23 AVRIL 2017. - Arrêté royal portant interdiction de la délivrance de préparations magistrales à usage cutané humain avec une concentration en testostérone supérieure à 2,5 %

RAPPORT AU ROI Sire, Le projet d'arrêté que j 'ai l'honneur de soumettre à Votre Majesté, vise à interdire la délivrance de préparations magistrales à usage cutané humain avec une concentration en testostérone supérieure à 2,5%.

Le projet d'arrêté trouve son fondement juridique dans l'article 7, § 1er, alinéa 1er, a), b) et c), de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer sur les médicaments et est adopté sur base de l'avis de la Commission pour les médicaments à usage humain, donné le 16 septembre 2016.

Les motifs qui fondent le régime en projet sont ceux qui soutiennent l'avis de la Commission pour les médicaments à usage humain. L'on ajoute, pour toute clarté, la motivation suivante soutenue au Conseil d'Etat : La virilisation chez des jeunes enfants suite à l'utilisation par leur père de gels de testostérone est un problème majeur de santé public, démontré par les cas de pharmacovigilance rapportés en Belgique et à l'étranger.

Le traitement de l'hypogonadisme masculin lié à un déficit en testostérone constitue la seule indication reprise dans le RCP des médicaments sous forme de gels de 1 à 2% de testostérone.

L'utilisation de gels plus concentrés en testostérone, délivrés sous forme de préparations magistrales et utilisés à d'autres fins, notamment pour lutter contre le vieillissement, constitue une utilisation hors indication.

Plus fondamentalement, l'efficacité et la sécurité de ces gels de testostérone avec des concentrations supérieures à 2,5% ne sont pas scientifiquement prouvées ou documentées dans des revues scientifiques internationales avec comité de lecture.

Le bénéfice/risque de telles préparations magistrales est par conséquent négatif.

L'article 2 de l'arrêté en projet exclut les dispositifs transdermiques du champ d'application de l'arrêté en projet dans la mesure où les dispositifs transdermiques ne présentent pas de risque de transfert de testostérone via un contact peau-peau entre un homme et toute autre personne, outre le fait que la quantité de testostérone n'est pas exprimée en pourcents pour ce qui concerne les patchs.

Pour finir, la délivrance de préparations officinales n'entre pas dans le champ d'application du présent arrêté, car elle est déjà interdite en vertu de l'article 3, rubrique « liste IV », alinéa 5 de l'arrêté du Régent du 6 février 1946 portant réglementation de la conservation et du débit des substances vénéneuses et toxiques.

J'ai l'honneur d'être, Sire, de Votre Majesté le très respectueux et très fidèle serviteur, La Ministre de la Santé publique, M. DE BLOCK

AVIS 60.708/3 DU 19 JANVIER 2017 DU CONSEIL D'ETAT, SECTION DE LEGISLATION, SUR UN PROJET D'ARRETE ROYAL `PORTANT INTERDICTION DE LA DELIVRANCE DE MEDICAMENTS A USAGE CUTANE HUMAIN AVEC UNE CONCENTRATION EN TESTOSTERONE SUPERIEURE A 2,5%' Le 21 décembre 2016, le Conseil d'Etat, section de législation, a été invité par la Ministre de la Santé publique à communiquer un avis, dans un délai de trente jours, sur un projet d'arrêté royal `portant interdiction de la délivrance de médicaments à usage cutané humain avec une concentration en testostérone supérieure à 2,5%'.

Le projet a été examiné par la troisième chambre le 10 janvier 2017.

La chambre était composée de Jo Baert, président de chambre, Jan Smets et Jeroen Van Nieuwenhove, conseillers d'Etat, Jan Velaers et Bruno Peeters, assesseurs, et Annemie Goossens, greffier.

Le rapport a été présenté par Rein Thielemans, premier auditeur.

La concordance entre la version française et la version néerlandaise de l'avis a été vérifiée sous le contrôle de Jeroen Van Nieuwenhove, conseiller d'Etat.

L'avis, dont le texte suit, a été donné le 19 janvier 2017.

Portée et fondement juridique du projet 1. Le projet d'arrêté royal soumis pour avis a pour objet d'interdire la délivrance de médicaments, préparations comprises, à usage cutané humain avec une concentration en testostérone supérieure à 2,5% (article 1er du projet).L'interdiction ne s'applique pas aux dispositifs transdermiques (article 2).

L'arrêté royal du 26 octobre 2011 `portant interdiction de la délivrance de médicaments à usage cutané humain avec une concentration en testostérone supérieure à 2,5 %', modifié par l'arrêté royal du 19 novembre 2012 (1), contenait un régime identique. Il a été annulé par la section du contentieux administratif du Conseil d'Etat, par l'arrêt n° 223.953 du 18 juin 2013 (2). 2.1. A titre de fondement juridique de l'arrêté en projet, le préambule vise l'article 7, § 1er, de la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer `sur les médicaments' (ci-après : la loi sur les médicaments) (3). Cette disposition s'énonce comme suit : « En ce qui concerne les médicaments à usage humain, le Roi peut interdire la délivrance de médicaments et retirer le médicament du marché lorsqu'Il considère, que : a) le médicament est nocif;ou b) l'effet thérapeutique du médicament fait défaut;ou c) le rapport bénéfice/risque n'est pas favorable;ou d) le médicament n'a pas la composition qualitative ou quantitative déclarée;ou e) les contrôles sur le médicament lui-même ou sur les substances et les produits intermédiaires de la fabrication n'ont pas été effectués ou lorsqu'une autre exigence ou obligation relative à l'octroi de l'autorisation de fabrication n'a pas été respectée. (...) Si l'interdiction concerne une substance particulière, l'interdiction peut s'étendre à tous les médicaments comportant cette substance particulière et/ou ses dérivés ». 2.2. Dans l'avis 49.955/1/V du 26 juillet 2011 sur le projet devenu l'arrêté royal du 26 octobre 2011, le Conseil d'Etat a relevé qu'il a été fait application, selon la déléguée, de la disposition correspondant à l'article 7, § 1er, alinéa 1er, c), actuel de la loi sur les médicaments, puisqu'il a été considéré qu'il s'agit de médicaments « dont le rapport bénéfice/risque n'est pas favorable dans les conditions d'emploi autorisées ». A cet égard, on s'est également basé sur l'avis de la Commission des médicaments à usage humain du 11 février 2011.

A la question de savoir sur quels motifs les auteurs du projet ont fondé le régime actuellement en projet, la déléguée a renvoyé en premier lieu à l'avis de la Commission pour les médicaments à usage humain du 16 septembre 2016 et a encore ajouté la motivation suivante : « La virilisation chez des jeunes enfants suite à l'utilisation par leur père de gels de testostérone est un problème majeur de santé public, démontré par les cas de pharmacovigilance rapportés en Belgique et à l'étranger.

Le traitement de l'hypogonadisme masculin lié à un déficit en testostérone constitue la seule indication reprise dans le RCP des médicaments sous forme de gels de 1 à 2% de testostérone.

L'utilisation de gels plus concentrés en testostérone, délivrés sous forme de préparations magistrales et utilisés à d'autres fins, notamment pour lutter contre le vieillissement, constitue une utilisation hors indication.

Plus fondamentalement, l'efficacité et la sécurité de ces gels de testostérone avec des concentrations supérieures à 2,5% ne sont pas scientifiquement prouvées ou documentées dans des revues scientifiques internationales avec comité de lecture.

Le bénéfice/risque de telles préparations magistrales est par conséquent négatif ».

A la question de savoir pourquoi seule la délivrance de médicaments à usage cutané est interdite (et non d'autres formes pharmaceutiques), la déléguée a donné la réponse suivante : « L'on vise seulement les gels de testostérone et pas les autres formes pharmaceutiques en ce que seuls les gels posent un problème de transfert interpersonnel de la testostérone entre les hommes qui se l'appliquent et des tiers, sachant que les cas rapportés en pharmacovigilance concernent la virilisation des jeunes enfants, même in utero, de ces hommes. En effet, seule une très faible partie de testostérone pénètre dans la peau. Une grande partie reste libre et est donc potentiellement transmissible à un tiers ».

A la question de savoir pourquoi les gels avec une concentration en testostérone supérieure à 2,5% sont interdits, la déléguée a répondu ce qui suit : « On interdit seulement les gels contenant de la testostérone à plus de 2,5% en ce que l'efficacité et la sécurité de ces gels avec de telles concentrations ne sont pas scientifiquement prouvées ou documentées dans des revues scientifiques internationales avec comité de lecture. Il en est autrement pour les médicaments contenant de la testostérone à moins de 2,5% qui permettent de traiter les hypogonadismes masculins lorsque le déficit en testostérone a été confirmé cliniquement et biologiquement. Par ailleurs, aucun gel de testostérone avec une concentration supérieure à 2,5% n'est autorisée au sein des pays de l'Union. Aux USA, les nouveaux produits génériques ne seront autorisés que si la formulation de gel proposée est qualitativement et quantitativement la même que celle du produit de référence, à savoir 1,62% de testostérone ».

Les motifs pour lesquels les dispositifs transdermiques sont exclus de l'interdiction sont, selon la déléguée, les suivants : « - avec l'utilisation des patches, il n'y a pas de risque de transfert de testostérone via un contact peau-peau entre le père et l'enfant ; - la quantité de testostérone dans les patches n'est pas exprimée en %.

Cf. Procès-verbal de la réunion de la commission pour les médicaments à usage humain du 10.02.2012 https://www.fagg-afmps.be/sites/ default/files/downloads/20120210%20PV%20public%20-%20FR.pdf ». 2.3. Il se déduit tant de l'avis précité de la Commission pour les médicaments à usage humain que de la motivation supplémentaire de la déléguée que l'arrêté en projet trouve son fondement juridique dans l'article 7, § 1er, alinéa 1er, a), b) et c), de la loi sur les médicaments sous réserve de l'observation formulée au point 2.4. On peut admettre que l'on tienne compte à cet égard des effets et des risques pour le patient ainsi que des risques pour les tiers, tels que les personnes de l'entourage du patient susceptibles d'entrer en contact avec la substance active. Par ailleurs, on constate que l'avis de la Commission précitée s'appuie sur six cas qui se sont produits en Belgique, neuf autres cas survenus en Europe et différents cas décrits dans la littérature spécialisée.

Le Conseil d'Etat ne dispose toutefois pas des éléments de faits nécessaires pour pouvoir déterminer de manière concluante si l'avis précité et la motivation supplémentaire de la déléguée sont suffisants au regard des dispositions légales précitées. 2.4. La déléguée propose de limiter le régime en projet aux préparations magistrales et officinales (4) en adaptant expressément l'article 1er du projet dans ce sens. Pareille adaptation s'accorde en tout cas avec les arguments exposés par la Commission pour les médicaments à usage humain dans son avis, bien que la conclusion de la Commission se limite aux préparations magistrales. Il apparaît toutefois au Conseil d'Etat que cette conclusion s'applique également aux préparations officinales, mais les auteurs du projet doivent pouvoir justifier distinctement la mesure d'interdiction pour ces préparations (5).

Formalités 3. L'avis 49.955/1/V précité, de même que l'avis 51.353/3 (6), soulignent que la procédure dite « procédure d'urgence de l'Union » qui doit être suivie lorsqu'un Etat membre juge qu'une mesure d'urgence est nécessaire à la suite de l'évaluation des données résultant des activités de pharmacovigilance (notamment lorsqu'il est envisagé d'interdire la délivrance d'un médicament) et qui est initiée par l'information que l'Etat membre transmet aux autres Etats membres, à l'Agence européenne des médicaments et à la Commission européenne.

Dans la mesure où l'arrêté en projet porte sur des médicaments fabriqués industriellement (7), interdisant la délivrance d'un tel médicament, il relève du champ d'application de cette procédure de notification (8).

Si le champ d'application de l'arrêté en projet est limité aux préparations magistrales et officinales (voir l'observation 2.4), la procédure d'urgence de l'Union n'est toutefois pas applicable.

Dans les mêmes conditions, l'exigence de notification à l'Agence européenne des médicaments après l'adoption de l'arrêté en projet (9) ne s'applique pas non plus. 4. L'arrêté en projet doit être notifié conformément à l'article 5, paragraphe 1, de la directive (UE) 2015/1535 (10) dans la mesure où il porte sur des produits de fabrication industrielle (11).Si le champ d'application de l'arrêté en projet est limité aux préparations magistrales et officinales (voir l'observation 2.4), cette notification n'est cependant pas requise.

Examen du texte Préambule 5. Le deuxième alinéa du préambule doit mentionner la date exacte à laquelle l'avis de la Commission pour les médicaments à usage humain a été donné, à savoir le 16 au lieu du 19 septembre 2016.(1) Arrêté royal du 19 novembre 2012 `modifiant l'arrêté royal du 26 octobre 2011 portant interdiction de la délivrance de médicaments à usage cutané humain avec une concentration en testostérone supérieure à 2,5 %'. (2) C.E., 18 juin 2013, n° 223.953, Hertoghe, Walraevens et Wollaert.

L'annulation était fondée sur la « violation [de] l'obligation de faire reposer tout acte administratif sur des motifs exacts, pertinents et admissibles ». (3) L'article 7 de la loi sur les médicaments transpose l'article 117 de la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 `instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain'.(4) Concernant les préparations officinales, la déléguée a déclaré qu'il faut encore vérifier si des préparations avec une telle concentration de testostérone sont effectivement possibles et si une interdiction est dès lors nécessaire. (5) Les auteurs du projet peuvent éventuellement choisir de développer cette justification, en corrélation avec les arguments exposés dans l'observation 2.2 et les arguments de la Commission pour les médicaments à usage humain, dans un rapport au Roi, qui devra alors être publié au Moniteur belge en même temps que l'arrêté envisagé et que le présent avis. (6) Avis C.E. 51.353/3 du 29 mai 2012 sur un projet devenu l'arrêté royal du 19 novembre 2012. (7) Selon l'article 2, paragraphe 1, de la directive 2001/83/CE, cette directive s'applique « aux médicaments à usage humain destinés à être mis sur le marché dans les Etats membres et préparés industriellement ou fabriqués selon une méthode dans laquelle intervient un processus industriel » (italique ajouté).Elle ne s'applique pas aux préparations magistrales ou officinales des pharmaciens (voir également l'article 3, premier alinéa, points 1 et 2, de la directive). (8) Voir l'article 107decies, paragraphe 1, premier alinéa, de la même directive.(9) Voir l'article 123, paragraphe 1, de la même directive.(10) Directive (UE) 2015/1535 du Parlement européen et du Conseil du 9 septembre 2015 `prévoyant une procédure d'information dans le domaine des réglementations techniques et des règles relatives aux services de la société de l'information'.(11) Voir les définitions de « produit » et de « règle technique » à l'article 1er, paragraphe 1, a) et f), de la même directive. Le greffier, A. Goossens.

Le président, J. Baert.

23 AVRIL 2017. - Arrêté royal portant interdiction de la délivrance de préparations magistrales à usage cutané humain avec une concentration en testostérone supérieure à 2,5 % PHILIPPE, Roi des Belges, A tous, présents et à venir, Salut.

Vu la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer sur les médicaments, l'article 7, § 1er, alinéa 1er, a), b) et c), remplacé par la loi du 1er mai 2006 et modifié par les loi du 3 août 2012 et du 17 juillet 2015;

Vu l'avis de la Commission pour les médicaments à usage humain, donné le 16 septembre 2016;

Vu l'avis de l'Inspecteur des finances, donné le 21 novembre 2016;

Vu l'avis 60.708/3 du Conseil d'Etat, donné le 19 janvier 2017, en application de l'article 84, § 1er, alinéa 1er, 2°, des lois sur le Conseil d'Etat, coordonnées le 12 janvier 1973;

Sur la proposition de Notre Ministre de la Santé publique, Nous avons arrêté et arrêtons :

Article 1er.La délivrance de préparations magistrales à usage cutané humain avec une concentration en testostérone supérieure à 2,5 % est interdite.

Art. 2.L'article 1er ne s'applique pas aux dispositifs transdermiques.

Art. 3.Notre Ministre de la Santé publique est chargé de l'exécution du présent arrêté.

Donné à Bruxelles, le 23 avril 2017.

PHILIPPE Par le Roi : La Ministre de la Santé publique, M. DE BLOCK