19 SEPTEMBRE 2013. - Arrêté royal modifiant l'arrêté royal du 14 décembre 2006 concernant les médicaments à usage humain et vétérinaire

PHILIPPE, Roi des Belges, A tous, présents et à venir, Salut.

Vu la Constitution, notamment l'article 108;

Vu la loi du 25 mars 1964Documents pertinents retrouvés type loi prom. 25/03/1964 pub. 11/12/2017 numac 2017031760 source agence federale des medicaments et des produits de sante Loi sur les médicaments - Publication conformément à l'article 13bis, § 2quinquies, dernier alinéa, des montants indexés des contributions et rétributions type loi prom. 25/03/1964 pub. 21/06/2011 numac 2011000361 source service public federal interieur Loi sur les médicaments Coordination officieuse en langue allemande fermer sur les médicaments, en particulier l'article 6, § 1er, alinéa 3, inséré par la loi du 1er mai 2006 et modifié par les lois des 3 août 2012 et 19 mars 2013, l'article 7ter, inséré par la loi du 20 juin 2013, l'article 12bis, inséré par la loi du 1er mai 2006 et modifié par les lois du 23 décembre 2009, 3 août 2012, 19 mars 2013 et 20 juin 2013 l'article 12ter, § 1er, inséré par la loi du 1er mai 2006 et modifié par les lois de 27 décembre 2006, 29 décembre 2010, 3 août 2012, 19 mars 2013 et 20 juin 2013 et l'article 12octies, inséré par la loi du 20 juin 2013;

Vu l'arrêté royal du 14 décembre 2006 concernant les médicaments à usage humain et vétérinaire, modifié par l'arrêté royal du 28 mai 2013;

Vu la directive 2011/62/UE du Parlement européen et du Conseil du 8 juin 2011 modifiant la directive 2001/83/CE instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain, en ce qui concerne la prévention de l'introduction dans la chaîne d'approvisionnement légale de médicaments falsifiés;

Vu l'avis de l'Inspecteur des Finances, donné le 7 juin 2013;

Vu l'accord du Ministre du Budget, donné le 11 septembre 2013;

Vu la demande d'avis dans un délai de 30 jours, adressée au Conseil d'Etat le 4 juillet 2013, en application de l'article 84, § 1er, alinéa 1er, 1°, des lois sur le Conseil d'Etat, coordonnées le 12 janvier 1973;

Considérant l'absence de communication de l'avis dans ce délai;

Vu l'article 84, § 4, alinéa 2, des lois sur le Conseil d'Etat, coordonnées le 12 janvier 1973;

Sur la proposition du Ministre de la Santé publique, Nous avons arrêté et arrêtons :

Article 1er.Le présent arrêté prévoit la transposition partielle de la directive 2011/62 modifiant la directive 2001/83/CE instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain, en ce qui concerne la prévention de l'introduction dans la chaîne d'approvisionnement légale de médicaments falsifiés.

Art. 2.A l'article 1er de l'arrêté royal du 14 décembre 2006 relatif aux médicaments à usage humain et vétérinaire, dénommé ci-après « l'AR », les modifications suivantes sont apportées : 1° le paragraphe 2 est complété par les mots « substances actives et excipients.»; 2° l'article est complété par un paragraphe 4, rédigé comme suit : « § 4.Le § 1er du présent article ne porte pas préjudice à l'article 12bis, § 4 de la loi sur les médicaments et à l'article 99bis du Titre VII de la présente Partie. ».

Art. 3.A l'article 5, § 2 de l'AR, modifié par l'arrêté royal du 28 mai 2013, est inséré le 9bis), rédigé comme suit : « 9bis) une confirmation écrite attestant que le fabricant du médicament a vérifié que le fabricant de la substance active a respecté les principes et lignes directrices en effectuant des audits conformément à l'article 79, 7) du Titre VI de la présente Partie. La confirmation écrite mentionne la date de l'audit et inclut une déclaration attestant que les résultats obtenus permettent d'affirmer que la fabrication est conforme aux principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication; ».

Art. 4.A l'article 56, § 2, alinéa 2, la disposition sous le deuxième tiret est complétée par les mots suivants : « et, si d'application, conformément à l'article 6septies, § 2, alinéa 10 de la loi sur les médicaments. ».

Art. 5.A l'article 79 de l'AR, les modifications suivantes sont apportées : 1° le 7) est remplacé par ce qui suit : « 7) de respecter les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication des médicaments et d'utiliser seulement des substances actives fabriquées conformément aux bonnes pratiques de fabrication des substances actives et distribuées conformément aux bonnes pratiques de distribution des substances actives.A cette fin, le titulaire de l'autorisation de fabrication vérifie que le fabricant et les distributeurs des substances actives respectent les bonnes pratiques de fabrication et de distribution en réalisant des audits sur les sites de fabrication et de distribution du fabricant et des distributeurs des substances actives. Le titulaire de l'autorisation de fabrication procède à cette vérification soit par lui-même soit, sans préjudice des responsabilités qui lui incombent en vertu de la loi sur les médicaments et du présent arrêté, par l'intermédiaire d'une personne agissant en son nom, par contrat.

Le titulaire de l'autorisation de fabrication veille à ce que les excipients soient appropriés pour une utilisation dans des médicaments en déterminant quelles sont les bonnes pratiques de fabrication appropriées. Cette détermination est effectuée sur la base d'une évaluation formalisée du risque, conformément aux lignes directrices applicables visées à l'article 12bis, § 1er, alinéa 13 de la loi sur les médicaments. Cette évaluation du risque tient compte des exigences imposées par d'autres systèmes de qualité appropriés, ainsi que de la source et de l'utilisation prévue des excipients, et des précédents cas de défauts de qualité. Le titulaire de l'autorisation de fabrication veille à ce que les bonnes pratiques de fabrication appropriées ainsi déterminées soient appliquées. Le titulaire de l'autorisation de fabrication documente les mesures prises en vertu du présent alinéa; »; 2° l'article est complété par les points 12), 13) et 14), rédigés comme suit : « 12) d'informer immédiatement l'AFMPS et le titulaire de l'AMM de toute information indiquant que les médicaments couverts par son autorisation de fabrication sont falsifiés ou soupçonnés de l'être, que ces produits soient distribués via la chaîne d'approvisionnement légale ou par des moyens illégaux, y compris la vente illégale au moyen de services de la société de l'information;si les conditions de l'article 113bis du Titre IX de la présente Partie sont remplies, cette procédure est initiée par l'AFMPS en collaboration avec le titulaire de l'AMM; 13) de vérifier que les fabricants, les importateurs ou les distributeurs auprès de qui il obtient des substances actives sont enregistrés auprès de l'AFMPS ou l'autorité compétente d'un autre Etat membre où ils sont établis;14) de vérifier l'authenticité et la qualité des substances actives et des excipients.».

Art. 6.Dans l'AR, il est inséré un article 79bis, rédigé comme suit : «

Art. 79bis.Les dispositifs de sécurité visée à l'article 6, § 1erquinquies de la loi sur les médicaments ne peuvent pas être retirés ni recouverts, partiellement ou totalement, sauf dans les cas où les conditions suivantes sont remplies : - le titulaire de l'autorisation de fabrication vérifie, avant de retirer ou de recouvrir partiellement ou totalement ces dispositifs de sécurité que le médicament concerné est authentique et qu'il n'a pas subi de manipulation illicite; - le titulaire de l'autorisation de fabrication respecte l'article 6, § 1erquinquies, alinéa 6 de la loi sur les médicaments en remplaçant ces dispositifs de sécurité par des dispositifs de sécurité équivalents pour ce qui est de la possibilité de vérifier l'authenticité, d'identifier et d'apporter la preuve de manipulation illicite du médicament. Ce remplacement est effectué sans ouvrir le conditionnement primaire tel que défini à l'article 1er, 29) de la loi sur les médicaments; - le remplacement des dispositifs de sécurité est effectué conformément aux bonnes pratiques de fabrication applicables aux médicaments; et - le remplacement des dispositifs de sécurité est communiqué à l'AFMPS. ».

Art. 7.L'article 81 de l'AR est remplacé par ce qui suit : «

Art. 81.Pour l'interprétation des principes et lignes directrices relatifs aux bonnes pratiques de fabrication des médicaments repris à l'annexe IV du présent arrêté ainsi que pour l'interprétation des principes et lignes directrices relatifs aux bonnes pratiques de fabrication des substances actives telles que reprises à l'annexe IVbis du présent arrêté, il y a lieu de se référer aux lignes directrices détaillées publiées par la Commission européenne dans la "Réglementation des médicaments dans l'Union européenne", telles qu'elles figurent dans la dernière version disponible, aussi bien en ce qui concerne les médicaments que les substances actives utilisées comme matières premières. Les lignes directrices relatives à l'évaluation formalisée du risque visant à déterminer les bonnes pratiques de fabrication appropriées pour les excipients sont reprises à l'annexe IVter du présent arrêté. ».

Art. 8.Dans l'article 86, § 1er, de l'AR, modifié par l'arrêté royal du 28 mai 2013, un alinéa rédigé comme suit est inséré entre les alinéas 1er et 2 : « La personne qualifiée visée à l'article 84 veille, dans le cas de médicaments destinés à être mis sur le marché dans l'Union, à ce que les dispositifs de sécurité visés à l'article 6, § 1quinquies, alinéa 6 de la loi sur les médicaments aient été apposés sur l'emballage extérieur ou, à défaut, sur le conditionnement primaire. ».

Art. 9.Dans la partie I de l'AR, titre VI, il est inséré un chapitre IIbis comportant un article 86bis, rédigé comme suit : « CHAPITRE IIbis. - Substances actives

Art. 86bis.§ 1er. La demande d'enregistrement tel que prévu à l'article 12bis, § 4 de la loi sur les médicaments, contient les informations suivantes : - le nom ou la raison sociale et l'adresse permanente du demandeur; - les substances actives à importer, fabriquer ou distribuer; - les caractéristiques des locaux et des équipements techniques utilisés dans le cadre de l'activité du demandeur.

La demande doit être adressée au Ministre ou son délégué sur les formulaires d'enregistrement établis par l'AFMPS. § 2. Les personnes visées au § 1er transmettent le formulaire d'enregistrement à l'AFMPS au moins 60 jours avant la date prévue pour le commencement de leur activité. § 3. Si le Ministre ou son délégué informe le demandeur dans les 60 jours suivant la réception du formulaire d'enregistrement que, sur la base d'une évaluation du risque, une inspection sera effectuée, l'activité ne pourra être commencée avant que le demandeur ait été notifié qu'il peut débuter l'activité. Si, dans les 60 jours suivant la réception du formulaire d'enregistrement, le Ministre ou son délégué n'a pas notifié au demandeur qu'une inspection sera effectuée, le demandeur peut commencer l'activité.

Le Ministre ou son délégué confirme oui ou non l'enregistrement au demandeur soit 15 jours après l'expiration du délai de 60 jours, soit 15 jours après que l'inspection ait eu lieu. § 4. Les personnes visées au § 1er communiquent annuellement à l'AFMPS un inventaire des modifications qui ont eu lieu concernant les renseignements fournis dans le formulaire d'enregistrement. Cependant, toutes les modifications susceptibles d'avoir une incidence sur la qualité ou la sécurité des substances actives fabriquées, importées ou distribuées doivent être notifiées immédiatement. § 5. Si, lors d'une enquête, il apparaît que la personne visée au § 1er dont l'activité de fabrication, d'importation ou de distribution de substances actives est enregistrée ne répond pas ou plus aux obligations du présent Chapitre du présent Titre de la présente Partie, le Ministre ou son délégué peut, sur base d'un rapport établi conformément à l'article 82, suspendre ou radier son enregistrement visé à l'article 12bis, § 4 de la loi sur les médicaments.

Il informe la personne visée à l'alinéa 1er de son intention de suspension ou radiation. A la requête de la personne visée à l'alinéa 1er, introduite dans les 15 jours suivant la réception du projet de décision du Ministre ou de son délégué, le dossier peut être soumis à la Commission consultative. A défaut, la décision devient définitive à l'expiration de ce délai.

Le Ministre ou son délégué prend une décision sur base de l'avis de la Commission consultative, dans les 90 jours suivant la réception de la requête de la personne visée à l'alinéa 1er. ».

Art. 10.Dans la partie I de l'AR, l'intitulé du titre VII est remplacé par ce qui suit : « TITRE VII. - Distribution en gros et courtage de médicaments. ».

Art. 11.Dans l'article 94 de l'AR le 7), alinéa 1er, est remplacé par ce qui suit : « 7) conserver une documentation qui peut être tenue soit sous forme des factures d'achats-ventes, soit sous forme informatisée, comportant pour toute transaction d'entrée, de sortie ou de courtage de médicaments, qu'elle fasse ou non l'objet d'un paiement, au moins les renseignements suivants : - la date; - le nom du médicament; - la quantité reçue et/ou fournie, ou ayant fait l'objet d'un courtage; - les nom et adresse du fournisseur ou du destinataire, selon le cas; - le numéro de lot des médicaments, au moins pour les médicaments portant les dispositifs de sécurité visés à l'article 6, § 1quinquies de la loi sur les médicaments. ».

Art. 12.L'article 94 de l'AR est complété par les points 12) et 13), rédigés comme suit : « 12) maintenir un système de qualité établissant les responsabilités, les procédures et les mesures de gestion du risque en ce qui concerne ses activités; 13) informer immédiatement l'AFMPS et, le cas échéant, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché des médicaments qu'il reçoit ou qui lui sont proposés et qu'il identifie comme étant falsifiés ou qu'il soupçonne d'être falsifiés. Pour l'application de l'alinéa 1er, point 3), lorsque le médicament est acquis chez un autre distributeur en gros, les titulaires de l'autorisation de distribution en gros doivent vérifier si le distributeur en gros qui a fourni le médicament respecte les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de distribution. Cela implique de vérifier qu'il détient une autorisation de distribution en gros.

Lorsque le médicament est obtenu auprès du fabricant ou de l'importateur, les titulaires de l'autorisation de distribution en gros doivent vérifier que le fabricant ou l'importateur détient une autorisation de fabrication.

Lorsque le médicament est obtenu par courtage, les titulaires de l'autorisation de distribution en gros doivent vérifier que le courtier impliqué est enregistré auprès de l'AFMPS ou d'une instance compétente d'un autre Etat membre. ».

Art. 13.Dans l'AR, il est inséré un article 99bis, rédigé comme suit : «

Art. 99bis.Dans le cas d'une distribution en gros de médicaments vers des pays tiers, l'article 12ter, premier, deuxième et troisième alinéas de la loi sur les médicaments et l'article 94, 3) ne sont pas d'application. De même, l'article 94, 2) ne s'applique pas lorsqu'un médicament est reçu directement en provenance d'un pays tiers sans être importé. Les exigences de l'article 99 s'appliquent à la fourniture de médicaments à des personnes de pays tiers autorisées à délivrer des médicaments au public. ».

Art. 14.Dans le titre VII de l'AR, il est inséré un chapitre III comportant un article 101bis, rédigé comme suit : « CHAPITRE III. - Courtage de médicaments

Art. 101bis.§ 1er. En vue de l'enregistrement visé à l'article 12octies de la loi sur les médicaments, les personnes exerçant des activités de courtage de médicaments notifient leur nom ou raison sociale ainsi que leur adresse permanente au moyen des formulaires d'enregistrement établis par l'AFMPS au Ministre ou son délégué.

L'AFMPS confirme l'enregistrement à la personne exerçant des activités de courtage dans les 15 jours de la réception du formulaire d'enregistrement.

Chaque modification des données notifiées doit immédiatement être communiquée à l'AFMPS. § 2. Les personnes qui font du courtage en médicaments sont obligées de satisfaire au minimum aux exigences établies par l'article 94, 6), 7), 8), 9), 11), 12) et 13) ainsi qu'aux dispositions spécifiques des principes et lignes directrices visés à l'article 94, 9). § 3. Si, lors d'une enquête, il apparaît que la personne visée au § 1er dont l'activité de courtage de médicaments est enregistrée ne répond pas ou plus aux obligations du présent Chapitre du présent Titre de la présente Partie, le Ministre ou son délégué peut, sur base d'un rapport établi conformément à l'article 82, suspendre ou radier son inscription au registre visé à l'article 12octies de la loi sur les médicaments.

Il informe la personne visée à l'alinéa 1er de son intention de suspension ou radiation. A la requête de la personne visée à l'alinéa 1er, introduite dans les 15 jours suivant la réception du projet de décision du Ministre ou de son délégué, le dossier peut être soumis à la Commission consultative. A défaut, la décision devient définitive à l'expiration de ce délai.

Le Ministre ou son délégué prend une décision sur base de l'avis de la Commission consultative, dans les 90 jours suivant la réception de la requête de la personne visée à l'alinéa 1er. ».

Art. 15.Dans l'AR, il est inséré un article 113bis, rédigé comme suit : «

Art. 113bis.Les titulaires d'autorisation ou d'enregistrement visés à cette Partie ainsi que les personnes autorisées à délivrer des médicaments au public sont tenus de notifier immédiatement à l'AFMPS les médicaments soupçonnés d'être falsifiés ou d'être affectés d'un défaut de qualité.

L'AFMPS communique sur son site web le numéro de téléphone et l'adresse e-mail auxquels ces notifications sont reçues pendant et en dehors des heures de travail normales, ainsi que le formulaire selon lequel ces notifications doivent se faire.

Dans le cas où une notification d'alerte rapide est issue telle que visée à l'article 7ter, alinéa 3 de la loi sur les médicaments, le Ministre ou son délégué détermine quels titulaires d'autorisation ou d'enregistrement doivent renvoyer les médicaments en question soit au titulaire de l'AMM soit à l'AFMPS ainsi que dans quel délai. Le cas échéant, le Ministre ou son délégué peut également demander que les personnes autorisées à délivrer des médicaments au public renvoient les médicaments en question soit au titulaire de l'AMM soit à l'AFMPS. ».

Art. 16.Dans l'article 271 de l'AR les mots « dans les cinq ans après l'entrée en vigueur du présent arrêté » sont remplacés par les mots « à une date à déterminer par Nous » et les mots « pour ce qui concerne les livraisons aux personnes autorisées à délivrer des médicaments au public » sont ajoutés avec effet rétroactif.

Art. 17.Dans l'AR, l'Annexe V est remplacée par l'annexe jointe au présent arrêté.

Art. 18.Les articles 6 et 8 du présent arrêté entrent en vigueur à une date à déterminer par Nous.

L'article 7 du présent arrêté entre en vigueur à une date à déterminer par Nous en ce qui concerne les annexes IVbis et IVter.

Art. 19.Le ministre qui a la Santé publique dans ses attributions est chargé de l'exécution du présent arrêté.

Donné à Bruxelles, le 19 septembre 2013.

PHILIPPE Par le Roi : La Ministre de la Santé publique, Mme L. ONKELINX

Annexe à l'arrêté royal du 19 septembre 2013 modifiant l'arrêté royal du 14 décembre 2006 concernant les médicaments à usage humain et vétérinaire « ANNEXE V Lignes directrices concernant les bonnes pratiques de distribution en gros des médicaments INTRODUCTION Cette annexe s'applique aux médicaments visés à la partie I et à la partie II du présent arrêté.

Les présentes lignes directrices sont fondées sur les articles 12ter, 12e alinéa de la loi sur les médicaments.

La distribution en gros des médicaments est une activité importante de la gestion intégrée de la chaîne d'approvisionnement. Aujourd'hui, le réseau de distribution des médicaments devient de plus en plus complexe et implique de nombreux intervenants. Les présentes lignes directrices mettent en place l'outillage approprié pour aider les grossistes à exercer leurs activités et pour empêcher les médicaments falsifiés d'entrer dans la chaîne d'approvisionnement légale. Le respect de ces lignes directrices permettra d'assurer le contrôle de la chaîne de distribution et, en conséquence, de maintenir la qualité et l'intégrité des médicaments.

Selon l'article 1er, § 1er, 17) de la loi sur les médicaments, on entend par distribution en gros de médicaments à usage humain « toute activité qui consiste à se procurer, à détenir, à fournir ou à exporter des médicaments, à l'exclusion de la délivrance de médicaments au public. Ces activités sont réalisées avec des fabricants ou leurs dépositaires, des importateurs, d'autres grossistes ou avec les pharmaciens et les autres personnes autorisées à délivrer des médicaments au public. ».

Selon l'article 1er, § 1er, 18 de la loi sur les médicaments, on entend par distribution en gros de médicaments à usage vétérinaire « toute activité qui comprend l'achat, la vente, l'importation et l'exportation de médicaments à usage vétérinaire ou toute autre opération commerciale portant sur ces médicaments, à des fins lucratives ou non, à l'exclusion : - de la livraison par un fabricant de médicaments à usage vétérinaire fabriqués par lui-même; - la vente au détail de médicaments à usage vétérinaire par les pharmaciens et les médecins vétérinaires aux responsables d'animaux. ».

Toute personne agissant en qualité de grossiste doit être titulaire d'une autorisation de distribution en gros. Les articles 94, point 9 et 221, point 9) du présent arrêté prévoient que les distributeurs doivent se conformer aux principes et aux lignes directrices concernant les bonnes pratiques de distribution (BPD).

La possession d'une autorisation de distribution comprend l'autorisation de distribuer les médicaments couverts par cette autorisation. Les fabricants exerçant une activité de distribution de leurs propres produits doivent donc observer les BPD. La définition de la distribution en gros ne dépend pas de l'établissement ou non du distributeur dans des zones douanières spécifiques, telles que zones franches ou entrepôts francs. Toutes les obligations relatives aux activités de distribution en gros (comme l'exportation, la détention ou la fourniture) s'appliquent également à ces distributeurs. Les autres intervenants impliqués dans la distribution des médicaments doivent également adhérer aux sections pertinentes des présentes lignes directrices.

D'autres intervenants, tels que les courtiers, peuvent aussi jouer un rôle dans la chaîne de distribution des médicaments. En vertu de l'article 101bis du présent arrêté, les personnes exerçant des activités de courtage de médicaments doivent être soumises à certaines dispositions applicables aux grossistes, ainsi qu'à des dispositions spécifiques relatives au courtage. CHAPITRE 1er. - Gestion de la qualité 1.1. Principe Les grossistes doivent maintenir un système de qualité établissant les responsabilités, les procédures et les mesures de gestion du risque en ce qui concerne leurs activités. Toutes les activités de distribution devront être définies clairement et revues systématiquement. Toutes les étapes critiques des processus de distribution et les changements importants devront être justifiés et le cas échéant validés. La responsabilité du système de qualité incombe aux dirigeants de l'organisation et nécessite leur implication ainsi que leur participation active et devra bénéficier du soutien et de l'engagement du personnel. 1.2. Système de qualité Le système de gestion de la qualité englobera la structure organisationnelle, les procédures, les processus et les ressources, ainsi que les mesures nécessaires pour garantir que le produit livré conserve sa qualité et son intégrité et qu'il ne quitte pas la chaîne d'approvisionnement légale au cours de son stockage et/ou de son transport.

Le système de qualité sera pleinement documenté et son efficacité surveillée. Toutes les activités liées au système de qualité seront définies et documentées. Un manuel de qualité ou une documentation équivalente sera élaboré(e).

Une personne responsable sera nommée par la direction. Son autorité et sa responsabilité auront été clairement spécifiées de manière à garantir la mise en oeuvre et le maintien d'un système de qualité.

La direction du distributeur garantira que toutes les parties du système de qualité disposent d'un personnel compétent, de locaux et d'équipements adaptés et suffisants.

La taille, la structure et la complexité des activités du distributeur seront prises en considération lors de l'élaboration et de la modification du système de qualité.

Un système de contrôle des changements sera en place. Ce système incorporera les principes de gestion du risque qualité, et sera adéquat et efficace.

Le système de qualité garantira que : i) les médicaments sont acquis, détenus, fournis ou exportés dans le respect des exigences des BPD; ii) les responsabilités de la direction sont clairement spécifiées; iii) les produits sont livrés aux bons destinataires dans un délai satisfaisant; iv) des enregistrements sont effectués en même temps; v) les écarts par rapport aux procédures établies sont documentés et soumis à une enquête; vi) des mesures correctives et préventives (couramment dénommées CAPA) sont prises pour rectifier les écarts et les prévenir dans le respect des principes de gestion du risque qualité. 1.3. Gestion des activités externalisées Le système de qualité s'étendra au contrôle et à l'examen de toute activité externalisée relative à l'obtention, la détention, l'approvisionnement ou l'exportation de médicaments. Ces processus incorporeront la gestion du risque qualité et engloberont les éléments suivants : i) évaluer si le contractant possède les qualités et les compétences requises pour effectuer l'activité, et vérifier le cas échéant les informations concernant le statut de l'autorisation; ii) définir les responsabilités et les processus de communication des parties impliquées, en ce qui concerne les activités liées à la qualité; iii) surveiller et revoir les performances du contractant, et préciser et mettre en oeuvre sur une base régulière toutes les améliorations requises. 1.4. Surveillance et examen par la direction La direction révisera, selon un processus formel et sur une base périodique, le système de qualité. L'examen inclura les éléments suivants : i) mesure de l'accomplissement des objectifs du système de qualité; ii) évaluation des indicateurs de performance pouvant être utilisés pour surveiller l'efficacité des processus au sein du système de qualité, tels que les plaintes, les écarts, les mesures correctives et préventives (CAPA), les modifications des processus; remarques sur les activités externalisées; processus d'auto-évaluation, y compris les évaluations des risques et les audits; et les évaluations externes, telles que les inspections, les conclusions et les audits clients; iii) nouvelles réglementations, orientations et enjeux associés à la qualité qui peuvent avoir une incidence sur le système de gestion de la qualité; iv) innovations susceptibles d'améliorer le système de qualité; v) modifications de l'environnement et des objectifs économiques. Les conclusions de chaque révision du système de qualité réalisée par la direction seront documentées en temps opportun et communiquées efficacement au sein de l'entreprise. 1.5. Gestion du risque qualité La gestion du risque qualité est un processus systématique d'évaluation, de contrôle, de communication et d'examen des risques pour la qualité des médicaments. Ce processus peut être appliqué à la fois proactivement et rétroactivement.

La gestion du risque qualité garantira que l'évaluation des risques est fondée sur des connaissances scientifiques, sur la connaissance pratique du processus et enfin qu'elle ait un lien avec la protection du patient. Le niveau d'effort, la formalité et la documentation du processus seront proportionnés au niveau de risque. Des exemples des processus et des applications de la gestion du risque qualité se trouvent dans les lignes directrices Q9 de la Conférence internationale sur l'harmonisation (« CIH »). CHAPITRE 2. - Personnel 2.1. Principe Une distribution correcte des médicaments s'appuie sur des personnes.

Pour cette raison, il faut disposer d'un personnel compétent en suffisance pour effectuer toutes les tâches dont est responsable le grossiste. Les responsabilités individuelles seront clairement comprises par le personnel et consignées. 2.2. Personne responsable Une personne responsable sera désignée par le grossiste. Elle aura les qualifications et répondra aux conditions prévues dans l'article 95, § 2 du présent arrêté. La personne responsable aura les compétences et l'expérience adéquates ainsi que des connaissances et une formation en BPD. La personne responsable assumera ses responsabilités personnellement et sera joignable en permanence. Elle peut déléguer des tâches mais pas ses responsabilités.

La description écrite de la mission de la personne responsable définira son autorité à prendre des décisions quant à ses responsabilités. Le grossiste confiera à la personne responsable l'autorité, les ressources et les responsabilités nécessaires pour accomplir sa mission.

La personne responsable accomplira sa mission de manière à garantir que le grossiste peut prouver qu'il respecte les BPD et que les obligations de service public sont remplies.

Les compétences de la personne responsable portent notamment sur les tâches suivantes : i) garantir qu'un système de gestion de la qualité est appliqué et respecté; ii) gérer les activités autorisées ainsi que l'exactitude et la qualité des dossiers; iii) garantir que des programmes de formation initiale et continue sont mis en oeuvre et tenus à jour; iv) coordonner et accomplir rapidement toutes les actions de retrait de médicaments; v) garantir que les plaintes des clients sont traitées efficacement; vi) garantir que les fournisseurs et les clients sont agréés; vii) approuver toutes les activités de sous-traitance susceptibles d'avoir des répercussions sur les BPD; viii) garantir que des auto-inspections sont réalisées à intervalles réguliers, suivant un programme préétabli et que des mesures correctives nécessaires sont mises en place; ix) enregistrer toute délégation de pouvoir; x) prendre une décision quant à la destination finale des produits retournés, refusés, retirés du marché ou falsifiés; xi) autoriser la remise dans des stocks vendables de tout retour de médicaments; xii) garantir que toutes les exigences supplémentaires imposées à certains produits par le droit sont respectées. 2.3. Autre personnel Un personnel compétent suffisant sera impliqué à tous les stades des activités de distribution en gros de médicaments. Les effectifs seront déterminés en fonction du volume et de l'importance des activités.

La structure organisationnelle du grossiste sera reprise dans un organigramme. Le rôle, les responsabilités et les relations entre les membres du personnel seront clairement indiqués.

Le rôle et les responsabilités des personnes employées dans des postes clés seront définis dans des descriptions d'emploi écrites, de même que les dispositions pour les remplacements. 2.4. Formation Tout le personnel impliqué dans des activités de distribution en gros recevra une formation aux exigences des BPD. Il disposera des compétences et de l'expérience appropriées avant de commencer ses tâches.

Le personnel recevra une formation initiale et continue en rapport avec le rôle qui lui est assigné, fondée sur des procédures écrites et conforme à un programme de formation écrit. La personne responsable maintiendra également son niveau de compétences en BPD en suivant régulièrement des formations.

En outre, la formation englobera aussi les aspects relatifs à l'identification de produits et à la prévention de l'introduction de médicaments falsifiés dans la chaîne d'approvisionnement.

Le personnel qui travaille avec des produits dont la manipulation est soumise à des conditions plus strictes recevra une formation spécifique. Figurent notamment parmi ces produits les produits dangereux, les matériaux radioactifs, les produits exposant à des risques particuliers d'abus (notamment les substances narcotiques et psychotropes), et les produits thermosensibles.

Toutes les formations seront consignées dans un registre, et leur efficacité sera périodiquement évaluée et documentée. 2.5. Hygiène Des procédures appropriées en matière d'hygiène du personnel, en relation avec les activités effectuées, seront établies et observées.

Ces procédures couvriront la santé, l'hygiène et la tenue vestimentaire. CHAPITRE 3. - Locaux et équipements 3.1. Principe Les grossistes doivent disposer des locaux, d'installations et d'équipements adaptés et suffisants, à même d'assurer une bonne conservation et une bonne distribution des médicaments. En particulier, les locaux seront propres, secs et maintenus dans des limites de température acceptables. 3.2. Locaux Les locaux doivent être conçus ou adaptés de manière à assurer le maintien des conditions de stockage requises. Ils seront suffisamment sûrs, leur structure sera saine et leur capacité suffisante pour permettre de stocker et de manipuler les médicaments en toute sécurité. Les espaces de stockage seront éclairés de manière adéquate pour permettre d'accomplir toutes les opérations de manière correcte et sûre.

Si les locaux ne sont pas directement exploités par le grossiste, un contrat sera conclu. Les locaux sous contrat d'exploitation seront couverts par une autorisation de distribution en gros séparée.

Les médicaments seront stockés dans des zones séparées, clairement délimitées et dont l'accès est limité au personnel autorisé. Tout système remplaçant une délimitation physique, tel qu'une délimitation électronique sur système informatique, devra offrir une sécurité équivalente et être validé.

Les médicaments en attente d'une décision quant à leur destination ou les médicaments qui ont été retirés du stock vendable seront séparés des autres médicaments, soit physiquement soit par un système électronique équivalent. Il peut s'agir par exemple de tout médicament suspecté d'être falsifié et de médicaments retournés. Les médicaments provenant d'un pays tiers mais non destinés au marché de l'Union seront également séparés physiquement. Tout médicament falsifié, périmé, retiré du marché et refusé qui se trouve dans la chaîne d'approvisionnement sera immédiatement séparé physiquement de tous les autres médicaments et stocké dans une zone prévue à cet effet. Ces zones seront mises sous sécurité pour garantir que les articles soient bien séparés du stock vendable. Ces zones seront clairement identifiées.

Une attention spéciale sera portée au stockage de médicaments nécessitant une manipulation spécifique, ainsi que le prévoit le droit. Des conditions spéciales de stockage (et des autorisations spéciales) peuvent être requises pour ces produits (p.ex. les narcotiques et les psychotropes).

Les matériaux radioactifs et autres produits dangereux, ainsi que les produits présentant des risques d'inflammation ou d'explosion particuliers (p.ex. les gaz médicinaux, les combustibles, les liquides et solides inflammables), seront stockés dans une ou plusieurs zones réservées à cet effet et régies par la législation, et seront soumis à des mesures de sécurité adéquates.

Les aires de réception et d'expédition protégeront les produits des intempéries. Les zones de réception, d'expédition et de stockage doivent être distinctement séparées. Des procédures de contrôle des marchandises qui entrent et qui sortent seront en place. Des zones de réception où sont examinées les livraisons seront prévues et suffisamment équipées.

Tout accès non autorisé aux zones des locaux agréés sera évité. Les mesures de prévention engloberont notamment un système d'alarme contre l'intrusion et des contrôles d'accès adéquats.

Les visiteurs seront accompagnés.

Les locaux et les installations de stockage seront propres et exempts de détritus et de poussières. Des programmes, des instructions et des registres de nettoyage seront en place. Un équipement et des produits de nettoyage appropriés seront choisis et utilisés de manière à ce qu'ils ne constituent pas une source de contamination.

Les locaux seront conçus et équipés pour assurer une protection contre l'entrée d'insectes, de rongeurs et d'autres animaux. Un programme de prévention contre les animaux nuisibles sera en place.

Les salles de repos, les cabinets de toilette et les cafétérias des employés seront séparés de manière adéquate des zones de stockage. La présence d'aliments, de boissons, d'articles pour fumeurs ou de médicaments à usage personnel sera interdite dans les zones de stockage. 3.2.1. Contrôle de la température et de l'environnement Un équipement et des procédures appropriés seront en place pour contrôler l'environnement de stockage des médicaments. Les facteurs environnementaux à considérer sont notamment la température, la lumière, l'humidité et la propreté des locaux.

Une carte des températures de la zone de stockage sera d'abord dressée, dans des conditions représentatives. La localisation de l'équipement de surveillance des températures sera déterminée en fonction des résultats de l'exercice de cartographie, pour garantir que les dispositifs de surveillance seront positionnés dans les zones qui connaissent les fluctuations extrêmes. L'exercice de cartographie sera répété en fonction des résultats d'un exercice d'évaluation des risques ou à chaque modification importante de l'infrastructure ou de l'équipement de régulation des températures. Pour les locaux de petite taille (de quelques mètres carrés) qui sont à température ambiante, une évaluation des risques potentiels (p. ex. appareils de chauffage) sera effectuée et des contrôleurs de température seront disposés en fonction des résultats. 3.3. Equipement Tous les équipements qui ont une incidence sur le stockage et la distribution des médicaments seront conçus, situés et entretenus de telle sorte qu'ils conviennent à l'usage auquel ils sont destinés. Des périodes de maintenance seront planifiées pour les équipements essentiels, indispensables au bon fonctionnement opérationnel.

L'équipement utilisé pour contrôler ou surveiller l'environnement dans lequel les médicaments sont stockés sera calibré à intervalles précis définis sur la base d'une évaluation de la fiabilité et des risques.

Il sera possible d'assurer la traçabilité du calibrage de l'équipement selon un étalon de mesure national ou international. Des systèmes d'alarme appropriés seront installés pour donner l'alerte en cas d'écarts par rapport aux conditions de stockage prédéfinies. Les niveaux d'alarme seront réglés correctement et les dispositifs seront régulièrement testés pour garantir leur bon fonctionnement.

Les réparations, l'entretien et le calibrage de l'équipement seront effectués de manière à ne pas compromettre l'intégrité des médicaments.

Les activités de réparation, d'entretien et de calibrage des équipements vitaux seront consignées dans un registre et les résultats seront conservés. Sont considérés comme vitaux les équipements tels que les chambres froides, l'alarme antieffraction et les systèmes de contrôle d'accès, les réfrigérateurs, les thermo-hygromètres, ou d'autres dispositifs d'enregistrement de la température et de l'humidité, les unités de traitement de l'air et tout équipement utilisé en association avec la suite de la chaîne d'approvisionnement. 3.3.1. Systèmes informatisés Avant la mise en service d'un système informatisé, il faudra prouver, par des études de validation ou de vérification adéquates, que le système est capable d'obtenir les résultats désirés de manière fiable, précise et reproductible.

Une description écrite détaillée du système sera disponible (comprenant le cas échéant des schémas). Le document sera tenu à jour.

Il décrira les principes, les objectifs, les mesures de sécurité, le champ d'application et les principales caractéristiques du système, comment il est utilisé et ses interactions avec d'autres systèmes.

Les données ne pourront être saisies ou modifiées que par les personnes habilitées à le faire.

Les données seront sécurisées par des moyens physiques ou électroniques et protégées contre toute modification accidentelle ou non autorisée. Les données stockées feront périodiquement l'objet d'un contrôle d'accessibilité. Elles seront protégées par des sauvegardes régulières. Les données sauvegardées seront conservées pendant au moins cinq ans, dans un endroit sûr et séparé.

Les procédures à suivre en cas de défaillance ou de rupture du système seront définies. Il faudra notamment prévoir des systèmes de restauration des données. 3.3.2. Qualification et validation Les grossistes détermineront quelle qualification des équipements vitaux et/ou quelle validation du processus essentiel sont nécessaires pour garantir une installation et un fonctionnement corrects. Le champ et l'étendue de ces activités de qualification et/ou de validation (stockage, processus de préparation et d'emballage, etc.) seront déterminés sur la base d'une approche documentée d'évaluation des risques.

Les équipements et processus seront respectivement qualifiés et/ou validés avant leur mise en service et après tout changement important, par exemple après une réparation ou un entretien.

Des rapports de validation et de qualification seront préparés, résumant les résultats obtenus et commentant tout écart observé. Les écarts par rapport aux procédures établies seront documentés et des mesures complémentaires seront prises pour corriger les écarts et éviter qu'ils ne se reproduisent ultérieurement (mesures correctives et préventives CAPA). Les principes des CAPA seront appliqués si nécessaire. Il faudra produire la preuve qu'un processus ou un équipement a obtenu une validation et une acceptation satisfaisante et obtenir l'approbation du personnel concerné. CHAPITRE 4. - Documentation 4.1. Principe Une bonne documentation constitue un élément essentiel du système de qualité. Une documentation écrite évitera les erreurs liées à la communication orale et permet de retracer l'historique des opérations pertinentes qui ponctuent la distribution des médicaments. 4.2. Généralités La documentation comprend toutes les procédures écrites, les instructions, les contrats, les archives et les données, sous format papier ou électronique. La documentation devra être disponible/accessible directement.

En ce qui concerne le traitement des données personnelles des employés, des plaignants ou de toute autre personne physique, c'est la loi du 8 décembre 1992 relative à la protection de la vie privée à l'égard du traitement des données à caractère personnel qui est appliquée.

La documentation sera suffisamment complète en ce qui concerne le champ d'activité du grossiste et compréhensible pour le personnel.

Elle sera rédigée dans un style clair, sans ambiguïté et ne contiendra pas d'erreurs.

La procédure sera approuvée, signée et datée par la personne responsable. La documentation le sera, au besoin, par des personnes habilitées appropriées. Elle ne sera pas manuscrite; toutefois, si cela est nécessaire, un espace suffisant sera prévu à cette fin.

Toute modification de la documentation sera datée et signée; la modification n'empêchera pas la lecture des informations originales.

Le cas échéant, la raison de la modification sera consignée.

Les documents seront conservés pendant au moins cinq ans. Les données personnelles seront supprimées ou rendues anonymes dès que leur stockage n'est plus nécessaire aux fins des activités de distribution.

Chaque employé aura facilement accès à toute la documentation nécessaire à l'exécution de ses tâches.

Il conviendra de veiller à utiliser des procédures valables et approuvées. Le contenu des documents ne présentera aucune ambiguïté le titre, la nature et l'objectif des documents seront clairement indiqués. Ils seront régulièrement révisés et tenus à jour. Un système de gestion des versions sera appliqué aux procédures. Après la révision d'un document, un système sera prévu pour prévenir l'utilisation accidentelle de la version précédente. Les procédures qui ont été remplacées ou qui sont obsolètes seront retirées des stations de travail et archivées.

Pour toute transaction d'entrée, de sortie ou de courtage de médicaments, une documentation sera conservée soit sous forme de factures d'achats-ventes, de bordereaux de livraison, soit sous forme informatisée, soit sous toute autre forme.

Elle inclura au moins les informations suivantes : la date; la dénomination du médicament; la quantité reçue, fournie ou ayant fait l'objet d'un courtage; le nom et l'adresse du fournisseur, du client, du courtier ou du destinataire, selon le cas; et le numéro de lot du médicament, au moins pour les médicaments portant des dispositifs de sécurité (1).

Les renseignements seront enregistrés au moment où chaque opération est effectuée. CHAPITRE 5. - Opérations 5.1. Principe Toutes les actions entreprises par les grossistes garantiront que l'identification du médicament n'est pas perdue et que la distribution en gros du médicament est effectuée dans le respect des informations inscrites sur l'emballage extérieur. Le grossiste utilisera tous les moyens disponibles pour réduire au minimum le risque de voir des médicaments falsifiés entrer dans la chaîne d'approvisionnement légale.

Tous les médicaments distribués dans l'UE par un grossiste doivent être couverts par une autorisation de mise sur le marché accordée par l'AFMPS, l'UE ou par un autre Etat membre.

Tout distributeur autre que le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché qui importe un médicament d'un autre Etat membre notifie son intention d'importer ce médicament au titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et à l'AFMPS. Toutes les opérations clés décrites ci-dessous seront détaillées dans leur intégralité dans une documentation appropriée au sein du système de qualité. 5.2. Qualification des fournisseurs Les grossistes ne doivent se procurer leurs approvisionnements en médicaments qu'auprès des personnes qui soit possèdent elles-mêmes une autorisation de distribution, soit détiennent une autorisation de fabrication couvrant le médicament en question.

Les grossistes recevant des médicaments provenant de pays tiers aux fins de leur importation, c.-à-d. aux fins de leur mise sur le marché de l'UE, doivent être titulaires d'une autorisation de fabrication.

Lorsque le médicament est obtenu auprès d'un autre grossiste, les titulaires de l'autorisation de distribution en gros doivent vérifier que le grossiste qui a fourni le médicament respecte les principes et les lignes directrices de bonnes pratiques de distribution et qu'il détient une autorisation de distribution en gros, par exemple en utilisant la base de données de l'Union. Lorsqu'un médicament est obtenu par courtage, le grossiste doit vérifier que le courtier impliqué est enregistré et qu'il satisfait aux exigences fixées au chapitre III du titre VII. Préalablement à tout achat de médicaments, les fournisseurs devront avoir reçu un agrément et une autorisation appropriés. Cela sera contrôlé par une procédure et les résultats seront documentés et vérifiés périodiquement.

Lorsqu'un nouveau contrat sera conclu avec de nouveaux fournisseurs, le grossiste vérifiera avec toute la diligence requise les qualités, la compétence et la fiabilité de l'autre partie.

Il attachera une attention particulière : i) à la réputation ou la fiabilité du fournisseur, ii) aux offres de médicaments plus susceptibles d'être falsifiés, iii) aux offres importantes de médicaments qui ne sont généralement disponibles qu'en quantité limitée, et iv) aux prix inhabituels. 5.3. Qualification des clients Les distributeurs de médicaments à usage humain doivent garantir qu'ils ne fournissent des médicaments qu'à des personnes qui possèdent elles-mêmes une autorisation de distribution en gros ou qui sont autorisées à délivrer des médicaments au public.

Les distributeurs de médicaments à usage vétérinaire doivent garantir qu'ils ne fournissent des médicaments qu'à des personnes qui possèdent elles-mêmes une autorisation de distribution en gros et, dans le cas de distributeurs en gros chargés d'obligation de service public, également aux personnes qui sont habilitées à délivrer des médicaments au public ou à fournir des médicaments aux responsables d'animaux.

Les vérifications et revérifications périodiques peuvent comporter : la demande des copies des autorisations du client conformément au droit, la vérification du statut sur le site Web de l'AFMPS ou d'une autre autorité compétente, la demande de la preuve des qualifications ou de l'habilitation conformément au droit.

Les grossistes surveilleront leurs transactions et enquêteront sur toute irrégularité observée dans les schémas de vente de substances narcotiques, psychotropes ou d'autres substances dangereuses. Des schémas de vente inhabituels qui peuvent indiquer un détournement ou une mauvaise utilisation du médicament feront l'objet d'une enquête et seront signalés le cas échéant à l'AFMPS. Des mesures seront prises pour garantir l'accomplissement de toute obligation de service public qui leur est imposée. 5.4. Réception des médicaments L'objectif de la fonction de réception est de garantir que la livraison est correcte, que les médicaments proviennent de fournisseurs agréés et qu'ils n'ont subi aucun dégât visible pendant le transport.

Les médicaments nécessitant un stockage spécial ou des mesures de sécurité spéciales seront traités en priorité et, dès que les vérifications adéquates auront été effectuées, ils seront immédiatement transférés dans des infrastructures de stockage appropriées.

Les lots de médicaments destinés aux pays de l'UE et de l'EEE ne doivent pas être transférés dans le stock vendable avant d'avoir obtenu la garantie, conformément aux procédures écrites, qu'ils sont autorisés à être mis sur le marché. Quant aux lots provenant d'un autre Etat membre, leur transfert dans le stock vendable sera précédé d'un contrôle minutieux, effectué par du personnel ayant reçu une formation adéquate, du compte rendu de contrôle visé à l'article 86 du présent arrêté ou d'une autre preuve d'autorisation de mise sur le marché établie sur la base d'un système équivalent. 5.5. Stockage Les médicaments et si nécessaire les produits de soins médicaux seront stockés séparément d'autres produits susceptibles de les dégrader et dans des conditions les protégeant de toute détérioration par la lumière, l'humidité et la température et d'autres facteurs externes.

Une attention particulière sera portée aux produits nécessitant des conditions de stockage spécifiques.

Les conteneurs entrants de médicaments seront nettoyés, le cas échéant, avant le stockage.

Des conditions de stockage adéquates et une sécurité appropriée des stocks doivent être garanties lors des opérations d'entreposage.

La rotation des stocks sera assurée suivant le principe FEFO (premier périmé, premier sorti). Les exceptions seront documentées.

Les médicaments seront traités et stockés de manière à éviter les écoulements, la casse, la contamination et les mélanges de produits.

Ils ne seront pas stockés à même le sol, à moins que l'emballage ne le permette (dans le cas, par exemple de certaines bouteilles de gaz médicinaux).

Les médicaments qui arrivent à expiration ou dont la date de péremption est dépassée seront retirés immédiatement des stocks vendables soit physiquement soit par tout autre moyen électronique équivalent.

Des inventaires des stocks doivent être effectués régulièrement sur la base des exigences législatives. Les irrégularités constatées feront l'objet d'une enquête et seront documentées. 5.6. Destruction des marchandises périmées Les médicaments destinés à être détruits seront identifiés de manière adéquate, séparés des autres et manipulés conformément à une procédure écrite.

La destruction de médicaments sera réalisée dans le respect des exigences nationales ou internationales en matière de manipulation, de transport et d'élimination de ces produits.

Un registre de tous les médicaments détruits sera conservé pendant une période définie. 5.7. Sélection Des contrôles seront en place pour garantir que le médicament sélectionné est le bon. Lors de sa sélection, le médicament aura une durée de conservation résiduelle appropriée. 5.8. Approvisionnement Pour toute fourniture de médicaments, un document (par exemple un bordereau de livraison) sera joint, permettant de connaître la date; le nom et la forme pharmaceutique du médicament ainsi que le numéro de lot, au moins pour les produits portant des dispositifs de sécurité; la quantité fournie; le nom et l'adresse du fournisseur ainsi que le nom et l'adresse de livraison du destinataire (1) (et les locaux de stockage effectifs, si différents) ainsi que les conditions de stockage et de transport applicables. Des registres seront tenus afin de pouvoir retrouver la localisation réelle du médicament. 5.9. Exportation dans des pays tiers L'exportation de médicaments entre dans la définition de la « distribution en gros de médicaments ». Une personne qui exporte des médicaments doit détenir une autorisation de distribution en gros ou une autorisation de fabrication. C'est également le cas si le grossiste exportateur exerce son activité en zone franche.

Les règles de la distribution en gros s'appliquent dans leur totalité dans le cas des exportations de médicaments. Néanmoins, dans le cas de l'exportation de médicaments, ceux-ci n'ont pas besoin d'être couverts par une autorisation de mise sur le marché régie par le droit de l'AFMPS, de l'UE ou d'un autre Etat membre. Les grossistes prendront les mesures appropriées pour éviter que ces médicaments n'arrivent sur le marché de l'UE. Lorsque les grossistes fournissent des médicaments à des personnes dans des pays tiers, ils s'assurent qu'ils ne s'adressent qu'à des personnes qui sont autorisées à recevoir des médicaments en vue d'une distribution en gros ou d'une délivrance au public dans le respect des dispositions juridiques et administratives du pays concerné. CHAPITRE 6. - Plaintes, retours, médicaments suspectés de falsification et retrait du marché 6.1. Principe Toute plainte, tout retour, toute suspicion de falsification et tout retrait du marché doivent être enregistrés et traités avec soin, selon des procédures écrites. Les enregistrements seront mis à la disposition de l'AFMPS. Une évaluation des médicaments retournés devra être effectuée avant d'obtenir une autorisation de remise en stock en vue d'une revente. Une approche cohérente de tous les intervenants de la chaîne d'approvisionnement est nécessaire afin de mener à bien la lutte contre les médicaments falsifiés. 6.2. Plaintes Les plaintes seront enregistrées et mentionneront tous les détails originaux. Une distinction sera faite entre les plaintes relatives à la qualité d'un médicament et celles relatives à la distribution. En cas de plainte relative à la qualité d'un médicament et à un éventuel défaut, le fabricant et/ou le titulaire d'une autorisation de mise sur le marché seront immédiatement informés. Toute plainte relative à la distribution fera l'objet d'une enquête approfondie visant à identifier l'origine ou le motif de la plainte.

Une personne sera nommée pour traiter les plaintes et aura à sa disposition un personnel d'appui suffisant.

Le cas échéant, après enquête et évaluation de la plainte, des mesures de suivi appropriées (y compris les mesures CAPA) seront prises, dont éventuellement une notification à l'AFMPS. 6.3. Retours de médicaments Les médicaments retournés doivent être traités selon une procédure écrite fondée sur le risque prenant en compte le produit concerné, les conditions de stockage spéciales et le temps qui s'est écoulé depuis sa première expédition. Les retours doivent s'effectuer conformément au droit et aux accords contractuels entre les parties.

Les médicaments qui ont quitté les locaux du distributeur ne seront remis dans les stocks vendables que si les conditions suivantes sont remplies : i) les médicaments sont dans leur emballage secondaire non ouvert et intact et sont en bon état;ils ne sont pas arrivés à expiration et n'ont pas été retirés du marché; ii) les médicaments renvoyés par un client non titulaire d'une autorisation de distribution en gros ou par des pharmacies autorisées à fournir des médicaments au public seront toujours remis dans les stocks vendables s'ils sont retournés dans un délai acceptable, par exemple dix jours; iii) le client aura prouvé que les médicaments ont été transportés, stockés et traités conformément aux conditions de stockage spéciales; iv) ils devront avoir été examinés et évalués par une personne suffisamment formée et compétente habilitée à cette fin; v) le distributeur aura une preuve raisonnable que le médicament a été fourni au client concerné (copies du bordereau de livraison original ou identification des numéros de facture, etc.) et le numéro de lot des médicaments portant des dispositifs de sécurité, et rien ne portera à croire qu'il s'agit d'un médicament falsifié.

En outre, pour les médicaments retournés qui exigent une température de stockage particulière, par exemple un stockage à basse température, la remise dans les stocks vendables n'est possible que s'il existe une preuve documentée qu'ils ont été stockés sans interruption dans les conditions autorisées. En cas d'écart, une évaluation du risque doit être effectuée, sur la base de laquelle l'intégrité du produit peut être démontrée. La preuve englobera : i) la livraison au client, ii) l'examen du produit, iii) l'ouverture de l'emballage de transport, iv) le retour du produit dans l'emballage, v) la collecte et le renvoi au distributeur, vi) le renvoi au réfrigérateur du site de distribution. Les médicaments remis dans les stocks vendables seront placés en respectant le principe « premier périmé, premier sorti » (FEFO).

Les médicaments volés qui ont été récupérés ne peuvent pas être remis dans le stock vendable et vendus aux clients. 6.4. Médicaments falsifiés Les grossistes doivent informer immédiatement l'AFMPS et le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché des médicaments qu'ils identifient comme étant falsifiés ou qu'ils soupçonnent d'être falsifiés. Une procédure sera en place pour traiter cette question.

Les données seront enregistrées avec tous les détails originaux et une enquête sera engagée.

Les contrefaçons de médicaments repérées dans les chaînes de distribution seront immédiatement séparées des autres médicaments et stockées dans une zone réservée. Toutes les activités pertinentes en relation avec ces produits seront documentées et les enregistrements seront conservés. 6.5. Retrait du marché de médicaments L'efficacité des dispositions relatives au retrait du marché de médicaments sera évaluée régulièrement (au moins une fois par an).

Les opérations de retrait du marché pourront être engagées rapidement et à tout moment.

Le distributeur devra suivre les instructions contenues dans un message de retrait du marché qui sera, le cas échéant, approuvé par l'AFMPS. Toute opération de retrait du marché sera enregistrée au moment où elle a lieu. Les enregistrements seront facilement accessibles par l'AFMPS. Les enregistrements relatifs à la distribution seront facilement accessibles à toute personne responsable du retrait, et contiendront suffisamment d'informations sur les distributeurs et les clients fournis directement (adresse, numéro de téléphone et/ou de télécopie aux heures de bureau et en dehors des heures de bureau, les numéros de lot, tout au moins pour les médicaments dotés de dispositifs de sécurité, comme l'exige la législation, et les quantités impliquées), notamment dans le cas des médicaments exportés et des échantillons.

L'évolution du processus de retrait du marché sera enregistrée et un rapport final sera rédigé. CHAPITRE 7. - Activités externalisées 7.1. Principe Toute activité couverte par les lignes directrices en matière de BPD qui est externalisée sera correctement définie, acceptée et contrôlée afin d'éviter les malentendus susceptibles d'affecter l'intégrité du médicament. Un contrat écrit aura été conclu entre le donneur d'ordre et le contractant, qui définit clairement les devoirs de chaque partie. 7.2. Donneur d'ordre Le donneur d'ordre est responsable des activités qu'il sous-traite.

Le donneur d'ordre est responsable de l'évaluation des compétences du sous-traitant à réaliser avec succès le travail requis et à veiller au respect des principes et des lignes directrices en matière de BPD, dans le cadre du contrat et au moyen d'audits. Un audit du contractant sera réalisé avant le lancement des activités de sous-traitance et à chaque modification. La fréquence de l'audit sera définie en fonction du risque, lequel dépend de la nature des activités de sous-traitance.

Les audits seront autorisés à tout moment.

Le donneur d'ordre fournira au contractant toutes les informations dont il a besoin pour effectuer les opérations de sous-traitance conformément aux exigences particulières du médicament et à toute autre exigence pertinente. 7.3. Contractant Le contractant disposera de locaux et de matériel adéquats, de procédures, de connaissances et de l'expérience nécessaires pour effectuer le travail confié par le donneur d'ordre.

Le contractant ne déléguera pas, même partiellement, à un tiers le travail que lui a confié le donneur d'ordre, sans l'évaluation des dispositions par celui-ci et son accord préalable et sans un audit du tiers par le donneur d'ordre ou le contractant. Les dispositions prises entre le contractant et un tiers garantiront que les informations relatives à l'autorisation de distribution en gros sont disponibles de la même manière qu'elles le seraient entre le donneur d'ordre d'origine et le contractant.

Le contractant s'abstiendra de toute activité susceptible d'avoir une incidence négative sur la qualité du ou des produits manipulés pour le donneur d'ordre.

Le contractant transmettra toute information susceptible d'avoir une incidence sur la qualité du ou des produits au donneur d'ordre conformément aux dispositions du contrat. CHAPITRE 8. - Auto-Inspections 8.1. Principe Des auto-inspections seront menées pour surveiller la mise en oeuvre et le respect des principes de BPD et pour proposer les mesures correctives nécessaires. 8.2. Auto-inspections Un programme d'auto-inspection sera mis en oeuvre, qui portera sur tous les aspects des BPD et le respect des règlements, des lignes directrices et des procédures dans un laps de temps défini. Les auto-inspections pourront être divisées en plusieurs auto-inspections individuelles de portée limitée.

Les auto-inspections seront conduites de manière impartiale et détaillée par des membres du personnel compétents désignés à cette fin. Des audits réalisés par des experts externes indépendants peuvent également avoir leur utilité, mais ne peuvent se substituer à l'auto-inspection.

Toutes les auto-inspections seront enregistrées. Les rapports contiendront toutes les observations réalisées pendant l'inspection.

Une copie du rapport sera fournie à la direction et à d'autres personnes concernées. Au cas où des irrégularités et/ou des lacunes seraient observées, leur cause devra être déterminée et les mesures correctives et préventives (CAPA) seront documentées et suivies. CHAPITRE 9. - Transport 9.1. Principe Il incombe au grossiste de protéger les médicaments contre la casse, le frelatage et le vol, et de garantir que les conditions de température sont maintenues dans des limites de température acceptables pendant le transport.

Indépendamment du mode de transport, il sera possible de prouver que les médicaments n'ont pas été exposés à des conditions risquant de compromettre leur qualité et leur intégrité. Une approche fondée sur le risque sera suivie lorsqu'il s'agira de planifier le transport. 9.2. Transport Les conditions de stockage dans lesquelles les médicaments doivent être conservés seront maintenues pendant le transport dans les limites définies, comme indiqué par les fabricants et sur l'emballage extérieur.

Tout écart de température ou dommage causé aux médicaments pendant le transport sera signalé au distributeur et au destinataire des médicaments. Une procédure sera également prévue pour enquêter sur les écarts de température et traiter ceux-ci.

Il incombe au grossiste de garantir que les véhicules et l'équipement utilisés pour distribuer, stocker ou manipuler les médicaments sont adaptés à l'usage auquel ils sont destinés et équipés de manière adéquate pour éviter d'exposer les produits à des conditions susceptibles d'affecter la qualité et l'intégrité de l'emballage.

Des procédures écrites seront mises en place quant à l'utilisation et à l'entretien de tous les véhicules et équipements impliqués dans le processus de distribution, y compris les précautions de sécurité et de nettoyage.

Une évaluation des risques des itinéraires de livraisons sera réalisée afin de déterminer les points nécessitant des contrôles de température. L'équipement utilisé pour surveiller le niveau de température dans les véhicules et/ou les conteneurs au cours du transport, sera entretenu et calibré à intervalles réguliers et au moins une fois par an.

Des véhicules et un équipement destinés à cet usage seront utilisés, si possible, lors de la manipulation des médicaments. Si tel n'est pas le cas, des procédures seront en place pour garantir que la qualité du médicament ne sera pas compromise.

Les livraisons seront effectuées à l'adresse indiquée sur le bordereau de livraison et confiées aux bons soins du destinataire ou déposées dans ses locaux. Les médicaments ne seront pas laissés dans des locaux de substitution.

Pour les livraisons urgentes effectuées en dehors des heures de bureau, des personnes seront désignées et des procédures écrites seront disponibles.

Lorsque le transport sera effectué par un tiers, le contrat en place englobera les exigences décrites au chapitre 7. Les transporteurs seront mis au courant par le grossiste des conditions de transport applicables au lot à expédier. Lorsque l'itinéraire de transport inclut des opérations de déchargement et de rechargement ou un stockage de transit dans un terminal de transport, une attention particulière sera accordée à la surveillance de la température, la propreté et la sécurité des infrastructures intermédiaires de stockage.

Il faudra prévoir de limiter au maximum la durée du stockage temporaire, avant l'étape suivante de l'itinéraire. 9.3. Conteneurs, conditionnement et étiquetage Les médicaments seront transportés dans des conteneurs n'ayant aucune incidence négative sur la qualité des produits et offrant une protection adéquate contre les influences extérieures, y compris la contamination.

La sélection du conteneur et du conditionnement se fera sur la base des exigences de stockage et de transport des médicaments; l'espace requis pour la quantité de médicaments; les pics anticipés de température extérieure; la durée maximale estimée de transport y compris le stockage de transit à la douane; l'état de qualification du conditionnement et de validation des conteneurs d'expédition.

Des étiquettes seront apposées sur les conteneurs et fourniront des informations suffisantes sur les exigences en matière de manutention et de stockage et sur les précautions à prendre pour garantir que les médicaments sont manipulés correctement et en toute sécurité en permanence. Les conteneurs permettront l'identification des contenus et de la provenance. 9.4. Produits nécessitant des conditions spéciales En ce qui concerne les livraisons de médicaments nécessitant des conditions spéciales, tels que des substances narcotiques ou psychotropes, le grossiste maintiendra une chaîne d'approvisionnement sûre et fiable, conformément aux exigences définies par l'AFMPS. Des systèmes de contrôle supplémentaires seront prévus pour la livraison de ce type de médicaments. En cas de vol, la situation sera traitée dans le cadre d'un protocole.

Les médicaments comprenant des matériaux hautement actifs et radioactifs seront transportés dans des conteneurs et des véhicules sûrs, adaptés et fiables. Les mesures de sécurité pertinentes seront conformes aux accords internationaux et à la législation nationale.

Pour les médicaments thermosensibles, un équipement homologué (par exemple conditionnement thermique, conteneurs ou véhicules à régulation de température) sera utilisé pour garantir des conditions de transport correctes entre le fabricant, le grossiste et le client.

En cas d'utilisation de véhicules à régulation de température, l'équipement de surveillance des températures utilisé pendant le transport sera entretenu et calibré à intervalles réguliers. Une cartographie des températures dans des conditions représentatives sera réalisée en tenant compte des variations saisonnières.

Les clients qui en font la demande devront obtenir les informations visant à prouver que les conditions thermiques de stockage des médicaments ont été respectées.

En cas d'utilisation de blocs réfrigérants dans des caisses isothermes, ils seront placés de telle manière que le médicament n'entre pas en contact direct avec le bloc réfrigérant. Le personnel sera formé aux procédures d'assemblage des caisses isothermes (configurations saisonnières) et à la réutilisation de blocs réfrigérants.

Un système sera en place pour contrôler la réutilisation des blocs réfrigérants de manière à garantir que des blocs non complètement réfrigérants ne sont pas utilisés par erreur. Les blocs congelés et réfrigérés seront séparés physiquement de manière adéquate.

Le processus de livraison des produits sensibles et le processus de contrôle des variations de température saisonnière seront expliqués dans une procédure écrite. CHAPITRE 1 0. - Dispositions spécifiques applicables aux courtiers 10.1. Principe Un « courtier » est une personne impliquée dans toute activité liée à la vente ou à l'achat de médicaments, à l'exception de la distribution en gros, qui ne comprend pas de manipulation physique et qui consiste à négocier, indépendamment et au nom d'une personne physique ou morale.

Les personnes exerçant des activités de courtage sont soumises à une obligation d'enregistrement. Elles ont une adresse permanente et des coordonnées dans l'Etat membre où elles sont inscrites. Elles communiquent immédiatement à l'AFMPS toute modification de ces informations.

Par définition, les courtiers ne se procurent pas, ne détiennent pas et ne stockent pas des médicaments. Par conséquent, les exigences relatives aux locaux, aux installations et aux équipements, telles qu'énoncées dans l'arrêté ne s'appliquent pas. Toutefois, toutes les autres règles définies dans la loi sur les médicaments et du présent arrêté qui s'appliquent aux grossistes s'appliquent également aux courtiers. 10.2. Système de qualité Le système de qualité d'un courtier sera défini par écrit, approuvé et tenu à jour. Il définira les responsabilités, les processus et la gestion des risques en relation avec les activités.

Le système de qualité comprendra un plan d'urgence qui garantira la mise en oeuvre effective de toute action de retrait du marché ordonnée par l'AFMPS ou engagée en coopération avec le fabricant du médicament concerné ou le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché pour ledit médicament. L'AFMPS doit être immédiatement informée de la mise sur le marché de médicaments soupçonnés d'être falsifiés. 10.3. Personnel Tout membre du personnel impliqué dans des activités de courtage sera formé à la législation nationale et européenne applicable et aux questions relatives aux médicaments falsifiés. 10.4. Documentation Les dispositions générales relatives à la documentation décrites au chapitre 4 s'appliquent.

En outre, au moins les procédures et instructions suivantes, accompagnées des dossiers d'exécution correspondants, seront en place : i) procédure de traitement des plaintes; ii) procédure visant à informer l'AFMPS et les titulaires d'une autorisation de mise sur le marché de l'existence de médicaments soupçonnés d'être falsifiés; iii) procédure d'appui aux retraits du marché; iv) procédure visant à garantir que les médicaments ayant fait l'objet d'un courtage ont une autorisation de mise sur le marché; v) procédure de vérification que les grossistes fournissant les médicaments sont titulaires d'une autorisation de distribution, que les fabricants les fournissant ou les importateurs sont titulaires d'une autorisation de fabrication et que les clients sont autorisés à fournir les médicaments en Belgique ou dans un autre Etat membre concerné; vi) des enregistrements seront conservés soit sous forme de factures d'achat ou de vente ou sous forme électronique, soit sous toute autre forme, comportant pour toute transaction d'entrée, de sortie ou de courtage de médicaments au moins les renseignements suivants : la date; la dénomination du médicament; la quantité reçue; les noms et adresses du fournisseur et du destinataire; et le numéro de lot des médicaments, au moins pour les médicaments portant les dispositifs de sécurité.

Les enregistrements seront mis à la disposition de l'AFMPS, à des fins d'inspection, pendant au moins cinq ans.

Glossaire terminologique : Bonnes pratiques de distribution (BPD) Les BPD font partie intégrante de l'assurance de la qualité qui garantit que la qualité des médicaments est maintenue à tous les stades de la chaîne d'approvisionnement, depuis le site du fabricant jusqu'à la personne autorisée à délivrer des médicaments au public.

Procédure d'exportation : La procédure d'exportation permet la sortie des marchandises hors du territoire de l'Union. Aux fins des présentes lignes directrices, la fourniture par un Etat membre de l'UE de médicaments à un pays signataire de l'accord sur l'Espace économique européen n'est pas considérée comme une exportation.

Médicament falsifié : Tout médicament comme défini à l'article 1, 1bis de la loi sur les médicaments.

Zones franches et entrepôts francs : Les zones franches et entrepôts francs sont des parties du territoire douanier de la Communauté ou des locaux situés sur ce territoire, séparés du reste de celui-ci, dans lesquels : a) les marchandises non communautaires sont considérées, pour l'application des droits à l'importation et des mesures de politique commerciale à l'importation, comme ne se trouvant pas sur le territoire douanier de la Communauté, pour autant qu'elles ne soient pas mises en libre pratique, ni placées sous un autre régime douanier, ni utilisées ou consommées dans des conditions autres que celles prévues par la réglementation douanière;b) les marchandises communautaires, pour lesquelles une réglementation communautaire spécifique le prévoit, bénéficient, du fait de leur placement en zone franche ou en entrepôt franc, de mesures se rattachant, en principe, à l'exportation des marchandises. Détention : Stockage de médicaments.

Transport : Déplacement de médicaments d'un lieu à un autre sans stockage intermédiaire pour des durées injustifiées.

Acquisition : Le fait d'obtenir, de se procurer, d'acheter des médicaments auprès de fabricants, d'importateurs ou de grossistes.

Qualification : Preuve qu'un équipement fonctionne correctement et qu'il donne réellement les résultats escomptés. Le terme de « validation » est parfois élargi et englobe le concept de qualification. (Définition reprise du glossaire des lignes directrices relatives aux BPF, qui se trouve dans le volume 4 d'EudraLex).

Fourniture : Toutes les activités consistant à fournir, à vendre, à donner des médicaments à des grossistes, ou à des personnes autorisées à fournir des médicaments au public.

Gestion du risque qualité : Processus systématique d'évaluation, de contrôle, de communication et d'examen des risques pour la qualité du produit (médicament) tout au long du cycle de vie du produit.

Système de qualité : La somme de tous les aspects d'un système qui applique une politique de qualité et garantit que les objectifs de qualité sont atteints. (Lignes directrices Q9 de la Conférence internationale sur l'harmonisation).

Validation : Preuve que toute procédure, tout processus, tout équipement, tout matériel, toute activité ou tout système conduit réellement aux résultats escomptés (cf. qualification). (Définition reprise du glossaire des lignes directrices relatives au BPF, qui se trouve dans le volume 4 d'EudraLex). » Vu pour être annexé à Notre arrêté du 19 septembre 2013.

PHILIPPE Par le Roi : Le Ministre de la Santé publique, Mme L. ONKELINX