Etaamb.openjustice.be
Meertalige weergave van Koninklijk Besluit van 19/04/2001
← Terug naar "Koninklijk besluit tot goedkeuring van de herziene monografie geconjugeerd haemophilus type b vaccin van de 3de uitgave van de Europese farmacopee "
Koninklijk besluit tot goedkeuring van de herziene monografie geconjugeerd haemophilus type b vaccin van de 3de uitgave van de Europese farmacopee Koninklijk besluit tot goedkeuring van de herziene monografie geconjugeerd haemophilus type b vaccin van de 3de uitgave van de Europese farmacopee
MINISTERIE VAN SOCIALE ZAKEN, VOLKSGEZONDHEID EN LEEFMILIEU MINISTERIE VAN SOCIALE ZAKEN, VOLKSGEZONDHEID EN LEEFMILIEU
19 APRIL 2001. - Koninklijk besluit tot goedkeuring van de herziene 19 APRIL 2001. - Koninklijk besluit tot goedkeuring van de herziene
monografie geconjugeerd haemophilus type b vaccin van de 3de uitgave monografie geconjugeerd haemophilus type b vaccin van de 3de uitgave
van de Europese farmacopee van de Europese farmacopee
ALBERT II, Koning der Belgen, ALBERT II, Koning der Belgen,
Aan allen die nu zijn en hierna wezen zullen, Onze Groet. Aan allen die nu zijn en hierna wezen zullen, Onze Groet.
Gelet op de wet van 4 juni 1969 houdende goedkeuring van de Gelet op de wet van 4 juni 1969 houdende goedkeuring van de
Overeenkomst inzake de samenstelling van een Europese Farmacopee, Overeenkomst inzake de samenstelling van een Europese Farmacopee,
opgemaakt te Straatsburg op 22 juli 1964; opgemaakt te Straatsburg op 22 juli 1964;
Gelet op het koninklijk besluit van 20 mei 1997 tot goedkeuring van de Gelet op het koninklijk besluit van 20 mei 1997 tot goedkeuring van de
Europese Farmacopee, 3de uitgave; Europese Farmacopee, 3de uitgave;
Gelet op het koninklijk besluit van 30 november 1998 tot goedkeuring Gelet op het koninklijk besluit van 30 november 1998 tot goedkeuring
van het eerste addendum bij de 3de uitgave van de Europese Farmacopee, van het eerste addendum bij de 3de uitgave van de Europese Farmacopee,
getiteld "ADDENDUM 1998"; getiteld "ADDENDUM 1998";
Gelet op het koninklijk besluit van 25 januari 2000 tot goedkeuring Gelet op het koninklijk besluit van 25 januari 2000 tot goedkeuring
van het tweede addendum bij de 3de uitgave van de Europese Farmacopee, van het tweede addendum bij de 3de uitgave van de Europese Farmacopee,
getiteld "ADDENDUM 1999"; getiteld "ADDENDUM 1999";
Gelet op het koninklijk besluit van 20 augustus 2000 tot goedkeuring Gelet op het koninklijk besluit van 20 augustus 2000 tot goedkeuring
van het derde addendum bij de 3de uitgave van de Europese Farmacopee, van het derde addendum bij de 3de uitgave van de Europese Farmacopee,
getiteld "ADDENDUM 2000"; getiteld "ADDENDUM 2000";
Gelet op het koninklijk besluit van 18 januari 2001 tot goedkeuring Gelet op het koninklijk besluit van 18 januari 2001 tot goedkeuring
van het vierde addendum bij de 3de uitgave van de Europese Farmacopee, van het vierde addendum bij de 3de uitgave van de Europese Farmacopee,
getiteld "ADDENDUM 2001"; getiteld "ADDENDUM 2001";
Gelet op de wetten op de Raad van State, gecoördineerd op 12 januari Gelet op de wetten op de Raad van State, gecoördineerd op 12 januari
1973, inzonderheid op artikel 3, § 1, vervangen door de wet van 9 1973, inzonderheid op artikel 3, § 1, vervangen door de wet van 9
augustus 1980 en gewijzigd bij de wetten van 16 juni 1989, 4 juli 1989 augustus 1980 en gewijzigd bij de wetten van 16 juni 1989, 4 juli 1989
en 4 augustus 1996; en 4 augustus 1996;
Gelet op de dringende noodzakelijkheid; Gelet op de dringende noodzakelijkheid;
Overwegende dat krachtens alinea (b) van artikel 1 van de Overeenkomst Overwegende dat krachtens alinea (b) van artikel 1 van de Overeenkomst
inzake de samenstelling van een Europese Farmacopee, onverwijld de inzake de samenstelling van een Europese Farmacopee, onverwijld de
nodige maatregelen dienen getroffen te worden om de beschikkingen die nodige maatregelen dienen getroffen te worden om de beschikkingen die
voortvloeien uit de Resolutie AP-CSP (00) 3 van het voortvloeien uit de Resolutie AP-CSP (00) 3 van het
Volksgezondheidscomité van de Raad van Europa (Gedeeltelijk Akkoord) Volksgezondheidscomité van de Raad van Europa (Gedeeltelijk Akkoord)
zo spoedig mogelijk toe te passen ten einde het vrije verkeer van zo spoedig mogelijk toe te passen ten einde het vrije verkeer van
geneesmiddelen niet te hinderen; dat deze beschikkingen van toepassing geneesmiddelen niet te hinderen; dat deze beschikkingen van toepassing
moeten gemaakt worden op 1 september 2000; moeten gemaakt worden op 1 september 2000;
Op de voordracht van Onze Minister van Consumentenzaken, Op de voordracht van Onze Minister van Consumentenzaken,
Volksgezondheid en Leefmilieu, Volksgezondheid en Leefmilieu,
Hebben Wij besloten en besluiten Wij : Hebben Wij besloten en besluiten Wij :

Artikel 1.De herziene monografie Geconjugeerd Haemophilus type B

Artikel 1.De herziene monografie Geconjugeerd Haemophilus type B
vaccin van de derde uitgave van de Europese Farmacopee vastgelegd door vaccin van de derde uitgave van de Europese Farmacopee vastgelegd door
de Europese Farmacopeecommissie, en opgenomen in bijlage I van dit de Europese Farmacopeecommissie, en opgenomen in bijlage I van dit
besluit, is goedgekeurd en vervangt de overeenstemmende voordien besluit, is goedgekeurd en vervangt de overeenstemmende voordien
gepubliceerde monografie. gepubliceerde monografie.

Art. 2.Dit besluit heeft uitwerking met ingang van 1 september 2000.

Art. 2.Dit besluit heeft uitwerking met ingang van 1 september 2000.

Art. 3.Onze Minister van Consumentenzaken, Volksgezondheid en

Art. 3.Onze Minister van Consumentenzaken, Volksgezondheid en
Leefmilieu is belast met de uitvoering van dit besluit. Leefmilieu is belast met de uitvoering van dit besluit.
Gegeven te Châteauneuf-de-Grasse, 19 april 2001. Gegeven te Châteauneuf-de-Grasse, 19 april 2001.
ALBERT ALBERT
Van Koningswege : Van Koningswege :
De Minister van Consumentenzaken, Volksgezondheid en Leefmilieu, De Minister van Consumentenzaken, Volksgezondheid en Leefmilieu,
Mevr. M. AELVOET Mevr. M. AELVOET
Bijlage I Bijlage I
HAEMOPHILUS TYPE B VACCIN, GECONJUGEERD HAEMOPHILUS TYPE B VACCIN, GECONJUGEERD
VACCINUM HAEMOPHILI STIRPE B CONJUGATUM VACCINUM HAEMOPHILI STIRPE B CONJUGATUM
DEFINITIE DEFINITIE
Het geconjugeerd Haemophilus type b vaccin is een vloeibaar of Het geconjugeerd Haemophilus type b vaccin is een vloeibaar of
gevriesdroogd preparaat van een polysaccharide bekomen vertrekkende gevriesdroogd preparaat van een polysaccharide bekomen vertrekkende
van de geschikte stam van Haemophilus influenzae type b gebonden met van de geschikte stam van Haemophilus influenzae type b gebonden met
een covalente binding aan een dragereiwit. De polysaccharide is het een covalente binding aan een dragereiwit. De polysaccharide is het
polyribosylribitolfosfaat, ook genoemd PRF, een lineaire co-polymeer, polyribosylribitolfosfaat, ook genoemd PRF, een lineaire co-polymeer,
opgebouwd uit 3-ss-D- ribofuranosyl- (1 ?d 1) ribitol-5-fosfaat [(C10H19O12P)n] opgebouwd uit 3-ss-D- ribofuranosyl- (1 ?d 1) ribitol-5-fosfaat [(C10H19O12P)n]
B eenheden, met een vastgestelde moleculaire grootte. Het dragereiwit B eenheden, met een vastgestelde moleculaire grootte. Het dragereiwit
verbonden aan de polysaccharide is in staat een immuunrespons te verbonden aan de polysaccharide is in staat een immuunrespons te
induceren van de B-lymfocyten, afhankelijk van de T-lymfocyten, ten induceren van de B-lymfocyten, afhankelijk van de T-lymfocyten, ten
opzichte van de polysaccharide. opzichte van de polysaccharide.
Het vaccin voldoet aan de monografie Vaccins voor humaan gebruik Het vaccin voldoet aan de monografie Vaccins voor humaan gebruik
(0153). (0153).
PRODUCTIE PRODUCTIE
ALGEMENE VOORSCHRIFTEN ALGEMENE VOORSCHRIFTEN
De productie van de PFR en het dragereiwit is gesteund op een De productie van de PFR en het dragereiwit is gesteund op een
zaaivirussysteem, waarvan is aangetoond dat het op een constante zaaivirussysteem, waarvan is aangetoond dat het op een constante
manier een geconjugeerd haemophilus type B vaccin oplevert met een manier een geconjugeerd haemophilus type B vaccin oplevert met een
aanvaardbare immunogene activiteit en veiligheid voor de mens. aanvaardbare immunogene activiteit en veiligheid voor de mens.
De productiemethode wordt gevalideerd om aan te tonen dat het product, De productiemethode wordt gevalideerd om aan te tonen dat het product,
indien onderzocht, zou voldoen aan het onderzoek op abnormale indien onderzocht, zou voldoen aan het onderzoek op abnormale
toxiciteit van immuunsera en vaccins voor humaan gebruik (2.6.9). toxiciteit van immuunsera en vaccins voor humaan gebruik (2.6.9).
Tijdens de ontwikkelingsstudies en elke keer het nodig is de Tijdens de ontwikkelingsstudies en elke keer het nodig is de
productiemethode te hervalideren moet er worden aangetoond met een productiemethode te hervalideren moet er worden aangetoond met een
onderzoek op dieren dat het vaccin in staat is om op regelmatige wijze onderzoek op dieren dat het vaccin in staat is om op regelmatige wijze
een immuunrespons van de B-lymfocyten, afhankelijk van de een immuunrespons van de B-lymfocyten, afhankelijk van de
T-lymfocyten, te induceren. T-lymfocyten, te induceren.
De stabiliteit van de eindpartij en de relevante intermediaire stoffen De stabiliteit van de eindpartij en de relevante intermediaire stoffen
wordt geëvalueerd met behulp van een of meerdere indicatieve wordt geëvalueerd met behulp van een of meerdere indicatieve
onderzoeken. De indicatieve stabiliteitonderzoeken zijn bijvoorbeeld onderzoeken. De indicatieve stabiliteitonderzoeken zijn bijvoorbeeld
de bepaling van de grootte van de molecuul, de bepaling van vrij PRF de bepaling van de grootte van de molecuul, de bepaling van vrij PRF
in het conjugaat en het onderzoek op immunogeen vermogen bij de muis. in het conjugaat en het onderzoek op immunogeen vermogen bij de muis.
In functie van de resultaten van het onderzoek op de stabiliteit In functie van de resultaten van het onderzoek op de stabiliteit
worden de specificaties voor de vrijgave van de partijen vastgelegd worden de specificaties voor de vrijgave van de partijen vastgelegd
voor deze indicatieve onderzoeken om aan te tonen dat het vaccin voor deze indicatieve onderzoeken om aan te tonen dat het vaccin
bevredigend zal zijn aan het eind van de geldigheidstermijn. bevredigend zal zijn aan het eind van de geldigheidstermijn.
ZAAIVIRUSSEN ZAAIVIRUSSEN
Er is aangetoond dat de zaaivirussen van H. influenza type B vrij zijn Er is aangetoond dat de zaaivirussen van H. influenza type B vrij zijn
van contaminanten via onderzoek van een uitstrijkje met gramkleuring van contaminanten via onderzoek van een uitstrijkje met gramkleuring
en via enting op geschikte milieus. en via enting op geschikte milieus.
Verschillende microscopische velden worden onderzocht bij hoge Verschillende microscopische velden worden onderzocht bij hoge
vergroting zodat ten minste 10 000 organismen worden onderzocht. vergroting zodat ten minste 10 000 organismen worden onderzocht.
Het milieu gebruikt voor het behoud van de leefbaarheid van de stam, Het milieu gebruikt voor het behoud van de leefbaarheid van de stam,
hetzij in gevriesdroogde of vervroren vorm, bevat geen enkele complexe hetzij in gevriesdroogde of vervroren vorm, bevat geen enkele complexe
stof van dierlijke oorsprong. stof van dierlijke oorsprong.
Het is aanbevolen dat PRF, geproduceerd met behulp van een Het is aanbevolen dat PRF, geproduceerd met behulp van een
viruszaaisysteem, wordt gekarakteriseerd met behulp van kern viruszaaisysteem, wordt gekarakteriseerd met behulp van kern
magnetische resonantie (2.2.33). magnetische resonantie (2.2.33).
POLYSACCHARIDE VAN H. INFLUENZAE TYPE B (PRF) POLYSACCHARIDE VAN H. INFLUENZAE TYPE B (PRF)
H. influenzae type b wordt gekweekt in een vloeibaar milieu dat geen H. influenzae type b wordt gekweekt in een vloeibaar milieu dat geen
polysacchariden bevat met hoge molecuulmassa; indien een bestanddeel polysacchariden bevat met hoge molecuulmassa; indien een bestanddeel
van het milieu bloedbestanddelen bevat moet de productiemethode worden van het milieu bloedbestanddelen bevat moet de productiemethode worden
gevalideerd om aan te tonen dat na de zuiveringsstap deze niet meer gevalideerd om aan te tonen dat na de zuiveringsstap deze niet meer
detecteerbaar zijn. De bacteriologische zuiverheid van de cultuur detecteerbaar zijn. De bacteriologische zuiverheid van de cultuur
wordt nagegaan met geschikte methoden. De cultuur kan vervolgens wordt nagegaan met geschikte methoden. De cultuur kan vervolgens
worden geïnactiveerd. De PRF wordt gescheiden van het cultuurmilieu en worden geïnactiveerd. De PRF wordt gescheiden van het cultuurmilieu en
gezuiverd met een geschikte methode. De vluchtige bestanddelen, gezuiverd met een geschikte methode. De vluchtige bestanddelen,
waaronder water, vervat in de gezuiverde polysaccharide worden bepaald waaronder water, vervat in de gezuiverde polysaccharide worden bepaald
met een geschikte methode zoals thermogravimetrie (2.2.34). Het met een geschikte methode zoals thermogravimetrie (2.2.34). Het
resultaat van de bepaling wordt gebruikt om de resultaten te berekenen resultaat van de bepaling wordt gebruikt om de resultaten te berekenen
van sommige onderzoeken ten opzichte van de gedroogde stof volgens de van sommige onderzoeken ten opzichte van de gedroogde stof volgens de
hieronder beschreven aanduidingen. hieronder beschreven aanduidingen.
Enkel PRF dat beantwoordt aan de hierna volgende vereisten mag worden Enkel PRF dat beantwoordt aan de hierna volgende vereisten mag worden
gebruikt bij de bereiding van het conjugaat. gebruikt bij de bereiding van het conjugaat.
Identificatie. PRF wordt geïdentificeerd met behulp van een Identificatie. PRF wordt geïdentificeerd met behulp van een
immunochemische methode (2.7.1) of een andere geschikte methode, immunochemische methode (2.7.1) of een andere geschikte methode,
bijvoorbeeld 1H kernmagnetische resonantiespectrometrie (2.2.33). bijvoorbeeld 1H kernmagnetische resonantiespectrometrie (2.2.33).
Verdeling van de moleculaire grootte. Het percentage PRF geëlueerd Verdeling van de moleculaire grootte. Het percentage PRF geëlueerd
vóór een bepaalde KD-waarde en binnen een gegeven KD-interval wordt vóór een bepaalde KD-waarde en binnen een gegeven KD-interval wordt
bepaald met exclusiechromatografie (2.2.30). Een aanvaardbare waarde bepaald met exclusiechromatografie (2.2.30). Een aanvaardbare waarde
voor elk overwogen product wordt vastgesteld en er moet worden voor elk overwogen product wordt vastgesteld en er moet worden
aangetoond dat elke partij PRF voldoet aan deze limiet. Limieten voor aangetoond dat elke partij PRF voldoet aan deze limiet. Limieten voor
recent goedgekeurde producten, die gebruik maken van de aangeduide recent goedgekeurde producten, die gebruik maken van de aangeduide
stationaire fasen worden ter informatie weergegeven in tabel 1219.-1. stationaire fasen worden ter informatie weergegeven in tabel 1219.-1.
Waar van toepassing wordt de grootte van de moleculen eveneens Waar van toepassing wordt de grootte van de moleculen eveneens
gedetermineerd na chemische wijziging van de polysaccharide. gedetermineerd na chemische wijziging van de polysaccharide.
Vloeistofchromatografie (2.2.29) met detectie onder meerdere hoeken Vloeistofchromatografie (2.2.29) met detectie onder meerdere hoeken
van de dispersie van laserlicht kan eveneens worden gebruikt voor de van de dispersie van laserlicht kan eveneens worden gebruikt voor de
bepaling van de verdeling van de moleculaire grootte. bepaling van de verdeling van de moleculaire grootte.
Tabel 1219.-1. B Kenmerken van producten en specificaties van PRF en Tabel 1219.-1. B Kenmerken van producten en specificaties van PRF en
dragereiwit in momenteel goedgekeurde producten. dragereiwit in momenteel goedgekeurde producten.
Voor de raadpleging van de tabel, zie beeld Voor de raadpleging van de tabel, zie beeld
Een gevalideerde bepalingsmethode van de polymerisatiegraad of de het Een gevalideerde bepalingsmethode van de polymerisatiegraad of de het
gewogen gemiddelde van de molecuulmassa en de spreiding van de gewogen gemiddelde van de molecuulmassa en de spreiding van de
molecuul massa kunnen worden gebruikt in plaats van de bepaling van de molecuul massa kunnen worden gebruikt in plaats van de bepaling van de
distributie van moleculaire grootte. distributie van moleculaire grootte.
Ribose (2.5.31). Niet minder dan 32 procent berekend op de gedroogde Ribose (2.5.31). Niet minder dan 32 procent berekend op de gedroogde
stof. stof.
Fosfor (2.5.18). Berekend op de gedroogde stof bedraagt het gehalte Fosfor (2.5.18). Berekend op de gedroogde stof bedraagt het gehalte
niet minder dan 6,8 procent en niet meer dan 9,0 procent. niet minder dan 6,8 procent en niet meer dan 9,0 procent.
Eiwitten (2.5.16). Het gehalte aan eiwitten is niet hoger dan 1,0 Eiwitten (2.5.16). Het gehalte aan eiwitten is niet hoger dan 1,0
procent berekend op de gedroogde stof. Gebruik een voldoende procent berekend op de gedroogde stof. Gebruik een voldoende
hoeveelheid PRF om de detectie van de eiwitten toe te laten vanaf een hoeveelheid PRF om de detectie van de eiwitten toe te laten vanaf een
concentratie van 1 procent of hoger. concentratie van 1 procent of hoger.
Nucleïnezuren (2.5.17). Het gehalte is niet hoger dan 1,0 procent, Nucleïnezuren (2.5.17). Het gehalte is niet hoger dan 1,0 procent,
berekend op de gedroogde stof. berekend op de gedroogde stof.
Bacteriële endotoxinen (2.6.14). De limietconcentratie bedraagt 25 IE. Bacteriële endotoxinen (2.6.14). De limietconcentratie bedraagt 25 IE.
endotoxinen per microgram PRF. endotoxinen per microgram PRF.
Residuele reagentia. Waar van toepassing worden onderzoeken uitgevoerd Residuele reagentia. Waar van toepassing worden onderzoeken uitgevoerd
voor het bepalen van residuele reagentia die worden gebruikt tijdens voor het bepalen van residuele reagentia die worden gebruikt tijdens
de inactivering en de zuivering. Er wordt een aanvaardbare limiet de inactivering en de zuivering. Er wordt een aanvaardbare limiet
vastgelegd voor elk reagens en voor elk beschouwd product en er wordt vastgelegd voor elk reagens en voor elk beschouwd product en er wordt
aangetoond dat elke partij PRF voldoet aan deze limieten. Indien aangetoond dat elke partij PRF voldoet aan deze limieten. Indien
validatie de verwijdering van de residuele reagentia heeft aangetoond, validatie de verwijdering van de residuele reagentia heeft aangetoond,
kan het onderzoek op PRF worden weggelaten. kan het onderzoek op PRF worden weggelaten.
DRAGEREIWIT. DRAGEREIWIT.
Het dragereiwit wordt zodanig gekozen dat eenmaal geconjugeerd met de Het dragereiwit wordt zodanig gekozen dat eenmaal geconjugeerd met de
PRF dit in staat zou zijn een immuunrespons te induceren van de PRF dit in staat zou zijn een immuunrespons te induceren van de
B-lymfocyten, afhankelijk van de T-lymfocyten. De huidig goedgekeurde B-lymfocyten, afhankelijk van de T-lymfocyten. De huidig goedgekeurde
dragereiwitten en koppelingsmethoden zijn ter informatie opgenomen in dragereiwitten en koppelingsmethoden zijn ter informatie opgenomen in
tabel 1219.-1. De dragereiwitten worden geproduceerd vanaf een tabel 1219.-1. De dragereiwitten worden geproduceerd vanaf een
geschikte micro-organismencultuur. De bacteriologische zuiverheid van geschikte micro-organismencultuur. De bacteriologische zuiverheid van
de cultuur wordt nagegaan. De cultuur kan worden geïnactiveerd. Het de cultuur wordt nagegaan. De cultuur kan worden geïnactiveerd. Het
dragereiwit wordt gezuiverd met een geschikte methode. dragereiwit wordt gezuiverd met een geschikte methode.
Enkel het dragereiwit dat voldoet aan de hieronder beschreven Enkel het dragereiwit dat voldoet aan de hieronder beschreven
onderzoeken kan worden gebruikt voor de bereiding van het conjugaat. onderzoeken kan worden gebruikt voor de bereiding van het conjugaat.
Identificatie. Het dragereiwit wordt geïdentificeerd met behulp van Identificatie. Het dragereiwit wordt geïdentificeerd met behulp van
een geschikte immunochemische methode (2.7.1). een geschikte immunochemische methode (2.7.1).
Steriliteit (2.6.1). Gebruik voor elk milieu 10 ml of het equivalent Steriliteit (2.6.1). Gebruik voor elk milieu 10 ml of het equivalent
van 100 dosissen waarbij men de kleinste hoeveelheid kiest. van 100 dosissen waarbij men de kleinste hoeveelheid kiest.
Difterie B anatoxine. Het difterie B anatoxine wordt bereid volgens de Difterie B anatoxine. Het difterie B anatoxine wordt bereid volgens de
aanduidingen gegeven in de monografie Geadsorbeerd difterievaccin aanduidingen gegeven in de monografie Geadsorbeerd difterievaccin
(0443) en voldoet aan de vereisten voor het gezuiverde anatoxine in (0443) en voldoet aan de vereisten voor het gezuiverde anatoxine in
bulk. bulk.
Tetanus B anatoxine. Het tetanus B anatoxine wordt bereid volgens de Tetanus B anatoxine. Het tetanus B anatoxine wordt bereid volgens de
aanduidingen gegeven in de monografie Tetanusvaccin, geadsorbeerd aanduidingen gegeven in de monografie Tetanusvaccin, geadsorbeerd
(0452) en voldoet aan de vereisten voor het gezuiverde anatoxine in (0452) en voldoet aan de vereisten voor het gezuiverde anatoxine in
bulk behalve wanneer de antigeenzuiverheid niet lager is dan 1500 Lf bulk behalve wanneer de antigeenzuiverheid niet lager is dan 1500 Lf
per milligram eiwitstikstof. per milligram eiwitstikstof.
Difterie - eiwit CRM 197. Bevat niet minder dan 90 procent difterie - Difterie - eiwit CRM 197. Bevat niet minder dan 90 procent difterie -
eiwit CRM 197, bepaald met behulp van een geschikte methode. Er worden eiwit CRM 197, bepaald met behulp van een geschikte methode. Er worden
voor de validatie of in routine geschikte onderzoeken uitgevoerd om voor de validatie of in routine geschikte onderzoeken uitgevoerd om
aan te tonen dat het product niet toxisch is. aan te tonen dat het product niet toxisch is.
Proteïnecomplex van de buitenste membraan van Neisseria meningitidis Proteïnecomplex van de buitenste membraan van Neisseria meningitidis
groep B (OMP). OMP voldoet aan de volgende onderzoeken op groep B (OMP). OMP voldoet aan de volgende onderzoeken op
lipopolysacchariden en pyrogenen. lipopolysacchariden en pyrogenen.
Lipopolysacchariden. OMP bevat niet meer dan 8 procent Lipopolysacchariden. OMP bevat niet meer dan 8 procent
lipopolysacchariden, bepaald met een geschikte methode. lipopolysacchariden, bepaald met een geschikte methode.
Pyrogenen (2.6.8.). Spuit in bij elk konijn 0,25 |gmg OMP per kilogram Pyrogenen (2.6.8.). Spuit in bij elk konijn 0,25 |gmg OMP per kilogram
lichaamsgewicht lichaamsgewicht
CONJUGAAT IN BULK CONJUGAAT IN BULK
Om te kunnen worden geconjugeerd ondergaat PRF een chemische Om te kunnen worden geconjugeerd ondergaat PRF een chemische
wijziging.; het wordt over het algemeen gedeeltelijk gedepolymeriseerd wijziging.; het wordt over het algemeen gedeeltelijk gedepolymeriseerd
voor of tijdens deze wijziging. Reactieve functionele groepen of voor of tijdens deze wijziging. Reactieve functionele groepen of
spacers kunnen worden ingebracht in het dragereiwit of PRF vóór het spacers kunnen worden ingebracht in het dragereiwit of PRF vóór het
bekomen van het conjugaat. Teneinde de regelmatigheid van het proces bekomen van het conjugaat. Teneinde de regelmatigheid van het proces
te controleren wordt de derivatiegraad bepaald. Het conjugaat wordt te controleren wordt de derivatiegraad bepaald. Het conjugaat wordt
bekomen door PRF en het dragereiwit te verbinden met een covalente bekomen door PRF en het dragereiwit te verbinden met een covalente
binding.Het wordt onderworpen aan een zuivering om de residuele binding.Het wordt onderworpen aan een zuivering om de residuele
reagentia te elimineren en wanneer van toepassing worden de resterende reagentia te elimineren en wanneer van toepassing worden de resterende
vrije functionele groepen geneutraliseerd tijdens de fabricatie met vrije functionele groepen geneutraliseerd tijdens de fabricatie met
behulp van maskerende agentia. behulp van maskerende agentia.
Enkel een conjugaat in bulk dat voldoet aan de hierna vermelde Enkel een conjugaat in bulk dat voldoet aan de hierna vermelde
onderzoeken mag worden gebruikt voor de bereiding van de uiteindelijke onderzoeken mag worden gebruikt voor de bereiding van de uiteindelijke
bulk. Een aanvaardbare waarde wordt vastgelegd voor elk onderzoek en bulk. Een aanvaardbare waarde wordt vastgelegd voor elk onderzoek en
elk beschouwd product en er moet worden aangetoond dat elke partij elk beschouwd product en er moet worden aangetoond dat elke partij
conjugaat conform is met deze limieten. Limieten toegepast op conjugaat conform is met deze limieten. Limieten toegepast op
momenteel goedgekeurde producten voor sommige van deze onderzoeken momenteel goedgekeurde producten voor sommige van deze onderzoeken
worden ter informatie opgesomd in tabel 1219.-2. Voor gevriesdroogde worden ter informatie opgesomd in tabel 1219.-2. Voor gevriesdroogde
vaccins kunnen sommige onderzoeken worden uitgevoerd op de eindpartij vaccins kunnen sommige onderzoeken worden uitgevoerd op de eindpartij
en niet op het conjugaat aangezien het vriesdroogproces de te bepalen en niet op het conjugaat aangezien het vriesdroogproces de te bepalen
component kan wijzigen. component kan wijzigen.
Tabel 1219.-2.- Specificaties van conjugaten in bulk van momenteel Tabel 1219.-2.- Specificaties van conjugaten in bulk van momenteel
goedgekeurde producten goedgekeurde producten
Voor de raadpleging van de tabel, zie beeld Voor de raadpleging van de tabel, zie beeld
PRF : Het gehalte PRF wordt bepaald met behulp van een fosforbepaling PRF : Het gehalte PRF wordt bepaald met behulp van een fosforbepaling
(2.5.18), ribose (2.5.31) of een immunochemische gehaltebepaling (2.5.18), ribose (2.5.31) of een immunochemische gehaltebepaling
(2.7.1). (2.7.1).
Eiwit. Het eiwitgehalte wordt bepaald met een geschikte chemische Eiwit. Het eiwitgehalte wordt bepaald met een geschikte chemische
methode (vb., 2.5.16). methode (vb., 2.5.16).
Verhouding van het gehalte PRF en het eiwit : Bereken de verhouding. Verhouding van het gehalte PRF en het eiwit : Bereken de verhouding.
Verdeling van de moleculaire grootte : het conjugaat wordt onderworpen Verdeling van de moleculaire grootte : het conjugaat wordt onderworpen
aan een onderzoek op de verdeling van de moleculaire grootte via aan een onderzoek op de verdeling van de moleculaire grootte via
exclusiechromatografie (2.2.30). exclusiechromatografie (2.2.30).
Vrij PRF : De bepaling wordt uitgevoerd na de eliminering van het Vrij PRF : De bepaling wordt uitgevoerd na de eliminering van het
conjugaat vb. met behulp van anionuitwisselingsexclusie of hydrofobe conjugaat vb. met behulp van anionuitwisselingsexclusie of hydrofobe
chromatografie, ultrafiltratie of andere gevalideerde processen. chromatografie, ultrafiltratie of andere gevalideerde processen.
Vrij dragereiwit. Bepaal het gehalte aan vrij dragereiwit hetzij Vrij dragereiwit. Bepaal het gehalte aan vrij dragereiwit hetzij
direct, met behulp van een geschikte methode, hetzij via berekening direct, met behulp van een geschikte methode, hetzij via berekening
vertrekkende van de resultaten van andere onderzoeken. Het gehalte vertrekkende van de resultaten van andere onderzoeken. Het gehalte
voldoet aan de limieten die goedgekeurd zijn voor het beschouwde voldoet aan de limieten die goedgekeurd zijn voor het beschouwde
product. product.
Vrije functionele groepen. Het conjugaat in bulk bevat geen Vrije functionele groepen. Het conjugaat in bulk bevat geen
detecteerbare vrije functionele groepen, tenzij validatie van het detecteerbare vrije functionele groepen, tenzij validatie van het
proces heeft aangetoond dat de vrije functionele groepen die op dit proces heeft aangetoond dat de vrije functionele groepen die op dit
stadium detecteerbaar zijn, worden verwijderd tijdens het stadium detecteerbaar zijn, worden verwijderd tijdens het
fabricageproces (vb. door de korte halfleventijd). fabricageproces (vb. door de korte halfleventijd).
Residuele reagentia. De verwijdering van de residuele reagentia, vb. Residuele reagentia. De verwijdering van de residuele reagentia, vb.
cyanide, EDAC (ethyldimethylaminopropylcarbodiimide) en het fenol cyanide, EDAC (ethyldimethylaminopropylcarbodiimide) en het fenol
wordt bevestigd via geschikte onderzoeken of via gevalideerde wordt bevestigd via geschikte onderzoeken of via gevalideerde
processen. processen.
Steriliteit (2.6.1). Gebruik voor elk milieu 10 ml of het equivalent Steriliteit (2.6.1). Gebruik voor elk milieu 10 ml of het equivalent
van 100 doses waarbij men de kleinste hoeveelheid kiest. van 100 doses waarbij men de kleinste hoeveelheid kiest.
VACCIN IN BULK VACCIN IN BULK
Het conjugaat in bulk wordt verdund tot de uiteindelijke concentratie Het conjugaat in bulk wordt verdund tot de uiteindelijke concentratie
met een geschikt verdunningsmiddel. Een additief, een anti-microbieel met een geschikt verdunningsmiddel. Een additief, een anti-microbieel
bewaarmiddel en een stabilisator kunnen worden toegevoegd voor de bewaarmiddel en een stabilisator kunnen worden toegevoegd voor de
verdunning. verdunning.
Enkel een vaccin in bulk dat voldoet aan de volgende onderzoeken mag Enkel een vaccin in bulk dat voldoet aan de volgende onderzoeken mag
worden gebruikt voor de bereiding van de eindpartij. worden gebruikt voor de bereiding van de eindpartij.
Anti-microbieel bewaarmiddel. Bepaal indien toepasselijk het gehalte Anti-microbieel bewaarmiddel. Bepaal indien toepasselijk het gehalte
aan microbieel bewaarmiddel met een geschikte chemische of aan microbieel bewaarmiddel met een geschikte chemische of
fysisch-chemische methode. Het gehalte bedraagt niet minder dan 85 fysisch-chemische methode. Het gehalte bedraagt niet minder dan 85
procent en niet meer dan 115 procent van het vermelde gehalte. procent en niet meer dan 115 procent van het vermelde gehalte.
Steriliteit (2.6.1). Het vaccin in bulk voldoet aan het onderzoek op Steriliteit (2.6.1). Het vaccin in bulk voldoet aan het onderzoek op
steriliteit. Gebruik 10 ml vaccin in bulk voor elk milieu. steriliteit. Gebruik 10 ml vaccin in bulk voor elk milieu.
EINDPARTIJ EINDPARTIJ
Enkel de eindpartij die voldoet aan alle onderzoeken hier beschreven Enkel de eindpartij die voldoet aan alle onderzoeken hier beschreven
onder « Identificatie » en « Onderzoek », mag vrijgegeven worden. onder « Identificatie » en « Onderzoek », mag vrijgegeven worden.
Indien het gehalte aan anti-microbieel bewaarmiddel uitgevoerd is Indien het gehalte aan anti-microbieel bewaarmiddel uitgevoerd is
geweest op het eindvaccin in bulk moet deze niet worden uitgevoerd op geweest op het eindvaccin in bulk moet deze niet worden uitgevoerd op
de eindpartij. de eindpartij.
pH (2.2.3). De pH van het vaccin, gereconstitueerd indien nodig, pH (2.2.3). De pH van het vaccin, gereconstitueerd indien nodig,
bevindt zich binnen de limieten goedgekeurd voor het beschouwde bevindt zich binnen de limieten goedgekeurd voor het beschouwde
product. product.
Vrij PRF. De bepaling wordt uitgevoerd na de verwijdering van het Vrij PRF. De bepaling wordt uitgevoerd na de verwijdering van het
conjugaat vb. met behulp van ionuitwisseling exclusie of hydrofobe conjugaat vb. met behulp van ionuitwisseling exclusie of hydrofobe
chromatografie, ultrafiltratie of andere gevalideerde processen. Het chromatografie, ultrafiltratie of andere gevalideerde processen. Het
gehalte aan vrij PRF is niet hoger dan deze die goedgekeurd is voor gehalte aan vrij PRF is niet hoger dan deze die goedgekeurd is voor
het beschouwde product. het beschouwde product.
IDENTIFICATIE : IDENTIFICATIE :
Het vaccin wordt geïdentificeerd met een voor het PRF geschikte Het vaccin wordt geïdentificeerd met een voor het PRF geschikte
immunochemische methode (2.7.1). immunochemische methode (2.7.1).
ONDERZOEK : ONDERZOEK :
Gehalte aan PRF : Het gehalte aan PRF wordt bepaald, hetzij via een Gehalte aan PRF : Het gehalte aan PRF wordt bepaald, hetzij via een
gehaltebepaling van ribose (2.5.31) of van fosfor (2.5.18), hetzij via gehaltebepaling van ribose (2.5.31) of van fosfor (2.5.18), hetzij via
een immunochemische methode (2.7.1), hetzij via ionuitwisseling een immunochemische methode (2.7.1), hetzij via ionuitwisseling
vloeistofchromatografie met ampèrometrische pulsatiedetector (2.2.29). vloeistofchromatografie met ampèrometrische pulsatiedetector (2.2.29).
Het vaccin bevat niet minder dan 80 procent van de op het etiket Het vaccin bevat niet minder dan 80 procent van de op het etiket
aangegeven PRF waarde. aangegeven PRF waarde.
Aluminium. Wanneer het te onderzoeken vaccin wordt geadsorbeerd op Aluminium. Wanneer het te onderzoeken vaccin wordt geadsorbeerd op
aluminiumhydroxide voldoet dit aan het voorgeschreven onderzoek in de aluminiumhydroxide voldoet dit aan het voorgeschreven onderzoek in de
monografie « Vaccins voor humaan gebruik » (0153). monografie « Vaccins voor humaan gebruik » (0153).
Anti-microbieel bewaarmiddel. Bepaal indien toepasselijk het gehalte Anti-microbieel bewaarmiddel. Bepaal indien toepasselijk het gehalte
aan anti-microbieel bewaarmiddel met een geschikte chemische of aan anti-microbieel bewaarmiddel met een geschikte chemische of
fysisch-chemische methode. Het gehalte bedraagt niet minder dan de fysisch-chemische methode. Het gehalte bedraagt niet minder dan de
waarde waarvan is aangetoond dat zij efficiënt is en niet meer waarde waarvan is aangetoond dat zij efficiënt is en niet meer
bedraagt dan 115 procent van het op het etiket vermelde gehalte. bedraagt dan 115 procent van het op het etiket vermelde gehalte.
Watergehalte (2.5.3).Voor gevriesdroogde vaccins gedraagt het Watergehalte (2.5.3).Voor gevriesdroogde vaccins gedraagt het
watergehalte niet meer dan 3,0 procent. watergehalte niet meer dan 3,0 procent.
Steriliteit (2.6.1.). Het vaccin voldoet aan het onderzoek op Steriliteit (2.6.1.). Het vaccin voldoet aan het onderzoek op
steriliteit steriliteit
Pyrogenen (2.6.8). Het vaccin voldoet aan het onderzoek op pyrogenen. Pyrogenen (2.6.8). Het vaccin voldoet aan het onderzoek op pyrogenen.
Spuit in bij elk konijn per kilogram lichaamsgewicht een hoeveelheid Spuit in bij elk konijn per kilogram lichaamsgewicht een hoeveelheid
vaccin equivalent met 1 |gmg PRF voor difterieanatoxine of vaccin equivalent met 1 |gmg PRF voor difterieanatoxine of
difterieanatoxine CRM 1974, 0,1 |gmg PRF wanneer het dragereiwit difterieanatoxine CRM 1974, 0,1 |gmg PRF wanneer het dragereiwit
tetanusanatoxine is, en 0,025 |gmg PRF indien OMP het dragereiwit is. tetanusanatoxine is, en 0,025 |gmg PRF indien OMP het dragereiwit is.
BEWARING BEWARING
Zie Vaccins voor humaan gebruik (0153) Zie Vaccins voor humaan gebruik (0153)
ETIKETTERING : ETIKETTERING :
Zie Vaccins voor humaan gebruik (0153) Zie Vaccins voor humaan gebruik (0153)
Het etiket geeft aan : Het etiket geeft aan :
Het aantal microgram PRF per humane eenheidsdosis, Het aantal microgram PRF per humane eenheidsdosis,
De aard van het dragereiwit en de nominale hoeveelheid per humane De aard van het dragereiwit en de nominale hoeveelheid per humane
eenheidsdosis. eenheidsdosis.
Gezien om te worden gevoegd bij Ons besluit van 19 april 2001. Gezien om te worden gevoegd bij Ons besluit van 19 april 2001.
ALBERT ALBERT
Van Koningswege : Van Koningswege :
De Minister van Consumentenzaken, Volksgezondheid en Leefmilieu, De Minister van Consumentenzaken, Volksgezondheid en Leefmilieu,
Mevr. M. AELVOET Mevr. M. AELVOET
^