16 NOVEMBER 2000. - Koninklijk besluit tot goedkeuring van de herziene monografie Methylthioninechloride

ALBERT II, Koning der Belgen, Aan allen die nu zijn en hierna wezen zullen, Onze Groet.

Gelet op de wet van 4 juni 1969 houdende goedkeuring van de Overeenkomst inzake de samenstelling van een Europese Farmacopee, opgemaakt te Straatsburg op 22 juli 1964;

Gelet op het koninklijk besluit van 20 mei 1997 tot goedkeuring van de Europese Farmacopee, 3de uitgave;

Gelet op het koninklijk besluit van 30 november 1998 tot goedkeuring van het eerste addendum bij de 3de uitgave van de Europese Farmacopee, getiteld "ADDENDUM 1998";

Gelet op het koninklijk besluit van 25 januari 2000 tot goedkeuring van het tweede addendum bij de 3de uitgave van de Europese Farmacopee, getiteld "ADDENDUM 1999";

Gelet op het koninklijk besluit van 20 augustus 2000 tot goedkeuring van het derde addendum bij de 3de uitgave van de Europese Farmacopee, getiteld "ADDENDUM 2000";

Gelet op de wetten op de Raad van State, gecoördineerd op 12 januari 1973, inzonderheid op artikel 3, § 1, vervangen door de wet van 9 augustus 1980 en gewijzigd door de wetten van 16 juni 1989, 4 juli 1989 en 4 augustus 1996;

Gelet op de dringende noodzakelijkheid;

Overwegende dat krachtens alinea (b) van artikel 1 van de Overeenkomst inzake de samenstelling van een Europese Farmacopee, onverwijld de nodige maatregelen dienen getroffen te worden om de beschikkingen die voortvloeien uit de Resolutie AP-CSP (99) 6 van het Volksgezondheidscomité van de Raad van Europa (Gedeeltelijk Akkoord) zo spoedig mogelijk toe te passen ten einde het vrije verkeer van geneesmiddelen niet te hinderen; dat deze beschikkingen van toepassing moeten gemaakt worden op 1 juli 2000;

Op de voordracht van Onze Minister van Consumentenzaken, Volksgezondheid en Leefmilieu, Hebben Wij besloten en besluiten Wij :

Artikel 1.De herziene monografie Methylthioninechloride van de derde uitgave van de Europese Farmacopee vastgelegd door de Europese Farmacopeecommissie, en opgenomen in bijlage I van dit besluit, is goedgekeurd en vervangt de overeenstemmende voordien gepubliceerde monografie.

Art. 2.Dit besluit heeft uitwerking met ingang van 1 juli 2000.

Art. 3.Onze Minister van Consumentenzaken, Volksgezondheid en Leefmilieu is belast met de uitvoering van dit besluit.

Gegeven te Brussel, 16 november 2000.

ALBERT Van Koningswege : De Minister van Consumentenzaken, Volksgezondheid en Leefmilieu, Mevr. M. AELVOET

Bijlage METHYLTHIONINECHLORIDE Methylthioninii chloridum Voor de raadpleging van de tabel, zie beeld C16H18ClN3S, xH2O Mr 319,9 (gedroogde stof) DEFINITIE Methylthioninechloride (methyleenblauw) bevat niet minder dan 95,0 en niet meer dan het equivalent van 101,0 procent 3,7-bis(dimethylamino)-fenothiazine-5-yliumchloride, berekend op de gedroogde stof KENMERKEN Donkerblauw kristallijnpoeder met koperachtige glans of groene kristallen met bronskleurige glans, oplosbaar in water, moeilijk oplosbaar in alcohol IDENTIFICATIE A. Los op 10 mg in verdund zoutzuur R en verdun tot 100 ml met hetzelfde zuur. Neem 5 ml oplossing en verdun tot 100 ml met verdund zoutzuur R. De oplossing vertoont tussen 240 nm en 800 nm (2.2.25) 4 absorptiemaxima, respectievelijk bij 255-260 nm, 285-290 nm, 675-685 nm en 740-750 nm.

B. Onderzoek met behulp van dunnelaagchromatografie (2.2.27), met gebruik van een silicagelplaat voor DLC R Te onderzoeken oplossing. Los op 10 mg in methanol R en verdun tot 10 ml met hetzelfde solvens. Neem 1 ml oplossing en verdun tot 10 ml met methanol R Vergelijkingsoplossing : Los op 10 mg methylthioninechloride CRS in methanol R en verdun tot 10 ml met hetzelfde oplosmiddel. Neem 1 ml oplossing en verdun tot 10 ml met methanol R. Breng afzonderlijk op de plaat 2 µl van elke oplossing. Ontwikkel met een mengsel van 20 vol. dln. watervrij mierezuur R en 80 vol. dln. propanol R over een afstand van 8 cm. Laat de plaat drogen buiten de invloed van licht. Onderzoek bij daglicht. De hoofdvlek op het chromatogram verkregen met de te onderzoeken oplossing is gelijkwaardig aan de hoofdvlek op het chromatogram verkregen met de vergelijkingsoplossing, zowel wat betreft plaats als afmeting. Er kan in de twee chromatogrammen een tweede vlek verschijnen boven de hoofdvlek.

C. Los op ongeveer 1 mg in 10 ml water R. Voeg toe 1 ml sterke azijnzuur R en 0,1 g zinkpoeder R. Verwarm tot koken. De oplossing wordt kleurloos. Filtreer en schudt het filtraat. De oplossing kleurt blauw in contact met de lucht.

D. Gloei 50 mg met 0,5 g watervrij natriumcarbonaat R. Koel af. Los de rest op in 10 ml verdund salpeterzuur R. Filtreer.Het filtraat geeft zonder verdere toevoeging van verdund salpeterzuur R de identiteitsreactie (a) op chloriden (2.3.1).

ONDERZOEK In methanol onoplosbare bestanddelen. Verwarm 1,0 g onder terugvloeikoeling gedurende 5 min. met 20 ml methanol R. Filtreer op een getarreerde glasfilter (40) en was het filter met methanol R tot men een kleurloos filtraat verkrijgt. Droog het filter bij 100 °C en weeg. De massa van het residu bedraagt niet meer dan 10,0 mg (1,0 procent).

Verwante verbindingen. Onderzoek met behulp van vloeistofchromatografie (2.2.29).

Te onderzoeken oplossing. Los op 15,0 mg in mobiele fase en verdun tot 100,0 ml met mobiele fase.

Vergelijkingsoplossing (a). Los op 15,0 mg onzuiverheid A van methylthionine CRS in mobiele fase en verdun tot 100,0 ml met mobiele fase. Voeg toe aan 1,0 ml van deze oplossing 1,0 ml van de onderzoeken oplossing en verdun tot 10,0 ml met mobiele fase.

Vergelijkingsoplossing (b). Verdun 1,0 ml te onderzoeken oplossing tot 100,0 ml met mobiele fase.

De chromatografie kan uitgevoerd worden met behulp van : - een kolom in roestvrij staal met een lengte van 0,25 m en een inwendige diameter van 4 mm, gevuld met silicagel voor chromatografie, octadecylsilyl R (7 µm), - een mobiele fase met een debiet van 1 ml/min, een mengsel van 27 volumedelen acetonitril R en 73 volumedelen van een mengsel van 3,4 ml fosforzuur R en 1000 ml water R, - een spectrofotometer ingesteld bij 246 nm, als detector.

Injecteer 20 µl van elke oplossing. Regel de gevoeligheid van het detector zodat de hoogte van de piek die overeenkomt met de te onderzoeken stof (retentietijd 11 min. ongeveer) in het chromatogram verkregen met de vergelijkingsoplossing (a) ten minste 80 procent van de volledige schaal van de recorder bedraagt. Registreer het chromatogram van de te onderzoeken oplossingen gedurende twee maal de retentietijd van de hoofdpiek. Het onderzoek is slechts geldig indien in het chromatogram verkregen met vergelijkingsoplossing (a), de resolutie tussen de pieken die respectievelijk overeenkomen met onzuiverheid A en methylthionine niet lager is dan 1,5. Pas indien nodig de concentratie acetonitril aan in de mobiele fase. Indien in het chromatogram verkregen met de te onderzoeken oplossing een piek voorkomt die overeenstemt met onzuiverheid A, dan is de oppervlakte niet groter dan 5 maal de oppervlakte van de hoofdpiek in het chromatogram verkregen met vergelijkingsoplossing (b) (5,0 procent) Indien er in het chromatogram verkregen met de te onderzoeken oplossing andere pieken voorkomen dan de hoofdpiek en de piek te wijten aan onzuiverheid A, is de oppervlakte van geen enkele van deze pieken groter dan de helft van de oppervlakte van de hoofdpiek in het chromatogram, verkregen met vergelijkingsoplossing (b) (0,5 procent) en som van hun oppervlakte is niet groter dan de oppervlakte van de hoofdpiek in het chromatogram verkregen met vergelijkingsoplossing (b) (1,0 procent). Houd geen rekening met pieken waarvan de oppervlakte kleiner is dan 0,1 maal de oppervlakte van de hoofdpiek in het chromatogram verkregen met vergelijkingsoplossing (b).

Metalen. Onderzoek met behulp van atoomemissiespectrometrie in een argonplasma waar de detector bestaat uit ofwel een traditioneel optisch systeem ofwel een massaspectrometer, voor deze laatste wordt indium gebruikt als interne standaard.

Te onderzoeken oplossing. Los op in een maatkolf van 10 ml onder schudden 100 mg in 9 ml water R, voeg toe 100,0 µl van een oplossing van indium aan 10 µg/ml bereid vanaf een referentie-oplossing voor atoomspectrometrie van indium aan 1,000 g/l R in salpeterzuur R 50 maal verdund met water R. Verdund tot 10,0 ml met water R. Referentie-oplossingen. Doe in een maatkolf van 100 ml 10,0 ml van een referentie-oplossing die 1,00 µg/ml van elk van de te bepalen metalen bevat en bereid door verdunning met water R van elementaire referentie-oplossingen voor atoomspectrometrie aan 1,000 g/l R van de overeenkomstige elementen. Voeg toe 1,00 ml van een oplossing van indium aan 10 µg/ml bereid vertrekkende van een referentie-oplossing voor atoomspectrometrie van indium aan 1,000 g/l R in salpeterzuur R 50 maal verdund met water R. Verdun tot 100,0 ml met water R. Blanco-oplossing. Verdun 100 maal de oplossing van indium aan 10 µg/l gebruikt voor de te onderzoeken oplossingen en de referentie-oplossingen.

Voor de raadpleging van de tabel, zie beeld Massaverlies na drogen (2.2.32). Na drogen van 1,000 g in een droogstoof bij 100-105 °C bedraagt het massaverlies niet minder dan 8,0 procent en niet meer dan 22,0 procent.

Sulfaatas (2.4.14). De massa van de sulfaatas van 1,0 g bedraagt niet meer dan 0,25 procent GEHALTE Los op, onder verwarmen 0,300 g in 30 ml water R. Koel af en voeg toe 50,0 ml kaliumdichromaatoplossing R1 en verdun tot 100,0 ml met water R. Laat staan gedurende 10 min. Filtreer en verwerp de eerste 20 ml van het filtraat. Breng in een kolf met ingeslepen stop 50,0 ml van het filtraat, voeg toe 50 ml verdund zwavelzuur R en 8,0 ml kaliumjodideoplossing R. Laat staan gedurende 5 min. buiten de invloed van licht, voeg toe 80 ml water R. Titreer met natriumthiosulfaat 0,1 M met gebruik van 2 ml zetmeeloplossing R als indicator toegevoegd op het einde van de titratie. Voer een blancotitratie uit. 1 ml natriumthiosulfaat 0,1 M is equivalent met 10,66 mg C16H18ClN3S BEWARING Buiten de invloed van licht en vocht.

ONZUIVERHEDEN Voor de raadpleging van de tabel, zie beeld A. 3-(dimethylamino)-7-(methylamino)fenothiazin-5-yliumchloride 4.1.1. REAGENTIA Elementaire referentie-oplossingen voor atoomspectrometrie aan 1,000 g/l. Deze oplossingen worden bereid, in het algemeen in zuur milieu, vanaf een element of een zout van een element waarvan de titer minstens 99,0 procent bedraagt. De hoeveelheid per liter oplossing is niet lager dan 0,995 g tijdens de ganse garantieperiode, zolang de recipiënt niet geopend is. De startgrondstof (element of zout ) en de kenmerken van het uiteindelijke oplosmiddel (aard en aciditeit, etc.) moeten worden vermeld op het etiket.

Gezien om te worden gevoegd bij Ons besluit van 16 november 2000.

ALBERT Van Koningswege : De Minister van Consumentenzaken, Volksgezondheid en Leefmilieu, Mevr. M. AELVOET