19 APRIL 2001. - Koninklijk besluit tot goedkeuring van de herziene monografie geconjugeerd haemophilus type b vaccin van de 3de uitgave van de Europese farmacopee

ALBERT II, Koning der Belgen, Aan allen die nu zijn en hierna wezen zullen, Onze Groet.

Gelet op de wet van 4 juni 1969 houdende goedkeuring van de Overeenkomst inzake de samenstelling van een Europese Farmacopee, opgemaakt te Straatsburg op 22 juli 1964;

Gelet op het koninklijk besluit van 20 mei 1997 tot goedkeuring van de Europese Farmacopee, 3de uitgave;

Gelet op het koninklijk besluit van 30 november 1998 tot goedkeuring van het eerste addendum bij de 3de uitgave van de Europese Farmacopee, getiteld "ADDENDUM 1998";

Gelet op het koninklijk besluit van 25 januari 2000 tot goedkeuring van het tweede addendum bij de 3de uitgave van de Europese Farmacopee, getiteld "ADDENDUM 1999";

Gelet op het koninklijk besluit van 20 augustus 2000 tot goedkeuring van het derde addendum bij de 3de uitgave van de Europese Farmacopee, getiteld "ADDENDUM 2000";

Gelet op het koninklijk besluit van 18 januari 2001 tot goedkeuring van het vierde addendum bij de 3de uitgave van de Europese Farmacopee, getiteld "ADDENDUM 2001";

Gelet op de wetten op de Raad van State, gecoördineerd op 12 januari 1973, inzonderheid op artikel 3, § 1, vervangen door de wet van 9 augustus 1980 en gewijzigd bij de wetten van 16 juni 1989, 4 juli 1989 en 4 augustus 1996;

Gelet op de dringende noodzakelijkheid;

Overwegende dat krachtens alinea (b) van artikel 1 van de Overeenkomst inzake de samenstelling van een Europese Farmacopee, onverwijld de nodige maatregelen dienen getroffen te worden om de beschikkingen die voortvloeien uit de Resolutie AP-CSP (00) 3 van het Volksgezondheidscomité van de Raad van Europa (Gedeeltelijk Akkoord) zo spoedig mogelijk toe te passen ten einde het vrije verkeer van geneesmiddelen niet te hinderen; dat deze beschikkingen van toepassing moeten gemaakt worden op 1 september 2000;

Op de voordracht van Onze Minister van Consumentenzaken, Volksgezondheid en Leefmilieu, Hebben Wij besloten en besluiten Wij :

Artikel 1.De herziene monografie Geconjugeerd Haemophilus type B vaccin van de derde uitgave van de Europese Farmacopee vastgelegd door de Europese Farmacopeecommissie, en opgenomen in bijlage I van dit besluit, is goedgekeurd en vervangt de overeenstemmende voordien gepubliceerde monografie.

Art. 2.Dit besluit heeft uitwerking met ingang van 1 september 2000.

Art. 3.Onze Minister van Consumentenzaken, Volksgezondheid en Leefmilieu is belast met de uitvoering van dit besluit.

Gegeven te Châteauneuf-de-Grasse, 19 april 2001.

ALBERT Van Koningswege : De Minister van Consumentenzaken, Volksgezondheid en Leefmilieu, Mevr. M. AELVOET

Bijlage I HAEMOPHILUS TYPE B VACCIN, GECONJUGEERD VACCINUM HAEMOPHILI STIRPE B CONJUGATUM DEFINITIE Het geconjugeerd Haemophilus type b vaccin is een vloeibaar of gevriesdroogd preparaat van een polysaccharide bekomen vertrekkende van de geschikte stam van Haemophilus influenzae type b gebonden met een covalente binding aan een dragereiwit. De polysaccharide is het polyribosylribitolfosfaat, ook genoemd PRF, een lineaire co-polymeer, opgebouwd uit 3-ss-D- ribofuranosyl- (1 ?d 1) ribitol-5-fosfaat [(C10H19O12P)n] B eenheden, met een vastgestelde moleculaire grootte. Het dragereiwit verbonden aan de polysaccharide is in staat een immuunrespons te induceren van de B-lymfocyten, afhankelijk van de T-lymfocyten, ten opzichte van de polysaccharide.

Het vaccin voldoet aan de monografie Vaccins voor humaan gebruik (0153).

PRODUCTIE ALGEMENE VOORSCHRIFTEN De productie van de PFR en het dragereiwit is gesteund op een zaaivirussysteem, waarvan is aangetoond dat het op een constante manier een geconjugeerd haemophilus type B vaccin oplevert met een aanvaardbare immunogene activiteit en veiligheid voor de mens.

De productiemethode wordt gevalideerd om aan te tonen dat het product, indien onderzocht, zou voldoen aan het onderzoek op abnormale toxiciteit van immuunsera en vaccins voor humaan gebruik (2.6.9).

Tijdens de ontwikkelingsstudies en elke keer het nodig is de productiemethode te hervalideren moet er worden aangetoond met een onderzoek op dieren dat het vaccin in staat is om op regelmatige wijze een immuunrespons van de B-lymfocyten, afhankelijk van de T-lymfocyten, te induceren.

De stabiliteit van de eindpartij en de relevante intermediaire stoffen wordt geëvalueerd met behulp van een of meerdere indicatieve onderzoeken. De indicatieve stabiliteitonderzoeken zijn bijvoorbeeld de bepaling van de grootte van de molecuul, de bepaling van vrij PRF in het conjugaat en het onderzoek op immunogeen vermogen bij de muis.

In functie van de resultaten van het onderzoek op de stabiliteit worden de specificaties voor de vrijgave van de partijen vastgelegd voor deze indicatieve onderzoeken om aan te tonen dat het vaccin bevredigend zal zijn aan het eind van de geldigheidstermijn.

ZAAIVIRUSSEN Er is aangetoond dat de zaaivirussen van H. influenza type B vrij zijn van contaminanten via onderzoek van een uitstrijkje met gramkleuring en via enting op geschikte milieus.

Verschillende microscopische velden worden onderzocht bij hoge vergroting zodat ten minste 10 000 organismen worden onderzocht.

Het milieu gebruikt voor het behoud van de leefbaarheid van de stam, hetzij in gevriesdroogde of vervroren vorm, bevat geen enkele complexe stof van dierlijke oorsprong.

Het is aanbevolen dat PRF, geproduceerd met behulp van een viruszaaisysteem, wordt gekarakteriseerd met behulp van kern magnetische resonantie (2.2.33).

POLYSACCHARIDE VAN H. INFLUENZAE TYPE B (PRF) H. influenzae type b wordt gekweekt in een vloeibaar milieu dat geen polysacchariden bevat met hoge molecuulmassa; indien een bestanddeel van het milieu bloedbestanddelen bevat moet de productiemethode worden gevalideerd om aan te tonen dat na de zuiveringsstap deze niet meer detecteerbaar zijn. De bacteriologische zuiverheid van de cultuur wordt nagegaan met geschikte methoden. De cultuur kan vervolgens worden geïnactiveerd. De PRF wordt gescheiden van het cultuurmilieu en gezuiverd met een geschikte methode. De vluchtige bestanddelen, waaronder water, vervat in de gezuiverde polysaccharide worden bepaald met een geschikte methode zoals thermogravimetrie (2.2.34). Het resultaat van de bepaling wordt gebruikt om de resultaten te berekenen van sommige onderzoeken ten opzichte van de gedroogde stof volgens de hieronder beschreven aanduidingen.

Enkel PRF dat beantwoordt aan de hierna volgende vereisten mag worden gebruikt bij de bereiding van het conjugaat.

Identificatie. PRF wordt geïdentificeerd met behulp van een immunochemische methode (2.7.1) of een andere geschikte methode, bijvoorbeeld 1H kernmagnetische resonantiespectrometrie (2.2.33).

Verdeling van de moleculaire grootte. Het percentage PRF geëlueerd vóór een bepaalde KD-waarde en binnen een gegeven KD-interval wordt bepaald met exclusiechromatografie (2.2.30). Een aanvaardbare waarde voor elk overwogen product wordt vastgesteld en er moet worden aangetoond dat elke partij PRF voldoet aan deze limiet. Limieten voor recent goedgekeurde producten, die gebruik maken van de aangeduide stationaire fasen worden ter informatie weergegeven in tabel 1219.-1.

Waar van toepassing wordt de grootte van de moleculen eveneens gedetermineerd na chemische wijziging van de polysaccharide.

Vloeistofchromatografie (2.2.29) met detectie onder meerdere hoeken van de dispersie van laserlicht kan eveneens worden gebruikt voor de bepaling van de verdeling van de moleculaire grootte.

Tabel 1219.-1. B Kenmerken van producten en specificaties van PRF en dragereiwit in momenteel goedgekeurde producten.

Voor de raadpleging van de tabel, zie beeld Een gevalideerde bepalingsmethode van de polymerisatiegraad of de het gewogen gemiddelde van de molecuulmassa en de spreiding van de molecuul massa kunnen worden gebruikt in plaats van de bepaling van de distributie van moleculaire grootte.

Ribose (2.5.31). Niet minder dan 32 procent berekend op de gedroogde stof.

Fosfor (2.5.18). Berekend op de gedroogde stof bedraagt het gehalte niet minder dan 6,8 procent en niet meer dan 9,0 procent.

Eiwitten (2.5.16). Het gehalte aan eiwitten is niet hoger dan 1,0 procent berekend op de gedroogde stof. Gebruik een voldoende hoeveelheid PRF om de detectie van de eiwitten toe te laten vanaf een concentratie van 1 procent of hoger.

Nucleïnezuren (2.5.17). Het gehalte is niet hoger dan 1,0 procent, berekend op de gedroogde stof.

Bacteriële endotoxinen (2.6.14). De limietconcentratie bedraagt 25 IE. endotoxinen per microgram PRF. Residuele reagentia. Waar van toepassing worden onderzoeken uitgevoerd voor het bepalen van residuele reagentia die worden gebruikt tijdens de inactivering en de zuivering. Er wordt een aanvaardbare limiet vastgelegd voor elk reagens en voor elk beschouwd product en er wordt aangetoond dat elke partij PRF voldoet aan deze limieten. Indien validatie de verwijdering van de residuele reagentia heeft aangetoond, kan het onderzoek op PRF worden weggelaten.

DRAGEREIWIT. Het dragereiwit wordt zodanig gekozen dat eenmaal geconjugeerd met de PRF dit in staat zou zijn een immuunrespons te induceren van de B-lymfocyten, afhankelijk van de T-lymfocyten. De huidig goedgekeurde dragereiwitten en koppelingsmethoden zijn ter informatie opgenomen in tabel 1219.-1. De dragereiwitten worden geproduceerd vanaf een geschikte micro-organismencultuur. De bacteriologische zuiverheid van de cultuur wordt nagegaan. De cultuur kan worden geïnactiveerd. Het dragereiwit wordt gezuiverd met een geschikte methode.

Enkel het dragereiwit dat voldoet aan de hieronder beschreven onderzoeken kan worden gebruikt voor de bereiding van het conjugaat.

Identificatie. Het dragereiwit wordt geïdentificeerd met behulp van een geschikte immunochemische methode (2.7.1).

Steriliteit (2.6.1). Gebruik voor elk milieu 10 ml of het equivalent van 100 dosissen waarbij men de kleinste hoeveelheid kiest.

Difterie B anatoxine. Het difterie B anatoxine wordt bereid volgens de aanduidingen gegeven in de monografie Geadsorbeerd difterievaccin (0443) en voldoet aan de vereisten voor het gezuiverde anatoxine in bulk. Tetanus B anatoxine. Het tetanus B anatoxine wordt bereid volgens de aanduidingen gegeven in de monografie Tetanusvaccin, geadsorbeerd (0452) en voldoet aan de vereisten voor het gezuiverde anatoxine in bulk behalve wanneer de antigeenzuiverheid niet lager is dan 1500 Lf per milligram eiwitstikstof. Difterie - eiwit CRM 197. Bevat niet minder dan 90 procent difterie - eiwit CRM 197, bepaald met behulp van een geschikte methode. Er worden voor de validatie of in routine geschikte onderzoeken uitgevoerd om aan te tonen dat het product niet toxisch is.

Proteïnecomplex van de buitenste membraan van Neisseria meningitidis groep B (OMP). OMP voldoet aan de volgende onderzoeken op lipopolysacchariden en pyrogenen.

Lipopolysacchariden. OMP bevat niet meer dan 8 procent lipopolysacchariden, bepaald met een geschikte methode.

Pyrogenen (2.6.8.). Spuit in bij elk konijn 0,25 |gmg OMP per kilogram lichaamsgewicht CONJUGAAT IN BULK Om te kunnen worden geconjugeerd ondergaat PRF een chemische wijziging.; het wordt over het algemeen gedeeltelijk gedepolymeriseerd voor of tijdens deze wijziging. Reactieve functionele groepen of spacers kunnen worden ingebracht in het dragereiwit of PRF vóór het bekomen van het conjugaat. Teneinde de regelmatigheid van het proces te controleren wordt de derivatiegraad bepaald. Het conjugaat wordt bekomen door PRF en het dragereiwit te verbinden met een covalente binding.Het wordt onderworpen aan een zuivering om de residuele reagentia te elimineren en wanneer van toepassing worden de resterende vrije functionele groepen geneutraliseerd tijdens de fabricatie met behulp van maskerende agentia.

Enkel een conjugaat in bulk dat voldoet aan de hierna vermelde onderzoeken mag worden gebruikt voor de bereiding van de uiteindelijke bulk. Een aanvaardbare waarde wordt vastgelegd voor elk onderzoek en elk beschouwd product en er moet worden aangetoond dat elke partij conjugaat conform is met deze limieten. Limieten toegepast op momenteel goedgekeurde producten voor sommige van deze onderzoeken worden ter informatie opgesomd in tabel 1219.-2. Voor gevriesdroogde vaccins kunnen sommige onderzoeken worden uitgevoerd op de eindpartij en niet op het conjugaat aangezien het vriesdroogproces de te bepalen component kan wijzigen.

Tabel 1219.-2.- Specificaties van conjugaten in bulk van momenteel goedgekeurde producten Voor de raadpleging van de tabel, zie beeld PRF : Het gehalte PRF wordt bepaald met behulp van een fosforbepaling (2.5.18), ribose (2.5.31) of een immunochemische gehaltebepaling (2.7.1).

Eiwit. Het eiwitgehalte wordt bepaald met een geschikte chemische methode (vb., 2.5.16).

Verhouding van het gehalte PRF en het eiwit : Bereken de verhouding.

Verdeling van de moleculaire grootte : het conjugaat wordt onderworpen aan een onderzoek op de verdeling van de moleculaire grootte via exclusiechromatografie (2.2.30).

Vrij PRF : De bepaling wordt uitgevoerd na de eliminering van het conjugaat vb. met behulp van anionuitwisselingsexclusie of hydrofobe chromatografie, ultrafiltratie of andere gevalideerde processen.

Vrij dragereiwit. Bepaal het gehalte aan vrij dragereiwit hetzij direct, met behulp van een geschikte methode, hetzij via berekening vertrekkende van de resultaten van andere onderzoeken. Het gehalte voldoet aan de limieten die goedgekeurd zijn voor het beschouwde product.

Vrije functionele groepen. Het conjugaat in bulk bevat geen detecteerbare vrije functionele groepen, tenzij validatie van het proces heeft aangetoond dat de vrije functionele groepen die op dit stadium detecteerbaar zijn, worden verwijderd tijdens het fabricageproces (vb. door de korte halfleventijd).

Residuele reagentia. De verwijdering van de residuele reagentia, vb. cyanide, EDAC (ethyldimethylaminopropylcarbodiimide) en het fenol wordt bevestigd via geschikte onderzoeken of via gevalideerde processen.

Steriliteit (2.6.1). Gebruik voor elk milieu 10 ml of het equivalent van 100 doses waarbij men de kleinste hoeveelheid kiest.

VACCIN IN BULK Het conjugaat in bulk wordt verdund tot de uiteindelijke concentratie met een geschikt verdunningsmiddel. Een additief, een anti-microbieel bewaarmiddel en een stabilisator kunnen worden toegevoegd voor de verdunning.

Enkel een vaccin in bulk dat voldoet aan de volgende onderzoeken mag worden gebruikt voor de bereiding van de eindpartij.

Anti-microbieel bewaarmiddel. Bepaal indien toepasselijk het gehalte aan microbieel bewaarmiddel met een geschikte chemische of fysisch-chemische methode. Het gehalte bedraagt niet minder dan 85 procent en niet meer dan 115 procent van het vermelde gehalte.

Steriliteit (2.6.1). Het vaccin in bulk voldoet aan het onderzoek op steriliteit. Gebruik 10 ml vaccin in bulk voor elk milieu.

EINDPARTIJ Enkel de eindpartij die voldoet aan alle onderzoeken hier beschreven onder « Identificatie » en « Onderzoek », mag vrijgegeven worden.

Indien het gehalte aan anti-microbieel bewaarmiddel uitgevoerd is geweest op het eindvaccin in bulk moet deze niet worden uitgevoerd op de eindpartij. pH (2.2.3). De pH van het vaccin, gereconstitueerd indien nodig, bevindt zich binnen de limieten goedgekeurd voor het beschouwde product.

Vrij PRF. De bepaling wordt uitgevoerd na de verwijdering van het conjugaat vb. met behulp van ionuitwisseling exclusie of hydrofobe chromatografie, ultrafiltratie of andere gevalideerde processen. Het gehalte aan vrij PRF is niet hoger dan deze die goedgekeurd is voor het beschouwde product.

IDENTIFICATIE : Het vaccin wordt geïdentificeerd met een voor het PRF geschikte immunochemische methode (2.7.1).

ONDERZOEK : Gehalte aan PRF : Het gehalte aan PRF wordt bepaald, hetzij via een gehaltebepaling van ribose (2.5.31) of van fosfor (2.5.18), hetzij via een immunochemische methode (2.7.1), hetzij via ionuitwisseling vloeistofchromatografie met ampèrometrische pulsatiedetector (2.2.29).

Het vaccin bevat niet minder dan 80 procent van de op het etiket aangegeven PRF waarde.

Aluminium. Wanneer het te onderzoeken vaccin wordt geadsorbeerd op aluminiumhydroxide voldoet dit aan het voorgeschreven onderzoek in de monografie « Vaccins voor humaan gebruik » (0153).

Anti-microbieel bewaarmiddel. Bepaal indien toepasselijk het gehalte aan anti-microbieel bewaarmiddel met een geschikte chemische of fysisch-chemische methode. Het gehalte bedraagt niet minder dan de waarde waarvan is aangetoond dat zij efficiënt is en niet meer bedraagt dan 115 procent van het op het etiket vermelde gehalte.

Watergehalte (2.5.3).Voor gevriesdroogde vaccins gedraagt het watergehalte niet meer dan 3,0 procent.

Steriliteit (2.6.1.). Het vaccin voldoet aan het onderzoek op steriliteit Pyrogenen (2.6.8). Het vaccin voldoet aan het onderzoek op pyrogenen.

Spuit in bij elk konijn per kilogram lichaamsgewicht een hoeveelheid vaccin equivalent met 1 |gmg PRF voor difterieanatoxine of difterieanatoxine CRM 1974, 0,1 |gmg PRF wanneer het dragereiwit tetanusanatoxine is, en 0,025 |gmg PRF indien OMP het dragereiwit is.

BEWARING Zie Vaccins voor humaan gebruik (0153) ETIKETTERING : Zie Vaccins voor humaan gebruik (0153) Het etiket geeft aan : Het aantal microgram PRF per humane eenheidsdosis, De aard van het dragereiwit en de nominale hoeveelheid per humane eenheidsdosis.

Gezien om te worden gevoegd bij Ons besluit van 19 april 2001.

ALBERT Van Koningswege : De Minister van Consumentenzaken, Volksgezondheid en Leefmilieu, Mevr. M. AELVOET