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Meertalige weergave van Koninklijk Besluit van 19/04/2001
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Koninklijk besluit tot goedkeuring van de herziene monografie geconjugeerd haemophilus type b vaccin van de 3de uitgave van de Europese farmacopee Arrêté royal approuvant la version révisée de la monographie vaccin conjugué de l'haemophilus type b de la 3e édition de la Pharmacopée européenne
MINISTERIE VAN SOCIALE ZAKEN, VOLKSGEZONDHEID EN LEEFMILIEU MINISTERE DES AFFAIRES SOCIALES, DE LA SANTE PUBLIQUE ET DE L'ENVIRONNEMENT
19 APRIL 2001. - Koninklijk besluit tot goedkeuring van de herziene 19 AVRIL 2001. - Arrêté royal approuvant la version révisée de la
monografie geconjugeerd haemophilus type b vaccin van de 3de uitgave monographie vaccin conjugué de l'haemophilus type b de la 3e édition
van de Europese farmacopee de la Pharmacopée européenne
ALBERT II, Koning der Belgen, ALBERT II, Roi des Belges,
Aan allen die nu zijn en hierna wezen zullen, Onze Groet. A tous, présents et à venir, Salut.
Gelet op de wet van 4 juni 1969 houdende goedkeuring van de Vu la loi du 4 juin 1969 portant approbation de la Convention relative
Overeenkomst inzake de samenstelling van een Europese Farmacopee, opgemaakt te Straatsburg op 22 juli 1964; à l'élaboration d'une Pharmacopée européenne, faite à Strasbourg le 22 juillet 1964;
Gelet op het koninklijk besluit van 20 mei 1997 tot goedkeuring van de Vu l'arrêté royal du 20 mai 1997 approuvant la Pharmacopée européenne,
Europese Farmacopee, 3de uitgave; 3e édition;
Gelet op het koninklijk besluit van 30 november 1998 tot goedkeuring Vu l'arrêté royal du 30 novembre 1998 approuvant le premier addendum à
van het eerste addendum bij de 3de uitgave van de Europese Farmacopee, getiteld "ADDENDUM 1998"; la 3e édition de la Pharmacopée européenne intitulé "ADDENDUM 1998";
Gelet op het koninklijk besluit van 25 januari 2000 tot goedkeuring Vu l'arrêté royal du 25 janvier 2000 approuvant le deuxième addendum à
van het tweede addendum bij de 3de uitgave van de Europese Farmacopee, getiteld "ADDENDUM 1999"; la 3e édition de la Pharmacopée européenne intitulé "ADDENDUM 1999";
Gelet op het koninklijk besluit van 20 augustus 2000 tot goedkeuring Vu l'arrêté royal du 20 août 2000 approuvant le troisième addendum à
van het derde addendum bij de 3de uitgave van de Europese Farmacopee, getiteld "ADDENDUM 2000"; la 3e édition de la Pharmacopée européenne intitulé "ADDENDUM 2000";
Gelet op het koninklijk besluit van 18 januari 2001 tot goedkeuring Vu l'arrêté royal du 18 janvier 2001 approuvant le quatrième addendum
van het vierde addendum bij de 3de uitgave van de Europese Farmacopee, getiteld "ADDENDUM 2001"; à la 3e édition de la Pharmacopée européenne intitulé "ADDENDUM 2001";
Gelet op de wetten op de Raad van State, gecoördineerd op 12 januari Vu les lois sur le Conseil d'Etat, coordonnées le 12 janvier 1973,
1973, inzonderheid op artikel 3, § 1, vervangen door de wet van 9 notamment l'article 3, § 1er, remplacé par la loi du 9 août 1980 et
augustus 1980 en gewijzigd bij de wetten van 16 juni 1989, 4 juli 1989 modifié par les lois des 16 juin 1989, 4 juillet 1989 et 4 août 1996;
en 4 augustus 1996; Vu l'urgence;
Gelet op de dringende noodzakelijkheid; Considérant qu'il convient en vertu de l'alinéa (b) de l'article 1er
Overwegende dat krachtens alinea (b) van artikel 1 van de Overeenkomst de la Convention relative à l'élaboration d'une Pharmacopée
inzake de samenstelling van een Europese Farmacopee, onverwijld de européenne, de pren-dre sans retard les mesures nécessaires pour
nodige maatregelen dienen getroffen te worden om de beschikkingen die mettre au plus tôt en application les dispositions issues de la
voortvloeien uit de Resolutie AP-CSP (00) 3 van het Résolution AP-CSP (00) 3 du Comité de Santé publique du Conseil de
Volksgezondheidscomité van de Raad van Europa (Gedeeltelijk Akkoord) l'Europe (Accord partiel) afin de ne pas entraver la libre circulation
zo spoedig mogelijk toe te passen ten einde het vrije verkeer van des médicaments; que ces dispositions doivent être mises en
geneesmiddelen niet te hinderen; dat deze beschikkingen van toepassing
moeten gemaakt worden op 1 september 2000; application le 1er septembre 2000;
Op de voordracht van Onze Minister van Consumentenzaken, Sur la proposition de Notre Ministre de la Protection de la
Volksgezondheid en Leefmilieu, Consommation, de la Santé Publique et de l'Environnement,
Hebben Wij besloten en besluiten Wij : Nous avons arrêté et arrêtons :

Artikel 1.De herziene monografie Geconjugeerd Haemophilus type B

Article 1er.La monographie révisée, Vaccin conjugué de l'haemophilus
vaccin van de derde uitgave van de Europese Farmacopee vastgelegd door type b de la troisième édition de la Pharmacopée européenne, arrêtée
de Europese Farmacopeecommissie, en opgenomen in bijlage I van dit par la Commission européenne de Pharmacopée, et reprise dans l'annexe
besluit, is goedgekeurd en vervangt de overeenstemmende voordien I du présent arrêté, est approuvée et remplace la monographie
gepubliceerde monografie. correspondante précédemment publiée.

Art. 2.Dit besluit heeft uitwerking met ingang van 1 september 2000.

Art. 2.Le présent produit ses effets le 1er septembre 2000.

Art. 3.Onze Minister van Consumentenzaken, Volksgezondheid en

Art. 3.Notre Ministre de la Protection de la Consommation, de la
Leefmilieu is belast met de uitvoering van dit besluit. Santé publique et de l'Environnement est chargée de l'exécution du
présent arrêté.
Gegeven te Châteauneuf-de-Grasse, 19 april 2001. Donné à Châteauneuf-de-Grasse, le 19 avril 2001.
ALBERT ALBERT
Van Koningswege : Par le Roi :
De Minister van Consumentenzaken, Volksgezondheid en Leefmilieu, La Ministre de la Protection de la Consommation, de la Santé publique
et de l'Environnement,
Mevr. M. AELVOET Mme M. AELVOET
Bijlage I Annexe I
HAEMOPHILUS TYPE B VACCIN, GECONJUGEERD VACCIN CONJUGUE DE L'HAEMOPHILUS TYPE B
VACCINUM HAEMOPHILI STIRPE B CONJUGATUM Vaccinum haemophili stirpe b conjugatum
DEFINITIE DEFINITION
Het geconjugeerd Haemophilus type b vaccin is een vloeibaar of Le vaccin conjugué de l'haemophilus type b est une préparation liquide
gevriesdroogd preparaat van een polysaccharide bekomen vertrekkende ou cryodesséchée d'un polyoside obtenu à partir d'une souche
van de geschikte stam van Haemophilus influenzae type b gebonden met appropriée d'Haemophilus influenzae type b, couplé par liaison
een covalente binding aan een dragereiwit. De polysaccharide is het covalente à une protéine vectrice. Le polyoside est du phosphate de
polyribosylribitolfosfaat, ook genoemd PRF, een lineaire co-polymeer, polyribosylribitol, également appelé PRP, un copolymère linéaire
opgebouwd uit 3-ss-D- ribofuranosyl- (1 ?d 1) ribitol-5-fosfaat [(C10H19O12P)n] constitué d'un enchaînement d'unités 3-ss-D-ribofuranosyl-(1 ?d
B eenheden, met een vastgestelde moleculaire grootte. Het dragereiwit 1)-ribitol-5-phosphate [(C10H19O12P)n], de taille moléculaire définie.
verbonden aan de polysaccharide is in staat een immuunrespons te La protéine vectrice conjuguée au polyoside est capable d'induire une
induceren van de B-lymfocyten, afhankelijk van de T-lymfocyten, ten réponse immunitaire des lymphocytes B, dépendante des lymphocytes T,
opzichte van de polysaccharide. vis-à-vis du polyoside.
Het vaccin voldoet aan de monografie Vaccins voor humaan gebruik Le vaccin est conforme à la monographie Vaccins pour usage humain
(0153). (0153).
PRODUCTIE ALGEMENE VOORSCHRIFTEN De productie van de PFR en het dragereiwit is gesteund op een zaaivirussysteem, waarvan is aangetoond dat het op een constante manier een geconjugeerd haemophilus type B vaccin oplevert met een aanvaardbare immunogene activiteit en veiligheid voor de mens. De productiemethode wordt gevalideerd om aan te tonen dat het product, indien onderzocht, zou voldoen aan het onderzoek op abnormale toxiciteit van immuunsera en vaccins voor humaan gebruik (2.6.9). Tijdens de ontwikkelingsstudies en elke keer het nodig is de productiemethode te hervalideren moet er worden aangetoond met een onderzoek op dieren dat het vaccin in staat is om op regelmatige wijze een immuunrespons van de B-lymfocyten, afhankelijk van de T-lymfocyten, te induceren. PRODUCTION DISPOSITIONS GENERALES Il doit avoir été établi que le procédé de production employé fournit de façon régulière un vaccin conjugué de l'haemophilus type b dont l'innocuité et le pouvoir immunogène pour l'homme sont satisfaisants. Le PRP et la protéine vectrice sont préparés selon un système de lot de semence. Le procédé de production fait l'objet d'une validation permettant de démontrer que le produit satisferait à l'essai de toxicité anormale des immunosérums et vaccins pour usage humain (2.6.9), s'il lui était appliqué. Pendant les études de développement et chaque fois qu'il est nécessaire de revalider le procédé de production, il doit être démontré par un essai chez l'animal que le vaccin est capable d'induire de façon régulière une réponse immunitaire des lymphocytes B, dépendante des lymphocytes T.
De stabiliteit van de eindpartij en de relevante intermediaire stoffen La stabilité du lot final et des substances intermédiaires appropriées
wordt geëvalueerd met behulp van een of meerdere indicatieve est évaluée au moyen d'un ou de plusieurs essais indicatifs. Les
onderzoeken. De indicatieve stabiliteitonderzoeken zijn bijvoorbeeld
de bepaling van de grootte van de molecuul, de bepaling van vrij PRF essais indicatifs de stabilité sont par exemple la détermination de la
in het conjugaat en het onderzoek op immunogeen vermogen bij de muis. taille moléculaire, la détermination du PRP libre dans le conjugué et
In functie van de resultaten van het onderzoek op de stabiliteit l'essai du pouvoir immunogène chez la souris. En fonction des
worden de specificaties voor de vrijgave van de partijen vastgelegd résultats des essais de stabilité, des spécifications de libération
voor deze indicatieve onderzoeken om aan te tonen dat het vaccin des lots sont établies pour ces essais indicatifs de façon à démontrer
bevredigend zal zijn aan het eind van de geldigheidstermijn. que le vaccin sera satisfaisant à la fin de la période de validité.
ZAAIVIRUSSEN LOTS DE SEMENCE
Er is aangetoond dat de zaaivirussen van H. influenza type B vrij zijn Il est démontré que les lots de semence de H. influenzae type b sont
van contaminanten via onderzoek van een uitstrijkje met gramkleuring exempts de contaminants par examen de frottis avec coloration de Gram
en via enting op geschikte milieus. et par l'inoculation sur des milieux appropriés. Plusieurs champs
Verschillende microscopische velden worden onderzocht bij hoge microscopiques sont observés à fort grossissement de façon à examiner
vergroting zodat ten minste 10 000 organismen worden onderzocht. au moins 10 000 organismes.
Het milieu gebruikt voor het behoud van de leefbaarheid van de stam, Le milieu utilisé pour préserver la viabilité de la souche, soit à
hetzij in gevriesdroogde of vervroren vorm, bevat geen enkele complexe l'état cryodesséché, soit congelée, ne contient aucune substance
stof van dierlijke oorsprong. complexe d'origine animale.
Het is aanbevolen dat PRF, geproduceerd met behulp van een Il est recommandé de caractériser le PRP produit au moyen du lot de
viruszaaisysteem, wordt gekarakteriseerd met behulp van kern semence, à l'aide de la spectrométrie de résonance magnétique
magnetische resonantie (2.2.33). nucléaire (2.2.33).
POLYSACCHARIDE VAN H. INFLUENZAE TYPE B (PRF) POLYOSIDE DE H. INFLUENZAE TYPE B (PRP)
H. influenzae type b wordt gekweekt in een vloeibaar milieu dat geen H. influenzae type b est cultivé dans un milieu liquide ne contenant
polysacchariden bevat met hoge molecuulmassa; indien een bestanddeel pas de polyosides de masse moléculaire élevée; si un ingrédient du
van het milieu bloedbestanddelen bevat moet de productiemethode worden milieu contient des substances de groupe sanguin, le procédé de
gevalideerd om aan te tonen dat na de zuiveringsstap deze niet meer fabrication doit être validé pour démontrer que, suite à l'étape de
detecteerbaar zijn. De bacteriologische zuiverheid van de cultuur purification, de telles substances ne sont plus décelables. La pureté
wordt nagegaan met geschikte methoden. De cultuur kan vervolgens bactériologique de la culture est vérifiée par des méthodes
worden geïnactiveerd. De PRF wordt gescheiden van het cultuurmilieu en appropriées. La culture peut ensuite être inactivée. Le PRP est séparé
gezuiverd met een geschikte methode. De vluchtige bestanddelen, du milieu de culture et purifié par une méthode appropriée. Les
waaronder water, vervat in de gezuiverde polysaccharide worden bepaald substances volatiles, dont l'eau, contenues dans le polyoside purifié
met een geschikte methode zoals thermogravimetrie (2.2.34). Het sont déterminées par une méthode appropriée telle que la
resultaat van de bepaling wordt gebruikt om de resultaten te berekenen thermogravimétrie (2.2.34); le résultat de la détermination sert à
van sommige onderzoeken ten opzichte van de gedroogde stof volgens de calculer le résultat de certains essais par rapport à la substance
hieronder beschreven aanduidingen. desséchée, selon les indications ci-après.
Enkel PRF dat beantwoordt aan de hierna volgende vereisten mag worden Seul un PRP satisfaisant aux exigences ci-après peut être utilisé pour
gebruikt bij de bereiding van het conjugaat. la préparation du conjugué.
Identificatie. PRF wordt geïdentificeerd met behulp van een Identification. Le PRP est identifié par une méthode immunochimique
immunochemische methode (2.7.1) of een andere geschikte methode, (2.7.1) ou toute autre méthode appropriée, par exemple, la
bijvoorbeeld 1H kernmagnetische resonantiespectrometrie (2.2.33). spectrométrie de résonance magnétique nucléaire 1H (2.2.33).
Verdeling van de moleculaire grootte. Het percentage PRF geëlueerd Distribution de taille moléculaire. Le pourcentage de PRP élué avant
vóór een bepaalde KD-waarde en binnen een gegeven KD-interval wordt une valeur donnée de KD ou dans un intervalle donné de KD est
bepaald met exclusiechromatografie (2.2.30). Een aanvaardbare waarde déterminé par chromatographie d'exclusion (2.2.30). Une valeur
voor elk overwogen product wordt vastgesteld en er moet worden acceptable est établie pour chaque produit considéré et il doit être
aangetoond dat elke partij PRF voldoet aan deze limiet. Limieten voor démontré que chaque lot de PRP est conforme à cette limite. Les
recent goedgekeurde producten, die gebruik maken van de aangeduide limites appliquées aux produits actuellement approuvés, en utilisant
stationaire fasen worden ter informatie weergegeven in tabel 1219.-1. la phase stationnaire indiquée, figurent à titre d'information dans le
Waar van toepassing wordt de grootte van de moleculen eveneens tableau 1219.-1. Dans les cas appropriés, la taille moléculaire est
gedetermineerd na chemische wijziging van de polysaccharide. également déterminée après modification chimique du polyoside.
Vloeistofchromatografie (2.2.29) met detectie onder meerdere hoeken La chromatographie liquide (2.2.29) avec détection à angles multiples
van de dispersie van laserlicht kan eveneens worden gebruikt voor de de dispersion de lumière laser peut également être utilisée pour
bepaling van de verdeling van de moleculaire grootte. déterminer la distribution de taille moléculaire.
Tabel 1219.-1. B Kenmerken van producten en specificaties van PRF en Tableau 1219.-1. B Caractéristiques des produits et spécifications du
dragereiwit in momenteel goedgekeurde producten. PRP et de la protéine vectrice dans les produits actuellement approuvés
Voor de raadpleging van de tabel, zie beeld Pour la consultation du tableau, voir image
Een gevalideerde bepalingsmethode van de polymerisatiegraad of de het Une méthode validée de détermination du degré de polymérisation ou de
gewogen gemiddelde van de molecuulmassa en de spreiding van de la moyenne massique de la masse moléculaire et de la dispersion de la
molecuul massa kunnen worden gebruikt in plaats van de bepaling van de masse moléculaire peuvent être utilisées au lieu de la détermination de la distribution de taille moléculaire.
distributie van moleculaire grootte. Ribose (2.5.31). Calculée par rapport à la substance desséchée, la
Ribose (2.5.31). Niet minder dan 32 procent berekend op de gedroogde teneur en ribose n'est pas inférieure à 32 pour cent.
stof. Fosfor (2.5.18). Berekend op de gedroogde stof bedraagt het gehalte Phosphore (2.5.18). Calculée par rapport à la substance desséchée, la
niet minder dan 6,8 procent en niet meer dan 9,0 procent. teneur en phosphore est de 6,8 pour cent à 9,0 pour cent.
Eiwitten (2.5.16). Het gehalte aan eiwitten is niet hoger dan 1,0 Protéines (2.5.16). Calculée par rapport à la substance desséchée, la
procent berekend op de gedroogde stof. Gebruik een voldoende teneur en protéines n'est pas supérieure à 1,0 pour cent. Utilisez une
hoeveelheid PRF om de detectie van de eiwitten toe te laten vanaf een quantité de PRP suffisante pour permettre la détection des protéines à
concentratie van 1 procent of hoger. partir d'une concentration de 1 pour cent.
Nucleïnezuren (2.5.17). Het gehalte is niet hoger dan 1,0 procent, Acides nucléiques (2.5.17). Calculée par rapport à la substance
desséchée, la teneur en acides nucléiques n'est pas supérieure à 1,0 pour cent.
berekend op de gedroogde stof. Endotoxines bactériennes (2.6.14). La concentration limite en
Bacteriële endotoxinen (2.6.14). De limietconcentratie bedraagt 25 IE. endotoxinen per microgram PRF. Residuele reagentia. Waar van toepassing worden onderzoeken uitgevoerd voor het bepalen van residuele reagentia die worden gebruikt tijdens de inactivering en de zuivering. Er wordt een aanvaardbare limiet vastgelegd voor elk reagens en voor elk beschouwd product en er wordt aangetoond dat elke partij PRF voldoet aan deze limieten. Indien validatie de verwijdering van de residuele reagentia heeft aangetoond, kan het onderzoek op PRF worden weggelaten. DRAGEREIWIT. Het dragereiwit wordt zodanig gekozen dat eenmaal geconjugeerd met de PRF dit in staat zou zijn een immuunrespons te induceren van de B-lymfocyten, afhankelijk van de T-lymfocyten. De huidig goedgekeurde dragereiwitten en koppelingsmethoden zijn ter informatie opgenomen in tabel 1219.-1. De dragereiwitten worden geproduceerd vanaf een geschikte micro-organismencultuur. De bacteriologische zuiverheid van de cultuur wordt nagegaan. De cultuur kan worden geïnactiveerd. Het dragereiwit wordt gezuiverd met een geschikte methode. Enkel het dragereiwit dat voldoet aan de hieronder beschreven onderzoeken kan worden gebruikt voor de bereiding van het conjugaat. Identificatie. Het dragereiwit wordt geïdentificeerd met behulp van endotoxines est de 25 U.I. d'endotoxines par microgramme de PRP. Résidus de réactifs. Dans les cas appropriés, des essais sont effectués pour déterminer les résidus des réactifs utilisés pendant l'inactivation et la purification. Une valeur acceptable est établie pour chaque réactif et pour chaque produit particulier et il est démonté que chaque lot de PRP est conforme à cette limite. Si les études de validation ont démontré l'élimination des résidus d'un réactif, l'essai sur le PRP peut être omis. PROTEINE VECTRICE La protéine vectrice est choisie de telle sorte que, une fois conjuguée avec le PRP, elle soit capable d'induire une réponse immunitaire des lymphocytes B, dépendante des lymphocytes T. Les protéines vectrices et les méthodes de couplage actuellement approuvées sont indiquées à titre d'information dans le tableau 1219.-1. Les protéines vectrices sont produites par culture de microorganismes appropriés. La pureté bactériologique de la culture est vérifiée. La culture peut être inactivée. La protéine vectrice est purifiée par une méthode appropriée. Seule une protéine vectrice qui satisfait aux essais ci-après peut être utilisée pour la préparation du conjugué. Identification. La protéine vectrice est identifiée par une méthode
een geschikte immunochemische methode (2.7.1). immunochimique appropriée (2.7.1).
Steriliteit (2.6.1). Gebruik voor elk milieu 10 ml of het equivalent Stérilité (2.6.1). Utilisez pour chaque milieu 10 ml ou l'équivalent
van 100 dosissen waarbij men de kleinste hoeveelheid kiest. de 100 doses, en choisissant la quantité moindre.
Difterie B anatoxine. Het difterie B anatoxine wordt bereid volgens de Anatoxine diphtérique. L'anatoxine diphtérique est préparée selon les
aanduidingen gegeven in de monografie Geadsorbeerd difterievaccin indications données dans la monographie Vaccin diphtérique adsorbé
(0443) en voldoet aan de vereisten voor het gezuiverde anatoxine in bulk. (0443) et satisfait aux exigences pour l'anatoxine purifiée en vrac.
Tetanus B anatoxine. Het tetanus B anatoxine wordt bereid volgens de Anatoxine tétanique. L'anatoxine tétanique est préparée selon les
aanduidingen gegeven in de monografie Tetanusvaccin, geadsorbeerd indications données dans la monographie Vaccin tétanique adsorbé
(0452) en voldoet aan de vereisten voor het gezuiverde anatoxine in (0452) et satisfait aux exigences pour l'anatoxine purifiée en vrac
bulk behalve wanneer de antigeenzuiverheid niet lager is dan 1500 Lf sauf que la pureté antigénique n'est pas inférieure à 1500 Lf par
per milligram eiwitstikstof. milligramme d'azote protéique.
Difterie - eiwit CRM 197. Bevat niet minder dan 90 procent difterie - Protéine diphtérique CRM 197. Contient au minimum 90 pour cent de
eiwit CRM 197, bepaald met behulp van een geschikte methode. Er worden protéine diphtérique CRM 197, déterminée par une méthode appropriée.
voor de validatie of in routine geschikte onderzoeken uitgevoerd om Des essais appropriés sont effectués, pour la validation ou en
aan te tonen dat het product niet toxisch is. routine, afin de démontrer que le produit n'est pas toxique.
Proteïnecomplex van de buitenste membraan van Neisseria meningitidis Complexe protéique de la membrane externe de Neisseria meningitidis
groep B (OMP). OMP voldoet aan de volgende onderzoeken op groupe B (OMP). L'OMP satisfait aux essais suivants de lipopolyosides
lipopolysacchariden en pyrogenen. et de pyrogènes.
Lipopolysacchariden. OMP bevat niet meer dan 8 procent Lipopolyosides. L'OMP contient au maximum 8 pour cent de
lipopolysacchariden, bepaald met een geschikte methode. lipopolyosides, déterminés par une méthode appropriée.
Pyrogenen (2.6.8.). Spuit in bij elk konijn 0,25 |gmg OMP per kilogram Pyrogènes (2.6.8). Injectez à chaque lapin 0,25 |gmg 'OMP par
lichaamsgewicht kilogramme de masse corporelle.
CONJUGAAT IN BULK CONJUGUE EN VRAC
Om te kunnen worden geconjugeerd ondergaat PRF een chemische Pour pouvoir être conjugué, le PRP subit une modification chimique; il
wijziging.; het wordt over het algemeen gedeeltelijk gedepolymeriseerd est généralement partiellement dépolymérisé avant ou au cours de cette
voor of tijdens deze wijziging. Reactieve functionele groepen of modification. Des groupes fonctionnels réactifs ou espaceurs peuvent
spacers kunnen worden ingebracht in het dragereiwit of PRF vóór het être introduits dans la protéine vectrice ou le PRP avant l'obtention
bekomen van het conjugaat. Teneinde de regelmatigheid van het proces te controleren wordt de derivatiegraad bepaald. Het conjugaat wordt bekomen door PRF en het dragereiwit te verbinden met een covalente binding.Het wordt onderworpen aan een zuivering om de residuele reagentia te elimineren en wanneer van toepassing worden de resterende vrije functionele groepen geneutraliseerd tijdens de fabricatie met behulp van maskerende agentia. Enkel een conjugaat in bulk dat voldoet aan de hierna vermelde onderzoeken mag worden gebruikt voor de bereiding van de uiteindelijke bulk. Een aanvaardbare waarde wordt vastgelegd voor elk onderzoek en elk beschouwd product en er moet worden aangetoond dat elke partij conjugaat conform is met deze limieten. Limieten toegepast op momenteel goedgekeurde producten voor sommige van deze onderzoeken worden ter informatie opgesomd in tabel 1219.-2. Voor gevriesdroogde vaccins kunnen sommige onderzoeken worden uitgevoerd op de eindpartij en niet op het conjugaat aangezien het vriesdroogproces de te bepalen component kan wijzigen. Tabel 1219.-2.- Specificaties van conjugaten in bulk van momenteel goedgekeurde producten Voor de raadpleging van de tabel, zie beeld PRF : Het gehalte PRF wordt bepaald met behulp van een fosforbepaling (2.5.18), ribose (2.5.31) of een immunochemische gehaltebepaling du conjugué. Afin de contrôler la régularité du procédé, le degré de dérivatisation est déterminé. Le conjugué est obtenu en couplant le PRP et la protéine vectrice par une liaison covalente. Il est soumis à un traitement de purification destiné à éliminer les réactifs résiduels, et le cas échéant, les groupes fonctionnels restés libres sont neutralisés en cours de fabrication au moyen d'agents masquants. Seul un conjugué en vrac qui satisfait aux essais ci-après peut être utilisé pour la préparation du vrac final. Une valeur acceptable est établie pour chaque essai et chaque produit particulier, et il doit être démontré que chaque lot de conjugué est conforme à ces limites. Pour certains des essais, les limites appliquées aux produits actuellement approuvés sont indiquées à titre d'information dans le tableau 1219.-2. Dans le cas d'un vaccin cryodesséché, certains essais peuvent être effectués sur le lot final et non sur le conjugué en vrac lorsque le procédé de cryodessiccation peut modifier le composé à déterminer. PRP. La teneur en PRP est établie par une détermination du phosphore (2.5.18) ou du ribose (2.5.31) ou par un dosage immunochimique
(2.7.1). (2.7.1).
Eiwit. Het eiwitgehalte wordt bepaald met een geschikte chemische Protéine. La teneur en protéine est déterminée par une méthode
methode (vb., 2.5.16). chimique appropriée (par exemple, 2.5.16).
Verhouding van het gehalte PRF en het eiwit : Bereken de verhouding. Rapport des teneurs en PRP et protéines. Déterminez le rapport par
Verdeling van de moleculaire grootte : het conjugaat wordt onderworpen calcul. Distribution de taille moléculaire. Le conjugué en vrac fait l'objet
aan een onderzoek op de verdeling van de moleculaire grootte via d'un essai de taille moléculaire effectué par chromatographie
exclusiechromatografie (2.2.30). Vrij PRF : De bepaling wordt uitgevoerd na de eliminering van het conjugaat vb. met behulp van anionuitwisselingsexclusie of hydrofobe chromatografie, ultrafiltratie of andere gevalideerde processen. Vrij dragereiwit. Bepaal het gehalte aan vrij dragereiwit hetzij direct, met behulp van een geschikte methode, hetzij via berekening vertrekkende van de resultaten van andere onderzoeken. Het gehalte voldoet aan de limieten die goedgekeurd zijn voor het beschouwde product. Vrije functionele groepen. Het conjugaat in bulk bevat geen detecteerbare vrije functionele groepen, tenzij validatie van het proces heeft aangetoond dat de vrije functionele groepen die op dit stadium detecteerbaar zijn, worden verwijderd tijdens het fabricageproces (vb. door de korte halfleventijd). Residuele reagentia. De verwijdering van de residuele reagentia, vb. cyanide, EDAC (ethyldimethylaminopropylcarbodiimide) en het fenol wordt bevestigd via geschikte onderzoeken of via gevalideerde processen. d'exclusion (2.2.30). PRP libre. La détermination est effectuée après élimination du conjugué, par exemple, au moyen de chromatographie d'exclusion ou hydrophobe, par ultrafiltration ou d'autres procédés validés. Protéine vectrice libre. Déterminez la teneur en protéine vectrice libre soit directement par une méthode appropriée soit par calcul à partir des résultats des autres essais. La teneur est comprise dans les limites approuvées pour le produit considéré. Groupes fonctionnels libres. Le conjugué en vrac ne doit contenir aucun groupe fonctionnel n'ayant pas réagi, à moins qu'il n'ait été démontré lors de la validation du procédé que les groupes fonctionnels libres détectables à ce stade sont éliminés ensuite lors du procédé de fabrication (par exemple du fait de la brièveté de leur demi-vie). Réactifs résiduels. L'élimination des réactifs résiduels, par exemple le cyanure, l'EDAC (éthyldiméthylaminopropylcarbodiimide) et le phénol, est confirmée par des essais appropriés ou par une validation du procédé.
Steriliteit (2.6.1). Gebruik voor elk milieu 10 ml of het equivalent Stérilité (2.6.1). Utilisez pour chaque milieu 10 ml ou l'équivalent
van 100 doses waarbij men de kleinste hoeveelheid kiest. VACCIN IN BULK Het conjugaat in bulk wordt verdund tot de uiteindelijke concentratie met een geschikt verdunningsmiddel. Een additief, een anti-microbieel bewaarmiddel en een stabilisator kunnen worden toegevoegd voor de verdunning. Enkel een vaccin in bulk dat voldoet aan de volgende onderzoeken mag worden gebruikt voor de bereiding van de eindpartij. Anti-microbieel bewaarmiddel. Bepaal indien toepasselijk het gehalte aan microbieel bewaarmiddel met een geschikte chemische of de 100 doses, en choisissant la quantité moindre. Tableau 1219.-2.- Spécification des conjugués en vrac des produits actuellement approuvés Pour la consultation du tableau, voir image VRAC FINAL Le conjugué en vrac est dilué à la concentration finale avec un diluant approprié. Un adjuvant, un conservateur anti-microbien et un stabilisant peuvent être ajoutés avant la dilution. Seul un vrac final qui satisfait aux essais suivants peut être utilisé pour la préparation du lot final. Conservateur antimicrobien. Dans les cas approprié, déterminez la teneur en conservateur antimicrobien par une méthode chimique ou
fysisch-chemische methode. Het gehalte bedraagt niet minder dan 85 physico-chimique appropriée. Cette teneur n'est pas inférieure à 85
procent en niet meer dan 115 procent van het vermelde gehalte. pour cent ni supérieure à 115 pour cent de la teneur voulue.
Steriliteit (2.6.1). Het vaccin in bulk voldoet aan het onderzoek op Stérilité (2.6.1). Le vrac final satisfait à l'essai de stérilité.
steriliteit. Gebruik 10 ml vaccin in bulk voor elk milieu. Utilisez 10 ml de vrac final pour chaque milieu.
EINDPARTIJ LOT FINAL
Enkel de eindpartij die voldoet aan alle onderzoeken hier beschreven Seul peut être libéré un lot final qui satisfait à chacune des
onder « Identificatie » en « Onderzoek », mag vrijgegeven worden. exigences spécifiées ci-dessous sous « Identification » et « Essai ».
Indien het gehalte aan anti-microbieel bewaarmiddel uitgevoerd is Si l'essais de teneur en conservateur antimicrobien a été effectué sur
geweest op het eindvaccin in bulk moet deze niet worden uitgevoerd op le vaccin final en vrac, ils peuvent être omis sur le lot final.
de eindpartij. pH (2.2.3). De pH van het vaccin, gereconstitueerd indien nodig, bevindt zich binnen de limieten goedgekeurd voor het beschouwde product. Vrij PRF. De bepaling wordt uitgevoerd na de verwijdering van het conjugaat vb. met behulp van ionuitwisseling exclusie of hydrofobe chromatografie, ultrafiltratie of andere gevalideerde processen. Het gehalte aan vrij PRF is niet hoger dan deze die goedgekeurd is voor het beschouwde product. IDENTIFICATIE : Het vaccin wordt geïdentificeerd met een voor het PRF geschikte immunochemische methode (2.7.1). ONDERZOEK : Gehalte aan PRF : Het gehalte aan PRF wordt bepaald, hetzij via een Détermination du pH (2.2.3). Le pH du vaccin, reconstitué si nécessaire, se situe dans les limites approuvées pour le produit considéré. PRP libre. La détermination est effectuée après élimination du conjugué, par exemple, au moyen de chromatographie d'échange d'anions, d'exclusion ou hydrophobe, par ultrafiltration ou d'autres procédés validés. La teneur en PRP libre n'est pas supérieure à celle approuvée pour le produit considéré. IDENTIFICATION Le vaccin est identifié par une méthode immunochimique appropriée (2.7.1) pour le PRP. ESSAI Teneur en PRP. La teneur en PRP est déterminée soit par un dosage du
gehaltebepaling van ribose (2.5.31) of van fosfor (2.5.18), hetzij via ribose (2.5.31) ou du phosphore (2.5.18), soit par une méthode
een immunochemische methode (2.7.1), hetzij via ionuitwisseling immunochimique (2.7.1), soit par chromatographie liquide d'échange
vloeistofchromatografie met ampèrometrische pulsatiedetector (2.2.29). d'anions avec un détecteur ampérométrique à pulsations (2.2.29). Le
Het vaccin bevat niet minder dan 80 procent van de op het etiket vaccin contient au minimum 80 pour cent de la quantité de PRP indiquée
aangegeven PRF waarde. sur l'étiquette.
Aluminium. Wanneer het te onderzoeken vaccin wordt geadsorbeerd op Aluminium. Lorsque le vaccin à examiner est adsorbé sur de l'hydroxyde
aluminiumhydroxide voldoet dit aan het voorgeschreven onderzoek in de d'aluminium, il satisfait à l'essai prescrit dans la monographie
monografie « Vaccins voor humaan gebruik » (0153). Vaccins pour usage humain (0153).
Anti-microbieel bewaarmiddel. Bepaal indien toepasselijk het gehalte Conservateur antimicrobien. Dans les cas appropriés, déterminez la
aan anti-microbieel bewaarmiddel met een geschikte chemische of teneur en conservateur antimicrobien par une méthode chimique ou
fysisch-chemische methode. Het gehalte bedraagt niet minder dan de physico-chimique appropriée. Cette teneur n'est pas inférieure à la
waarde waarvan is aangetoond dat zij efficiënt is en niet meer valeur dont il a été établi qu'elle correspond au seuil d'efficacité
bedraagt dan 115 procent van het op het etiket vermelde gehalte. ni supérieure à 115 pour cent de la quantité indiquée sur l'étiquette.
Watergehalte (2.5.3).Voor gevriesdroogde vaccins gedraagt het Teneur en eau (2.5.12). Dans le cas de vaccins cryodesséchés, la
watergehalte niet meer dan 3,0 procent. teneur en eau n'est pas supérieure à 3,0 pour cent.
Steriliteit (2.6.1.). Het vaccin voldoet aan het onderzoek op Stérilité (2.6.1). Le vaccin à examiner satisfait à l'essai de
steriliteit stérilité.
Pyrogenen (2.6.8). Het vaccin voldoet aan het onderzoek op pyrogenen. Pyrogènes (2.6.8). Le vaccin à examiner satisfait à l'essai des
Spuit in bij elk konijn per kilogram lichaamsgewicht een hoeveelheid pyrogènes. Injectez par kilogramme de masse corporelle de lapin une
vaccin equivalent met 1 |gmg PRF voor difterieanatoxine of quantité de vaccin équivalente à : 1 |gmg de PRP si la protéine
vectrice est l'anatoxine diphtérique ou la protéine diphtérique CRM
difterieanatoxine CRM 1974, 0,1 |gmg PRF wanneer het dragereiwit 197; 0,1 |gmg de PRP si la protéine vectrice est l'anatoxine
tetanusanatoxine is, en 0,025 |gmg PRF indien OMP het dragereiwit is. tétanique; 0,025 |gmg de PRP si la protéine vectrice est l'OMP.
BEWARING CONSERVATION
Zie Vaccins voor humaan gebruik (0153) Voir Vaccins pour usage humain (0153).
ETIKETTERING : ETIQUETAGE
Zie Vaccins voor humaan gebruik (0153) Voir Vaccins pour usage humain (0153).
Het etiket geeft aan : L'étiquette indique :
Het aantal microgram PRF per humane eenheidsdosis, - le nombre de microgrammes de PRP par dose humaine unitaire,
De aard van het dragereiwit en de nominale hoeveelheid per humane - la nature de la protéine vectrice et la quantité nominale par dose
eenheidsdosis. humaine unitaire.
Gezien om te worden gevoegd bij Ons besluit van 19 april 2001. Vu pour être annexé à Notre arrêté du 19 avril 2001.
ALBERT ALBERT
Van Koningswege : Par le Roi :
De Minister van Consumentenzaken, Volksgezondheid en Leefmilieu, La Ministre de la Protection de la Consommation, de la Santé publique
et de l'Environnement,
Mevr. M. AELVOET Mme M. AELVOET
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