") de la réglementation des médicaments dans l'Union européenne, publiées sur le site de la Commission européenne. L'AFMPS en publie une traduction en français, en néerlandais et en allemand sur son site internet.

Dans le cas des médicaments de thérapie innovante, il y a lieu de tenir compte des lignes directrices sur les bonnes pratiques de fabrication spécifiques aux médicaments de thérapie innovante du volume 4 ("Guidelines for good manufacturing practices for medicinal products for human and veterinary use") de la réglementation des médicaments dans l'Union européenne, publiées sur le site de la Commission européenne. L'AFMPS en publie une traduction en français, en néerlandais et en allemand sur son site internet. § 2. Les lignes directrices relatives à l'évaluation formalisée du risque visant à déterminer les bonnes pratiques de fabrication appropriées pour les excipients sont reprises à l'annexe IVter du présent arrêté. ».

Art. 4.L'article 82 du même arrêté est remplacé par ce qui suit : « Art. 82, § 1er. L'enquête sur l'exactitude des renseignements fournis visés à l'article 12bis, § 1er, alinéa 10, de la loi sur les médicaments et décrits aux articles 74 et 75, ainsi que sur la conformité aux principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication des médicaments visées à l'article 12bis, alinéa 11, de la même loi et décrites à l'article 81, est effectuée par les personnes visées à l'article 14, § 1er, de la même loi. § 2. Les personnes visées à l'article 14, § 1er, de la loi sur les médicaments peuvent se faire accompagner par des experts désignés à cet effet par le Ministre ou par son délégué.

Lorsque la demande d'autorisation concerne des sérums, des vaccins, des antigènes ou des médicaments à base de sang, de cellules ou de tissus, cette enquête peut être effectuée conjointement avec l'un des membres du personnel de Sciensano, désigné à cette fin par le Ministre ou par son délégué.

Lorsque la demande d'autorisation concerne des médicaments radiopharmaceutiques, cette enquête peut être effectuée conjointement avec l'un des membres du personnel de l'Agence fédérale de Contrôle Nucléaire, désigné à cette fin par le Ministre ou par son délégué. § 3. Le Ministre ou son délégué charge une des personnes visées à l'article 14, § 1er, de la loi sur les médicaments, de la direction de l'enquête. § 4. Un rapport comprenant des conclusions motivées est rédigé sur base de cette enquête. La personne chargée de la direction de l'enquête, visée au paragraphe 3, communique ce rapport au Ministre ou à son délégué. ».

Art. 5.Dans la Partie I, Titre VI, Chapitre Ier, du même arrêté, il est inséré un article 83/1 rédigé comme suit : «

Art. 83/1.Dans le cadre des inspections relatives à la conformité aux principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication des médicaments, l'AFMPS établit et applique dans ses services d'inspection un système de qualité correctement conçu auquel se conforment le personnel et l'encadrement des services d'inspection. Le système de qualité est actualisé si nécessaire. Ce système de qualité est basé sur le cadre du système de qualité repris en annexe IVbis du présent arrêté. Le système de qualité est actualisé si nécessaire. ».

Art. 6.Dans le même arrêté royal, l'annexe IV est remplacée par l'annexe 1 jointe au présent arrêté.

Art. 7.Dans le même arrêté royal, il est inséré une annexe IVbis qui est jointe en annexe 2 du présent arrêté.

Art. 8.Le présent chapitre entre en vigueur six mois après la date de publication au Journal officiel de l'Union européenne de l'avis visé à l'article 82, paragraphe 3, du règlement (UE) n° 536/2014. CHAPITRE 2. - Modifications diverses

Art. 9.Dans l'article 75, alinéa 1er, du même arrêté, la phrase « En outre, il faut démontrer dans la demande que la personne qualifiée visée à l'article 84 est également reconnue en application de l'article 47 de l'arrêté royal du 20 juillet 2001 susmentionné. » est abrogée.

Art. 10.Dans l'article 113bis, alinéa 2, du même arrêté, inséré par l'arrêté royal du 19 septembre 2013, les mots « le numéro de téléphone et l'adresse e-mail auxquels » sont remplacés par les mots « l'adresse e-mail à laquelle ».

Art. 11.L'article 142 du même arrêté royal, modifié par l'arrêté royal du 10 septembre 2009, est complété par les 16) et 17), rédigés comme suit : « 16) bonnes pratiques de fabrication des médicaments : l'élément d'assurance de la qualité qui garantit que les médicaments sont fabriqués, importés et contrôlés de façon cohérente selon les normes de qualité adaptées à l'usage auquel ils sont destinés; 17) système de qualité pharmaceutique : la somme totale des mesures d'organisation prises afin de garantir que les médicaments sont de la qualité requise pour l'usage auquel ils sont destinés.».

Art. 12.Dans l'article 202, alinéa 1er, du même arrêté, la phrase « En outre, il faut démontrer dans la demande que la personne qualifiée visée à l'article 211 est également reconnue en application de l'article 47 de l'arrêté royal du 20 juillet 2001 susmentionné. » est abrogée.

Art. 13.L'article 208 du même arrêté, est remplacé par ce qui suit : «

Art. 208.Pour l'interprétation des principes et lignes directrices relatifs aux bonnes pratiques de fabrication des médicaments, tels que repris à l'annexe IV du présent arrêté, il y a lieu de tenir compte des lignes directrices détaillées du volume 4 ("Guidelines for good manufacturing practices for medicinal products for human and veterinary use") de la réglementation des médicaments dans l'Union européenne, publiées sur le site de la Commission européenne, aussi bien en ce qui concerne les médicaments que les substances actives utilisées comme matière premières. L'AFMPS en publie une traduction en français, en néerlandais et en allemand sur son site internet.

Art. 14.L'article 209 du même arrêté est remplacé par ce qui suit : « Art. 209, § 1er. L'enquête sur l'exactitude des renseignements fournis visés à l'article 12bis, alinéa 10, de la loi sur les médicaments et décrites aux articles 201 et 202, ainsi que sur la conformité aux principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication des médicaments visées à l'article 12bis, alinéa 11, de la même loi et décrites à l'article 208 est effectuée par les personnes visées à l'article 14, § 1er, de la même loi. § 2. Ces personnes peuvent se faire accompagner d'experts désignés à cet effet par le Ministre ou son délégué.

Lorsque la demande d'autorisation concerne des sérums, des vaccins, des antigènes ou des médicaments à base de sang, de cellules ou de tissus, cette enquête peut être effectuée conjointement avec l'un des membres du personnel Sciensano, désignés à cette fin par le Ministre ou par son délégué.

Lorsque la demande d'autorisation concerne des médicaments radiopharmaceutiques, cette enquête peut être effectuée conjointement avec l'un des membres du personnel de l'Agence fédérale de Contrôle Nucléaire, désigné à cette fin par le Ministre ou par son délégué. § 3. Le Ministre ou son délégué charge une des personnes visées à l'article 14, § 1er, de la loi sur les médicaments, de la direction de l'enquête. § 4. Un rapport incluant des conclusions motivées est rédigé sur base de cette enquête. La personne visée à l'alinéa 2 communique ce rapport au Ministre ou à son délégué. ».

Art. 15.Dans la Partie II, Titre VI, Chapitre Ier, du même arrêté, il est inséré un article 83/1 rédigé comme suit : «

Art. 210/1.Dans le cadre des inspections relatives à la conformité aux principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication des médicaments, l'AFMPS établit et applique dans ses services d'inspection un système de qualité correctement conçu auquel se conforment le personnel et l'encadrement des services d'inspection. Le système de qualité est actualisé si nécessaire. Ce système de qualité est basé sur le cadre du système de qualité repris en annexe IVbis du présent arrêté. Le système de qualité est actualisé si nécessaire. ».

Art. 16.Dans l'article 238 du même arrêté, le paragraphe 2 est remplacé par ce qui suit : « § 2. Conformément à l'article 6, § 1ersexies, alinéa 2, de la loi sur les médicaments, le titulaire de l'AMM est tenu de notifier immédiatement au ministre ou à son délégué toute action qu'il a engagée pour suspendre la mise sur le marché d'un médicament ou, retirer un médicament du marché', en indiquant les raisons de cette action' si celle-ci concerne l'efficacité de ce médicament ou la protection et la santé publique''''. L'AFMPS en informe l'Agence européenne ».

Art. 17.Dans le même arrêté royal, il est inséré une annexe IVter qui est jointe en annexe 3 du présent arrêté. CHAPITRE 3. - Disposition finale

Art. 18.Le ministre qui a la Santé publique dans ses attributions est chargé de l'exécution du présent arrêté.

Donné à Bruxelles, le 27 juin 2018.

PHILIPPE Par le Roi : La Ministre de la Santé publique, M. DE BLOCK

Annexe 1 à l'arrêté royal du 27 juin 2018 modifiant l'arrêté royal du 14 décembre 2006 concernant les médicaments à usage humain et vétérinaire Annexe IV. Principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication des médicaments.

I. Cette annexe est d'application aux médicaments visés à la Partie Ire et à la Partie II du présent arrêté.

II. Dans cette annexe, l'on entend par « fabricant » : toute personne se livrant à des activités pour lesquelles l'autorisation visée à l'article 12bis, § 1er, alinéas 1er et 5, de la loi sur les médicament est exigée.

III. Conformité aux bonnes pratiques de fabrication. 1. Le fabricant réalise les opérations de fabrication conformément aux bonnes pratiques de fabrication et à leur autorisation de fabrication. Cette disposition s'applique également aux médicaments uniquement destinés à l'exportation. 2. Pour les médicaments importés de pays tiers, l'importateur s'assure qu'ils ont été fabriqués selon des normes au moins équivalentes aux normes de bonnes pratiques de fabrication établies dans l'Union et par des fabricants dûment autorisés. IV. Respect de l'AMM. 1. Les fabricants réalisent toutes les opérations de fabrication ou d'importation de médicaments soumis à une autorisation de mise sur le marché conformément aux informations fournies dans la demande d'AMM.2. Le fabricant révise régulièrement ses méthodes de fabrication à la lumière des progrès scientifiques et techniques. Si une modification du dossier d'AMM est nécessaire, la demande de modification est soumise aux autorités compétentes des Etats membres qui ont octroyé l'AMM ou à l'EMA, conformément à l'article 4, § 1er, du règlement (CE) n° 726/2004.

V. Système de qualité pharmaceutique.

Le fabricant établit, applique et entretient un système de qualité pharmaceutique efficace, impliquant la participation active de la direction et du personnel des différents services.

VI. Personnel. 1. Le fabricant est tenu d'avoir à sa disposition, sur chaque site de fabrication ou d'importation, un personnel en nombre suffisant et possédant les compétences et les qualifications appropriées pour atteindre l'objectif du système de qualité pharmaceutique.2. Les obligations des membres du personnel occupant des postes d'encadrement, y compris les personnes qualifiées visées soit à l'article 84 soit à l'article 211 du présent arrêté, qui sont chargés de l'instauration et de l'application des bonnes pratiques de fabrication, sont définies dans leurs descriptions de tâches.Les relations hiérarchiques de ces personnes sont définies dans un organigramme. L'organigramme et les descriptions de tâches sont approuvés suivant les procédures internes du fabricant. 3. Le personnel visé au point 2 est investi de l'autorité nécessaire pour exercer correctement ses responsabilités.4. Le personnel reçoit initialement, puis de façon répétée, une formation dont l'efficacité est vérifiée, portant en particulier sur les aspects théoriques et pratiques du concept d'assurance de la qualité et les bonnes pratiques de fabrication.5. Des programmes d'hygiène adaptés aux activités à exécuter sont établis et observés.Ils comportent, en particulier, des procédures relatives à la santé, à l'hygiène et à l'habillement du personnel.

VII. Locaux et équipements. 1. En ce qui concerne les locaux et les équipements de fabrication, le fabricant est tenu de veiller à ce qu'ils soient implantés, conçus, construits, adaptés et entretenus en fonction des opérations auxquelles ils sont destinés.2. Les locaux et les équipements de fabrication sont disposés, conçus et exploités de manière à réduire à un minimum le risque d'erreur et à permettre un nettoyage et un entretien efficaces pour éviter toute contamination, contamination croisée et, de manière générale, tout effet nocif sur la qualité du produit.3. Les locaux et les équipements destinés à être utilisés pour des opérations de fabrication ou d'importation décisives pour la qualité des produits sont soumis à une qualification et à une validation appropriées. VIII. Documentation. 1. Le fabricant est tenu de mettre en place et d'entretenir un système de documentation constitué des spécifications, des formules de fabrication, des consignes de traitement et d'emballage, des procédures et des registres ayant trait aux différentes opérations de fabrication effectuées.Le système de documentation assure la qualité et l'intégrité des données. Les documents sont clairs, exempts d'erreurs et tenus à jour. Le fabricant dispose de procédures préétablies relatives aux opérations et aux conditions générales de fabrication ainsi que de documents spécifiques à la fabrication de chaque lot. Cet ensemble de documents permet de retracer l'historique de chaque lot fabriqué.

Le fabricant est tenu de conserver la documentation relative à un lot pendant au moins un an après la date de péremption du lot ou au moins cinq ans après l'attestation visée soit à l'article 86 soit à l'article 213 du présent arrêté, si ce délai est plus long. 2. Lorsque l'usage de documents écrits est remplacé par des systèmes de traitement électroniques, photographiques ou autres, le fabricant est tenu de valider au préalable les systèmes en prouvant que les données seront correctement conservées pendant la période de conservation prévue.Les données conservées de cette façon doivent pouvoir être facilement restituées sous une forme lisible et transmises à l'AFMPS et aux autorités compétentes des autres Etats membres sur demande. Les données mémorisées sur support électronique sont protégées des risques d'accès non autorisé, de perte et d'endommagement par des techniques de copies, de sauvegarde et de transfert sur un autre système de mémorisation, et des pistes de vérification sont tenues à jour.

IX. Production. 1. Les fabricants réalisent les différentes opérations de production conformément à des instructions et procédures préétablies et dans le respect des bonnes pratiques de fabrication.Le fabricant prévoit des moyens adéquats et suffisants pour la réalisation des contrôles en cours de fabrication. Tous les écarts dans le procédé et tous les défauts dans le produit sont documentés et font l'objet d'investigations approfondies. 2. Les fabricants sont tenus de prendre des mesures techniques et organisationnelles appropriées pour éviter les contaminations croisées et les mélanges.3. Tout nouveau procédé de fabrication d'un médicament ou toute modification importante d'un procédé de fabrication existant est validé.Les phases critiques des procédés de fabrication sont régulièrement revalidées.

X. Contrôle de la qualité. 1. Le fabricant est tenu d'établir et d'entretenir un système de contrôle de la qualité placé sous l'autorité d'une personne possédant les qualifications requises et indépendante de la production. Cette personne a à sa disposition ou peut accéder à un ou plusieurs laboratoires de contrôle de la qualité possédant les effectifs et les équipements appropriés pour procéder à l'examen et aux essais nécessaires des matières premières, des matériaux d'emballage, ainsi qu'aux essais des produits intermédiaires et des médicaments finis. 2. Dans le cas des médicaments, y compris ceux importés de pays tiers, le recours à des laboratoires sous contrat est possible s'il a été autorisé conformément au point X de la présente annexe et conformément soit à l'article 12, alinéa 2, soit à l'article 152, alinéa 2, du présent arrêté.3. Au cours du contrôle final du médicament fini avant sa libération en vue de sa vente ou de sa distribution, le système de contrôle de la qualité prend en compte, outre les résultats d'analyses, des informations essentielles comme les conditions de production, les résultats des contrôles effectués en cours de fabrication, l'examen des documents de fabrication et la conformité du produit à ses spécifications, y compris le conditionnement final.4. Des échantillons de chaque lot de médicaments finis sont conservés pendant au moins un an après la date de péremption. Des échantillons des matières premières, autres que les solvants, les gaz et l'eau, utilisées dans le procédé de fabrication sont conservés pendant au moins deux ans après la libération du produit. Cette période peut être raccourcie si la période de stabilité de la matière, indiquée dans la spécification correspondante, est plus courte. Tous ces échantillons sont gardés à la disposition de l'AFMPS et des autorités compétentes des autres Etats membres.

D'autres conditions peuvent être définies, en accord avec l'AFMPS ou avec les autorités compétentes d'un autre Etat membre, pour l'échantillonnage et la conservation des matières premières et de certains produits fabriqués individuellement ou en petites quantités, ou lorsque leur stockage pourrait poser des problèmes particuliers.

XI. Opérations externalisées. 1. Toute opération de fabrication ou d'importation, ou liée à la fabrication ou à l'importation, qui est externalisée fait l'objet d'un contrat écrit.2. Le contrat définit clairement les obligations de chaque partie, notamment les bonnes pratiques de fabrication à suivre par le contractant, ainsi que la façon dont la personne qualifiée visée soit à l'article 84 soit à l'article 211 du présent arrêté, responsable de la certification de chaque lot, doit exercer ses responsabilités.3. Un contractant ne sous-traite pas lui-même tout ou partie du travail qui lui a été confié en vertu du contrat sans l'autorisation écrite du donneur d'ordre.4. Le contractant respecte les principes et lignes directrices des bonnes pratiques de fabrication applicables aux opérations concernées qui sont établis dans l'Union et se soumet aux inspections des autorités compétentes, en vertu soit de l'article 82 soit de l'article 209 du présent arrêté. XII. Réclamations et rappel de produits. 1. Le fabricant met en oeuvre un système d'enregistrement et de traitement des réclamations ainsi qu'un système efficace pour rappeler rapidement et à tout moment des médicaments entrés dans le circuit de distribution.Toute réclamation concernant un défaut doit être enregistrée et examinée par le fabricant. Le fabricant est tenu d'informer l'autorité compétente et, le cas échéant, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché de tout défaut qui pourrait entraîner un rappel de médicament ou une restriction anormale de l'offre et, dans toute la mesure du possible, il indique les pays de destination. 2. Tout rappel est effectué conformément aux exigences prévues soit à l'article 113 soit à l'article 238 du présent arrêté. XIII. Auto-inspection 1. Le fabricant est tenu de procéder à des auto-inspections répétées dans le cadre du système de qualité pharmaceutique en vue de contrôler l'application et le respect des bonnes pratiques de fabrication et de proposer les mesures correctives et/ou actions préventives nécessaires.Il est tenu un registre de ces auto-inspections et de toute mesure corrective prise en conséquence.

Vu pour être annexé à Notre arrêté du 27 juin 2018 modifiant l'arrêté royal du 14 décembre 2006 concernant les médicaments à usage humain et vétérinaire.

PHILIPPE Par le Roi : La Ministre de la Santé publique, M. DE BLOCK

Annexe 2 à l'arrêté royal du 27 juin 2018 modifiant l'arrêté royal du 14 décembre 2006 concernant les médicaments à usage humain et vétérinaire Annexe IVbis. Cadre de systèmes qualité pour les services d'inspection BPF 1. Introduction 1.1 L'un des principaux objectifs du groupe de travail des inspecteurs des bonnes pratiques de fabrication (BPF) et des bonnes pratiques de distribution (BPD) est d'établir et d'entretenir un système de reconnaissance mutuelle des inspections nationales eu égard à la fabrication et, le cas échéant, à la distribution en gros de médicaments et une collaboration administrative entre les Etats membres (EM) et l'Espace économique européen (EEE). Les exigences générales des services d'inspection pharmaceutiques nationaux consistent à remplir les exigences de la législation nationale et des directives européennes pertinentes pour les pays de l'EEE. Les obligations spécifiques des inspections figurant dans la législation nationale et les directives européennes doivent être intégrées dans les systèmes qualité du service d'inspection national. 1.2 Ce document souligne les exigences du système qualité pour les services d'inspection pharmaceutiques BPF. Le but est que chaque service d'inspection pharmaceutique BPF utilise ce document comme base pour élaborer et mettre en oeuvre son système qualité et pour préparer le manuel de qualité. En plus de fournir une base pour l'autoévaluation et un document de référence qui sera utilisé par des évaluateurs externes, le fait d'établir et d'entretenir un système qualité efficace créera de la confiance au sein des services d'inspection pharmaceutiques BPF nationaux et entre ces derniers en ce qui concerne l'évaluation de la conformité aux bonnes pratiques de fabrication et/ou aux bonnes pratiques de distribution en gros. 1.3 Les services d'inspection pharmaceutiques BPF nationaux, la Commission européenne (CE), l'Agence européenne des médicaments (EMA) et le Schéma de coopération dans le domaine de l'inspection pharmaceutique (PIC/S) doivent coopérer entre eux pour échanger leurs expériences en matière d'entretien et d'exploitation des systèmes qualité et pour le développement ultérieur de ce document. 1.4 De manière volontaire uniquement, ce document pourrait être utile à des (autres) services d'inspection évaluant la conformité aux GXP, ou pour l'inspection des pharmacies. 1.5 Dans l'élaboration de ce texte, le groupe de travail a été conseillé par : EN ISO/IEC 17020 :2005 Critères généraux pour le fonctionnement des différents types d'organismes procédant à l'inspection;

EN ISO/IEC 17023 :2006 Exigences générales relatives aux organismes gérant l'évaluation et la certification/enregistrement des systèmes qualité;

ISO 9001-2000 Systèmes de management de la qualité - Exigences;

ISO 9004-2000 Systèmes de management de la qualité - Lignes directrices pour l'amélioration des performances;

ISO 19011 :2002 Lignes directrices pour l'audit des systèmes de management de la qualité et/ou de management environnemental;

PI 002-1 :2000 Recommandations sur les exigences du système qualité relatives aux services d'inspection pharmaceutiques;

Compilation des procédures communautaires de collaboration administrative et d'harmonisation des inspections (révisée en mai 2001);

Procédures de 1998 du séminaire PIC-PIC/S sur les systèmes qualité pour les services d'inspection pharmaceutiques. 2. Objet 2.1 L'objet premier d'un système qualité est d'assurer le maintien de normes de qualité adéquates. L'objectif de l'adoption d'une norme commune pour les exigences du système qualité est d'assurer la cohérence des normes d'inspection entre les services d'inspection pharmaceutiques BPF nationaux et, par conséquent, de faciliter la reconnaissance mutuelle de ces services d'inspection . Cette norme devrait faciliter la mise en oeuvre du programme européen d'audit conjoint et du programme conjoint de réévaluation du PIC/S. 2.2 Chaque service d'inspection BPF national devrait utiliser le présent document comme base pour élaborer son propre système qualité, de sorte que les activités d'inspection au sein de chaque service d'inspection soient réalisées conformément à un système compatible avec ceux des autres Etats membres. 3. Portée 3.1 Ce document précise les exigences du système qualité applicables aux services nationaux d'inspection pharmaceutique concernés par les bonnes pratiques de fabrication. 3.2 Lorsque la législation nationale exige que les inspections relatives à la distribution en gros soient effectuées par le service national d'inspection pharmaceutique BPF, ce document précise les exigences du système qualité applicables aux services nationaux d'inspection pharmaceutique concernés par les bonnes pratiques de distribution en gros des médicaments. 3.3 Le système qualité devrait inclure toutes les activités entrant dans le processus d'inspection. 4. Définitions 4.1 Système qualité : La somme de tout ce qui est nécessaire à la mise en oeuvre d'une politique de l'organisation en matière de qualité et à la réalisation des objectifs de qualité. Cela comprend la structure, les responsabilités, les procédures, les systèmes, les processus et les ressources de l'organisation. Ces éléments seront généralement traités dans différents types de documents tels que le manuel de qualité et des procédures et modus operandi documentés. 4.2 Qualité : L'ensemble des caractéristiques d'une entité qui portent sur sa capacité à satisfaire les besoins exprimés et implicites. 4.3 Service d'inspection pharmaceutique : L'organisme national chargé de coordonner et de réaliser les inspections BPF, y compris les inspections de fabricants et/ou de distributeurs en gros de médicaments. Le cas échéant, cela pourrait comprendre la prise de décisions relatives à la délivrance ou au retrait d'autorisations d'établissement ou d'autorisations pour leurs activités, ainsi qu'à la délivrance ou au retrait de certificats BPF, avec la dispense de conseils et la gestion des défauts de qualité suspectés. 4.4 Autorisation : Aux fins du présent document, une autorisation est définie comme une autorisation de fabriquer ou de distribuer des médicaments. 5. Manuel de qualité 5.1 Le service d'inspection pharmaceutique est tenu d'élaborer et de tenir à jour un manuel de qualité traitant des éléments décrits dans le présent document. Il revient à chaque service d'inspection pharmaceutique de décider du format et du style de son manuel de qualité, lequel doit toutefois comprendre les procédures du système qualité qui définissent les activités de l'inspection et les dispositions prises pour entretenir le système qualité, ou faire référence auxdites procédures. Les références utilisées pour le rédiger (par exemple les normes ISO ou EN) doivent également être citées. 6. Structure administrative 6.1 La structure, la composition et le fonctionnement du service d'inspection pharmaceutique BPF doivent lui permettre de remplir ses objectifs en matière de gestion de la qualité et de rester impartiale 6.2 Le personnel du service d'inspection, y compris le personnel sous-traitant et les experts, doit être à l'abri de toute pression commerciale, financière ou autre susceptible d'influencer son jugement ou d'entraver sa liberté d'action. Le service d'inspection pharmaceutique veille à ce que les personnes ou organisations externes à l'organisation de l'inspection ne puissent pas influer sur le résultat des inspections. Le système lié à l'obtention de redevances ne devrait pas influencer abusivement la procédure d'inspection. Il convient de définir clairement des règles en matière de déontologie, d'éthique et de conflit d'intérêts. 6.3 La relation entretenue par le service d'inspection pharmaceutique avec d'autres agences et d'autres organisations internes et externes au service d'inspection doit être décrite lorsque cela est nécessaire. 6.4 Le service d'inspection pharmaceutique doit mettre en oeuvre une politique qui fait la distinction entre le processus d'inspection et le processus d'octroi d'une autorisation de fabrication BPF. 6.5 Le cas échéant, le service d'inspection pharmaceutique doit mettre en oeuvre une politique qui fait la distinction entre le processus d'inspection et celui consistant à fournir un service de conseil à des clients. Ce service devrait être au bénéfice de l'ensemble du secteur et non aux seules organisations individuelles. 7. Organisation et direction 7.1 La haute direction du service d'inspection pharmaceutique doit s'engager formellement à suivre les principes recommandés figurant dans le présent document en assurant la documentation de la politique de qualité du service d'inspection, sa pertinence par rapport aux objectifs de l'organisation concernée et sa bonne mise en oeuvre. 7.2 La structure de l'inspection pharmaceutique en matière de responsabilité, d'autorité et d'établissement de rapports doit être clairement définie et documentée. La structure doit être définie au moyen d'organigrammes et étayée par une fiche de fonction écrite pour chaque membre du personnel. 7.3 Il convient de désigner une ou plusieurs personnes possédant les qualifications et l'expérience adéquates pour assumer la fonction de responsable de l'assurance qualité, y compris la mise en oeuvre et l'entretien du système qualité. Cette personne doit être en contact direct avec la haute direction. 7.4 La haute direction de l'autorité compétente veille à ce que le service d'inspection pharmaceutique dispose de ressources suffisantes à tous les niveaux pour lui permettre de remplir ses objectifs de manière efficace et efficiente. La haute direction du service d'inspection pharmaceutique veille à ce que l'ensemble du personnel soit compétent et qualifié pour remplir les fonctions qui lui incombent et à ce qu'il reçoive une formation appropriée. Ladite formation doit être documentée et son efficacité évaluée. 7.5 Il doit exister un système d'évaluation périodique par la direction du système qualité. Ces évaluations doivent être documentées, et ces documents doivent être conservé pendant une période donnée. 8. Documentation et contrôle des changements 8.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit établir et entretenir un système de gestion de l'ensemble des documents relatifs au système d'inspection. Ce système doit comprendre les politiques, procédures, lignes directrices et tout document extérieur comme les règlements et les directives pouvant régir les activités du service d'inspection ou influer sur la qualité de ses opérations. 8.2 Le système de gestion des documents doit garantir que les documents sont approuvés par les personnes compétentes avant d'être publiés et que les personnes désignées ne soient en possession que des versions actuelles. Un inventaire de l'ensemble des documents et propriétaires de documents pertinents doit être tenu à jour. Le système veille à ce que les documents remplacés ne soient plus utilisés. Les documents remplacés doivent être conservés pour une période définie appropriée. 8.3 Le système de documentation veille à ce que tout changement apporté aux documents soit fait de manière contrôlée et soit dûment autorisé. Il doit y avoir un moyen d'identifier les modifications apportées aux différents documents. 9. Registres 9.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit établir et entretenir un système de registres lié à ses activités et conforme aux règlements en vigueur. Le cas échéant, le système doit comprendre, comme il convient, les documents reçus des demandeurs et des titulaires d'autorisation. 9.2 Les registres doivent fournir des informations détaillées sur la planification des inspections, la façon dont chaque inspection s'est déroulée, une description du processus d'inspection, des activités de suivi et des recommandations à l'organisme chargé de l'octroi des autorisations. 9.3 Tous les registres doivent être gérés de manière à empêcher qu'ils soient endommagés ou perdus, et conservés pendant une période adéquate conforme à toutes les exigences légales. Tous les registres doivent être conservés de manière confidentielle pour la partie inspectée, sauf exigence contraire en vertu de la législation sur la liberté de l'information ou demande au titre des procédures en matière d'échange d'informations et des accords conclus entre les services d'inspection pharmaceutiques nationaux, l'UE/l'EEE, l'EMA et les partenaires signataires de l'accord de reconnaissance mutuelle (Mutual Recognition Agreement - MRA) ou du protocole relatif à l'évaluation de la conformité européenne (PECA). 10. Procédures d'inspection 10.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit procéder à des inspections répétées des fabricants et/ou des distributeurs en gros et doit émettre des rapports d'inspection conformément aux exigences nationales ou européennes, le cas échéant. 10.2 Le service d'inspection pharmaceutique doit disposer des procédures et ressources documentées permettant l'inspection des opérations de fabrication et de distribution en gros à réaliser conformément aux lignes directrices officielles et à la législation nationale, ainsi qu'à un plan formel d'inspection. L'ensemble des instructions, normes et procédures écrites, feuilles de travail, listes de vérification et données de référence pertinentes pour le travail du service d'inspection pharmaceutique doivent être tenues à jour et facilement accessibles pour le personnel. 10.3 Lorsque plus d'un inspecteur est impliqué dans une inspection, un inspecteur en chef doit être désigné afin de coordonner les activités d'inspection. Le rapport d'inspection doit normalement être rédigé par l'inspecteur en chef avant d'être approuvé par tous les inspecteurs participants. 10.4 Le format du rapport d'inspection doit être conforme au modèle européen. 10.5 Le rapport doit être envoyé à la personne responsable de la structure inspectée (de préférence la personne qualifiée).

L'inspecteur en chef et tous les inspecteurs concernés participent à l'évaluation de la réponse. 10.6 Les observations et/ou les données obtenues au cours des inspections doivent être enregistrées en temps opportun pour empêcher toute perte d'informations pertinentes. 10.7 Les inspections effectuées doivent être revues afin de vérifier le respect des exigences. 11. Ressources dédiées aux inspections 11.1 Personnel 11.1.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit posséder le personnel, l'expertise et les autres ressources nécessaires pour mener à bien les inspections des fabricants et/ou distributeurs en gros en vue de vérifier s'ils se conforment aux principes et lignes directrices des bonnes pratiques actuelles et à la législation pertinente. 11.1.2 Le personnel responsable des inspections doit avoir les qualifications, la formation, l'expérience et la connaissance du processus d'inspection qui conviennent. Les membres du personnel doivent être en mesure d'émettre des jugements professionnels quant à la conformité de la partie inspectée avec les exigences en termes de bonnes pratiques et la législation pertinente. Ils doivent également être capables d'évaluer les risques à un niveau adapté. Ils doivent disposer de connaissances sur la technologie actuelle, y compris sur les systèmes informatisés et la technologie de l'information. 11.1.3 Le service d'inspection pharmaceutique doit établir un système documenté pour le recrutement et la formation de son personnel et faire des évaluations régulières des formations reçues et des besoins de formation de chaque membre du personnel. Les registres relatifs à la formation et aux qualifications individuelles doivent être conservés. 11.2 Ressources et équipement 11.2.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit avoir à sa disposition les ressources et l'équipement nécessaires pour remplir ses obligations de manière efficace et efficiente. 11.3 Gestion des risques 11.3.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit mette en oeuvre une gestion des risques pour attribuer les ressources et hiérarchiser les tâches et les activités afin de s'acquitter de ses obligations (p. ex. planification des inspections). 11.3.2 Le service d'inspection pharmaceutique doit également mettre en oeuvre une approche du risque en réalisant ses inspections. 12. Audit interne 12.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit réaliser des audits internes périodiques de ses opérations et les documenter afin d'évaluer si les exigences du système qualité sont bien respectées.

Les résultats des audits internes et les mesures correctives y afférentes doivent être examinés dans le cadre du processus de revue de direction (Management review). 12.2 Les processus et documents d'audit interne, ainsi que les qualifications des auditeurs doivent être clairement définis (p. ex. référence à la norme ISO 19011:2002). 12.3 Les registres d'audit interne doivent être conservés pendant une période donnée. 13. Amélioration de la qualité et actions correctives/préventives 13.1 Indicateurs de qualité 13.1.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit établir et maintenir des indicateurs de qualité liés à ses activités, notamment concernant les délais mentionnés dans les règlements existants au niveau national ou de l'UE (p. ex. système d'octroi d'autorisations de fabrication ou de mise sur le marché) et/ou la documentation (p. ex. rédaction de rapports). 13.1.2 Les indicateurs de qualité doivent être examinés dans le cadre du processus de revue de direction. 13.2 Mesures correctives/préventives 13.2.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit établir et maintenir une procédure pour enquêter sur les cas de non-conformité avec le système qualité qui sont mis à jour par le biais d'un audit interne ou externe de ses activités. La procédure doit inclure la prescription, la mise en oeuvre et la vérification des actions correctives. Elle doit également couvrir les actions correctives découlant de l'investigation des plaintes et des autres observations relatives aux activités du service d'inspection . 13.2.2 Le système doit comprendre une description des étapes à suivre pour évaluer le besoin d'améliorer la qualité et de prendre des mesures préventives. 13.2.3 Les mesures correctives et préventives doivent être documentées et les registres doivent être conservés pendant une période donnée. 14. Plaintes 14.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit établir et maintenir une procédure de traitement des plaintes portant sur ses activités ou sur celles de son personnel et de toute personne ou organisation contractante. La procédure doit décrire l'application et la vérification des mesures correctives découlant de l'investigation des plaintes. 14.2 Les registres de l'ensemble des plaintes reçues et des mesures prises doivent être tenus à jour et conservés pendant une période donnée. 15. Délivrance et retrait d'autorisations et de certificats BPF 15.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit établir et entretenir un système relatif à l'octroi et au retrait des autorisations et certificats BPF, ou à la dispense de conseils sur l'octroi et le retrait d'autorisations et certificats BPF, le cas échéant. 15.2 Les demandes d'autorisations et de certificats BPF doivent être évaluées et traitées en temps opportun et dans les délais imposés par les exigences nationales ou européennes. Lorsque des limites de temps sont imposées, les activités d'inspection doivent être incluses dans le temps total pris pour traiter la demande. 15.3 Il doit exister un système documenté pour prendre des mesures appropriées à l'encontre d'une autorisation et/ou d'un certificat BPF, notamment en cas de rapport d'inspection défavorable ou à des fins de notification à d'autres Etats membres. Le système doit reposer sur une approche de gestion du risque qualité (QRM) et comprendre des descriptions des mesures à la disposition du service d'inspection .

Parmi ces mesures peuvent figurer la suspension, la modification ou la révocation de l'autorisation et/ou du ou des certificats BPF. Un système doit permettre d'évaluer la conformité d'une organisation avec l'action imposée en matière d'octroi d'autorisations. 15.4 Le système doit inclure une description de la procédure de recours accessible aux titulaires d'autorisation. 15.5 Si le système d'autorisation ne fait pas partie du service d'inspection pharmaceutique, ce dernier doit établir et entretenir une coopération définie avec ledit système pour atteindre les objectifs susmentionnés et en garantir le respect.

Autorisation de mise sur le marché 15.6 Le service d'inspection pharmaceutique doit établir et entretenir une coopération définie avec les unités responsables de l'autorisation de mise sur le marché, afin de faciliter les mesures prises contre l'autorisation de mise sur le marché à la suite d'une inspection, le cas échéant. 15.7 Les autres Etats membres doivent être informés de telles mesures, le cas échéant. 16. Traitement des défauts de qualité suspectés et système d'alerte rapide (Rapid alert system = RAS) 16.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit établir et entretenir un système permettant de traiter les rapports relatifs à des défauts de qualité suspectés dans les médicaments, conformément à la procédure communautaire connexe. Ce système doit être fondé sur une approche QRM. 16.2 Le service d'inspection pharmaceutique doit établir et entretenir un système permettant d'émettre des alertes rapides, comme le définit la procédure communautaire connexe. 16.3 Le service d'inspection pharmaceutique doit établir et tenir à jour une liste de l'ensemble des rappels effectués. 16.4 Si l'organisation chargée du traitement des défauts de qualité suspectés et responsable du système d'alerte rapide ne fait pas partie du service d'inspection pharmaceutique, ce dernier doit établir et entretenir une coopération définie avec ladite organisation pour atteindre les objectifs susmentionnés et en garantir le respect. 17. Coopération avec le laboratoire officiel pour le contrôle des médicaments (OMCL) 17.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit établir et entretenir une coopération définie avec le(s) OMCL de son Etat membre dans le but d'échanger des informations sur la qualité des médicaments mis sur le marché national. En particulier, une procédure validée doit définir les processus d'échantillonnage pour les matières premières et les médicaments. 18. Sous-traitance et évaluation 18.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit normalement procéder aux inspections desquelles elle est responsable et si elle peut sous-traiter une partie de ses activités, elle ne peut sous-traiter aucune de ses responsabilités. Le personnel sous-traitant ou les experts peuvent être employés au sein d'une équipe d'inspection en vue de fournir une assistance technique ou des conseils en matière de capacité technique, l'équipe devant toutefois normalement être dirigée par un inspecteur en chef BPF. Le personnel sous-traitant doit être tenu par les exigences du système qualité, la présence d'un accord contractuel écrit entre les parties étant par ailleurs requise. 18.2 Les personnes ou organisations auxquelles les activités d'inspection sont sous-traitées, de même que les experts, doivent être à l'abri de toute pression commerciale ou financière susceptible d'entraver leur liberté d'action. Ils doivent suivre des règles définies pour éviter les conflits d'intérêts et dans le domaine de l'éthique et de la déontologie. La haute direction du service d'inspection pharmaceutique doit veiller à ce que ces personnes possèdent les qualifications et l'expérience adéquates et à ce qu'elles soient indépendantes vis-à-vis de toute organisation qu'elles pourraient avoir à inspecter. 19. Publications 19.1 Le service d'inspection pharmaceutique doit avoir à sa disposition une liste mise à jour des fabricants et/ou distributeurs en gros titulaires d'une autorisation. La liste doit être mise à disposition à la demande des organismes habilités.

Vu pour être annexé à Notre arrêté du 27 juin 2018 modifiant l'arrêté royal du 14 décembre 2006 concernant les médicaments à usage humain et vétérinaire.

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Annexe 3 à l'arrêté royal du 27 juin 2018 modifiant l'arrêté royal du 14 décembre 2006 concernant les médicaments à usage humain et vétérinaire Annexe IVter. Lignes directrices relatives à l'évaluation formalisée du risque visant à déterminer les bonnes pratiques de fabrication appropriées pour les excipients utilisés dans les médicaments à usage humain 1. CHAMP D'APPLICATION 1.1. Les présentes lignes directrices s'appliquent à l'évaluation du risque visant à déterminer les bonnes pratiques de fabrication appropriées pour les excipients de médicaments à usage humain. 1.2. Les présentes lignes directrices ne concernent pas les substances ajoutées pour stabiliser les substances actives qui ne peuvent pas exister indépendamment. 2. DETERMINATION DES BONNES PRATIQUES DE FABRICATION APPROPRIEES SELON LE TYPE D'EXCIPIENT ET L'UTILISATION PREVUE 2.1. Dans le volume 4 d'EudraLex, « Guidelines for Good Manufacturing Practice, Medicinal Products for Human and Veterinary Use » (lignes directrices établissant les bonnes pratiques de fabrication, médicaments à usage humain et à usage vétérinaire), partie III, « GMP related documents » (documents liés aux BPF), « ICH guideline Q9 on Quality Risk Management (ICH Q9) » (ligne directrice ICH Q9 relative à la gestion du risque de qualité), on trouve des principes et des exemples d'outils de gestion du risque de qualité qui peuvent être appliqués à différents aspects de la qualité pharmaceutique, y compris en ce qui concerne les excipients. 2.2. Ces principes de gestion du risque de qualité devraient être utilisés pour évaluer les risques liés à la qualité, à la sécurité et à la fonction de chaque excipient et pour classer l'excipient en question, par exemple, selon qu'il présente un risque faible, moyen ou élevé. Il convient d'utiliser à cet effet des outils de gestion du risque de qualité, tels que ceux qui figurent dans EudraLex, volume 4, partie III, ICH Q9 (tels que le système HACCP d'analyse des risques et de maîtrise des points critiques). 2.3. Pour chaque excipient de chaque fabricant auquel il a recours, le titulaire de l'autorisation de fabrication devrait préciser les risques pour la qualité, la sécurité et la fonction de chaque excipient depuis sa source - à savoir, animale, minérale, végétale, synthétique, etc. - jusqu'à son incorporation dans le produit fini, sous sa forme pharmaceutique. Les facteurs à prendre en considération devraient notamment inclure : i) l'encéphalopathie spongiforme transmissible; ii) la possibilité de contamination virale; iii) la possibilité de contamination microbiologique ou par des endotoxines/pyrogènes; iv) la possibilité, en général, de présence de toute impureté provenant des matières premières de départ, notamment des aflatoxines ou des pesticides, ou produite dans le cadre du procédé et transférée, par exemple les solvants résiduels et les catalyseurs; v) l'assurance de stérilité des excipients présentés comme stériles; vi) la possibilité que l'excipient contienne des impuretés provenant d'autres procédés, en l'absence d'équipement et/ou d'installations spécifiques; vi) le contrôle de l'environnement et les conditions de transport et de stockage, y compris, s'il y a lieu, la gestion de la chaîne du froid; viii) la complexité de la chaîne d'approvisionnement; ix) la stabilité de l'excipient; x) la preuve de l'intégrité du conditionnement. 2.4. En outre, en ce qui concerne l'utilisation et la fonction de chaque excipient, le titulaire de l'autorisation de fabrication devrait tenir compte des éléments suivants : i) la forme pharmaceutique et l'utilisation du médicament contenant l'excipient; ii) la fonction de l'excipient dans la formule, par exemple, lubrifiant dans un comprimé ou agent conservateur dans une formule liquide, etc.; iii) la proportion de l'excipient dans la composition du médicament; iv) la consommation journalière de l'excipient par le patient; v) les défauts de qualité ou les altérations frauduleuses connus concernant l'excipient, aussi bien à un niveau global qu'à celui d'une entreprise locale; vi) le fait que l'excipient est ou non un mélange; vii) les effets connus ou potentiels sur les caractéristiques essentielles pour la qualité du médicament; viii) d'autres facteurs dont la pertinence pour garantir la sécurité des patients est identifiée ou avérée. 2.5. Après avoir défini et documenté le profil de risque de l'excipient, le titulaire de l'autorisation de fabrication devrait définir et documenter les éléments figurant dans EudraLex, volume 4, qui doivent selon lui être en place afin de contrôler et de maintenir la qualité de l'excipient, par exemple l'annexe 1 et/ou l'annexe 2, partie II: « Basic Requirements for Active Substances used as Starting Materials » (exigences de base pour les substances actives utilisées en tant que matières premières). 2.6. Ces éléments varient en fonction de la source, de la chaîne d'approvisionnement et de l'utilisation prévue de l'excipient, mais le titulaire de l'autorisation de fabrication devrait au minimum tenir compte des principes de bonnes pratiques de fabrication suivants : i) l'établissement et la mise en application d'un système de qualité pharmaceutique efficace; ii) un personnel compétent et dûment qualifié en nombre suffisant; iii) des descriptions de postes détaillées pour les dirigeants et le personnel d'encadrement responsable des activités liées à la fabrication et à la qualité; iv) des programmes de formation pour tout le personnel concerné par les activités de fabrication et de qualité; v) des programmes de formation en matière de santé, d'hygiène et d'habillement en fonction des opérations prévues; vi) la mise à disposition de locaux et d'équipements adaptés aux opérations prévues et leur entretien approprié; vii) des systèmes documentaires couvrant tous les procédés et spécifications pour les différentes opérations de fabrication et de qualité; viii) des systèmes de codage et d'identification des matières premières de départ, des produits intermédiaires et des excipients pour garantir une traçabilité complète; ix) un programme de qualification des fournisseurs; x) un système de contrôle de la qualité de l'excipient et un responsable, indépendant de la production, pour la libération des lots; xi) la conservation d'enregistrements concernant les matières entrantes et les excipients et d'échantillons d'excipients pendant les durées prévues dans EudraLex, volume 4, partie II; xii) des systèmes garantissant que toute activité sous-traitée fait l'objet d'un contrat écrit; xiii) l'existence d'un système efficace permettant l'examen des réclamations et le rappel des excipients; xiv) un système de gestion des modifications et des déviations; xv) un programme d'auto-inspection; xvi) le contrôle de l'environnement et des conditions de stockage. 3. DETERMINATION DU PROFIL DE RISQUE DU FABRICANT DE L'EXCIPIENT 3.1. Après la détermination des bonnes pratiques de fabrication appropriées, il y a lieu d'analyser les écarts entre les bonnes pratiques de fabrication requises, d'une part, et les activités et les capacités du fabricant de l'excipient, d'autre part. 3.2. Les données/éléments à l'appui de cette analyse des écarts devraient provenir d'un audit ou d'informations reçues du fabricant de l'excipient. 3.3. Il y a lieu de prendre en considération la certification des systèmes de qualité et/ou des bonnes pratiques de fabrication obtenue par le fabricant de l'excipient ainsi que les normes en fonction desquelles elle a été octroyée, étant donné que cette certification peut satisfaire aux conditions requises. 3.4. Tout écart observé entre les bonnes pratiques de fabrication requises et les activités et capacités du fabricant de l'excipient devrait être documenté. En outre, le titulaire de l'autorisation de fabrication devrait procéder à une nouvelle évaluation du risque afin de déterminer le profil de risque (faible, moyen ou élevé, par exemple) du fabricant de l'excipient. Il convient de suivre, à cette fin, les indications figurant dans EudraLex, volume 4, partie III, ICH Q9. Les outils de gestion du risque de la qualité tels que ceux qui y sont énumérés, notamment le système HACCP, devraient être utilisés. 3.5. Le titulaire de l'autorisation de fabrication devrait disposer de plusieurs stratégies, allant de l'acceptation au refus en passant par le contrôle, pour les différents profils de risque et mettre en place, sur cette base, une stratégie de contrôle telle que l'audit, l'obtention de documents et la réalisation d'essais. 4. CONFIRMATION DE L'APPLICATION DE BONNES PRATIQUES DE FABRICATION APPROPRIEES 4.1. Une fois que les bonnes pratiques de fabrication appropriées concernant l'excipient et le profil de risque du fabricant de l'excipient ont été définis, un examen continu des risques devrait être réalisé sur la base de critères tels que : i) le nombre de défauts par rapport au nombre de lots d'excipient reçus; ii) le type et la gravité de ces défauts; iii) le suivi et l'analyse tendancielle de la qualité de l'excipient; iv) la perte d'une certification du système de qualité et/ou des bonnes pratiques de fabrication par le fabricant de l'excipient; v) l'observation des tendances des attributs qualitatifs du médicament, en fonction de la nature et du rôle de l'excipient; vi) les changements intervenus chez le fabricant de l'excipient en matière d'organisation, de procédures ou au niveau technique/du procédé; vii) un audit ou un nouvel audit du fabricant de l'excipient; viii) des questionnaires.

Sur la base des résultats de l'analyse des risques, la stratégie de contrôle établie devrait être réexaminée et révisée si nécessaire.

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