16 NOVEMBRE 2000. - Arrêté royal approuvant la version révisée de la monographie Méthylthionine (chlorure de)

ALBERT II, Roi des Belges, A tous, présents et à venir, Salut.

Vu la loi du 4 juin 1969 portant approbation de la Convention relative à l'élaboration d'une Pharmacopée européenne, faite à Strasbourg le 22 juillet 1964;

Vu l'arrêté royal du 20 mai 1997 approuvant la Pharmacopée européenne, 3ème édition;

Vu l'arrêté royal du 30 novembre 1998 approuvant le premier addendum à la 3ème édition de la Pharmacopée européenne intitulé "ADDENDUM 1998";

Vu l'arrêté royal du 25 janvier 2000 approuvant le deuxième addendum à la 3ème édition de la Pharmacopée européenne intitulé "ADDENDUM 1999";

Vu l'arrêté royal du 20 août 2000 approuvant le troisième addendum à la 3ème édition de la Pharmacopée européenne intitulé "ADDENDUM 2000";

Vu les lois sur le Conseil d'Etat, coordonnées le 12 janvier 1973, notamment l'article 3, § 1er, remplacé par la loi du 9 août 1980Documents pertinents retrouvés type loi prom. 09/08/1980 pub. 11/10/2010 numac 2010000561 source service public federal interieur Loi ordinaire de réformes institutionnelles fermer et modifié par les lois des 16 juin 1989, 4 juillet 1989 et 4 août 1996;

Vu l'urgence;

Considérant qu'il convient en vertu de l'alinéa (b) de l'article 1er de la Convention relative à l'élaboration d'une Pharmacopée européenne, de prendre sans retard les mesures nécessaires pour mettre au plus tôt en application les dispositions issues de la Résolution AP-CSP (99) 6 du Comité de Santé publique du Conseil de l'Europe (Accord partiel) afin de ne pas entraver la libre circulation des médicaments; que ces dispositions doivent être mises en application le 1er juillet 2000;

Sur la proposition de Notre Ministre de la Protection de la consommation, de la Santé Publique et de l'Environnement, Nous avons arrêté et arrêtons :

Article 1er.La monographie révisée, Méthylthionine (chlorure de) de la troisième édition de la Pharmacopée européenne, arrêtée par la Commission européenne de Pharmacopée, et reprise dans l'annexe I du présent arrêté, est approuvée et remplace la monographie correspondante précédemment publiée.

Art. 2.Le présent arrêté produit ses effets le 1er juillet 2000.

Art. 3.Notre Ministre de la Protection de la consommation, de la Santé publique et de l'Environnement est chargée de l'exécution du présent arrêté.

Donné à Bruxelles, le 16 novembre 2000.

ALBERT Par le Roi : La Ministre de la Protection de la consommation, de la Santé publique et de l'Environnement, Mme M. AELVOET

Bijlage - Annexe METHYLTHIONINE (CHLORURE DE) Methylthioninii chloridum Pour la consultation du tableau, voir image C16H18ClN3S,xH2O Mr 319,9 (substance anhydre) DEFINITION Le chlorure de méthylthionine (bleu de méthylène) contient au minimum 95,0 pour cent et au maximum l'équivalent de 101,0 pour cent de chlorure de 3,7-bis(diméthylamino)phénothiazin-5-ylium, calculé par rapport à la substance desséchée.

CARACTERES Poudre cristalline bleu sombre à reflets cuivrés ou cristaux verts à reflets bronzés, solubles dans l'eau, peu solubles dans l'alcool.

IDENTIFICATION A. Dissolvez 10 mg de substance à examiner dans de l'acide chlorhydrique dilué R et complétez à 100 ml avec le même acide.

Prélevez 5 ml de solution et complétez à 100 ml avec de l'acide chlorhydrique dilué R. Examinée de 240 nm à 800 nm (2.2.25), la solution présente 4 maximums d'absorption respectivement à 255-260 nm, 285-290 nm, 675-685 nm et 740-750 nm.

B. Opérez par chromatographie sur couche mince (2.2.27) en utilisant une plaque au gel de silice pour CCM R. Solution à examiner. Dissolvez 10 mg de substance à examiner dans du méthanol R et complétez à 10 ml avec le même solvant. Prélevez 1 ml de solution et complétez à 10 ml avec du méthanol R. Solution témoin. Dissolvez 10 mg de chlorure de méthylthionine SCR dans du méthanol R et complétez à 10 ml avec le même solvant. Prélevez 1 ml de solution et complétez à 10 ml avec du méthanol R. Déposez sur la plaque 2 µl de chaque solution. Développez sur un parcours de 8 cm avec un mélange de 20 volumes d'acide formique anhydre R et de 80 volumes de propanol R. Laissez sécher la plaque à l'air, à l'abri de la lumière. Examinez à la lumière du jour. La tache principale du chromatogramme obtenu avec la solution à examiner est semblable quant à sa position et ses dimensions à la tache principale du chromatogramme obtenu avec la solution témoin. Il peut apparaître, dans les 2 chromatogrammes, une tache secondaire au-dessus de la tache principale.

C. Dissolvez 1 mg environ de substance à examiner dans 10 ml d'eau R. Ajoutez 1 ml d'acide acétique glacial R et 0,1 g de poudre de zinc R. Chauffez jusqu'à ébullition. La solution se décolore. Filtrez et agitez le filtrat. Il se colore en bleu au contact de l'air.

D. Calcinez 50 mg de substance à examiner avec 0,5 g de carbonate de sodium anhydre R. Refroidissez. Dissolvez le résidu dans 10 ml d'acide nitrique dilué R. Filtrez. Le filtrat, sans addition ultérieure d'acide nitrique dilué R, donne la réaction (a) des chlorures (2.3.1).

ESSAI Substances insolubles dans le méthanol. Chauffez à reflux pendant 5 min 1,0 g de substance à examiner avec 20 ml de méthanol R. Filtrez sur filtre de verre fritté (40) taré et lavez le filtre avec du méthanol R jusqu'à obtention d'un filtrat incolore. Séchez le filtre à 100 °C et pesez. La masse du résidu n'est pas supérieure à 10,0 mg (1,0 pour cent).

Substances apparentées. Opérez par chromatographie liquide (2.2.29).

Solution à examiner. Dissolvez 15,0 mg de substance à examiner dans la phase mobile et complétez à 100,0 ml avec la phase mobile.

Solution témoin (a). Dissolvez 15,0 mg d'impureté A de méthylthionine SCR dans la phase mobile et complétez à 100,0 ml avec la phase mobile.

A 1,0 ml de cette solution, ajoutez 1,0 ml de solution à examiner et complétez à 10,0 ml avec la phase mobile.

Solution témoin (b). Prélevez 1,0 ml de solution à examiner et complétez à 100,0 ml avec la phase mobile.

La chromatographie peut être réalisée en utilisant : - une colonne d'acier inoxydable d'une longueur de 0,25 m et d'un diamètre intérieur de 4 mm remplie de gel de silice octadécylsilylé pour chromatographie R (7 µm), - comme phase mobile à un débit de 1 ml/min, un mélange de 27 volumes d'acétonitrile R et de 73 volumes d'un mélange de 3,4 ml d'acide phosphorique R et de 1000 ml d'eau R, - comme détecteur, un spectrophotomètre réglé à 246 nm.

Injectez 20 µl de chaque solution. Ajustez la sensibilité du détecteur de façon que la hauteur du pic correspondant à la substance à examiner (temps de rétention approximatif : 11 min) dans le chromatogramme obtenu avec la solution témoin (a), représente 80 pour cent au moins de l'échelle totale de l'enregistreur. Enregistrez la chromatographie de la solution à examiner pendant 2 fois le temps de rétention du pic principal. L'essai n'est valable que si dans le chromatogramme obtenu avec la solution témoin (a), la résolution entre les pics correspondant à l'impureté A et à la méthylthionine n'est pas inférieure à 1,5. Si nécessaire, ajustez la concentration en acétonitrile dans la phase mobile. S'il apparaît, dans le chromatogramme obtenu avec la solution à examiner, un pic correspondant à l'impureté A, sa surface n'est pas supérieure à 5 fois la surface du pic principal du chromatogramme obtenu avec la solution témoin (b) (5,0 pour cent). S'il apparaît, dans le chromatogramme obtenu avec la solution à examiner, d'autres pics que le pic principal et un pic dû à l'impureté A, la surface d'aucun d'entre eux n'est supérieure à la moitié de la surface du pic principal du chromatogramme obtenu avec la solution témoin (b) (0,5 pour cent) et la somme de leur surface n'est pas supérieure à la surface du pic principal du chromatogramme obtenu avec la solution témoin (b) (1,0 pour cent). Ne tenez pas compte des pics dont la surface est inférieure à 0,1 fois celle du pic principal du chromatogramme obtenu avec la solution témoin (b).

Métaux. Opérez par spectrométrie d'émission atomique dans un plasma d'argon, le détecteur étant constitué soit par un système optique traditionnel, soit par un spectromètre de masse; pour ce dernier, l'indium est utilisé comme étalon interne.

Solution à examiner. Dans une fiole jaugée de 10 ml, dissolvez en agitant 100 mg de substance à examiner dans 9 ml d'eau R, ajoutez 100,0 µl d'une solution à 10 µg/ml d'indium préparée à partir d'une solution de référence pour la spectrométrie atomique à 1,000 g/l d'indium R dans de l'acide nitrique R dilué 50 fois avec de l'eau R. Complétez à 10,0 ml avec de l'eau R. Solutions de référence. Dans une fiole jaugée de 100 ml, introduisez 10,0 ml d'une solution de référence contenant 1,00 µg/ml de chacun des métaux à doser et préparée par dilution avec de l'eau R de solutions élémentaires de référence pour la spectrométrie atomique à 1,000 g/l R des éléments correspondants. Ajoutez 1,00 ml d'une solution à 10 µg/ml d'indium préparée à partir d'une solution de référence pour la spectrométrie atomique à 1,000 g/l d'indium R dans de l'acide nitrique R dilué 50 fois avec de l'eau R. Complétez à 100,0 ml avec de l'eau R. Solution à blanc. Diluez au 1/100 avec de l'eau R la solution à 10 µg/l d'indium utilisée pour les solutions à examiner et de référence.

Pour la consultation du tableau, voir image Perte à la dessiccation (2.2.32). Déterminée à l'étuve à 100-105 °C sur 1,000 g de substance à examiner, la perte à la dessiccation est de 8,0 pour cent à 22,0 pour cent.

Cendres sulfuriques (2.4.14). Déterminé sur 1,0 g de substance à examiner, le taux des cendres sulfuriques n'est pas supérieur à 0,25 pour cent.

DOSAGE Dissolvez en chauffant 0,300 g de substance à examiner dans 30 ml d'eau R. Refroidissez, puis ajoutez 50,0 ml de solution de dichromate de potassium R1 et complétez à 100,0 ml avec de l'eau R. Laissez reposer pendant 10 min. Filtrez et rejetez les 20 premiers millilitres de filtrat. Dans une fiole à col rodé, introduisez 50,0 ml de filtrat, ajoutez 50 ml d'acide sulfurique dilué R et 8,0 ml de solution d'iodure de potassium R. Laissez reposer pendant 5 min à l'abri de la lumière, puis ajoutez 80 ml d'eau R. Titrez par le thiosulfate de sodium 0,1 M en présence de 2 ml de solution d'amidon R ajoutés vers la fin du titrage. Effectuez un titrage à blanc. 1 ml de thiosulfate de sodium 0,1 M correspond à 10,66 mg de C16H18ClN3S. CONSERVATION A l'abri de la lumière et de l'humidité.

IMPURETES Pour la consultation du tableau, voir image A. chlorure de 3-(diméthylamino)-7(méthylamino)phénothiazin-5-ylium. 4.1.1. REACTIFS Solutions élémentaires de référence pour spectrométrie atomique à 1,000 g/l. Ces solutions sont préparées, en milieu généralement acide, à partir de l'élément ou d'un sel de l'élément dont le titre minimum est au moins égal à 99,0 pour cent. La quantité par litre de solution est supérieure à 0,995 g pendant toute la période de garantie, tant que le flacon n'a pas été ouvert. La matière première de départ (élément ou sel) et les caractéristiques du solvant final (nature et acidité, etc.) doivent être mentionnées sur l'étiquette.

Vu pour être annexé à Notre arrêté du 16 novembre 2000.

ALBERT Par le Roi : La Ministre de la Protection de la consommation, de la Santé publique et de l'Environnement, Mme M. AELVOET