14 DECEMBER 2006. - Koninklijk besluit betreffende geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik

VERSLAG AAN DE KONING Sire, Het bijgevoegde ontwerp van besluit dat ik de eer heb voor te leggen aan Uwe Majesteit beoogt, in uitvoering van de wet van 1 mei 2006 houdende herziening van de farmaceutische wetgeving, de verdere omzetting van de Richtlijn 2004/27/EG van 31 maart 2004 van het Europees Parlement en de Raad tot wijziging van Richtlijn 2001/83/EG tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor menselijk gebruik, van de Richtlijn 2004/28/EG van 31 maart 2004 van het Europees Parlement en de Raad tot wijziging van Richtlijn 2001/82/EG tot vaststelling van een communautair wetboek voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik en de Richtlijn 2004/24/EG van 31 maart 2004 van het Europees Parlement en de Raad tot wijziging, wat traditionele kruidengeneesmiddelen betreft, van de Richtlijn 2001/83/EG tot vaststelling van een communautair wetboek voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik.

Zoals het geval was bij de wet van 1 mei 2006 houdende herziening van de farmaceutische wetgeving beperkt dit ontwerp zich niet tot een loutere omzetting van deze Richtlijnen maar herschrijft tegelijkertijd volledig de huidige regelgeving die een omzetting van de Richtlijnen 2001/83/EG en 2001/82/EG bevat. Het betreft hier hoofdzakelijk het koninklijk besluit van 3 juli 1969 betreffende de registratie van geneesmiddelen en het koninklijk besluit van 6 juni 1960 betreffende de fabricage, de distributie in het groot en de terhandstelling van geneesmiddelen.

Het ontwerp is opgevat in 3 Delen : het eerste Deel betreft de geneesmiddelen voor menselijk gebruik en zet de Richtlijn 2001/83/EG, zoals gewijzigd bij de Richtlijnen 2004/27/EG en 2004/24/EG verder om.

Het tweede Deel betreft de geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik en zet de Richtlijn 2001/82/EG, zoals gewijzigd bij de Richtlijn 2004/28/EG verder om. Het derde Deel omvat de slotbepalingen en de overgangsbepalingen die van toepassing zijn op beide categorieën geneesmiddelen.

In het kader van een transparante en leesbare wetgeving werd zoveel mogelijk dezelfde structuur als deze van de Richtlijnen behouden.

Hoewel deze Richtlijnen voor wat betreft bepaalde onderwerpen vaak identieke bepalingen bevatten, bijvoorbeeld inzake fabricage en farmacovigilantie van geneesmiddelen, werd er toch voor geopteerd om in de lijn van de Richtlijnen alle regels op te nemen in twee verschillende delen, ondanks het feit dat dit regelmatig herhalingen voor gevolg heeft. Immers, in het kader van de transparantie en de leesbaarheid van de wetgeving lijkt deze werkwijze aangewezen vermits het vaak verschillende operatoren betreft en vermits ten aanzien van geneesmiddelen respectievelijk voor menselijk en voor diergeneeskundig gebruik geregeld gelijkaardige bepalingen genuanceerde regels omvatten ten aanzien van hetzij de ene soort hetzij de andere soort geneesmiddelen.

Enkel Titel VIII van Richtlijn 2001/83/EG inzake reclame werd niet opgenomen in dit ontwerp, dit hoofdzakelijk om de reden dat deze materie niet geregeld wordt in Richtlijn 2001/82/EG ten aanzien van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik.

Deel I en Deel II zijn beide ingedeeld als volgt : TITEL I. - Algemene bepalingen HOOFDSTUK I. - Toepassingsgebied HOOFDSTUK II. - Definities HOOFDSTUK III. - Administratieve bepalingen TITEL II. - Het in de handel brengen HOOFDSTUK I. - Vergunning voor het in de handel brengen HOOFDSTUK II. - Procedure met betrekking tot de vergunning voor het in de handel brengen Afdeling 1. - Validatieprocedure

Afdeling 2. - Gemeenschappelijke bepalingen voor de procedure ter

verkrijging van een vergunning voor het in de handel brengen HOOFDSTUK III. - Wederzijdse erkenningsprocedure en gedecentraliseerde procedure AFDELING 1. - Gedecentraliseerde procedure Afdeling 2. - Wederzijdse erkenningsprocedure

Afdeling 3. - Gemeenschappelijke bepalingen en Europese

arbitrageprocedure HOOFDSTUK IV. - Wijzigingen aan de vergunning voor het in de handel brengen HOOFDSTUK V. - Vijfjaarlijkse hernieuwing HOOFDSTUK VI. - Bepalingen ten aanzien van bijzondere soorten geneesmiddelen Afdeling 1. - Voor homeopathische geneesmiddelen geldende bijzondere

bepalingen Afdeling 2. - Voor traditionele kruidengeneesmiddelen geldende

bijzondere bepalingen Afdeling 3. - Bijzondere bijkomende bepalingen voor radiofarmaceutica

Afdeling 4. - Bijzondere bijkomende bepalingen voor uit menselijk

bloed of plasma bereide geneesmiddelen (N.B. de afdelingen 2, 3 en 4 zijn enkel voorzien in Deel I ten aanzien van geneesmiddelen voor menselijk gebruik) TITEL III. - Etikettering en bijsluiter HOOFDSTUK I. - Buitenverpakking en primaire verpakking HOOFDSTUK II. - Bijsluiter HOOFDSTUK III. - Specifieke bepalingen TITEL IV. - Indeling van geneesmiddelen TITEL V. - Geneesmiddelenbewaking TITEL VI. - Vervaardiging en invoer HOOFDSTUK I. - Vergunning voor vervaardiging, invoer en uitvoer HOOFDSTUK II. - Bevoegde persoon HOOFDSTUK III. - Bijzondere bepalingen TITEL VII. - Groothandel in geneesmiddelen HOOFDSTUK I. - Vergunning voor groothandel HOOFDSTUK II. - Verplichtingen inzake openbare dienstverlening TITEL VIII. - Uitzonderingsbepalingen TITEL IX. - Toezicht en sancties TITEL X. - Administratieve structuur en werking HOOFDSTUK I. - Administratieve structuur HOOFDSTUK II. - Administratieve werking Hierna zal telkens per Titel, Hoofdstuk of Afdeling aangegeven worden van welke bepalingen van de desbetreffende Richtlijnen zij een omzetting vormen en dit tegelijkertijd voor geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik. Specifieke nationale bepalingen zullen tevens toegelicht worden.

Omtrent dit ontwerp werd door de Raad van State advies nr. 4 0.828/3 op 19 september 2006 gegeven.

Met betrekking tot de vormvereisten formuleert de Raad van State volgende opmerkingen : 1. « in het ontwerp wordt voorzien in nieuwe opdrachten voor de overheid, die een financiële weerslag hebben.Het ontwerp diende derhalve conform artikel 5, 2° van het koninklijk besluit van 16 november 1994 betreffende de administratieve en begrotingscontrole, voor akkoord aan de Minister van Begroting worden voorgelegd. » 2. « het ontwerp bevat een aantal bepalingen betreffende de etikettering van de verpakkingen van geneesmiddelen, waardoor een terrein wordt betreden dat eveneens wordt geregeld in artikel 14 van de wet van 14 juli 1991 betreffende handelspraktijken en de voorlichting en bescherming van de consument. Er dient bijgevolg rekening te worden gehouden met artikel 124, derde lid van de wet van 14 juli 1991 dat handelt over maatregelen die - ter uitvoering van een andere wet - op het gebied van onder meer hoofdstuk II van die wet worden genomen op initiatief van andere ministers dan degenen die de economische zaken en de middenstand onder hun bevoegdheid hebben, en die betrekking hebben op producten of diensten waarvoor een regeling is getroffen of kan worden getroffen ter uitvoering van voornoemde wet. Volgens de genoemde bepaling moet in een dergelijk geval, in de aanhef van het betrokken besluit verwezen worden naar de instemming van de ministers die de economische zaken en de middenstand onder hun bevoegdheid hebben, en moeten de maatregelen gezamenlijk door de betrokken ministers worden voorgedragen en door hen, in onderlinge overeenstemming, ieder wat hem betreft, worden uitgevoerd. » Er werd voor gekozen, deze opmerkingen van de Raad van State niet te volgen.

Inzake de eerste opmerking wordt dit gerechtvaardigd door het feit dat de Inspectie van Financiën in zijn advies van 12 mei 2006 besloot dat het ontwerp geen budgettaire weerslag heeft. Er was bijgevolg geen reden om het ontwerp ter akkoord van de Minister van Begroting voor te leggen.

Inzake de tweede opmerking wordt dit gerechtvaardigd door het feit dat artikel 14 van de wet van 14 juli 1991 geformuleerd is als volgt : «

Art. 14.§ 1. De Koning kan, onverminderd de bevoegdheid die Hem is verleend op het gebied van de volksgezondheid, met het oog op het waarborgen van de eerlijkheid van de handelsverrichtingen of de bescherming van de consument.... ».

Dergelijke formulering wordt geïnterpreteerd als hebbende tot gevolg dat maatregelen inzake etikettering voortvloeiende uit imperatieven van volksgezondheid (in casu de omzetting van Richtlijnen) onafhankelijk van deze wet kunnen worden genomen. 1. Titel I, Hoofdstuk I.- Toepassingsgebied.

Geneesmiddelen voor menselijk gebruik : artikel 1 van het ontwerp is samen met artikel 1, § 2, eerste lid van de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen, zoals gewijzigd bij de wet van 1 mei 2006, een volledige omzetting van artikel 2 van Richtlijn 2001/83/EG, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2004/27/EG. § 3 van dit artikel strekt tot verduidelijking dat de vereisten inzake vergunning voor het in de handel brengen niet van toepassing zijn in de gevallen tot uitvoering van artikel 6quater, §§ 1 en 3 van de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen.

Geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik : artikel 141 van het ontwerp is tevens samen met artikel 1, § 2, eerste lid van de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen een volledige omzetting van artikel 2 van Richtlijn 2001/82/EG, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2004/28/EG. § 3 van dit artikel heeft een analoge strekking als § 3 van artikel 2 van het ontwerp. 2. Titel I, Hoofdstuk II : Definities Geneesmiddelen voor menselijk gebruik : artikel 2 van het ontwerp is samen met artikel 1, § 1 van de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen, zoals gewijzigd bij de wet van 1 mei 2006, een volledige omzetting van artikel 1 van Richtlijn 2001/83/EG, zoals gewijzigd bij de Richtlijnen 2004/27/EG en 2004/24/EG. Enkele definities voorzien in het ontwerp zijn niet opgenomen in de Richtlijnen, zoals de definitie van vergunning voor het in de handel brengen, registratie van geneesmiddelen die niet bestemd zijn om rechtstreeks aan de patiënt te worden afgeleverd, wijzigingen van de voorwaarden van een vergunning voor het in de handel brengen, mogelijk ernstig risico voor de volksgezondheid etc....

Aan deze termen werd wegens hun courant gebruik, ook in de Richtlijnen, een definitie gegeven. De definitie van « geneesmiddelen die niet bestemd zijn om rechtstreeks aan de patiënt te worden afgeleverd » strekt ertoe te verduidelijken voor welk soort geneesmiddelen kan afgeweken worden van de verplichting om alle gegevens in de etikettering, de samenvatting van de kenmerken van het product of de bijsluiter te vermelden of om deze documenten in de drie nationale talen het geneesmiddel te doen vergezellen bij het in de handel brengen.

Geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik : artikel 142 van het ontwerp is tevens samen met artikel 1, § 1 van de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen een volledige omzetting van artikel 1 van Richtlijn 2001/82/EG, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2004/28/EG. Zoals bij geneesmiddelen voor menselijk gebruik werden de overeenkomstige courant gebruikte termen zoals hierboven opgesomd tevens gedefinieerd ten aanzien van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik. 3. Titel I, Hoofdstuk III : Administratieve bepalingen Geneesmiddelen voor menselijk gebruik : artikel 3 van het ontwerp is een nationale maatregel tot uitvoering van de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen, zoals gewijzigd bij de wet van 1 mei 2006.De Administrateur - generaal van de aangeduide bevoegde dienst, het Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten, wordt aangeduid als afgevaardigde van de Minister voor wat betreft de beslissingen in het kader van dit ontwerp voor alles wat de uitvoering van de artikelen 6, 6bis, 6ter, 6quater, § 1, 6septies, 8, 8bis, 12bis, 12ter, 12sexies en 19ter van de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen betreft. Het gaat hier om individuele beslissingen zoals het verlenen of weigeren van vergunningen voor het in de handel brengen, voor fabricage, voor uit - of invoer van geneesmiddelen, voor distributie van geneesmiddelen alsook de wijzigingen van die vergunningen en de schorsing of intrekking ervan. Het betreft tevens alle beslissingen inzake farmacovigilantie alsook toelatingen om geneesmiddelen zonder vergunning voor het in de handel brengen ter beschikking te stellen van patiënten of weigeringen daarvan, in uitvoering van artikel 6 quater, § 1 van de wet op de geneesmiddelen.

Geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik : artikel 143 van het ontwerp bevat analoge bepalingen t.a.v. geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik. 4. Titel II, Hoofdstuk I : Vergunning voor het in de handel brengen Geneesmiddelen voor menselijk gebruik : de artikelen 4 tot en met 8 van het ontwerp bevatten een aantal algemene bepalingen met betrekking tot de vergunning voor het in de handel brengen en de aanvraag daartoe.In het algemeen betreft het de regels inzake de samenstelling van de aanvraag voor de vergunning voor het in de handel brengen en de regels inzake de beslissingsvoering over de aanvraag. In dit verband legt artikel 4, § 1, derde lid van het ontwerp de notie van « global marketing authorisation » vast zoals voorzien in Richtlijn 2001/83/EG, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2004/27/EG. Dit concept strekt ertoe te bepalen welke variaties t.a.v. een specifiek geneesmiddel (de verschillende concentraties, farmaceutische vormen, de toedieningswijzen en aandieningsvormen) dienen te worden beschouwd als vallende onder één en dezelfde vergunning voor het in de handel brengen voor een specifiek geneesmiddel. Dit houdt echter niet in dat voor deze variaties ten aanzien van eenzelfde specifiek geneesmiddel geen vergunning voor het in de handel brengen moet aangevraagd worden.

Zoals later in dit ontwerp aangegeven, moet voor elke wijziging ten aanzien van een oorspronkelijke vergunning een vergunning voor het in de handel brengen worden aangevraagd. De notie « global marketing authorisation » strekt er voornamelijk toe, met het oog op de toepassing van artikel 6bis, § 1 van de wet van 25 maart op de geneesmiddelen (generische geneesmiddelen), te verduidelijken dat latere variaties inzake toedieningswijzen, farmaceutische vormen etc ... niet leiden tot de in artikel 6bis van de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen voorziene gegevensbescherming.

Naast enkele verduidelijkingen (bv. artikel 6 van het ontwerp inzake verplichte etikettering in braille en bewijs van overleg met de patiëntenorganisaties inzake de leesbaarheid van de bijsluiter) zijn deze artikelen samen met enkele bepalingen van artikel 6, § 1 en artikel 6bis, § 1 van de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen een volledige omzetting van de artikelen 6, 8, 11 en 12 van Richtlijn 2001/83/EG, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2004/27/EG. Geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik : de artikelen 144 t/m. 148 van het ontwerp bevatten analoge bepalingen ten aanzien van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik. Een overeenkomstige verplichting zoals voorzien in artikel 6 van het ontwerp is echter niet voorzien voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik vermits deze verplichting ook niet voorzien is in Richtlijn 2001/82/EG. Daarentegen zijn in artikel 145 en in artikel 146, § 2, eerste lid van het ontwerp specifieke bepalingen opgenomen ten aanzien van het voorafgaandelijk onderzoek inzake de residubepaling van het geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik voor voor de productie van levensmiddelen bestemde diersoorten of een voorafgaandelijke aanvraag tot residubepaling ervan. Een uitzondering zijn de paardachtigen voor zover zij geregistreerd zijn als niet voor de productie van levensmiddelen bestemd dier.

Deze artikelen zijn samen met enkele bepalingen van artikel 6, § 1 en artikel 6bis, § 6 van de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen een volledige omzetting van de artikelen 5, 6, punten 1 en 3, 12, 14 en 15 van Richtlijn 2001/82/EG, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2004/28/EG. 5. Titel II, Hoofdstuk II, afdeling 1 : Validatieprocedure Geneesmiddelen voor menselijk gebruik : de artikelen 9 en 10 van het ontwerp zijn nationale bepalingen met betrekking tot de praktische werking inzake het behandelen van aanvragen voor vergunningen voor het in de handel brengen van geneesmiddelen.Een aanvraag wordt binnen een korte termijn (10 werkdagen) nagekeken op zijn volledigheid en zijn formele ontvankelijkheidsvereisten (vb. het verstrijken van de termijn van gegevensbescherming voor aanvragen voor generieke geneesmiddelen).

Geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik : de artikelen 149 en 150 van het ontwerp bevatten identieke bepalingen ten aanzien van aanvragen voor vergunningen voor het in de handel brengen voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik. 6. Titel II, Hoofdstuk II, afdeling 2 : Gemeenschappelijke bepalingen voor de procedure ter verkrijging van een vergunning voor het in de handel brengen. Geneesmiddelen voor menselijk gebruik : de artikelen 11 tot en met 19 van het ontwerp bevatten de algemene regels inzake het behandelen van aanvragen voor vergunningen voor het in de handel brengen, de termijn waarbinnen deze behandeling gebeurt en de beslissingsvorming (toekenning of weigering en de redenen daartoe). Bovendien bevat het ontwerp in artikel 17 enkele regels die de praktische uitvoering regelen na het verlenen van de vergunning voor het in de handel brengen aangaande bepaalde vereisten / mogelijkheden voor de vergunninghouder. Het betreft de verplichting voor de vergunninghouder om het geneesmiddel slechts in de handel te brengen indien het vergezeld gaat van alle goedgekeurde vereiste documenten (etikettering, bijsluiter en samenvatting van de productkenmerken) in de drie nationale talen (dit tenzij op basis van artikel 6septies van de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen afwijking daartoe verleend werd bij het verlenen van de vergunning voor het in de handel brengen). Het betreft tevens de mogelijkheid voor de vergunninghouder om om redenen van octrooibescherming indicaties of farmaceutische vormen weg te laten uit de goedgekeurde vereiste documenten die het geneesmiddel dienen te vergezellen bij het in de handel brengen (in toepassing van artikel 6bis, § 1, elfde lid van de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen). In beide gevallen wordt om redenen van mogelijkheid tot controle voorzien dat deze documenten zoals zij het geneesmiddel zullen vergezellen bij het in de handel brengen, telkens genotificeerd worden. De verantwoordelijkheid inzake het naleven van de rechten die voortvloeien uit octrooien of aanvullende beschermingscertificaten komt bijgevolg de firma's zelf toe.

De artikelen 11, 12 en 13 van het ontwerp zijn een volledige omzetting van de artikelen 19 en 20 van Richtlijn 2001/83/EG, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2004/27/EG. Voor wat betreft artikel 19, punten 2 en 3 van Richtlijn 2001/83/EG bevat het ontwerp ten aanzien van de Richtlijn meer precieze regels met het oog op de praktische uitvoering ervan, zo is bijvoorbeeld voorzien dat de aanvrager op zijn verzoek of op verzoek van de betrokken Commissie gehoord kan worden.

De artikelen 14, 15 en 19 van het ontwerp zijn nationale regels met het oog op de praktische uitvoering van de vereisten van de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen (i.e. Richtlijn 2001/83/EG).

Artikel 16 van het ontwerp is een omzetting van artikel 17, punt 1, eerste lid van Richtlijn 2001/83/EG. Artikel 18 van het ontwerp is samen met enkele bepalingen van artikel 6, § 1 van de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen een volledige omzetting van artikel 26 van Richtlijn 2001/83/EG, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2004/27/EG. Geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik : de artikelen 151 tot en met 158 van het ontwerp bevatten analoge bepalingen ten aanzien van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik. Enkel artikel 158 van het ontwerp waarin de redenen worden opgesomd voor de weigering van een vergunning voor het in de handel brengen, verschilt inhoudelijk.

De artikelen 151, 152 en 153 van het ontwerp zijn een volledige omzetting van de artikelen 23 en 24 van Richtlijn 2001/82/EG, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2004/28/EG. De artikelen 154, 155 en 156, tweede lid van het ontwerp bevatten gelijkaardige bepalingen als de artikelen 14, 15 en 19 van het ontwerp. Artikel 156, eerste lid van het ontwerp is een omzetting van artikel 21, punt 1, eerste lid van Richtlijn 2001/82/EG. Artikel 158 van het ontwerp is samen met enkele bepalingen van artikel 6, § 1 van de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen een volledige omzetting van artikel 30 van Richtlijn 2001/82/EG, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2004/28/EG. 7. Titel II, Hoofdstuk III, Inleiding Geneesmiddelen voor menselijk gebruik : artikel 20 van het ontwerp bevat de algemene regels volgens dewelke de behandeling van een aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen in samenwerking met andere Lidstaten dient te gebeuren, dit niet alleen op aanvraag maar ook wanneer geconstateerd wordt dat hetzij een aanvraag voor eenzelfde geneesmiddel reeds in behandeling is in een andere Lidstaat hetzij een vergunning voor het in de handel brengen voor eenzelfde geneesmiddel reeds verleend werd in een andere Lidstaat. Dit artikel is een omzetting van artikel 17, punten 1, tweede lid en 2 en artikel 18 van Richtlijn 2001/83/EG, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2004/27/EG. Geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik : artikel 159 van het ontwerp bevat analoge bepalingen ten aanzien van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik.

Artikel 159 van het ontwerp is een omzetting van artikel 21, punten 1, tweede lid en 2 en artikel 22 van Richtlijn 2001/82/EG, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2004/28/EG. 8. Titel II, Hoofdstuk III, afdeling 1 : Gedecentraliseerde procedure Geneesmiddelen voor menselijk gebruik : de artikelen 21, 22 en 23 van het ontwerp beschrijven de procedure voor het behandelen van een aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen in het geval nog geen vergunning werd verleend in een Lidstaat en er geen aanvraag in behandeling is.In dit geval wordt de aanvraag behandeld door alle Lidstaten waar de aanvraag wordt ingediend met 1 Lidstaat die wordt gekozen als referentielidstaat door de aanvrager. De hele procedure wordt afgehandeld binnen een termijn van 210 dagen. Deze artikelen zijn een omzetting van artikel 28, punten 1, 3, 4 en 5 van Richtlijn 2001/83/EG, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2004/27/EG. Geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik : de artikelen 160 en 161 van het ontwerp bevatten analoge bepalingen ten aanzien van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik en omvatten een omzetting van artikel 32, punten 1, 3, 4 en 5 van Richtlijn 2001/82/EG, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2004/28/EG. 9. Titel II, Hoofdstuk III, afdeling 2 : Wederzijdse erkenningsprocedure Geneesmiddelen voor menselijk gebruik : de artikelen 24, 25 en 26 van het ontwerp beschrijven de procedure voor het behandelen van een aanvraag voor een vergunning voor het in de handel brengen in geval een vergunning voor het in de handel brengen voor eenzelfde geneesmiddel reeds werd verleend in een andere Lidstaat of een aanvraag daartoe in behandeling is.In dit geval wordt de aanvraag eveneens behandeld door alle Lidstaten waar een aanvraag wordt ingediend met één Lidstaat als referentielidstaat. Het voornaamste verschil bestaat erin dat reeds een procedure van 210 dagen doorlopen werd alvorens het opstarten van de wederzijdse erkenningsprocedure die opnieuw 210 dagen bestaat.

Naast de omzetting van artikel 28, punt 2 van Richtlijn 2001/83/EG, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2004/27/EG omvatten deze artikelen opnieuw de bepalingen van artikel 28, punten 3, 4 en 5 van Richtlijn 2001/83/EG, toegespitst op de wederzijdse erkenningsprocedure.

Geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik : de artikelen 162 en 163 van het ontwerp bevatten analoge bepalingen ten aanzien van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik en zijn een omzetting van artikel 33, punt 2 van Richtlijn 2001/82/EG, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2004/28/EG. De punten 3, 4 en 5 van dit artikel worden tevens herhaald, toegespitst op de wederzijdse erkenningsprocedure. 10. Titel II, Hoofdstuk III, afdeling 3 : Gemeenschappelijke bepalingen en Europese arbitrageprocedure Geneesmiddelen voor menselijk gebruik : de artikelen 27 tot en met 32 van het ontwerp bevatten de procedureregels inzake het afsluiten van beide soorten Europese procedures, zowel in geval er overeenstemming is tussen de Lidstaten als wanneer er geen overeenstemming is omdat één of meer van de betrokken Lidstaten van oordeel is dat het geneesmiddel niet kan toegelaten worden wegens een mogelijk ernstig risico voor de volksgezondheid.In geval er geen overeenstemming is, wordt eerst door de coördinatiegroep gepoogd overeenstemming te bereiken en indien er dan nog geen overeenstemming bereikt wordt, wordt de zaak beslecht door een advies van het comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CHMP), gevolgd door een beslissing van de Europese Commissie.

Deze bepalingen zijn samen met bepaalde bepalingen opgenomen in artikel 6, § 1 van de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen een omzetting van artikel 29, punten 1, 3, 4, 5 en 6, artikel 30, punt 2, artikel 31, punt 1 en artikel 34, punten 2 en 3, dit in zoverre daarin verplichtingen t.a.v. Belgische Staat zijn opgenomen.

Geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik : de artikelen 164 tot en met 167 van het ontwerp bevatten analoge bepalingen ten aanzien van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik. Zij vormen samen met bepaalde bepalingen van artikel 6, § 1 van de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen de omzetting van artikel 33, punten 1, 3, 4, 5 en 6, artikel 34, punt 2, artikel 35, punt 1 en artikel 38, punten 2 en 3, tevens voor zover zij verplichtingen inhouden t.a.v. de Belgische Staat. 11. Titel II, Hoofdstuk IV : Wijzigingen aan de vergunning voor het in de handel brengen. Geneesmiddelen voor menselijk gebruik : de artikelen 33 tot en met 36 van het ontwerp bevatten de procedureregels inzake wijzigingen aan de vergunning voor het in de handel brengen, dit zowel in geval een wijziging gebeurt op aanvraag van de vergunninghouder als wanneer zij opgelegd wordt aan de vergunninghouder in geval van toepassing van dringende beperkende veiligheidsmaatregelen opgelegd door de Minister.

Voor wat betreft vergunningen die behandeld worden overeenkomstig de gedecentraliseerde procedure of de wederzijdse erkenningsprocedure worden deze regels bepaald in Verordening (EG) Nr. 1084/2003 van de Europese Commissie van 3 juni 2003 betreffende het onderzoek van wijzigingen in de voorwaarden van een door de bevoegde instantie verleende vergunning voor het in de handel brengen van geneesmiddelen voor menselijk gebruik en diergeneeskundig gebruik. Dezelfde regels werden voorzien voor vergunningen voor het in de handel brengen enkel verleend in België (genoemd « nationale vergunningen »).

Geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik : de artikelen 168 tot en met 171 van het ontwerp bevatten analoge bepalingen ten aanzien van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik. 12. Titel II, hoofdstuk V : Vijfjaarlijkse hernieuwing Geneesmiddelen voor menselijk gebruik : artikel 37 van het ontwerp bevat de procedureregels in geval van een aanvraag tot vijfjaarlijkse hernieuwing.Dit artikel omvat samen met de bepalingen van artikel 6, § 1ter, eerste, tweede en derde lid van de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen een volledige omzetting van artikel 24, punten 1, 2 en 3 van Richtlijn 2001/83/EG, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2004/27/EG. Daarnaast worden voor de praktische uitvoering ervan enkele regels gesteld (artikel 37, § 2).

In antwoord op de opmerking nr. 24 van de Raad van State wordt voorzien dat de procedure van artikel 121, § 1 van het ontwerp opgestart wordt op het moment dat de aanvraag tot vijfjaarlijkse hernieuwing niet tijdig ingediend is (zes maand voor het verstrijken van de geldigheid).

Door te voorzien dat de vergunning voor het in de handel brengen van rechtswege ingetrokken wordt bij het verstrijken van vijf jaar en voor zover op dat moment geen aanvraag tot hernieuwing werd ingediend, wordt tegemoet gekomen aan de opmerkingen van de Raad van State.

Anderzijds wordt toch door het voorzien in het opstarten van de procedure van artikel 121, § 1, van het ontwerp voorzien in de mogelijkheid dat de vergunninghouder zijn argumenten kan laten gelden waarom de aanvraag tot hernieuwing niet tijdig werd ingediend.

Geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik : artikel 172 van het ontwerp bevat analoge bepalingen ten aanzien van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik. Er dient op gewezen te worden dat overeenkomstig artikel 28 van Richtlijn 2001/82/EG, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2004/28/EG de samenstelling van de aanvraag voor vijfjaarlijkse hernieuwing van een vergunning voor het in de handel brengen van een geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik enigszins verschilt. Dit artikel is samen met de bepalingen van artikel 6, § 1 ter, eerste, tweede en derde lid van de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen een volledige omzetting van artikel 28, punten 1, 2 en 3 van Richtlijn 2001/82/EG, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2004/28/EG. Inzake opmerking 57 van de Raad van State gelden dezelfde argumenten als gegeven aangaande opmerking 24 van de Raad van State. 13. Titel II, Hoofdstuk VI : Bepalingen betreffende specifieke categoriën geneesmiddelen : Dit Hoofdstuk is voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik niet onderverdeeld in afdelingen, vermits enkel bijzondere bepalingen ten aanzien van homeopathische geneesmiddelen voorzien zijn. Voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik is dit Hoofdstuk onderverdeeld in 4 afdelingen : - homeopathische geneesmiddelen - traditionele kruidengeneesmiddelen - radiofarmaceutica - geneesmiddelen bereid op basis van menselijk bloed of plasma Homeopathische geneesmiddelen : voor menselijk gebruik : de artikelen 38 tot en met 42 van het ontwerp bevatten voornamelijk met betrekking tot de samenstelling van de aanvraag, bijzondere voorschriften ten aanzien van de homeopathische geneesmiddelen die in aanmerking komen voor een vereenvoudigde registratieprocedure. Tevens wordt bepaald welke voorschriften van dit besluit van toepassing zijn op welke categorie homeopathische geneesmiddelen.

Deze artikelen omvatten een omzetting van de artikelen 14 tot en met 16 van Richtlijn 2001/82/EG, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2004/27/EG, alsook de artikelen 53, 85 en 119 van deze Richtlijn. Er werd immers gepoogd alle bepalingen inzake homeopathische geneesmiddelen samen te brengen in één Hoofdstuk. Een uitzondering hierop zijn de specifieke bepalingen ten aanzien van de etikettering van homeopathische geneesmiddelen die voorzien zijn in Titel III, Hoofdstuk III, artikelen 59 en 60 van het ontwerp.

Wat de opmerking 26 van de Raad van State inzake artikel 39 van het ontwerp betreft, werd het advies van de Raad van State gevolgd in die mate dat verwezen wordt naar de bepalingen inzake de wederzijdse erkenningsprocedure en de gedecentraliseerde procedure, dit conform artikel 13, punt 1 van Richtlijn 2001/83/EG. Wat de opmerking 27 van de Raad van State inzake artikel 41 van het ontwerp betreft, werd het advies van de Raad van State gevolgd in die mate dat het ontwerp stelt dat bijzondere voorschriften voor het uitvoeren en het beoordelen van de klinische en preklinische beproeving overeenkomstig de beginselen en bijzondere kenmerken van de homeopathische geneeskunde zullen bepaald worden. De termen « het uitvoeren en het beoordelen » strekken tot aflijning van de delegatie toegekend aan de Minister. Deze bijzondere voorschriften zullen uiteraard enkel betrekking hebben op klinische en preklinische proeven die uitgevoerd werden met het oog op het bekomen van de vergunning voor het in de handel brengen. voor diergeneeskundig gebruik : de artikelen 173 tot en met 178 van het ontwerp bevatten analoge bepalingen ten aanzien van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik. Zij zijn een omzetting van de artikelen 16 tot en met 20 van Richtlijn 2001/82/EG, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2004/28/EG alsook de artikelen 57 en 86 van deze Richtlijn.

Naar analogie met geneesmiddelen voor menselijk gebruik werden de regels inzake distributie van toepassing gemaakt op homeopathische geneesmiddelen, bij gebreke aan een bepaling terzake in Richtlijn 2001/82/EG. De specifieke artikelen inzake etikettering zijn opgenomen in de artikelen 183 en 184 van het ontwerp.

Inzake opmerking 59 van de Raad van State geldt hetzelfde argument als voor opmerking 26. Afdeling 2 : Traditionele kruidengeneesmiddelen : de artikelen 43 tot

en met 50 van het ontwerp bevatten een getrouwe omzetting van de artikelen 16bis tot en met 16nonies van Richtlijn 2004/24/EG tot wijziging van Richtlijn 2001/83/EG. Voor wat betreft artikel 16nonies werden enkel de bepalingen opgenomen die verplichtingen ten aanzien van de Belgische Staat bevatten. Artikel 16ter werd niet opnieuw opgenomen vermits dit algemene bepalingen bevat die gelden ten aanzien van alle geneesmiddelen, zoals voorzien in artikel 6, § 1 van de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen. Artikel 16octies, 2, werd opgenomen in Titel III aangaande de etikettering en de bijsluiter (zie redenering homeopathische geneesmiddelen). Afdeling 3 : radiofarmaceutica : artikel 51 van het ontwerp omvat de

specifieke vereisten inzake een aanvraag tot vergunning voor het in de handel brengen voor radiofarmaceutica. Het betreft een volledige omzetting van artikel 9 van Richtlijn 2001/83/EG. Afdeling 4 : geneesmiddelen bereid op basis van menselijk bloed of

plasma : artikel 52 van het ontwerp omvat eveneens specifieke vereisten voor de aanvraag tot vergunning voor het in de handel brengen ten aanzien van deze geneesmiddelen. Het betreft een omzetting van de artikelen 110 en 115 van Richtlijn 2001/83/EG. 14. Titel III, Hoofdstuk I : Buitenverpakking en primaire verpakking Geneesmiddelen voor menselijk gebruik : de artikelen 53 en 54 van het ontwerp leggen de minimale vereiste te vermelden gegevens vast op de buitenverpakking en de primaire verpakking. De artikelen 53 en 54, §§ 1, 2 en 3 vormen een omzetting van de artikelen 54 en 55 van Richtlijn 2001/83/EG, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2004/27/EG. Wat de opmerking 29 van de Raad van State betreft inzake de mogelijkheid voorzien voor de Minister of zijn afgevaardigde in artikel 54, §§ 2 en 3 van het ontwerp om afwijking te verlenen inzake het verplicht vermelden van alle gegevens voor kleine primaire verpakkingen, wordt voldaan aan deze opmerking in die mate dat gepreciseerd wordt dat deze afwijking enkel mogelijk is indien zij conform is met de gedetailleerde richtsnoeren bekendgemaakt door de Europese Commissie in de « Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie ». Deze richtsnoeren worden opgesteld door de Europese Commissie in samenwerking met de Lidstaten en gelden als interpretatie van de Richtlijnen met het oog op de toepassing ervan in praktijk. In die zin dienen zij beschouwd te worden als conform de Richtlijnen.

Geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik : de artikelen 179 t/m. 181 van het ontwerp bevatten analoge bepalingen ten aanzien van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik. Het betreft een omzetting van artikel 58, punten 1, 2, 3, 4 en de artikelen 59 en 60 van Richtlijn 2001/82/EG, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2004/28/EG. Inzake de opmerkingen 61 en 62 van de Raad van State gelden dezelfde argumenten als deze gegeven aangaande opmerking 29 van de Raad van State (in casu artikel 180, §§ 1en 2, van het ontwerp). 15. Titel III, Hoofdstuk II : Bijsluiter Geneesmiddelen voor menselijk gebruik : artikel 55 van het ontwerp bevat de vereiste vermeldingen in de bijsluiter en is een omzetting van artikel 59, punten 1 en 2, van Richtlijn 2001/83/EG, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2004/27/EG. Geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik : artikel 182 van het ontwerp bevat analoge bepalingen ten aanzien van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik en is een omzetting van artikel 61, punt 2, van Richtlijn 2001/82/EG, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2004/28/EG. 16. Titel III, Hoofdstuk III : Specifieke bepalingen Geneesmiddelen voor menselijk gebruik : de artikelen 56 tot en met 60 van het ontwerp bevatten in hoofdzaak de aangepaste regels inzake verplichte vermeldingen in etiketteringen of bijsluiter ten aanzien van specifieke categorieën geneesmiddelen, namelijk homeopathische geneesmiddelen, traditionele kruidengeneesmiddelen, radiofarmaceutica en geneesmiddelen bereid op basis van menselijk bloed of plasma. Verder worden ook de regels opgenomen waarbij bepaalde bijkomende vermeldingen mogen of moeten opgenomen worden. Artikel 56, § 1, van het ontwerp is een omzetting van artikel 62 van Richtlijn 2001/83/EG, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2004/27/EG. Inzake opmerking 31 van de Raad van State gelden dezelfde argumenten als deze gegeven aangaande opmerking 29 van de Raad van State (zie punt 14, in casu artikel 56, §§ 2 en 3, van het ontwerp).

Artikel 57 is een omzetting van de artikelen 66 en 67 van Richtlijn 2001/83/EG, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2004/27/EG. Artikel 58 omvat in toepassing van artikel 57 van Richtlijn 2001/83/EG bijkomende vereisten voor de identificatie van geneesmiddelen die als actief bestanddeel stabiele plasmaderivaten van menselijke oorsprong bevatten. Dit met het oog op de traceerbaarheid van deze geneesmiddelen. Artikel 59 en artikel 60, § 1, van het ontwerp vormen een omzetting van artikel 69, punt 1, en deels van artikel 16, punt 1, van Richtlijn 2001/83/EG, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2004/27/EG. Artikel 60, § 2, bevat specifiek ten aanzien van homeopathische geneesmiddelen een gelijkaardige bepaling als opgenomen in artikel 54, § 2, van het ontwerp en hetzelfde argument als ten aanzien van opmerking 29 van de Raad van State geldt bijgevolg. Gelet op de bepaling van artikel 59 van het ontwerp lijkt dit in conformiteit met Richtlijn 2001/83/EG, hoewel de Richtlijn ten aanzien van de homeopathische geneesmiddelen die via de vereenvoudigde registratieprocedure vergund worden geen dergelijke bepaling bevat.

Artikel 60, § 3, vormt een omzetting van artikel 16octies, punt 2, van Richtlijn 2001/83/EG, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2004/24/EG. Geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik : de artikelen 183 t/m. 187 van het ontwerp bevatten analoge bepalingen ten aanzien van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik.

Artikel 183 van het ontwerp is een omzetting van artikel 64 van Richtlijn 2001/82/EG, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2004/28/EG. Artikel 184 bevat eenzelfde concept als voorzien in artikel 60, § 2, van het ontwerp en bijgevolg geldt hetzelfde argument als voor opmerking 29 van de Raad van State (in casu opmerking 64). De artikelen 185 en 187 van het ontwerp vormen een omzetting van artikel 58, punt 5, van Richtlijn 2001/82/EG, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2004/28/EG. Artikel 186 van het ontwerp bevat in toepassing van artikel 63 van Richtlijn 2001/82/EG de vereiste van vermelding van het wettelijk regime voor het verschaffen van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik. 17. Titel IV : Indeling van de geneesmiddelen Geneesmiddelen voor menselijk gebruik : de artikelen 61 tot en met 65 van het ontwerp bevatten in eerste instantie de criteria overeenkomstig dewelke geneesmiddelen aan een voorschrift worden onderworpen alsook de criteria overeenkomstig dewelke zij worden ingedeeld in bepaalde subcategorieën zoals voorzien in artikel 6, § 1bis, van de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen (o.a. bijzonder voorschrift, voorschrift gereserveerd aan bepaalde groepen specialisten en/of aflevering voorbehouden aan ziekenhuisapothekers).

Ter verduidelijking worden ook de bijzondere regimes voor de aflevering van de geneesmiddelen die aan bepaalde voorwaarden of aan een risicobeheerprogramma worden onderworpen, vermeld.

De artikelen 61, 62, 63 en 65, §§ 1 en 2, van het ontwerp vormen een omzetting van artikel 71 van Richtlijn 2001/83/EG. Artikel 65, § 3, van het ontwerp is een omzetting van artikel 72 van deze Richtlijn.

Artikel 64 van het ontwerp is zoals hoger vermeld enkel bedoeld ter verduidelijking.

Geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik : de artikelen 188 t/m. 190 van het ontwerp bevatten analoge bepalingen ten aanzien van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik.

Artikel 188 van het ontwerp is een omzetting van artikel 67 van Richtlijn 2001/82/EG, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2004/28/EG. De bepaling inzake het voorschrijven vermeld in dit artikel, namelijk dat slechts een hoeveelheid geneesmiddelen mag worden voorgeschreven die noodzakelijk is voor de beoogde behandeling of therapie behoort niet tot het toepassingsgebied van de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen en bijgevolg ook niet tot dat van dit ontwerp.

Dergelijke bepaling is echter wel opgenomen in de wet van 28 augustus 1991 inzake de uitoefening van de diergeneeskunde.

De artikelen 189 en 190 van het ontwerp zijn zoals artikel 64 van het ontwerp eerder bedoeld ter verduidelijking. 18. Titel V : Geneesmiddelenbewaking Geneesmiddelen voor menselijk gebruik : de artikelen 66 tot en met 73 van het ontwerp vormen een getrouwe omzetting van titel IX van Richtlijn 2001/83/EG inzake geneesmiddelenbewaking, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2004/27/EG.Nieuw ten aanzien van de vroegere bepalingen inzake farmacovigilantie zijn voornamelijk de aangebrachte wijzigingen inzake de periodiciteit van de veiligheidsverslagen en de wijze van rapportering van bijwerkingen. Enkel artikel 68 van het ontwerp bevat nationale bepalingen ten aanzien van de erkenning van de verantwoordelijke persoon inzake de geneesmiddelenbewaking en dit met het oog op het verzekeren van de praktische uitvoering van de bepalingen van de Richtlijn.

Samen met artikel 12sexies van de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen vormen deze artikelen een volledige omzetting van de artikelen 101 tot en met 107 van Richtlijn 2001/83/EG, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2004/27/EG, in zoverre zij verplichtingen t.a.v. de Belgische Staat bevatten.

Geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik : de artikelen 191 tot en met 200 van het ontwerp bevatten analoge bepalingen ten aanzien van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik. Zij vormen samen met artikel 12sexies van de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen een volledige omzetting van de artikelen 72 tot en met 78 van Richtlijn 2001/82/EG, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2004/28/EG, in zoverre zij verplichtingen t.a.v. de Belgische Staat bevatten. 19. Titel VI, Hoofdstuk 1 : Vergunning voor vervaardiging, invoer en uitvoer. Geneesmiddelen voor menselijk gebruik : de artikelen 74 tot en met 83 van het ontwerp bevatten de algemene regels inzake het bekomen van een vergunning voor de vervaardiging, de in - en uitvoer van geneesmiddelen alsook de procedureregels inzake het behandelen van aanvragen tot vergunning en aanvragen tot wijziging ervan. De artikelen 74 tot en met 81 van het ontwerp vormen een getrouwe omzetting van de desbetreffende bepalingen van titel IV inzake vervaardiging en invoer van Richtlijn 2001/83/EG, zoals gewijzigd bij richtlijn 2004/27/EG, met uitzondering van artikel 75. De artikelen 82 en 83 zijn nationale maatregelen inzake de aanduiding van de persoon bevoegd om de inspecties uit te voeren en de procedureregels inzake het behandelen van aanvragen voor een vergunning of aanvragen tot wijziging daarvan. Dit uiteraard binnen de termijn voorzien in Richtlijn 2001/83/EG. Inzake de opmerking 36 van de Raad van State gelden dezelfde argumenten als voor opmerking 29 (zie punt 14).

Artikel 75 omvat een bijkomende vereiste indien de aanvraag voor de vervaardiging geneesmiddelen die radio - isotopen bevatten, betreft.

Dit teneinde te voldoen aan de vereisten van het koninklijk besluit van 20 juli 2001 houdende algemeen reglement op de bescherming van de bevolking, van de werknemers en het leefmilieu tegen het gevaar van de ioniserende stralingen, hetgeen een omzetting is van verschillende Europese richtlijnen terzake (o.m. richtlijn 96/49/EG en 97/43/ Euratom).

Artikel 74 van het ontwerp vormt een omzetting van artikel 41 van Richtlijn 2001/83/EG. De artikelen 76 tot en met 81 van het ontwerp vormen een omzetting van de artikelen 43 tot en met 47 van Richtlijn 2001/83/EG, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2004/27/EG. Geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik : de artikelen 201 tot en met 210 van het ontwerp bevatten analoge bepalingen ten aanzien van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik.

Artikel 201 van het ontwerp vormt een omzetting van artikel 45 van Richtlijn 2001/82/EG. De artikelen 203 tot en met 208 vormen een omzetting van de artikelen 47 tot en met 51 van Richtlijn 2001/82/EG, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2004/28/EG. De artikelen 202, 209 en 210 bevatten analoge bepalingen als de artikelen 75, 82 en 83 ten aanzien van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik. Voor wat betreft opmerking 66 van de Raad van State gelden dezelfde argumenten als voor opmerking 29 (zie punt 14). 20. Titel IV, Hoofdstuk II : De bevoegde persoon Geneesmiddelen voor menselijk gebruik : de artikelen 84 tot en met 86 van het ontwerp bevatten de bepalingen inzake de vereisten gesteld aan de bevoegde persoon die elke vergunninghouder als bedoeld in Hoofdstuk I ter beschikking dient te hebben. Eerst en vooral worden de vereisten vastgelegd inzake de diploma - en ervaringsvereisten voor deze bevoegde persoon en verder worden de verplichtingen uiteengezet waaraan deze persoon moet voldoen om deze functie te kunnen uitoefenen. Laatstgenoemde vereisten zijn nationale bepalingen met het oog op de praktische uitvoering van de Richtlijn die stelt dat de vergunninghouder moet « beschikken » over deze persoon. Verder worden de bepalingen opgenomen i.v.m. de taken waarvoor deze persoon bevoegd is alsook de sancties indien de verantwoordelijke persoon zijn verplichtingen en verantwoordelijkheden niet nakomt.

Artikel 84 van het ontwerp is een omzetting van de artikelen 49 en 50 van Richtlijn 2001/83/EG. Artikel 85 van het ontwerp bevat de nationale bepalingen met het oog op de praktische uitvoering van de vereisten van artikel 52 van Richtlijn 2001/83/EG. Artikel 86 vormt de omzetting van artikel 51 van Richtlijn 2001/83/EG, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2004/27/EG. Geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik : de artikelen 211 tot en met 213 van het ontwerp bevatten analoge bepalingen inzake geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik.

Artikel 211 vormt de omzetting van de artikelen 53 en 54 van Richtlijn 2001/82/EG, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2004/28/EG. Artikel 212 bevat de overeenkomstige nationale bepalingen zoals uiteengezet inzake artikel 85 van het ontwerp, in casu in toepassing van artikel 56 van Richtlijn 2001/82/EG. Artikel 213 vormt de omzetting van artikel 55 van Richtlijn 2001/82/EG, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2004/28/EG. In verband met de opmerking 69 van de Raad van State, namelijk het feit dat geen omzetting voorzien is van artikel 44, punt 3, tweede lid van Richtlijn 2001/82/EG kan het volgende opgemerkt worden. Deze bepaling is geen nieuwe bepaling ingevoegd bij Richtlijn 2004/28/EG in Richtlijn 2001/82/EG en ook in de huidige geldende regelgeving, bovenvermeld koninklijk besluit van 6 juni 1960, wordt deze bepaling niet voorzien. Er is immers gebleken dat deze bepaling niet wordt toegepast in de courante intracommunautaire handel in geneesmiddelen.

Bijgevolg is er geen reden om deze bepaling op te nemen in het Belgisch recht. 21. Titel IV, Hoofdstuk III : Bijzondere bepalingen Geneesmiddelen voor menselijk gebruik : de artikelen 87 tot en met 89 van het ontwerp bevatten bijkomende regels inzake geneesmiddelen die wegens hun aard (vb.geneesmiddelen op basis van menselijk bloed of plasma en immunologische geneesmiddelen) aan bijkomende vereisten worden onderworpen. Deze vereisten bestaan uit een analyse, voor het in de handel brengen van deze geneesmiddelen, door het Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid of door een officieel voor geneesmiddelencontroles erkend laboratorium (vb. het Europees Directoraat voor de geneesmiddelenkwaliteit). Uiteraard worden loten geneesmiddelen geanalyseerd in een andere Lidstaat erkend op basis van analysecertificaten verleend door de bevoegde instantie van die Lidstaat. Artikel 87 van het ontwerp bevat nationale bepalingen. § 1 van dit artikel voorziet bijkomende vereisten zoals hoger bedoeld ten aanzien van geneesmiddelen door de Staat aangekocht, bereid of gefabriceerd worden. § 2 van dit artikel omvat maatregelen met het oog op de praktische toepassing van artikel 86 van het ontwerp. Inzake de opmerking 38 van de Raad van State gelden dezelfde argumenten als deze gegeven voor opmerking 29 (zie punt 14). De artikelen 88 en 89 van het ontwerp vormen de omzetting van de artikelen 113, 114 en 115 van Richtlijn 2001/83/EG, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2004/27/EG. Geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik : de artikelen 214 tot en met 216 van het ontwerp bevatten analoge bepalingen ten aanzien van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik. Voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik is enkel een bijkomende controle voor immunologische geneesmiddelen voorzien.

Artikel 215 van het ontwerp vormt de omzetting van artikel 82 van Richtlijn 2001/82/EG, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2004/27/EG. De artikelen 214 en 216 bevatten gelijkaardige nationale bepalingen zoals voorzien in artikel 87 van het ontwerp. Inzake opmerking 68 van de Raad van State gelden dezelfde argumenten als deze gegeven voor opmerking 29 (zie punt 14). 22. Titel VII, Hoofdstuk I : Vergunning voor groothandel Geneesmiddelen voor menselijk gebruik : de artikelen 90 tot en met 99 van het ontwerp bevatten de algemene regels inzake het bekomen van een vergunning voor groothandel in geneesmiddelen en de procedureregels inzake het behandelen van aanvragen tot de vergunning voor groothandel en aanvragen tot wijziging ervan. De artikelen 90 tot en met 94 van het ontwerp vormen een omzetting van de artikelen 78 t/m. 80 van Richtlijn 2001/83/EG, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2001/27/EG. Artikel 95 van het ontwerp omvat nationale bepalingen in uitvoering van artikel 77, punt 3 van Richtlijn 2001/83/EG. Artikel 96 van het ontwerp omvat nationale bepalingen met het oog op de uitvoering van artikel 77, punt 7 van Richtlijn 2001/83/EG. De artikelen 97 en 98 van het ontwerp omvatten nationale bepalingen met het oog op de uitvoering van de bepalingen van de Richtlijn 2001/83/EG, bijvoorbeeld artikel 77, punten 5 en 6. Inzake opmerking 41 van de Raad van state gelden dezelfde argumenten als deze gegeven voor opmerking 29 (zie punt 14).

Artikel 99 van het ontwerp vormt een omzetting van artikel 82 van Richtlijn 2001/83/EG, zoals gewijzigd bij richtlijn 2004/27/EG. Geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik : de artikelen 217 tot en met 225 van het ontwerp omvatten analoge bepalingen ten aanzien van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik.

Een belangrijk verschil werd ingebouwd ten aanzien van de distributie van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, namelijk het feit dat deze geneesmiddelen door de groothandelaars niet kunnen geleverd worden aan personen gemachtigd geneesmiddelen af te leveren aan het publiek (apothekers) of aan personen gemachtigd geneesmiddelen te verschaffen aan de verantwoordelijken van de dieren (dierenartsen).

Zij kunnen de geneesmiddelen slechts leveren aan andere vergunninghouders, aan vergunninghouders belast met verplichtingen inzake openbare dienstverlening en, in het geval van gemedicineerde voormengsels, eveneens aan erkende fabrikanten van gemedicineerde diervoeders. Deze bepalingen werden ingevoerd met het oog op een zo efficiënt mogelijke traceerbaarheid van het distributiecircuit van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik. Deze bepalingen zijn in overeenstemming met artikel 65, punt 4, van Richtlijn 2001/82/EG. Er dient op gewezen te worden dat de bepalingen van Richtlijn 2001/82/EG inzake groothandel van geneesmiddelen iets minder nauwkeurig en uitgebreid geformuleerd zijn als deze voorzien in Richtlijn 2001/83/EG inzake geneesmiddelen voor menselijk gebruik. Er werd voor geopteerd om bij de omzetting de bepalingen van beide Richtlijnen zo coherent mogelijk toe te passen en dus de vereisten van de Richtlijn 2001/82/EG af te stemmen op de vereisten van de Richtlijn 2001/83/EG. Dit gelet op het belang van een goede traceerbaarheid van het distributiecircuit en de mogelijke impact van onvoldoende controlemaatregelen op o.m. de voedselveiligheid.

De artikelen 217 tot en met 221 vormen een omzetting van artikel 65, punten 1 t/m. 4 van Richtlijn 2001/82/EG, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2004/28/EG. De artikelen 222 en 223 vinden geen reflectie in de Richtlijn maar lijken volstrekt te kaderen in een Europese context. Het betreft de bepalingen inzake het feit dat een fabrikant tevens een vergunning voor de groothandel kan verkrijgen en inzake de erkenning van vergunningen voor groothandel verleend in een andere Lidstaat. De artikelen 224 en 225 vormen nationale bepalingen die kaderen in de uitvoering van de bepalingen van de Richtlijn en stemmen overeen met de bepalingen van de artikelen 97 en 98 van het ontwerp. Inzake opmerking 73 van de Raad van State gelden dezelfde argumenten als deze gegeven voor opmerking 29 (zie punt 14).

De artikelen 68 en 69 van Richtlijn 2001/82/EG werden niet in dit ontwerp omgezet.

Artikel 68 van Richtlijn 2001/82/EG is omgezet bij koninklijk besluit van 12 april 1974 betreffende sommige verrichtingen in verband met stoffen met hormonale, antihormonale, anabole, beta-adrenergische, anti - infectieuze, anti - parasitaire en anti - inflammatoire werking. Artikel 69 van Richtlijn 2001/82/EG is omgezet bij koninklijk besluit van 23 mei 2000 houdende bijzondere bepalingen inzake het verwerven, het in depot houden, het voorschrijven, het verschaffen en het toedienen van geneesmiddelen bestemd voor dieren door de dierenarts en inzake het bezit en het toedienen van geneesmiddelen bestemd voor dieren door de verantwoordelijke voor de dieren. 23. Titel VII, Hoofdstuk II : Verplichtingen inzake openbare dienstverlening. Geneesmiddelen voor menselijk gebruik : de artikelen 100 en 101 van het ontwerp vormen nationale bepalingen ter uitvoering van de in artikel 1, punt 18 van Richtlijn 2001/83/EG voorziene definitie van verplichtingen inzake openbare dienstverlening, namelijk de verplichting voor groothandelaars om permanent over een assortiment geneesmiddelen te beschikken waarmee in de behoeften van een bepaald geografisch gebied kan worden voorzien en om in dit gehele gebied bestellingen op zeer korte termijn af te leveren. In het kader van de proportionaliteit worden deze verplichtingen niet aan alle groothandelaars opgelegd maar enkel aan bepaalde groothandelaars, de zgn. groothandelaars - verdelers. Deze bepalingen vinden tevens hun rechtsgrond in artikel 81 van Richtlijn 2001/83/EG, zoals ingevoegd bij Richtlijn 2004/27/EG (omgezet bij artikel 12quinquies van de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen). Opdat deze groothandelaars - verdelers aan hun verplichtingen zouden kunnen voldoen, was het uiteraard nodig om aan groothandelaars de verplichting op te leggen te leveren aan de groothandelaars - verdelers die een bestelling plaatsen, dit uiteraard binnen de grenzen van artikel 12quinquies van de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen.

Geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik : de artikelen 226 en 228 van het ontwerp bevatten analoge bepalingen ten aanzien van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik. Gelet op de uitleg gegeven onder punt 21 werden deze groothandelaars - verdelers belast met extra verplichtingen inzake de registratie en communicatie van gegevens met het oog op de traceerbaarheid. 24. Titel VIII.Uizonderingsbepalingen Geneesmiddelen voor menselijk gebruik : de artikelen 102 tot en met 111 bevatten de regels inzake geneesmiddelen die bij uitzondering kunnen ter beschikking gesteld worden van patiënten zonder dat een vergunning voor het in de handel brengen in België bestaat. Zij vormen hoofdzakelijk de uitvoering van de bepalingen van artikel 6quater, § 1, van de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen, die een omzetting zijn van de mogelijkheden voorzien in Richtlijn 2001/83/EG en in Verordening (EG) Nr. 726/2004 van het Europees Parlement en de Raad van 31 maart 2004 tot vaststelling van communautaire procedures voor het verlenen van vergunningen en het toezicht op geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik. Artikel 103 van het ontwerp vormt hierop een uitzondering vermits dit artikel de uitvoering betreft van artikel 12bis, derde lid van de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen, hetgeen een omzetting vormde van artikel 40, punt 2, tweede lid, van de Richtlijn 2001/83/EG. Het betreft het fractioneren van geneesmiddelen door de apotheker onder welbepaalde voorwaarden.

De artikelen 102 en 104 van het ontwerp bevatten een uitvoering van de artikelen 6quater, § 1, 1° en 12bis, § 1, derde lid, van de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen, hetgeen een omzetting vormt van artikel 5, punt 1, van Richtlijn 2001/83/EG. Het betreft de gevallen waarbij fabrikanten uitzonderlijk hetzij bepaalde geneesmiddelen kunnen vervaardigen (op voorschrift of schriftelijk verzoek van een arts) hetzij geneesmiddelen kunnen fractioneren (op verzoek van een apotheker) met het oog op de aanmaak van eenheidsverpakkingen bestemd voor gebruik in het ziekenhuis. De voorziene gevallen zijn specifieke geneesmiddelen die onder bijzondere controle dienen bereid te worden en die worden voorgeschreven in dosissen of farmaceutische vormen die niet bestaan onder de vergunde geneesmiddelen. Met het oog op de traceerbaarheid zijn geneesmiddelen in eenheidsverpakkingen onontbeerlijk in het ziekenhuismilieu. Deze bestaan echter niet steeds onder de vergunde geneesmiddelen en de ziekenhuisapotheek is niet altijd ingericht met de adequate installaties om deze verrichtingen correct te kunnen uitvoeren.

Artikel 105 van het ontwerp vormt de uitvoering van artikel 6quater, § 1, 4°, van de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen. Dit artikel is een nationale bepaling en betreft de invoer door de apotheker van een geneesmiddel waarvoor geen vergunning voor het in de handel brengen bestaat in België maar wel in een ander land. Dit om de uitvoering van voorschriften door de arts te kunnen garanderen van geneesmiddelen waarvoor geen alternatief in België bestaat en indien de patiënt anders niet op adequate wijze kan behandeld worden.

De artikelen 106 tot en met 109 van het ontwerp vormen de uitvoering van artikel 6quater, § 1, punten 2° en 3°, van de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen. Het betreft de gevallen van het ter beschikking stellen van geneesmiddelen voor gebruik in schrijnende gevallen en ter uitvoering van medische noodprogramma's. In die gevallen is het geneesmiddel (of een indicatie ervan) ofwel in ontwikkeling ofwel is een aanvraag tot vergunning voor het in de handel brengen ervan in behandeling, of nog, werd een vergunning voor het in de handel brengen voor het geneesmiddel reeds verleend maar is het nog niet effectief in de handel (vb. de tijd tussen het verlenen van de vergunning voor het in de handel brengen en de bepaling van de terugbetaling ervan). Dit is enkel mogelijk voor aandoeningen zoals bedoeld in artikel 83 van bovenvermelde Verordening (EG) Nr. 726/2004, namelijk o.m. chronische ziektes, ziektes die levensbedreigend zijn etc....

De artikelen 106 tot en met 109 van het ontwerp bevatten zeer stricte voorwaarden en modaliteiten met het oog op de praktische toepassing ervan.

Artikel 110 van het ontwerp vormt een uitvoering van artikel 6 quater, 5°, van de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen, hetgeen een omzetting vormt van artikel 5, punt 2, van Richtlijn 2001/83/EG, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2004/27/EG. Artikel 110 van het ontwerp vervolledigt de omzetting van artikel 5 van die Richtlijn (punten 3 en 4).

Het betreft de gevallen waarin teneinde de verspreiding van ziekteverwekkers, gifstoffen, chemische agentia of nucleaire straling tegen te gaan, uitzonderlijk geneesmiddelen die niet vergund zijn kunnen verdeeld worden.

Artikel 111 van het ontwerp vormt de uitvoering van artikel 6, § 1, vijftiende lid, van de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen, hetgeen de omzetting vormt van artikel 126bis van Richtlijn 2001/83/EG, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2004/27/EG. Artikel 111 van het ontwerp vervolledigt deze omzetting. Het betreft de erkenning van vergunningen voor het in de handel brengen verleend in een andere Lidstaat zonder toepassing van de gewone procedures. Dit uiteraard om gegronde redenen in verband met volksgezondheid.

Geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik : de artikelen 229 tot en met 236 van het ontwerp bevatten analoge bepalingen inzake geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik. In casu zijn zij, gelet op de aard van deze geneesmiddelen en de verschillende noden in deze sector, niet steeds gelijkaardig. Het betreft hoofdzakelijk de uitvoering van de bepalingen van artikel 6quater, § 2, 3°, 5° en 7°, van de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen. Voor de rest van de bepalingen van artikel 6quater, § 2, wordt voorlopig geen uitvoering voorgesteld.

Artikel 229 van het ontwerp is een gelijkaardige bepaling als deze voorzien in artikel 111 van het ontwerp. Hiervoor bestaat echter in Richtlijn 2001/82/EG geen overeenkomstige bepaling. Anderzijds kadert zij wel binnen de bepalingen van artikel 7 van Richtlijn 2001/82/EG (artikel 6quater, § 2, 3° van de wet op de geneesmiddelen).

De artikelen 230 tot en met 232 van het ontwerp vormen de omzetting van de artikelen 10 en 11 van Richtlijn 2001/82/EG, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2004/28/EG. Het betreft het zgn. « cascadesysteem », hetwelke als bedoeling heeft tegemoet te komen aan de noden van beschikbaarheid van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik. Het cascadesysteem is een trapsgewijs systeem waarbij de dierenarts in geval van niet beschikbaarheid van een geneesmiddel in een bepaalde « trap » telkens een « trap » verder kan gaan.

De laatste « trap » zijn de extempore bereidingen.

Artikel 233 van het ontwerp vervolledigt de omzetting van artikel 67 van de Richtlijn 2001/82/EG (artikel 6quater, § 2, 7°, van de wet op de geneesmiddelen). Het betreft de gevallen waarin dierenartsen uit een andere Lidstaat dieren behandelen met geneesmiddelen die niet vergund zijn in België.

De artikelen 234 en 236 van het ontwerp betreffen het fractioneren van geneesmiddelen. Fractioneren kan enkel gebeuren door de apotheker onder welbepaalde voorwaarden of kan uitbesteed worden aan een fabrikant door de apotheker. Hetzelfde geldt voor de extempore bereidingen (artikel 235 van het ontwerp). Inzake het fractioneren vormt artikel 12bis, § 1, vierde lid, van de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen de rechtsgrond, hetgeen een omzetting vormde van 44, punt 2, tweede lid, van Richtlijn 2001/82/EG. 25. Titel IX : Toezicht en sancties Geneesmiddelen voor menselijk gebruik : de artikelen 112 tot en met 121 van het ontwerp bevatten de resterende bepalingen van de Titels XI en XIII van Richtlijn 2001/83/EG, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2004/27/EG en betreffen de maatregelen inzake toezicht en sancties. Artikel 112 van het ontwerp vormt de omzetting van artikel 111, punt 1, eerste lid, van Richtlijn 2001/83/EG, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2004/27/EG alsook artikel 112 ervan.

Artikel 111, punt 1 van de Richtlijn bevat bepalingen inzake de bevoegdheden van de inspecteurs die reeds voorzien zijn in artikel 14 van de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen en die bijgevolg niet in dit ontwerp heropgenomen worden.

Artikel 113 van het ontwerp vormt de omzetting van artikel 123 van Richtlijn 2001/83/EG en betreft de maatregelen die de inspecteurs kunnen nemen indien geneesmiddelen bevonden worden niet te voldoen aan de bepalingen van dit besluit of van de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen nl. het onmiddellijk uit de handel doen nemen, het bevelen van de vernietiging ervan etc ....

De artikelen 114, 115 en 116 van het ontwerp vervolledigen de omzetting met de punten 3, 4 en 5 van artikel 111 van Richtlijn 2001/83/EG, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2004/27/EG. Artikel 117 van het ontwerp vormt de omzetting van artikel 122 van Richtlijn 2001/83/EG, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2004/27/EG. De artikelen 118 en 119 van het ontwerp vormen de omzetting van artikel 127 van Richtlijn 2001/83/EG en betreffen de uitvoer van geneesmiddelen.

Artikel 120 van het ontwerp bevat nationale bepalingen die de vereisten vastleggen waaraan geneesmiddel moeten voldoen om te kunnen uitgevoerd worden. Een belangrijke nieuwe vereiste is dat geneesmiddelen die een actieve substantie of een combinatie van actieve substanties bevatten die niet voorkomen in een geneesmiddel waarvoor een vergunning voor het in de handel brengen bestaat in België, in een andere Lidstaat of in een land waarmee door de Europese Gemeenschap afspraken zijn gemaakt inzake de erkenning van normen voor de vervaardiging van geneesmiddelen of die geen prekwalificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie of geen positief advies van het Europees Bureau voor Geneesmiddelen bekomen hebben, slechts mogen uitgevoerd worden indien deze geneesmiddelen eerst aan één van deze voorwaarden voldoen.

Geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik : de artikelen 237 tot en met 246 van het ontwerp bevatten analoge bepalingen ten aanzien van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik. Enkel de specifieke bepalingen inzake uitvoer van geneesmiddelen die niet vergund zijn zoals hoger uiteengezet werden niet opgenomen ten aanzien van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik.

De artikelen 237, 239, 240 en 241 van het ontwerp vormen de omzetting van artikel 80 van Richtlijn 2001/82/EG, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2004/28/EG (zie uitleg hoger aangaande de artikelen 112, 114, 115 en 116 van het ontwerp).

Artikel 238 van het ontwerp bevat een identieke bepaling als artikel 113 van het ontwerp en vormt een omzetting van artikel 91 van Richtlijn 2001/82/EG. Artikel 242 van het ontwerp vormt de omzetting van artikel 90 van Richtlijn 2001/82/EG, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2004/28/EG. De artikelen 244 en 245 van het ontwerp vormen de omzetting van artikel 93 van Richtlijn 2001/82/EG. 26. Titel X, Hoofdstuk I : Administratieve structuur Geneesmiddelen voor menselijk gebruik : de artikelen 122 tot en met 135 van het ontwerp betreffen de oprichting van de verschillende Commissies die advies verstrekken alsook de bepalingen omtrent hun werking. Het betreft de Commissie voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik, de Commissie voor kruidengeneesmiddelen, de Commissie voor homeopathische geneesmiddelen (ook bevoegd voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik) en de Commissie van Advies (tevens bevoegd voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik).

Geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik : de analoge bepalingen ten aanzien van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik (artikelen 247 tot en met 257 van het ontwerp) richten, gelet op het bovenstaande, enkel nog de Commissie voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik op en bepalen de werking ervan. 27. Titel X, Hoofdstuk II : Administratieve werking Geneesmiddelen voor menselijk gebruik : de artikelen 136 tot en met 140 van het ontwerp bevatten voornamelijk bepalingen tot uitvoering van de verplichting tot het bekendmaken van bijvoorbeeld het publiek beoordelingsrapport, de agenda van de verschillende Commissies etc....

De bepalingen zijn uitvoeringsmaatregelen van de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen (artikel 19quater en artikel 6, § 1quinquies ) die een omzetting omvatten van de artikelen 126ter en 21 van Richtlijn 2001/83/EG, zoals gewijzigd bij Richtlijn 2004/28/EG. Geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik : de artikelen 258 tot en met 262 van het ontwerp bevatten analoge bepalingen ten aanzien van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik.

Deel III : Overgangs - en slotbepalingen De artikelen 263 tot en met 284 van het ontwerp bevatten hoofdzakelijk overgangsmaatregelen ten aanzien van geneesmiddelen die reeds een vergunning voor het in de handel brengen hebben bekomen of waarvoor een aanvraag in behandeling is of die voldoen aan de vereisten van de huidige wetgeving voor het inwerkingtreden van dit ontwerp.

Artikel 264 van het ontwerp heft de besluiten op die bij dit ontwerp worden vervangen.

Ik heb de eer te zijn, Sire, Van Uwe Majesteit, de zeer eerbiedige en zeer getrouwe dienaar, De Minister van Volksgezondheid, R. DEMOTTE

ADVIES 40.828/3 VAN DE AFDELING WETGEVING VAN DE RAAD VAN STATE De Raad van State, afdeling wetgeving, derde kamer, op 3 juli 2006 door de Minister van Volksgezondheid verzocht hem, binnen een termijn van dertig dagen, verlengd tot 2 oktober 2006, van advies te dienen over een ontwerp van koninklijk besluit "betreffende geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik", heeft op 19 september 2006 het volgende advies gegeven : 1. Met toepassing van artikel 84, § 3, eerste lid, van de gecoördineerde wetten op de Raad van State, heeft de afdeling wetgeving zich toegespitst op het onderzoek van de bevoegdheid van de steller van de handeling, van de rechtsgrond, alsmede van de te vervullen vormvereisten. Daarnaast bevat dit advies ook een aantal opmerkingen over andere punten. Daaruit mag echter niet worden afgeleid dat de afdeling wetgeving binnen de haar toegemeten termijn een exhaustief onderzoek van het ontwerp heeft kunnen verrichten.

STREKKING EN RECHTSGROND VAN HET ONTWERP 2. Het om advies voorgelegde ontwerpbesluit strekt ertoe uitvoering te geven aan de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen, die ingrijpend werd gewijzigd bij de wet van 1 mei 2006 houdende herziening van de farmaceutische wetgeving.Het groepeert de uitvoeringsbepalingen van de geneesmiddelenwet die tot nog toe verspreid waren over verschillende uitvoeringsbesluiten, met uitzondering van enkele besluiten die afzonderlijk blijven bestaan.

Het ontwerp vervolledigt tevens de omzetting in het interne recht van de richtlijnen 2004/27/EG, 2004/28/EG en 2004/24/EG, allen van 31 maart 2004 (1), die wijzigingen aanbrachten in richtlijn 2001/83/EG van het Europees Parlement en de Raad van 6 november 2001 tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor menselijk gebruik en in richtlijn 2001/82/EG van het Europees Parlement en de Raad van 6 november 2001 tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik. Aangezien het ontwerp de uitvoering vormt van de vernieuwde geneesmiddelenwet, is het tevens een vernieuwde omzetting van de richtlijnen 2001/83/EG en 2001/82/EG zelf, en van richtlijn 2003/94/EG van de Commissie van 8 oktober 2003 tot vaststelling van de beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen voor menselijk gebruik en geneesmiddelen voor onderzoek voor menselijk gebruik (met uitzondering van de bepalingen inzake geneesmiddelen voor onderzoek).

Het ontwerp omvat een deel I, waarin alle bepalingen worden gegroepeerd met betrekking tot de geneesmiddelen voor menselijk gebruik, een deel II, dat de bepalingen bevat inzake de geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, en een deel III, met overgangs- en slotbepalingen.

Het besluit dat thans in ontwerpvorm voorligt, zal in de plaats komen van de koninklijke en ministeriële besluiten die bij artikel 264 ervan grotendeels worden opgeheven. 3. De rechtsgrond voor het ontworpen besluit wordt in beginsel geboden door de artikelen 6, 6bis, 6ter, 6quater, 6septies, 7, 8, 8bis, 12bis, 12ter, 12quinquies, 12sexies, 12septies, 14, 14ter en 15 van de wet van 25 maart 1964, al dan niet gelezen in samenhang met artikel 108 van de Grondwet, op grond waarvan de Koning over een algemene bevoegdheid tot uitvoering van de wetten beschikt (2). Een aantal bepalingen uit het ontwerp ontberen echter rechtsgrond of zijn niet volledig in overeenstemming met de rechtsgrond. Te dien aanzien wordt verwezen naar de artikelsgewijze bespreking. Voor bepaalde overgangsbepalingen van het ontwerp kan artikel 50 van de wet van 1 mei 2006 houdende herziening van de farmaceutische wetgeving als rechtsgrond worden ingeroepen.

VORMVEREISTEN 4. In het ontwerp wordt voorzien in nieuwe opdrachten voor de overheid, die een financiële weerslag hebben (3).Het ontwerp diende derhalve, conform artikel 5, 2°, van het koninklijk besluit van 16 november 1994 betreffende de administratieve en begrotingscontrole, om akkoord aan de Minister van Begroting te worden voorgelegd.

Aan dit vormvereiste werd niet voldaan, wat dient te worden verholpen. 5. Het ontwerp bevat een aantal bepalingen betreffende de etikettering van de verpakkingen van geneesmiddelen, waardoor een terrein wordt betreden dat eveneens wordt geregeld in artikel 14 van de wet van 14 juli 1991 betreffende de handelspraktijken en de voorlichting en bescherming van de consument. Er dient bijgevolg rekening te worden gehouden met artikel 124, derde lid, van de wet van 14 juli 1991 dat handelt over maatregelen die - ter uitvoering van een andere wet - op het gebied van onder meer hoofdstuk II van die wet worden genomen op initiatief van andere ministers dan degenen die de economische zaken en de middenstand onder hun bevoegdheid hebben, en die betrekking hebben op producten of diensten waarvoor een regeling is getroffen of kan worden getroffen ter uitvoering van de voornoemde wet. Volgens de genoemde bepaling moet, in een dergelijk geval, in de aanhef van het betrokken besluit verwezen worden naar de instemming van de ministers die de economische zaken en de middenstand onder hun bevoegdheid hebben, en moeten de maatregelen gezamenlijk door de betrokken ministers worden voorgedragen en door hen, in onderlinge overeenstemming, ieder wat hem betreft, worden uitgevoerd.

ALGEMENE OPMERKINGEN 6. In het ontwerp wordt veelal gewag gemaakt van "de Minister", waar meestal - maar niet steeds - "de minister of zijn afgevaardigde" wordt bedoeld, overeenkomstig de bepalingen van de wet van 25 maart 1964 waaraan uitvoering wordt gegeven.De gemachtigde ambtenaar is het ermee eens dat telkens uitdrukkelijk moet worden bepaald of de minister alleen, dan wel ook zijn afgevaardigde, de desbetreffende bevoegdheid kan uitoefenen. 7. Sommige bepalingen herhalen omwille van de duidelijkheid bepalingen uit de wet van 25 maart 1964.In dat geval dient steeds een verwijzing naar de betrokken wetsbepaling te worden opgenomen omdat anders onduidelijkheid kan ontstaan over de juridische aard van de bepalingen, hetgeen tot problemen kan leiden bij latere wijziging ervan. 8. In de huidige tekst wordt soms verwezen naar "dit besluit", terwijl moet worden verwezen naar "dit deel" (4), of wordt verwezen naar een titel zonder te bepalen in welk deel de desbetreffende titel is opgenomen (5).Die onvolkomenheden dienen te worden verholpen.

ONDERZOEK VAN DE TEKST Aanhef 9. Conform hetgeen werd opgemerkt omtrent de rechtsgrond van het ontworpen besluit, dient aan de aanhef een lid te worden toegevoegd (dat het eerste lid wordt), waarin gewag wordt gemaakt van artikel 108 van de Grondwet.10. In het huidige eerste lid van de aanhef (dat het tweede lid wordt) moet ook worden verwezen naar de artikelen 6septies, 7, 8, 8bis, 14 en 15 en 50 van de wet van 25 maart 1964.De verwijzing naar artikel 3, §§ 2 en 3, van die wet dient daarentegen te vervallen nu deze bepalingen geen rechtsgrond bieden voor enige bepaling van het ontworpen besluit. 11. Aan de aanhef dient een lid te worden toegevoegd (dat het derde lid wordt) waarin wordt verwezen naar artikel 50 van de wet van 1 mei 2006 houdende herziening van de farmaceutische wetgeving.12. Vóór het lid van de aanhef waarin wordt verwezen naar het advies van de inspecteur van financiën, dienen drie leden te worden ingevoegd waarin wordt verwezen naar richtlijn 2003/94/EG, evenals naar de richtlijnen 2001/82/EG en 2001/83/EG.13. Vóór het lid van de aanhef waarin wordt verwezen naar het advies van de Raad van State, afdeling wetgeving, dient een lid te worden ingevoegd waarin wordt verwezen naar de (nog te bekomen) akkoordbevinding van de Minister van Begroting. Artikel 1 14. De definities sub artikel 1, 16) en 17) (lees 16° en 17°) (6), zijn volgens de gemachtigde ambtenaar bedoeld voor de wijzigingen in louter interne vergunningen voor het in de handel brengen van geneesmiddelen voor menselijk gebruik (hierna : VHB's) (zie de artikelen 33 tot 36 van het ontwerp), terwijl verordening (EG) nr. 1084/2003 waarvan gewag wordt gemaakt in deze definities, betrekking heeft op VHB's die door de Europese Commissie zijn verleend (deze verordening behoeft trouwens geen omzetting).

De definities dienen te worden aangepast in het licht van het beoogde toepassingsgebied.

Een gelijkaardige opmerking geldt ten aanzien van artikel 141, 10) en 11) (lees 10° en 11°), in verband met geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik. Artikel 2 15. Het huidige artikel 2 dient te worden opgenomen vóór het huidige artikel 1, wat ertoe leidt dat ook de opschriften van de hoofdstukken I en II van deel I, titel I, moeten worden aangepast. Artikel 3 16. Volgens de gemachtigde ambtenaar zal de directeur-generaal van het Directoraat-generaal Geneesmiddelen (afgekort DGG) ook nog voor de toepassing van andere bepalingen als deze vermeld in artikel 3 worden aangewezen (niet aangeduid) als afgevaardigde van de minister.De eerste volzin van artikel 3 dient gelet hierop te worden vervolledigd.

Eenzelfde opmerking geldt ten aanzien van artikel 143, eerste volzin 17. Op 1 januari 2007 treedt de wet van 20 juli 2006 betreffende de oprichting van het Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten in werking.Volgens de gemachtigde ambtenaar is het de bedoeling dat vanaf die datum de administrateur-generaal van het Agentschap optreedt als de afgevaardigde van de minister in de gevallen bedoeld in artikel 3, wat nu reeds in het ontwerp in een aanvullende bepaling zou kunnen worden bepaald.

De stellers van het ontwerp dienen in dat geval na te gaan of het nodig is om ook met betrekking tot andere bepalingen van het ontwerp waarin gewag wordt gemaakt van het DGG, te bepalen dat vanaf 1 januari 2007 het Agentschap wordt bedoeld.

Artikel 5 18. In artikel 5, § 2, 14) (lees 14°), tweede streepje (lees b)), dient, conform artikel 8, lid 3, k), van richtlijn 2001/83/EG, ook gewag te worden gemaakt van de fabrikant. Artikel 13 19. Luidens artikel 13, § 1, kunnen van de aanvrager van de VHB bijkomende inlichtingen worden vereist.Luidens artikel 13, § 4, wordt in dat geval de termijn voor het nemen van een beslissing geschorst (in principe voor maximum zes maanden).

Artikel 17, lid 1, van richtlijn 2001/83/EG stelt de maximale duur van de procedure voor het verlenen van een VHB op 210 dagen. Luidens artikel 19, lid 3, van dezelfde richtlijn kan de bevoegde autoriteit van een lidstaat van een aanvrager verlangen dat hij de gegevens die bij de aanvraag moeten zijn gevoegd, aanvult, in welk geval de in artikel 17 van de richtlijn gestelde termijn wordt geschorst.

De mogelijkheid om bijkomende inlichtingen te vragen moet bijgevolg worden beperkt tot de gegevens bedoeld in de artikelen die de omzetting zijn van de artikelen vermeld in de richtlijn (in plaats van tot bijkomende inlichtingen zonder meer), zo niet is er schending van de twee hiervoor genoemde richtlijnbepalingen.

Artikel 17 20. De Raad van State, afdeling wetgeving, ziet niet welke de rechtsgrond is voor artikel 17, § 1 (lees eerste lid (7)), dat overigens niet de omzetting vormt van enige richtlijnbepaling. Bovendien geldt de VHB wel als een erkenning van de conformiteit met de bepalingen van de wet van 25 maart 1964 en haar uitvoeringsbesluiten aangaande het verlenen van de VHB. Artikel 17, § 1, dient derhalve te worden weggelaten.

Eenzelfde opmerking geldt ten aanzien van artikel 157, § 1. 21. In artikel 17, § 3, moet worden verwezen naar artikel 6bis, § 1, elfde lid, in plaats van naar artikel 6bis, § 1, tiende lid. Artikel 24 22. De Belgische regelgever kan geen verplichtingen opleggen aan andere lidstaten van de Europese Unie.Artikel 24, eerste lid, dient gelet hierop te worden aangepast.

Eenzelfde opmerking geldt ten aanzien van artikel 162, eerste lid.

Artikel 33 23. Er wordt, met betrekking tot artikel 33, § 3, tweede volzin, verwezen naar opmerking 14.De bepaling dient derhalve te worden herwerkt.

Eenzelfde opmerking geldt ten aanzien van artikel 168, § 3, tweede volzin.

Artikel 37 24. Dat de VHB haar geldigheid verliest indien geen hernieuwing wordt gevraagd, is een automatisch gevolg van artikel 6, § 1ter, eerste (en eventueel derde) lid, van de wet van 25 maart 1964. Door te bepalen dat de VHB wordt geschrapt overeenkomstig de bepalingen van artikel 8bis van de wet, wordt een geval toegevoegd aan dat laatste artikel, zonder dat de Koning daartoe gemachtigd is.

Bovendien wordt dan de procedure bepaald in artikel 8bis, tweede lid, van de wet van 25 maart 1964 en de uitvoeringsbepaling ervan (artikel 121 van het ontwerp) van toepassing, hetgeen de geldigheid van de VHB verlengt na het verstrijken van de duur ervan, wat strijdig is met artikel 6, § 1ter, van de wet van 25 maart 1964 en artikel 24 van richtlijn 2001/83/EG. Artikel 37, § 4, dient derhalve te vervallen. Eventueel kan worden voorzien in een (louter declaratieve) administratieve maatregel van schrapping van de VHB als gevolg van het verstrijken van de geldigheidstermijn ervan.

Artikel 38 25. In artikel 38 worden, ter omzetting van artikel 14 van richtlijn 2001/83/EG, de gevallen bepaald waarin de speciale vereenvoudigde registratieprocedure die geldt voor sommige homeopathische geneesmiddelen, kan worden toegepast. In het vierde streepje (lees 4°) van artikel 38 wordt een omstandigheid toegevoegd die niet voorkomt in de richtlijn. Deze bepaling is dan ook strijdig met de richtlijn. Ze dient te worden geschrapt, evenals de verwijzing ernaar in artikel 39, tweede lid, en het gehele artikel 40, tweede lid.

Artikel 39 26. Ter overeenstemming met artikel 13, lid 1, van richtlijn 2001/83/EG dient het tweede lid van artikel 39 als volgt te worden geredigeerd : « De homeopathische geneesmiddelen die vallen onder een registratie of vergunning, verleend overeenkomstig de nationale wetgeving tot en met 31 december 1993, komen niet in aanmerking voor de toepassing van de procedure bedoeld in artikel 38.» Artikel 41 27. De in artikel 41, eerste lid, bedoelde subdelegatie van verordenende bevoegdheid dient, om conform de beginselen betreffende subdelegaties aan ministers te zijn, nader te worden gespecificeerd. Een gelijkaardige opmerking geldt ten aanzien van artikel 176, eerste lid.

Artikel 47 28. De gemachtigde ambtenaar is het ermee eens dat de verwijzing naar artikel 4 in de inleidende zin van artikel 47, § 1, dient te worden geschrapt. Artikel 54 29. Bij artikel 54, §§ 2, tweede lid, en 3, tweede lid, wordt de minister de bevoegdheid verleend om voor bepaalde verpakkingen afwijking te verlenen inzake de verplichte vermeldingen.Deze bepalingen zijn strijdig met artikel 55 van richtlijn 2001/83/EG, dat niet voorziet in een afwijkingsmogelijkheid. Zij moeten dan ook worden weggelaten. 30. Artikel 54, § 4, bevat bepalingen die niet voorkomen in richtlijn 2001/83/EG. Vooreerst bevat artikel 54, § 4, eerste lid, 1) (lees 1°), een regel die helemaal niet voorkomt in die richtlijn en tot uitvaardigen waarvan ook geen grond wordt geboden in de wet van 25 maart 1964 (8), zodat die bepaling moet worden weggelaten.

Voorts zijn noch de richtlijn, noch artikel 6septies, zevende lid, van de wet van 25 maart 1964 zo opgevat dat bij wijze van algemene regel kan worden vrijgesteld van bepaalde verplichte vermeldingen, zoals thans wordt mogelijk gemaakt bij artikel 54, § 4, tweede lid, van het ontwerp. Overigens wordt de afwijkingsbevoegdheid bij het genoemde artikel 6septies, zevende lid, rechtstreeks aan de minister toegekend, zodat er geen plaats zou zijn voor een subdelegatie van deze bevoegdheid door de Koning. Ook artikel 54, § 4, tweede lid, dient derhalve te worden weggelaten.

Artikel 56 31. Volgens de gemachtigde ambtenaar loopt het bepaalde in artikel 56, §§ 2, eerste lid, en 3, vooruit op een nakende wijziging van het Europese Gemeenschapsrecht. Gelet op het mogelijke handelsbelemmerende karakter van het vereiste dat de in artikel 56, § 2, eerste lid, bedoelde aanvullende informatie wordt verschaft, kunnen de genoemde bepalingen slechts doorgang vinden vanaf het moment dat het Gemeenschapsrecht effectief is aangepast.

Artikel 60 32. Teneinde conform te zijn met artikel 69, lid 1, voorlaatste streepje, van richtlijn 2001/83/EG, dienen aan artikel 60, § 1, voorlaatste streepje (lees 11°), van het ontwerp, de woorden "zonder goedgekeurde therapeutische indicaties" te worden toegevoegd. Artikelen 62 en 63 33. Er dient een bepaling te worden opgenomen ter omzetting van artikel 71, lid 5, van richtlijn 2001/83/EG. Artikel 68 34. Op grond van het grondwettelijke beginsel van de gelijkheid en de niet-discriminatie dient ook aan andere vreemdelingen dan onderdanen van een EU-lidstaat toegang tot de erkenning als verantwoordelijke voor de geneesmiddelenbewaking te worden verleend, bij gelijkwaardigheid van diploma en ervaring, (tenzij er een afdoende verantwoording bestaat voor de verschillende behandeling, wat niet het geval lijkt te zijn).Artikel 68, vierde lid, dient gelet hierop te worden herwerkt.

Eenzelfde opmerking geldt ten aanzien van artikel 195, vierde lid, en van de artikelen 84, § 2, laatste lid, en 211, § 2, laatste lid, wat betreft de erin bedoelde bevoegde persoon.

Artikel 79 35. De gemachtigde ambtenaar verklaarde dat de laatste zinsnede van artikel 79, eerste lid, 3) (lees 3°), moet worden opgenomen als een afzonderlijk onderdeel van artikel 79. Hetzelfde geldt ten aanzien van artikel 206, 3) (lees 3°).

Volgens de gemachtigde ambtenaar moeten die bepalingen worden gezien in het licht van het vervullen van de openbaredienstverplichting van de groothandelaars-verdelers inzake het constant aanhouden van twee derde van de geneesmiddelenvoorraad. In de eerste plaats rijst dan evenwel de vraag waarom in het algemeen gewag wordt gemaakt een "houder van een vergunning voor de groothandel", nu zulk een houder niet noodzakelijkerwijze is gebonden door openbaredienstverplichtingen. Tweedens kan men zich afvragen waarom het noodzakelijk is om wat betreft welbepaalde geneesmiddelen, de verplichting op te leggen te leveren aan slechts één enkele vergunninghouder, terwijl ook andere vergunninghouders kunnen zijn gehouden tot openbaredienstverplichtingen. Zulks zou immers op gespannen voet kunnen staan met de vrijheid van handel en nijverheid.

De stellers van het ontwerp zullen de genoemde bepalingen derhalve aan een nieuw onderzoek dienen te onderwerpen.

Artikel 83 36. In artikel 83, § 3, wordt voorzien in een tijdelijke afwijkingsmogelijkheid van de verplichtingen bedoeld in de titel waarin die bepaling is opgenomen.Richtlijn 2001/83/EG voorziet evenwel niet in de mogelijkheid om zulke afwijkingen toe te staan, zodat die bepaling dient te vervallen.

Artikel 86 37. In artikel 86, § 3, derde lid, schrijve men, conform artikel 51, lid 3, van richtlijn 2001/83/EG, "Het register wordt bij iedere verrichting bijgehouden" in plaats van "Het register wordt regelmatig bijgehouden". Artikel 87 38. In artikel 87, § 2, wordt aan de minister de mogelijkheid geboden om afwijkingen toe te staan op de verplichtingen bedoeld in artikel 86.Voor zulk een afwijking wordt in richtlijn 2001/83/EG geen ruimte geboden, zodat artikel 87, § 2, dient te vervallen.

Artikelen 88 en 89 39. De gemachtigde ambtenaar is het ermee eens dat in de artikelen 88, § 1, laatste lid, en 89, § 1, laatste lid, moet worden gewag gemaakt van "de minister of zijn afgevaardigde", en niet van "het DGG". Eenzelfde opmerking geldt ten aanzien van artikel 215, § 2, zesde en zevende lid.

Artikel 94 40. Ter overeenstemming met artikel 80, c), van richtlijn 2001/83/EG en artikel 12ter, negende lid, van de wet van 25 maart 1964, dient in artikel 94, 3) (lees 3°), te worden geschreven "aan andere vergunninghouders bedoeld in deze titel" in plaats van "aan andere vergunninghouders bedoeld in dit Deel". Artikel 98 41. Er kan geen mogelijkheid tot afwijking worden ingevoerd van verplichtingen die voortvloeien uit richtlijn 2001/83/EG.artikel 98, § 3, dient derhalve te worden aangepast.

Artikel 100 42. Aangezien in artikel 12ter, tiende lid, van de wet van 25 maart 1964 geen gewag wordt gemaakt van een vergunning, kan in artikel 100 niet worden geschreven "Ter verkrijging van de vergunning bedoeld in artikel 12ter, tiende lid van de wet op de geneesmiddelen".Artikel 100 dient derhalve anders te worden geformuleerd.

Eenzelfde opmerking geldt ten aanzien van artikel 226.

Artikel 106 43. Volgens de gemachtigde ambtenaar wordt met het "ethisch comité" waarvan gewag wordt gemaakt in artikel 106, §§ 1, eerste lid, en 2, tweede lid, verwezen naar het ethisch comité bedoeld in artikel 2, 4°, van de wet van 7 mei 2004 inzake experimenten op de menselijke persoon.Zulks dient te worden gespecificeerd.

Eenzelfde opmerking geldt ten aanzien van artikel 108, §§ 2 en 4, tweede lid. 44. Teneinde in overeenstemming te zijn met de beginselen inzake delegaties aan een minister, dient de in artikel 106, § 1, vierde lid, bedoelde delegatie beter te worden omlijnd, en wel in die zin dat ze wordt beperkt tot het nemen van maatregelen van bijkomstige of detailmatige aard. Artikel 110 45. Artikel 6quater, § 1, 5°, van de wet van 25 maart 1964 kan niet zo worden begrepen dat het zou toelaten af te wijken van de civielrechtelijke aansprakelijkheidsregels bepaald in de artikelen 1382 en volgende van het Burgerlijk Wetboek.Wel kan op een positieve wijze de verantwoordelijkheid van de betrokken personen worden bepaald. Artikel 110, eerste lid, dient in die zin te worden herwerkt. 46. Er dient te worden verduidelijkt wat in artikel 110, eerste lid, wordt bedoeld met de term "administratiefrechtelijke verantwoordelijkheid".47. Bij artikel 110, derde lid, wordt een subdelegatie aan de minister verleend waarmee volgens de gemachtigde ambtenaar wordt beoogd dat voorwaarden kunnen worden opgelegd inzake bijvoorbeeld distributie en te nemen voorzorgsmaatregelen.Het betreft dus geen nadere uitvoeringsregels van hetgeen reeds in het ontwerp is bepaald, doch nieuwe regels die niet van bijkomstige of detailmatige aard zijn.

Dergelijke subdelegatie is niet aanvaardbaar. De genoemde voorwaarden dienen derhalve in het ontwerp zelf te worden omschreven.

Artikel 117 48. Artikel 117 is volgens de gemachtigde ambtenaar de omzetting van artikel 122 van richtlijn 2001/83/EG.Artikel 117 betreft enkel de vergunning voor vervaardiging van geneesmiddelen (zie de verwijzing naar artikel 116, dat verwijst naar artikel 81 en de goede fabricagepraktijken), terwijl artikel 122, lid 1, van richtlijn 2001/83/EG ook de vergunning voor groothandel en de VHB betreft.

Artikel 117 dient dan ook te worden aangevuld.

Artikel 120 49. Artikel 120 geeft volgens de gemachtigde ambtenaar uitvoering aan artikel 12bis, § 2, van de wet van 25 maart 1964 (het bepalen van de voorwaarden en de regels volgens dewelke geneesmiddelen bestemd voor uitvoer naar derde landen, die niet in België in de handel worden gebracht, mogen worden uitgevoerd).Het toepassingsgebied van de bepaling dient te worden verduidelijkt door te verwijzen naar de genoemde wetsbepaling (thans gebeurt dit door te schrijven "een geneesmiddel waarvoor in België geen VHB is verleend", wat onvoldoende duidelijk is). Bovendien dient te worden verduidelijkt dat het voorwaarden betreft waaronder mag worden uitgevoerd. 50. In artikel 120, §§ 2 en 3, betekent de zinsnede "zijn de bepalingen van § 1 niet van toepassing" volgens de gemachtigde ambtenaar dat in die gevallen de geneesmiddelen niet mogen worden uitgevoerd.Dit dient met zoveel woorden te worden gezegd.

Eenzelfde opmerking geldt ten aanzien van artikel 245.

Artikel 138 51. Artikel 138 is deels overbodig, namelijk in de mate dat erin wordt herhaald wat reeds voortvloeit uit artikel 19quater van de wet van 25 maart 1964, en vormt deels een aanvulling van dat artikel waartoe de Koning niet is gemachtigd, namelijk in de mate dat het betrekking heeft op personeelsleden van andere overheidsdiensten waarop het DGG beroep doet. Artikel 138 dient derhalve te vervallen.

Eenzelfde opmerking geldt ten aanzien van artikel 260.

Artikel 142 52. Artikel 142 dient te worden opgenomen vóór het huidige artikel 141, wat ertoe leidt dat ook de opschriften van de hoofdstukken I en II van deel II, titel I, moeten worden aangepast. Artikel 144 53. In artikel 144, derde lid, van het ontwerp dient, om conform artikel 5, lid 1, tweede alinea, van richtlijn 2001/82/EG te zijn, te worden geschreven « voor bijkomende soorten, concentraties,... » in plaats van « voor bijkomende concentraties,... » (9).

Artikel 146 54. In de inleidende zin van artikel 146, § 3, eerste lid, moet worden verwezen naar bijlage II in plaats van naar bijlage I bij het ontworpen besluit.55. In artikel 146, § 3, eerste lid, 13) (lees 13°), tweede streepje (lees b) ), dient, conform artikel 12, lid 3, m), van richtlijn 2001/82/EG ook van de fabrikant gewag te worden gemaakt. Artikel 153 56. Luidens artikel 153, § 1, kunnen van de aanvrager van de VHB bijkomende inlichtingen worden vereist.Luidens artikel 153, § 4, wordt in dat geval de termijn voor het nemen van een beslissing geschorst (in principe voor maximum zes maanden).

Artikel 21, lid 1, van richtlijn 2001/82/EG stelt de maximale duur van de procedure voor het verlenen van een VHB op 210 dagen. Luidens artikel 23, 4), van dezelfde richtlijn kan de bevoegde autoriteit van een lidstaat van een aanvrager verlangen dat hij de gegevens die bij de aanvraag moeten zijn gevoegd, aanvult, in welk geval de in artikel 21 van de richtlijn gestelde termijn wordt geschorst.

De mogelijkheid om bijkomende inlichtingen te vragen moet bijgevolg worden beperkt tot de gegevens bedoeld in de artikelen die de omzetting zijn van de artikelen vermeld in de richtlijn (in plaats van tot bijkomende inlichtingen zonder meer), zo niet is er schending van de twee hiervoor genoemde richtlijnbepalingen.

Artikel 172 57. Er is geen rechtsgrond voor artikel 172, § 4, en die bepaling is om analoge redenen als vervat in opmerking 24, strijdig met artikel 28 van richtlijn 2001/82/EG. Die bepaling dient derhalve te vervallen. Eventueel kan worden voorzien in een (louter declaratieve) administratieve maatregel van schrapping van de VHB als gevolg van het verstrijken van de geldigheidstermijn ervan.

Artikel 173 58. In artikel 173 worden, ter omzetting van artikel 17 van richtlijn 2001/82/EG, de gevallen bepaald waarin de speciale vereenvoudigde registratieprocedure die geldt voor sommige homeopathische geneesmiddelen, kan worden toegepast. In het vierde streepje (lees 4°) wordt een omstandigheid toegevoegd die niet voorkomt in de richtlijn. Deze bepaling is dan ook strijdig met de richtlijn. Ze dient te worden geschrapt, evenals de verwijzing ernaar in artikel 174, tweede lid, en het gehele artikel 175, tweede lid.

Artikel 174 59. Ter overeenstemming met artikel 16, lid 1, van richtlijn 2001/82/EG dient het tweede lid van artikel 174 als volgt te worden geredigeerd : « De homeopathische geneesmiddelen die vallen onder een registratie of vergunning, verleend overeenkomstig de nationale wetgeving tot en met 31 december 1993, komen niet in aanmerking voor de toepassing van de procedure bedoeld in artikel 173.» Artikel 179 60. In artikel 179, § 1, eerste lid, 6) (lees 6°), dient, conform artikel 58, lid 1, f), van richtlijn 2001/82/EG te worden geschreven "Daarbij moet ruimte worden vrijgelaten om de voorgeschreven dosering te vermelden" in plaats van "Daarbij moet voldoende ruimte worden vrijgelaten om de verplichte vermeldingen inzake de verschaffing van geneesmiddelen te vermelden" (10). Artikel 180 61. Door de erin bedoelde regels ook van toepassing te maken op blisters, strijdt artikel 180, § 1, met artikel 59, lid 1, van richtlijn 2001/82/EG.Men schrappe in die bepaling dan ook de woorden "of blisters" (11). 62. Bij artikel 180, §§ 1, tweede lid, en 2, tweede lid, wordt aan de minister de bevoegdheid verleend om voor de erin bepaalde verpakkingen afwijking te verlenen inzake de verplichte vermeldingen.Deze bepalingen zijn strijdig met artikel 59 van richtlijn 2001/82/EG. Zij moeten dan ook worden weggelaten.

Artikel 183 63. Artikel 183 vormt de omzetting van artikel 64 van richtlijn 2001/82/EG.Volgens die richtlijnbepaling dient te worden vermeld "homeopathisch geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik" en "homeopathisch geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik zonder goedgekeurde therapeutische indicaties". De vermelding "voor diergeneeskundig gebruik" en "zonder goedgekeurde therapeutische indicaties" ontbreken in het ontwerp. Artikel 183, §§ 1 en 2, dient dan ook te worden aangevuld.

Artikel 184 64. Richtlijn 2001/82/EG biedt geen ruimte voor de in artikel 184 bepaalde uitzondering.Dat artikel dient dan ook te vervallen.

Artikel 189 65. Er dient in artikel 189 te worden verwezen naar bijlage II bij het ontworpen besluit, in plaats van naar bijlage I ervan. Artikel 210 66. In artikel 210, § 3, wordt voorzien in een tijdelijke afwijkingsmogelijkheid van de verplichtingen bedoeld van de titel waarin die bepaling is opgenomen.Richtlijn 2001/82/EG voorziet evenwel niet in de mogelijkheid om zulke afwijkingen toe te staan, zodat die bepaling dient te vervallen.

Artikel 213 67. In artikel 213, § 3, derde lid, schrijve men, conform artikel 55, lid 3, van richtlijn 2001/82/EG "Het register wordt bij iedere verrichting bijgehouden" in plaats van "Het register wordt regelmatig bijgehouden". Artikel 216 68. In artikel 216 wordt aan de minister de mogelijkheid geboden om afwijkingen toe te staan op de verplichtingen bedoeld in artikel 213 van het ontworpen besluit.Voor zulk een afwijking wordt in richtlijn 2001/82/EG geen ruimte gelaten, zodat artikel 216 dient te vervallen.

Slotopmerking bij deel II, titel VI 69. In titel VI van deel II van het ontworpen besluit dient een bepaling te worden opgenomen ter omzetting van artikel 44, lid 3, tweede alinea, van richtlijn 2001/82/EG. Artikel 220 70. Artikel 220 is analoog aan artikel 93, dat de omzetting vormt van artikel 78, tweede alinea, van richtlijn 2001/83/EG.Richtlijn 2001/82/EG kent evenwel geen gelijkaardige bepaling en bepaalt enkel in artikel 65, lid 1, ervan dat de procedure voor de verlening van de vergunning niet meer dan negentig dagen mag bedragen.

Strikt genomen is artikel 220 strijdig met richtlijn 2001/82/EG in de mate dat de opschorting van de termijn die erin is geregeld, kan leiden tot overschrijding van de termijn van negentig dagen. Gelet op de genoemde bepaling in richtlijn 2001/83/EG, en op het gegeven dat in een opschorting van de termijn bij het vragen van aanvullende inlichtingen wel is voorzien in richtlijn 2001/82/EG bij de procedure voor het verlenen van een VHB (artikel 23, 4), van de richtlijn), lijkt deze afwijking te kunnen worden aanvaard.

Artikel 221 71. Luidens artikel 221, 3) (lees 3°), mogen houders van een vergunning voor de groothandel uitsluitend leveren aan andere vergunninghouders bedoeld in dit deel (lees deze titel). Deze bepaling is niet in overeenstemming met artikel 12ter, negende lid, van de wet van 25 maart 1964 naar luid waarvan houders van een vergunning voor de groothandel in geneesmiddelen uitsluitend mogen leveren aan andere vergunninghouders of aan personen die ertoe gemachtigd zijn om geneesmiddelen af te leveren aan het publiek of geneesmiddelen te verschaffen aan de verantwoordelijken van de dieren overeenkomstig de voorwaarden en de regels bepaald door de Koning.

Luidens artikel 65, lid 4, van richtlijn 2001/82/EG zorgen de lidstaten ervoor dat groothandelaars geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik uitsluitend leveren aan personen die bevoegd zijn voor kleinhandel in geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik of aan andere personen die volgens de regels (van de lidstaat) toestemming hebben gekregen om door groothandelaars geleverde geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik te ontvangen.

De gemachtigde ambtenaar wijst op artikel 3, §§ 2 en 3, van de wet van 25 maart 1964 : personen gemachtigd om geneesmiddelen af te leveren aan het publiek mogen geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik uitsluitend betrekken bij groothandelaars-verdelers (en dus niet bij "gewone" groothandelaars), dierenartsen gemachtigd geneesmiddelen te verschaffen bestemd voor gebruik bij het dier aan de verantwoordelijken van de dieren mogen geneesmiddelen uitsluitend betrekken bij hetzij groothandelaars-verdelers, hetzij apothekers in een voor het publiek opengestelde apotheek (en dus niet bij "gewone" groothandelaars). "Gewone" groothandelaars mogen derhalve niet leveren aan personen gemachtigd om geneesmiddelen af te leveren aan het publiek of dierenartsen gemachtigd om geneesmiddelen te verschaffen aan de verantwoordelijken van de dieren, en mogen bijgevolg enkel leveren aan andere groothandelaars.

Er is dus tegenspraak tussen artikel 12ter, negende lid, en artikel 3, §§ 2 en 3, van de wet van 25 maart 1964. Daarnaast is er nog artikel 12quinquies van die wet, dat impliceert dat de groothandelaars (en niet uitsluitend de groothandelaars-verdelers) de verplichting hebben te leveren aan personen die gemachtigd zijn geneesmiddelen af te leveren of te verschaffen.

Het verdient aanbeveling dat de wetgever deze tegenstrijdigheid ongedaan zou maken. Intussen lijkt artikel 221, 3) (lees 3/), te moeten worden uitgebreid gelet op het bepaalde in richtlijn 2001/82/EG. 72. In artikel 221, 7) (lees 7/), dient, conform artikel 65, lid 3, c), van richtlijn 2001/82/EG ook te worden vereist dat de houder van de vergunning de uiterste gebruiksdatum van het geneesmiddel bijhoudt. Eenzelfde opmerking geldt ten aanzien van artikel 228, eerste lid.

Artikel 225 73. Er kan geen mogelijkheid tot afwijking worden ingevoerd van verplichtingen die voortvloeien uit richtlijn 2001/82/EG.Artikel 225, § 3, dient derhalve te worden aangepast.

Artikelen 230 en 231 74. In de inleidende zin van de artikelen 230, § 1, en 231, § 1, dient telkens te worden verwezen naar artikel 6quater, § 2, 6°, van de wet van 25 maart 1964, in plaats van naar artikel 6quater, § 2, 5°, van die wet. Artikel 242 75. Artikel 242 vormt volgens de gemachtigde ambtenaar de omzetting van artikel 90 van richtlijn 2001/82/EG.Artikel 242 betreft enkel de vergunning voor vervaardiging van geneesmiddelen (zie de verwijzing naar artikel 241, dat verwijst naar artikel 208 en de goede fabricagepraktijken), terwijl artikel 90, lid 1, van richtlijn 2001/82/EG ook de VHB betreft. Artikel 242 dient dan ook te worden aangevuld.

Artikel 264 76. In artikel 264, 1°, wordt bepaald dat het erin vermelde koninklijk besluit van 6 juni 1960 wordt opgeheven "voor wat betreft geneesmiddelen". Volgens de gemachtigde ambtenaar is het de bedoeling dat het genoemde koninklijk besluit enkel van kracht blijft wat betreft de materialen bedoeld in artikel 1, 1°, B, f), g) en h), van dat besluit.

Binnen de beschikbare tijd heeft de Raad van State niet kunnen nagaan of dergelijke optie in overeenstemming is met de EG-reglementering inzake geneesmiddelen en inzake medische hulpmiddelen, en coherent gelet op de interne regelgeving inzake medische hulpmiddelen.

Onder dit voorbehoud kan worden opgemerkt dat het meer rechtszeker zou zijn de opheffingsbepaling zo te redigeren dat het koninklijk besluit van 6 juni 1960 wordt opgeheven "behalve voor wat betreft de materialen bedoeld in artikel 1, 1°, B, f), g) en h) " en dat een bepaling wordt ingevoegd in het ontwerp die artikel 1 van het koninklijk besluit van 6 juni 1960 zo wijzigt dat het toepassingsgebied van dat besluit wordt verduidelijkt.

Voor zover niet alle bepalingen van het koninklijk besluit van 6 juni 1960 moeten blijven bestaan voor toepassing op de bedoelde materialen, kunnen de bepalingen die in het geheel niet meer nodig zijn bovendien beter worden opgeheven. 77. In artikel 264, 1°, moet volgens de gemachtigde ambtenaar de verwijzing naar artikel 48bis, § 1, vierde lid, worden vervangen door een verwijzing naar "artikel 48, § 1, vierde lid".78. In een 2° (dat in het ontwerp ontbreekt) van artikel 264 moet volgens de gemachtigde ambtenaar ook de opheffing worden geregeld van het koninklijk besluit van 19 mei 1964 betreffende de aanduiding van de wetenschappelijke autoriteiten bedoeld in de artikelen 6 en 7 van de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen (dat wel wordt vermeld in de aanhef van het ontwerp). Artikel 267 79. In de eerste volzin van artikel 267 dienen na de woorden "zijn goedgekeurd" de woorden "bij de inwerkingtreding van dit besluit" te worden toegevoegd, en dient in fine van de tweede volzin de woorden "werd genomen" te worden vervangen door de woorden "wordt genomen". Artikel 268 80. Volgens de gemachtigde ambtenaar dient in artikel 268 te worden geschreven "behoudens op verzoek van de minister of zijn afgevaardigde" in plaats van "behoudens op verzoek van het DGG". Artikel 274 81. Volgens de gemachtigde ambtenaar dient tevens een overgangsmaatregel te worden genomen ten aanzien van de personen die nu reeds erkend zijn op grond van het koninklijk besluit van 6 juni 1960 betreffende de fabricage, de distributie in het groot en de terhandstelling van geneesmiddelen of het koninklijk besluit van 3 juli 1969 betreffende de registratie van geneesmiddelen in het kader van de regels inzake de vervaardiging en de groothandel en de geneesmiddelenbewaking.Bedoeling is dat zij erkend blijven.

Artikel 275 82. De overgangstermijn bedoeld in artikel 275 is gebaseerd op de termijn bedoeld in artikel 2, lid 2, van richtlijn 2004/24/EG.Die termijn loopt echter tot zeven jaar na de inwerkingtreding van de richtlijn (op 30 april 2004). Bijgevolg moet in artikel 275 worden geschreven "ten laatste op 30 april 2011" in plaats van "ten laatste binnen de 7 jaar na de inwerkingtreding van dit besluit".

Bijlage II 83. Titel I, deel 2, van bijlage II moet worden aangevuld met het equivalent van titel I, deel 2, D, van bijlage I bij richtlijn 2001/82/EG ("Specifieke maatregelen ter voorkoming van spongiforme encefalopathieën"). 84. In titel I, deel 3, A, hoofdstuk 1, 3, 3.1, laatste alinea, van bijlage II komt een zin ("Voor het bepalen van de toxiciteit bij éénmalige toediening is het verboden de resultaten van de LD 50 test in aanmerking te nemen") voor die niet is opgenomen in bijlage I bij richtlijn 2001/82/EG. De gemachtigde ambtenaar bevestigt dat die zin mag worden weggelaten.

Bijlage IV 85. Punt IX, 2, van bijlage IV is niet geheel in overeenstemming met artikel 11, lid 2, van richtlijn 2003/94/EG van de Commissie van 8 oktober 2003 tot vaststelling van de beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen voor menselijk gebruik en geneesmiddelen voor onderzoek voor menselijk gebruik (waarvan bijlage IV de omzetting is).Vooreerst ontbreekt erin de zinsnede "met inbegrip van geneesmiddelen die uit derde landen zijn ingevoerd". Voorts dient te worden geschreven "overeenkomstig punt X" in plaats van "overeenkomstig punt IX", en dient erin te worden verwezen naar de artikelen 12, tweede lid, en 152, tweede lid, van het ontwerp in plaats van naar de artikelen 86 en 213 ervan. Artikel 12, tweede lid, van het ontwerp is immers de omzetting van artikel 20, b), van richtlijn 2001/83/EG, waarnaar in het betrokken onderdeel van richtlijn 2003/94/EG wordt verwezen; artikel 152, tweede lid, is de equivalente bepaling voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik.

De kamer was samengesteld uit : de heren : D. ALBRECHT, kamervoorzitter.

J. SMETS, B. SEUTIN, staatsraden.

H. COUSY, J. VELAERS, assessoren van de afdeling wetgeving.

Mevr. A.-M. GOOSSENS, griffier.

Het verslag werd uitgebracht door Mevr. R. THIELEMANS, eerste auditeur.

De Griffier, A.-M. GOOSSENS, De voorzitter, D. ALBRECHT. _______ Nota's (1) Richtlijn 2004/27/EG van het Europees Parlement en de Raad van 31 maart 2004 tot wijziging van richtlijn 2001/83/EG tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor menselijk gebruik;richtlijn 2004/28/EG van het Europees Parlement en de Raad van 31 maart 2004 tot wijziging van richtlijn 2001/82/EG tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik; richtlijn 2004/24/EG van het Europees Parlement en de Raad van 31 maart 2004 tot wijziging, wat traditionele kruidengeneesmiddelen betreft, van richtlijn 2001/83/EG tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor menselijk gebruik. (2) Bepaalde artikelen uit het ontwerp zijn immers de uitvoering van bepalingen van de wet van 25 maart 1964 die geen uitdrukkelijke delegatiebepaling bevatten.(3) Zo hebben in ieder geval de artikelen 135, 137, 257 en 259, die de vergoeding regelen van de leden van adviescommissies en van de interne en externe deskundigen, een rechtstreekse financiële weerslag.(4) Zie bijvoorbeeld de artikelen 1, inleidende zin, en 141, inleidende zin.(5) Zie bijvoorbeeld de artikelen 19, 46, § 1, 118, eerste lid, 156, tweede lid, en 243, eerste lid.(6) Opsommingen worden aangegeven met de vermeldingen "1°", "2°", "3°", enzovoort, en wanneer binnen een onderdeel van een opsomming een verdere opsomming voorkomt, door de vermeldingen "a) ", "b) ", "c) ", enzovoort.(7) Een indeling in paragrafen is niet raadzaam wanneer elke paragraaf slechts uit één lid bestaat en die indeling niet kan bijdragen tot een meer duidelijke voorstelling van het ingedeelde artikel.(8) Het gaat overigens om een technisch voorschrift in de zin van richtlijn 98/34/EG van het Europees Parlement en de Raad van 22 juni 1998 betreffende een informatieprocedure op het gebied van normen en technische voorschriften en regels betreffende de diensten van de informatiemaatschappij, dat bij de Europese Commissie zou dienen te worden aangemeld.(9) De Nederlandse tekst van artikel 144, derde lid, van het ontwerp, is ook op een ander punt niet conform de Nederlandse tekst van artikel 5, lid 1, tweede alinea, van richtlijn 2001/82/EG, maar wel met de Duitse, de Engelse en Franse tekst ervan.Gelet op dit laatste lijkt de bestaande tekst, mits de toevoeging van het woord "soorten", behouden te kunnen blijven. (10) Die laatste bepaling zou overigens een technisch voorschrift uitmaken in de zin van richtlijn 98/34/EG, dat bij de Europese Commissie zou dienen te worden aangemeld.(11) Ook hier zou het gaan om een technisch voorschrift in de zin van richtlijn 98/34/EG.

ALBERT II, Koning der Belgen, Aan allen die nu zijn en hierna wezen zullen, Onze Groet.

Gelet op de Grondwet, inzonderheid op artikel 108;

Gelet op de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen, inzonderheid op artikel 6, vervangen bij de wet van 1 mei 2006, artikel 6bis, ingevoegd bij de wet van 1 mei 2006, artikel 6ter, § 1, ingevoegd bij de wet van 21 juni 1983 en gewijzigd bij de wet van 1 mei 2006, artikel 6quater, § 1 en § 2, 3°), 6°) en 7°), opgeheven bij de wet van 10 augustus 2001 en hersteld bij de wet van 1 mei 2006, artikel 6 septies, ingevoegd bij de wet van 1 mei 2006, artikel 7, vervangen bij de wet van 1 mei 2006, artikel 8, vervangen bij de wet van 1 mei 2006, artikel 8bis, ingevoegd bij de wet van 1 mei 2006, artikel 12bis, ingevoegd bij de wet van 1 mei 2006, artikel 12ter, ingevoegd bij de wet van 1 mei 2006, artikel 12quinquies, ingevoegd bij de wet van 1 mei 2006, artikel 12sexies, ingevoegd bij de wet van 1 mei 2006, artikel 12septies, ingevoegd bij de wet van 1 mei 2006 en artikel 14ter, ingevoegd bij de wet van 1 mei 2006;

Gelet op de wet van 1 mei 2006 houdende herziening van de farmaceutische wetgeving, inzonderheid op artikel 50;

Gelet op het koninklijk besluit van 31 mei 1885 houdende goedkeuring der nieuwe onderrichtingen voor de geneesheren, de apothekers en de drogisten;

Gelet op het koninklijk besluit van 6 juni 1960 betreffende de fabricage, de distributie in het groot en de terhandstelling van geneesmiddelen, gewijzigd bij de koninklijke besluiten van 6 december 1960, 10 februari 1961, 12 juni 1962, 20 november 1962, 5 juni 1964, 26 augustus 1964, 21 februari 1967, 16 oktober 1967, 12 december 1969, 18 december 1970, 21 februari 1977, 12 december 1977, 13 januari 1983, 1 augustus 1985, 29 januari 1987, 27 juni 1988, vernietigd bij arrest van de Raad van State van 5 maart 1992, 14 augustus 1989, 20 december 1989, 12 juni 1991, 31 december 1992, gedeeltelijk vernietigd bij arrest van de Raad van State van 26 april 1996, 7 augustus 1995, 15 juli 1997, 3 mei 1999, 29 juni 1999, 17 augustus 1999, 5 september 2001, 8 november 2001, 27 februari 2003, 2 juli 2003, 4 maart 2004 en 30 juni 2004;

Gelet op het koninklijk besluit van 19 mei 1964 betreffende de aanduiding van de wetenschappelijke autoriteiten bedoeld in de artikelen 6 en 7 van de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen, gewijzigd bij het koninklijk besluit van 10 september 1974;

Gelet op het koninklijk besluit van 3 juli 1969 betreffende de registratie van geneesmiddelen, gewijzigd bij de koninklijke besluiten van 5 augustus 1985, 27 januari 1986, 16 april 1987, 6 juli 1987, 21 september 1987, 30 september 1987, 6 april 1988, 27 juni 1988, 17 maart 1989, 16 februari 1990, 21 mei 1991, 23 september 1991, 14 november 1991, 27 november 1992, 31 december 1992, 1 februari 1996, 19 april 1996, 13 december 1996, 21 oktober 1997, 19 augustus 1998, 23 juni 1999, 16 november 1999, 20 juli 2000, 12 maart 2002, 19 juni 2002, 22 augustus 2002, 4 maart 2004, 2 februari 2005 en 2 maart 2005;

Gelet op het koninklijk besluit van 12 maart 1985 betreffende de normen en voorschriften van toepassing op proeven inzake geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, gewijzigd bij de koninklijke besluiten van 6 juli 1987, 25 september 1992, 20 oktober 1994 en 7 november 2000;

Gelet op het koninklijk besluit van 29 november 1995 houdende verbod van de aflevering van geneesmiddelen bestemd voor voedselproducerende dieren en die bepaalde farmacologisch werkzame substanties bevatten, gewijzigd bij het koninklijk besluit van 24 augustus 2001;

Gelet op het koninklijk besluit van 29 juni 1999 tot vaststelling van de voorwaarden voor het voorschrijven van geneesmiddelen door de dierenarts;

Gelet op het koninklijk besluit van 29 juni 1999 tot vaststelling van de voorwaarden voor de aflevering van diergeneesmiddelen;

Gelet op het koninklijk besluit van 29 juni 1999 dat de voorwaarden en de modaliteiten van de invoer en van het in bezit hebben van bepaalde geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik reglementeert, gewijzigd bij de koninklijke besluiten van 10 augustus 2005 en 2 juli 2006;

Gelet op het ministerieel besluit van 15 februari 1983 betreffende de controle en de wijze van distributie van bepaalde geneesmiddelen, gewijzigd bij het koninklijk besluit van 11 juli 2003 en het ministerieel besluit van 19 februari 2006;

Gelet op het ministerieel besluit van 17 oktober 1995 tot uitvoering van artikel 20, 12°, van het koninklijk besluit van 6 juni 1960 betreffende de fabricage, de distributie in het groot en de terhandstelling van geneesmiddelen;

Gelet op de Richtlijn 2004/24/EG van het Europees Parlement en de Raad van 31 maart 2004 tot wijziging, wat traditionele kruidengeneesmiddelen betreft, van Richtlijn 2001/83/EG tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor menselijk gebruik;

Gelet op de Richtlijn 2004/27/EG van het Europees Parlement en de Raad van 31 maart 2004 tot wijziging van Richtlijn 2001/83/EG tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor menselijk gebruik;

Gelet op de Richtlijn 2004/28/EG van het Europees Parlement en de Raad van 31 maart 2004 tot wijziging van Richtlijn 2001/82/EG tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik;

Gelet op de Richtlijn 2003/94/EG van de Commissie van 8 oktober 2003 tot vaststelling van de beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen voor menselijk gebruik en geneesmiddelen voor onderzoek voor menselijk gebruik;

Gelet op het advies van de Inspectie van Financiën, gegeven op 12 mei 2006;

Gelet op het advies nr. 40.828/3 van de Raad van State, gegeven op 19 september 2006, in toepassing van artikel 84, § 1, eerste lid, 1°, van de gecoördineerde wetten op de Raad van State;

Op de voordracht van Onze Minister van Volksgezondheid, Hebben Wij besloten en besluiten Wij : DEEL I. - GENEESMIDDELEN VOOR MENSELIJK GEBRUIK TITEL I. - Algemene bepalingen HOOFDSTUK I. - Toepassingsgebied

Artikel 1.§ 1. Dit Deel is van toepassing op geneesmiddelen voor menselijk gebruik, hierna « geneesmiddelen » genoemd voor de toepassing van dit Deel, bestemd om in de handel te worden gebracht, die industrieel of door middel van een industrieel procédé worden vervaardigd. § 2. Onverminderd § 1 van dit artikel en artikel 6quater, § 3, 4°), van de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen, hierna de « wet op de geneesmiddelen » genoemd, zijn de bepalingen van Titel VI van dit Deel van toepassing op uitsluitend voor uitvoer bestemde geneesmiddelen en op tussenproducten. § 3. Titel II van dit Deel is niet van toepassing op de geneesmiddelen bedoeld in artikel 6quater, §§ 1 en 3, van de wet op de geneesmiddelen. HOOFDSTUK II. - Definities

Art. 2.Naast de definities bedoeld in de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen, wordt voor de toepassing van dit besluit verstaan onder : 1) Vergunning voor het in de handel brengen of VHB : het officiële document dat door de Minister of zijn afgevaardigde, of door de Europese Commissie wordt uitgevaardigd teneinde een geneesmiddel in de handel te kunnen brengen, nadat er een beoordeling over de veiligheid, werkzaamheid en kwaliteit ervan heeft plaatsgevonden zoals bedoeld in artikel 6, § 1, derde lid, van de wet op de geneesmiddelen en conform de bepalingen van Titel II van dit Deel;2) Registratie : het officiële document dat door de Minister of zijn afgevaardigde, of door de Europese Commissie wordt uitgevaardigd na een vereenvoudigde registratieprocedure, waaraan homeopathische geneesmiddelen en traditionele kruidengeneesmiddelen worden onderworpen zoals bedoeld in artikel 6, § 1, vijfde lid, van de wet op de geneesmiddelen en conform de bepalingen van Titel II, Hoofdstuk VI, Afdelingen I en II van dit Deel; 3) Immunologisch geneesmiddel : elk geneesmiddel bestaande uit vaccins, toxinen, serums of allergenen : a) de vaccins, toxinen of serums omvattend met name : i) de stoffen die worden gebruikt om een actieve immuniteit teweeg te brengen zoals het choleravaccin, het B.C.G.vaccin, de vaccins tegen poliomyelitis en pokken; ii) de stoffen die worden gebruikt om immuniteit vast te stellen; deze stoffen omvatten met name tuberculine en PPD-tuberculine, de Schick- en Dick-toxinen, brucelline; iii) de stoffen die worden gebruikt om een passieve immuniteit teweeg te brengen zoals het difterie-antitoxine, de globulinen tegen pokken en tegen lymfocytosis; b) de allergene producten, zijnde elk geneesmiddel, bestemd om een specifieke en verworven wijziging in de immunologische reactie op een allergie veroorzakend agens vast te stellen of teweeg te brengen;4) Radiofarmaceuticum : elk geneesmiddel dat, wanneer het gebruiksklaar is, een of meer radionucliden (radioactieve isotopen) bevat, welke daarin voor medische doeleinden is/ zijn geïncorporeerd;5) Radionuclidegenerator : elk systeem dat een gebonden ouder-radionuclide bevat waaruit een dochter-radionuclide ontstaat, verkregen door elutie of enige andere methode en die in een radiofarmaceuticum wordt gebruikt;6) Kit : elk preparaat dat moet worden gereconstrueerd of gecombineerd met radionucliden in het uiteindelijke radiofarmaceuticum, doorgaans vóór de toediening ervan;7) Radionuclideuitgangsstof : elke andere radionuclide voor het radioactief labelen van een andere substantie, vóór de toediening ervan;8) Uit menselijk bloed of van menselijk plasma bereid geneesmiddel : geneesmiddel op basis van bloedbestanddelen die door openbare en particuliere bedrijven op industriële wijze worden bereid;tot dit geneesmiddel behoren inzonderheid albumine, stollingsfactoren en immoglobulinen van menselijke oorsprong; 9) Periodiek geactualiseerd veiligheidsverslag : het periodieke verslag met de in artikel 70 van Titel V van dit Deel vermelde gegevens;10) Veiligheidsonderzoek na verlening van de vergunning : een farmaco-epidemiologisch onderzoek of een klinische proef die overeenkomstig de voorwaarden van de VHB wordt uitgevoerd teneinde een gevaar voor de veiligheid in verband met een vergund geneesmiddel te specificeren of te kwantificeren;11) Weesgeneesmiddel : elk geneesmiddel dat als zodanig werd aangeduid door de Europese Commissie overeenkomstig Verordening (EG) Nr.141/2000 van het Europees Parlement en de Raad van 16 december 1999 inzake weesgeneesmiddelen; 12) Geneesmiddelen die niet bestemd zijn om rechtstreeks aan de patiënt te worden afgeleverd : elk geneesmiddel bedoeld in artikel 6septies, zevende lid, van de wet op de geneesmiddelen dat omwille van zijn aard of omvang niet in zijn oorspronkelijke verpakking of vorm kan afgeleverd worden aan een patiënt.Dit kunnen onder meer zijn : - de eenheidsverpakkingen, zijnde de geschikte verpakking van een bepaalde hoeveelheid van een bepaald geneesmiddel in een eenheidsrecipiënt, bestemd voor toediening in één keer aan de patiënt; - de geprefabriceerde geneesmiddelen, zijnde ieder op voorhand bereid geneesmiddel dat bestemd is om in kleinere hoeveelheden afgeleverd te worden; - de geneesmiddelen op voorschrift bedoeld in artikel 6, § 1bis, vierde streepje, van de wet op de geneesmiddelen, die voor bepaalde groepen specialisten zijn gereserveerd en/of waarvan de aflevering aan de ziekenhuisapotheker wordt voorbehouden, inzonderheid : - bepaalde anti-tumorale geneesmiddelen; - geneesmiddelen gebruikt in anesthesie; - contrastproducten ( onder andere, de isotopen ); - bepaalde geneesmiddelen bestemd om op intraveneuze wijze te worden geïnjecteerd, zoals bepaalde antibiotica, bepaalde antalgica, bepaalde antimycotica, de erythropoëtines,...; - de perfusievloeistoffen; 13) Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten of FAGG : de instelling van openbaar nut bedoeld in de wet van 20 juli 2006 betreffende de oprichting en de werking van het Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten bevoegd voor de toepassing van dit besluit;14) Coördinatiegroep : de krachtens artikel 27 van Richtlijn 2001/83/EG van het Europees Parlement en de Raad van 6 november 2001 tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor menselijk gebruik opgerichte groep die als taak heeft om alle vraagstukken in verband met het verlenen van een VHB voor een geneesmiddel in twee of meer lidstaten overeenkomstig de wederzijdse erkenningsprocedure of de gedecentraliseerde procedure bedoeld in artikel 6, § 1, achtste lid, van de wet op de geneesmiddelen en in Hoofdstuk III, Titel II, van dit Deel te onderzoeken.Het secretariaat van deze coördinatiegroep berust bij het Europees Bureau; 15) Wijziging van de voorwaarden van een VHB : een wijziging zoals bedoeld in artikel 6, § 1quater, zesde lid, van de wet op de geneesmiddelen in de inhoud van de in het artikel 5 van Titel II van dit Deel en, indien van toepassing, de in de artikelen 40, 45, 51 en 52 van Titel II van dit Deel bedoelde documenten;16) Kleine wijziging van type IA of type IB : een in bijlage I van Verordening (EG) nr.1084/2003 van de Commissie van 3 juni 2003 betreffende het onderzoek van wijzigingen in de voorwaarden van een door een bevoegde instantie van een Lidstaat verleende VHB van geneesmiddelen voor menselijk gebruik en geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik opgenomen wijziging die aan de daarin vermelde voorwaarden voldoet en die eveneens van toepassing is op VHB's die niet overeenkomstig de wederzijdse erkenningsprocedure of de decentrale procedure werden verleend; 17) Ingrijpende wijziging van type II : een wijziging die niet als een kleine wijziging of als een uitbreiding van de VHB, bedoeld in bijlage II van bovenvermelde Verordening (EG) nr.1084/2003 kan beschouwd worden en die eveneens van toepassing is op VHB's die niet overeenkomstig de wederzijdse erkenningsprocedure of de decentrale procedure werden verleend; 18) Mogelijk ernstig risico voor de volksgezondheid : het risico zoals omschreven in de gedetailleerde richtsnoeren bekendgemaakt door de Europese Commissie in de « Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie », zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie;19) Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik, hierna CHMP genoemd : het betrokken Europees Comité bedoeld in artikel 6, § 1, negende lid, van de wet op de geneesmiddelen, opgericht binnen het Europees Bureau en voorzien in artikel 56, § 1, a) van Verordening (EG) nr.726/2004 van het Europees Parlement en de Raad van 31 maart 2004 tot vaststelling van communautaire procedures voor het verlenen van vergunningen en het toezicht op geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik en tot oprichting van een Europees Geneesmiddelenbureau; 20) Comité voor geneesmiddelen op basis van planten, hierna HMPC genoemd : het betrokken Europees Comité bedoeld in artikel 6, § 1, negende lid, van de wet op de geneesmiddelen, opgericht krachtens artikel 16 nonies van bovenvermelde Richtlijn 2001/83/EG binnen het Europees Bureau en voorzien in artikel 56, § 1, d), van bovenvermelde Verordening (EG) nr.726/2004; 21) Permanent Comité : het Comité ingesteld door artikel 121 van bovenvermelde Richtlijn 2001/83/EG;22) Publiek beoordelingsrapport : het beoordelingsrapport bedoeld in artikel 6, § 1quinquies, tweede lid, van de wet op de geneesmiddelen, met weglating van alle vertrouwelijke commerciële informatie. HOOFDSTUK III. - Administratieve bepalingen

Art. 3.De administrateur-generaal van het FAGG wordt voor de toepassing van dit besluit aangeduid als afgevaardigde van de Minister zoals bedoeld in de artikelen 6, 6bis, 6ter, 6quater, § 1, 6septies, 8, 8bis, 12bis, 12ter, 12sexies en 19ter van de wet op de geneesmiddelen. De Minister kan tevens andere personeelsleden van het FAGG aanduiden als afgevaardigde, met vermelding van de grens van de hen gedelegeerde bevoegdheden.

TITEL II. - Het in de handel brengen HOOFDSTUK I. - Vergunning voor het in de handel brengen

Art. 4.§ 1. Een geneesmiddel mag slechts in de handel worden gebracht wanneer daarvoor een VHB is verleend overeenkomstig artikel 6 of 6bis van de wet op de geneesmiddelen.

Behoudens in het geval van VHB's verleend door de Europese Commissie, en behoudens toepassing van de procedure voorzien in artikel 6, § 1, negende lid, van de wet op de geneesmiddelen, neemt de Minister of zijn afgevaardigde zijn beslissing, na advies van de betrokken Commissie bedoeld in artikel 122, § 1, van Titel X van dit Deel.

Wanneer voor een geneesmiddel oorspronkelijk een VHB overeenkomstig het eerste lid is verleend, wordt voor bijkomende concentraties, farmaceutische vormen, toedieningswijzen en aandieningsvormen ervan, alsmede voor iedere wijziging en uitbreiding eveneens een VHB overeenkomstig het eerste lid verleend of worden deze toegelaten overeenkomstig Hoofdstuk IV van deze Titel van dit Deel op grond van de oorspronkelijke VHB. Al deze VHB's worden geacht deel uit te maken van dezelfde vergunning, onder meer voor de toepassing van artikel 6bis, § 1, van de wet op de geneesmiddelen. § 2. De in § 1 vermelde vergunning is eveneens vereist voor generatoren van radionucliden, kits, uitgangsstoffen voor radiofarmaceutica van radionucliden en industrieel bereide radiofarmaceutica.

Art. 5.§ 1. Ter verkrijging van een VHB van een geneesmiddel, waarvoor geen aanvraag is ingediend volgens een bij bovenvermelde Verordening (EG) nr. 726/2004 ingestelde procedure, moet een aanvraag worden ingediend bij het FAGG. De Minister kan de vorm vastleggen volgens dewelke de aanvraag moet ingediend worden.

Indien tijdens de procedure bedoeld in de artikelen 9 en 10 van Hoofdstuk II van deze Titel van dit Deel blijkt dat de aanvraag een geneesmiddel betreft waarvoor de Europese Gemeenschap een VHB moet verlenen zoals bedoeld in de bijlage bij bovenvermelde Verordening (EG) nr. 726/2004, wordt de aanvraag onontvankelijk verklaard. De aanvrager wordt hiervan in kennis gesteld. § 2. Het dossier voor de aanvraag van een VHB moet alle administratieve gegevens en alle wetenschappelijke documentatie bevatten waarmee de kwaliteit, de veiligheid en de werkzaamheid van het geneesmiddel kan worden aangetoond. Bij de aanvraag moeten de navolgende gegevens en bescheiden worden gevoegd gepresenteerd op de door het FAGG opgestelde formulieren overeenkomstig bijlage I : 1) de naam of handelsnaam en adres of maatschappelijke zetel van de aanvrager, en indien dit niet één en dezelfde persoon is, van de fabrikant én van de tussenkomende partijen in het fabricageproces van het eindproduct, alsmede de vermelding van de fabricagestadia waarin deze tussenkomen en van de plaats van de verrichtingen;2) de naam van het geneesmiddel;3) de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling van alle substanties van het geneesmiddel, met vermelding van de door de Wereldgezondheidsorganisatie aanbevolen algemene internationale benaming (INN) van het geneesmiddel, wanneer deze bestaat, of van de chemische naam;4) de evaluatie van de risico's die het geneesmiddel eventueel voor het milieu inhoudt.Deze gevolgen moeten worden onderzocht en per geval moeten bijzondere maatregelen worden overwogen om deze gevolgen te beperken; 5) de beschrijving van de fabricagewijze;6) de therapeutische indicaties, contra-indicaties en bijwerkingen;7) de dosering, farmaceutische vorm, wijze van gebruik en wijze van toediening en vermoedelijke houdbaarheidstermijn;8) de redenen voor voorzorgs- en veiligheidsmaatregelen die bij de opslag van het geneesmiddel, de toediening ervan aan de patiënt en de verwijdering van afvalproducten ervan moeten worden genomen, alsmede de gegevens omtrent mogelijke risico's die het geneesmiddel voor het milieu kan inhouden;9) de beschrijving van de door de fabrikant en door de tussenkomende partijen in het fabricageproces toegepaste controlemethoden;10) onverminderd de toepassing van artikel 6bis, §§ 1 tot en met 4, van de wet op de geneesmiddelen, de testresultaten van : - de farmaceutische (fysisch-chemische, biologische of microbiologische) proeven, - de preklinische (toxicologische en farmacologische) proeven, - de klinische proeven;11) een uitvoerige beschrijving van het systeem van geneesmiddelenbewaking en, indien van toepassing, van het risicobeheerprogramma dat de aanvrager zal instellen;12) een verklaring dat de klinische proeven die buiten de Europese Unie zijn uitgevoerd, voldoen aan de ethische vereisten van de wet van 7 mei 2004 inzake experimenten op de menselijke persoon of de Richtlijn 2001/20/EG van het Europees Parlement en de Raad van 4 april 2001 betreffende de onderlinge aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen van de lidstaten inzake de toepassing van goede klinische praktijken bij de uitvoering van klinische proeven met geneesmiddelen voor menselijk gebruik;13) een ontwerp van samenvatting van de kenmerken van het product, hierna SKP genoemd, overeenkomstig artikel 7, een model van de buitenverpakking en van de primaire verpakking van het geneesmiddel waarop de in de artikelen 53 en 54 van Titel III van dit Deel bedoelde gegevens zijn vermeld, alsook de bijsluiter overeenkomstig artikel 55 van Titel III van dit Deel;14) de volgende documentatie : - als de fabrikant en de tussenkomende partijen in het fabricageproces gevestigd zijn in een Lidstaat : een document waaruit blijkt dat hen in hun land vergunning is verleend om de farmaceutische vorm van het betrokken geneesmiddel te vervaardigen; - als de fabrikant en de in het fabricageproces ingeschakelde tussenkomende partijen in een land gevestigd zijn dat geen lidstaat is, maar dat een wederzijds erkenningsakkoord heeft gesloten met de Europese Gemeenschap op het domein van beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen : een attest of gelijkwaardig document van de nationaal bevoegde instantie dat vaststelt dat ze een vergunning hebben bekomen voor de fabricage van de farmaceutische vorm van het betrokken geneesmiddel en dat waarborgt dat de fabricage van het betrokken geneesmiddel gebeurt conform de in het Gemeenschapsrecht neergelegde beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen; - in de andere gevallen : een verklaring van een bevoegde inspectiedienst van een Lidstaat, dat vaststelt dat een vergunning werd verleend voor de fabricage van de farmaceutische vorm van het betrokken geneesmiddel en dat waarborgt dat de fabricage van het betrokken geneesmiddel gebeurt conform de door de Wereldgezondheidsorganisatie aanbevolen goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen (GMP-verklaring); 15) een kopie van elke, in een andere lidstaat of in een derde land voor het geneesmiddel verkregen VHB, alsmede een lijst van de Lidstaten waar een overeenkomstig bovenvermelde Richtlijn 2001/83/EG ingediende aanvraag voor een VHB in behandeling is;een kopie van de SKP voorgesteld door de aanvrager overeenkomstig artikel 7 of van de SKP goedgekeurd door de bevoegde instantie van die lidstaat overeenkomstig artikel 21 van bovenvermelde Richtlijn 2001/83/EG; een kopie van de bijsluiter voorgesteld door de aanvrager overeenkomstig artikel 55 van Titel III van dit Deel of van de bijsluiter goedgekeurd door de bevoegde instantie van die Lidstaat overeenkomstig artikel 61 van bovenvermelde Richtlijn 2001/83/EG; bijzonderheden omtrent elk, in de Gemeenschap of in een derde land genomen besluit waarbij een VHB wordt geweigerd en de redenen van deze besluiten; 16) het bewijs dat de aanvrager beschikt over een gekwalificeerd persoon die verantwoordelijk is voor de geneesmiddelenbewaking zoals bedoeld in artikel 68 van Titel V van dit Deel, en over de noodzakelijke middelen om elke vermoedelijke bijwerking die zich in de Gemeenschap of een derde land voordoet, te melden. Deze gegevens dienen geregeld te worden bijgewerkt.

De gegevens en bescheiden over de resultaten van de in het eerste lid, punt 10), bedoelde farmaceutische, preklinische en klinische proeven moeten vergezeld gaan van uitvoerige en kritische samenvattingen die zijn opgesteld overeenkomstig artikel 8.

Art. 6.Voor wat betreft het in het artikel 5, § 2, eerste lid, punt 13), bedoelde ontwerp van bijsluiter, dient aangetoond te worden dat de vereisten van artikel 6, § 1quinquies, vierde lid, van de wet op de geneesmiddelen werden gerespecteerd en dit overeenkomstig de gedetailleerde richtsnoeren bekendgemaakt door de Europese Commissie in de « Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie », zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie.

Voor wat betreft het in artikel 5, § 2, eerste lid, punt 13), bedoelde model van buitenverpakking, of bij gebreke daarvan primaire verpakking, dient aangetoond te worden dat de vereisten van artikel 6septies, zesde lid, van de wet op de geneesmiddelen werden gerespecteerd en dit overeenkomstig de gedetailleerde richtsnoeren bekendgemaakt door de Europese Commissie in de « Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie », zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie.

Art. 7.De SKP bevat, in onderstaande volgorde, de volgende gegevens : 1) de naam van het geneesmiddel, gevolgd door de concentratie en de farmaceutische vorm;2) de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling aan actieve substanties en bestanddelen van de excipiënten, waarvan de kennis onmisbaar is voor een juiste toediening van het geneesmiddel.De gebruikelijke algemene benamingen of de chemische benamingen moeten worden gebruikt; 3) de farmaceutische vorm; 4) de klinische gegevens : 4.1. de therapeutische indicaties; 4.2. de posologie en wijze van toediening voor volwassenen en, voorzover noodzakelijk, voor kinderen; 4.3. de contra-indicaties; 4.4. een speciale waarschuwing en de voorzorgsmaatregelen bij gebruik en, indien het een immunologisch geneesmiddel betreft, de speciale voorzorgsmaatregelen die moeten worden getroffen door degenen die met immunologische geneesmiddelen omgaan en door degenen die deze aan patiënten toedienen, alsmede de voorzorgsmaatregelen die eventueel door de patiënt moeten worden getroffen; 4.5. de interacties met andere geneesmiddelen en andere interacties; 4.6. het gebruik tijdens zwangerschap en lactatie; 4.7. de invloed op de bekwaamheid om een voertuig te besturen en machines te gebruiken; 4.8. de bijwerkingen (frequentie en ernst); 4.9. de overdosering (symptomen, spoedbehandeling, tegengiffen); 5) de farmacologische eigenschappen : 5.1. de farmacodynamische eigenschappen; 5.2. de farmacokinetische eigenschappen; 5.3. de preklinische gegevens over de veiligheid; 6) de farmaceutische gegevens : 6.1. de lijst van de excipiëntia; 6.2. de voornaamste onverenigbaarheden; 6.3. de houdbaarheidstermijn, zo nodig na reconstitutie van het geneesmiddel of wanneer de primaire verpakking voor het eerst open is; 6.4. de bijzondere voorzorgsmaatregelen bij opslag; 6.5. de aard en inhoud van de primaire verpakking; 6.6. de bijzondere voorzorgsmaatregelen bij de verwijdering van niet-gebruikte geneesmiddelen of van die geneesmiddelen afgeleide afvalstoffen, indien van toepassing; 7) de naam of handelsnaam en adres of maatschappelijke zetel van de houder van de VHB;8) het(de) nummer(s) van de VHB;9) de datum van de eerste VHB of van de hernieuwing van de VHB;10) de datum van herziening van de tekst van de SKP;11) voor radiofarmaceutica, alle nadere gegevens over de interne stralingsdosimetrie;12) voor radiofarmaceutica, de bijkomende gedetailleerde voorschriften voor extempore-bereiding en de kwaliteitscontrole van deze bereiding, alsmede, indien van toepassing, de maximale opslagtijd gedurende welke elke intermediaire bereiding, zoals een elutie of het gebruiksklare farmaceuticum, voldoet aan de erop betrekking hebbende specificaties. De verschillende rubrieken van de SKP worden ingevuld overeenkomstig de gedetailleerde richtsnoeren bekendgemaakt door de Europese Commissie in de « Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie », zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie.

Art. 8.De aanvrager ziet erop toe dat de in artikel 5, § 2, derde lid, bedoelde uitvoerige samenvattingen worden opgesteld en ondertekend door een persoon die de vereiste technische capaciteiten of beroepskwalificaties bezit, en die worden uiteengezet in een kort curriculum vitae, alvorens zij worden ingediend bij het FAGG. De persoon die de in het eerste lid bedoelde technische capaciteiten of beroepskwalificaties bezit, moet de verwijzing naar de in artikel 6bis, § 2, van de wet op de geneesmiddelen bedoelde wetenschappelijke bibliografie overeenkomstig alle voorwaarden van bijlage I rechtvaardigen, onder meer het langdurig gebruik in de medische praktijk in de Europese Gemeenschap.

Het dossier dat de aanvrager aan het FAGG overlegt, moet ook de uitvoerige samenvattingen bevatten. HOOFDSTUK II. - Procedure met betrekking tot de vergunning voor het in de handel brengen Afdeling 1. - Validatieprocedure

Art. 9.Een aanvraag voor een VHB dient gericht te worden aan het secretariaat van de betrokken Commissie bedoeld in artikel 122, § 1, van Titel X van dit Deel.

Art. 10.Binnen de 10 werkdagen na de ontvangst van het dossier, gaat het secretariaat na of dit al dan niet volledig is.

Het secretariaat gaat daarbij tevens na of er aan de formele ontvankelijkheidsvereisten van artikel 6 en, in voorkomend geval, van artikel 6bis, §§ 1 tot en met 4, van de wet op de geneesmiddelen is voldaan.

Indien het dossier volledig is, plaatst het secretariaat het op de dagorde van de volgende vergadering van de betrokken Commissie en brengt hij de aanvrager binnen de termijn bedoeld in het eerste lid hiervan op de hoogte. De in artikel 16 voorziene termijn neemt aanvang op de datum van deze vergadering.

Indien het dossier niet volledig is, deelt het secretariaat dit mede aan de aanvrager binnen de 15 werkdagen na de ontvangst van het dossier met vermelding van de elementen die ontbreken.

De aanvrager beschikt over 15 werkdagen vanaf deze mededeling om het dossier te vervolledigen volgens bovenvermelde instructies. Indien de aanvrager in gebreke blijft om het dossier overeenkomstig de instructies te vervolledigen binnen deze termijn, wordt de aanvraag onontvankelijk verklaard.

Afdeling2. - Gemeenschappelijke bepalingen voor de procedure ter verkrijging van een vergunning voor het in de handel brengen

Art. 11.Voor het onderzoek van de overeenkomstig artikel 5, § 1, van Hoofdstuk I, Titel II van dit Deel en, in voorkomend geval, artikel 6bis, §§ 1 tot en met 4, van de wet op de geneesmiddelen, ingediende aanvraag : 1° gaat de betrokken Commissie bedoeld in artikel 122, § 1 van Titel X van dit Deel na of het overgelegde dossier met artikel 5, § 2 en, in voorkomend geval, artikel 6bis, §§ 1 tot en met 4, van de wet op de geneesmiddelen, in overeenstemming is en onderzoekt of aan de voorwaarden voor de verlening van de VHB is voldaan;2° kan de Minister of zijn afgevaardigde het geneesmiddel, de grondstoffen en, indien nodig, de tussenproducten of andere substanties daarvan aan een onderzoek door een door hem of door een andere Lidstaat daartoe erkend laboratorium of door een officieel voor geneesmiddelencontrole erkend laboratorium onderwerpen en zich ervan vergewissen dat de door de fabrikant toegepaste, overeenkomstig artikel 5, § 2, punt 9), in het dossier beschreven controlemethoden, bevredigend zijn;in dit kader kan de betrokken Commissie onder meer van de aanvrager eisen : - een monster van het geneesmiddel; indien een hulpmiddel voor dosering en/of toediening bij het geneesmiddel wordt gevoegd, dienen hiervan ook twee monsters ingediend te worden; - een monster van alle actieve substanties van het geneesmiddel; - in voorkomend geval, referentiematerialen, voornaamste onzuiverheden en voornaamste afbraakproducten.

De monsters, substanties, materialen en producten dienen in voldoende hoeveelheden te worden ingediend om twee volledige gehaltebepalingen uit te voeren en de nodige analyses te doen om zich ervan te vergewissen dat de door de fabrikant toegepaste controlemethoden, beschreven in het dossier, overeenkomstig artikel 5, § 2, punt 9), bevredigend zijn.

Art. 12.De Minister of zijn afgevaardigde gaat na of de fabrikanten en de invoerders van geneesmiddelen uit derde landen in staat zijn het geneesmiddel met inachtneming van de krachtens artikel 5, § 2, punt 5) verstrekte gegevens te vervaardigen, en/of de controle volgens de overeenkomstig artikel 5, § 2, punt 9), in het dossier beschreven methoden te verrichten.

De Minister of zijn afgevaardigde kan toestaan dat de fabrikanten en de invoerders van geneesmiddelen uit derde landen in gerechtvaardigde gevallen bepaalde fases van de vervaardiging en/of sommige van de in het eerste lid bedoelde controles door derden laten uitvoeren; in dat geval strekt het onderzoek en, eventueel, de inspectie zich eveneens tot het betrokken bedrijf uit.

Art. 13.§ 1. Indien de betrokken Commissie dit nodig acht, kan ze van de aanvrager eisen dat hij de gegevens en documentatie bedoeld in artikel 5, § 2, en, in voorkomend geval, in artikel 6bis, §§ 1 tot en met 4, van de wet op de geneesmiddelen, aanvult. § 2. Op vraag van de aanvrager of indien de betrokken Commissie van oordeel is dat de argumenten van de aanvrager het voorwerp van een meer diepgaande uitleg dienen uit te maken, kan zij deze laatste oproepen ten einde gehoord te worden. § 3. Indien de betrokken Commissie het voornemen heeft een ongunstig advies uit te brengen, kan ze tevens voorafgaandelijk verzoeken dat de aanvrager mondeling of schriftelijk toelichting verschaft. § 4. Telkens wanneer toepassing wordt gemaakt van één van de mogelijkheden bedoeld in de voorgaande paragrafen, is de termijn bepaald in artikel 16 geschorst vanaf de datum waarop de toelichting of de aanvullende gegevens of documentatie worden gevraagd tot op de datum dat ze verschaft worden. De periode waarvoor de termijn bedoeld in artikel 16 krachtens dit artikel geschorst kan worden, wordt vastgesteld door de betrokken Commissie en kan in geen geval zes maanden overschrijden, behoudens uitzonderlijke gevallen, dewelke omstandig gemotiveerd worden door de aanvrager. De betrokken Commissie ziet erop toe dat een volledige vragenlijst aan de aanvrager wordt toegestuurd.

De betrokken Commissie motiveert telkens haar verzoek om aanvullende gegevens of documentatie of toelichting.

Indien de aanvrager niet geantwoord heeft binnen de krachtens dit artikel vastgelegde termijn, wordt de Minister of zijn afgevaardigde een ongunstig advies medegedeeld.

Art. 14.Op basis van haar onderzoek stelt de betrokken Commissie het beoordelingsrapport bedoeld in artikel 6, § 1quinquies, van de wet op de geneesmiddelen op.

Art. 15.De betrokken Commissie deelt haar met redenen omkleed advies, gesteund op het beoordelingsrapport voorzien in artikel 14, aan de Minister of aan zijn afgevaardigde mee.

Art. 16.De aanvrager wordt binnen een termijn van 210 dagen na indiening van een geldige en gevalideerde aanvraag in kennis gesteld van de beslissing van de Minister of van zijn afgevaardigde.

Art. 17.§ 1. De vergunninghouder is verantwoordelijk voor de overeenkomst van de verschillende taalkundige versies van de SKP, de bijsluiter en de etikettering onderling zoals deze documenten bij het verlenen van de VHB of later werden goedgekeurd. Indien een fout in de vertaling van deze documenten wordt vastgesteld, hetzij door de vergunninghouder, hetzij door het FAGG is de vergunninghouder ertoe gehouden deze fout onverwijld recht te zetten, in voorkomend geval, overeenkomstig de door de Minister of door zijn afgevaardigde opgelegde maatregelen. De vergunninghouder moet bovendien onmiddellijk na de vaststelling van de foute vertaling kennis geven aan het FAGG van de correcte vertaling van bovenvermelde documenten. Om redenen van volksgezondheid, kunnen de door de Minister of door zijn afgevaardigde opgelegde maatregelen inhouden dat de ter kennis gegeven verbeterde vertaling voorafgaandelijk binnen een door de Minister of door zijn afgevaardigde vastgelegde termijn moet goedgekeurd worden, alvorens deze documenten het ( terug ) in de handel gebrachte geneesmiddel mogen begeleiden. § 2. De vergunninghouder die beroep doet op de bepalingen van artikel 6bis, § 1, elfde lid, van de wet op de geneesmiddelen, notificeert dit aan het FAGG ten laatste 10 werkdagen voor het in de handel brengen van het geneesmiddel. Bij deze notificatie wordt een kopie gevoegd van de SKP, de bijsluiter en, eventueel de etikettering indien deze gewijzigd wordt, zoals zij het geneesmiddel zullen begeleiden bij het in de handel brengen alsook een verklaring dat deze documenten enkel wijzigingen bevatten toegelaten overeenkomstig artikel 6bis, § 1, elfde lid, van de wet op de geneesmiddelen. Zodra de vergunninghouder niet langer beroep doet op deze bepalingen, brengt hij het FAGG eveneens daarvan op de hoogte binnen dezelfde termijn.

Art. 18.De VHB wordt geweigerd wanneer na verificatie van de in artikel 5 en, in voorkomend geval, de in artikel 6bis, §§ 1 tot en met 4, van de wet op de geneesmiddelen, vermelde gegevens en bescheiden blijkt : - dat de afweging van voordelen en risico's niet gunstig uitvalt, of - dat de therapeutische werking van het geneesmiddel door de aanvrager onvoldoende wordt aangetoond, of - dat het geneesmiddel niet de opgegeven kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling bezit, of - dat de tot staving van de aanvraag verstrekte bescheiden of gegevens niet in overeenstemming zijn met artikel 5 en, in voorkomend geval, artikel 6bis, §§ 1 tot en met 4, van de wet op de geneesmiddelen.

Art. 19.De VHB maakt bovendien melding van de wijze waarop het geneesmiddel aan het publiek wordt afgeleverd overeenkomstig de indeling bedoeld in Titel IV van dit Deel. HOOFDSTUK III. - Wederzijdse erkenningsprocedure en gedecentraliseerde procedure

Art. 20.§ 1. Met het oog op het bekomen van een VHB voor eenzelfde geneesmiddel in meer dan één lidstaat zoals bedoeld in artikel 6, § 1, achtste lid, van de wet op de geneesmiddelen, moet de aanvraag ingediend worden overeenkomstig één van de in dit Hoofdstuk van deze Titel van dit Deel beschreven procedures. § 2. Wanneer de Minister of zijn afgevaardigde vaststelt dat een aanvraag tot een VHB voor eenzelfde geneesmiddel reeds in een andere Lidstaat in behandeling is, ziet hij af van een gedetailleerd onderzoek van de aanvraag en stelt hij de aanvrager ervan in kennis dat één van de procedures beschreven in dit Hoofdstuk van deze Titel van dit Deel wordt toegepast. § 3. Wanneer de Minister of zijn afgevaardigde overeenkomstig artikel 5, § 2, 15), van Hoofdstuk I van deze Titel van dit Deel, ervan in kennis wordt gesteld dat voor het geneesmiddel waarvoor een aanvraag tot een VHB wordt ingediend, reeds in een andere lidstaat een VHB is verleend, verklaart hij de aanvraag onontvankelijk indien deze niet is ingediend overeenkomstig één van de procedures beschreven in dit Hoofdstuk van deze Titel van dit Deel. Afdeling 1. - Gedecentraliseerde procedure

Art. 21.Indien op het moment van de aanvraag voor het geneesmiddel nog geen VHB werd verleend in een lidstaat, verzoekt de aanvrager één van de betrokken lidstaten op te treden als referentielidstaat en een beoordelingsrapport op te stellen zoals bedoeld in artikel 22, § 1.

Te dien einde, dient de aanvrager een aanvraag in op basis van een identiek dossier. Het dossier bevat de in de artikelen 5 en 7 van Hoofdstuk I van deze Titel van dit Deel en, in voorkomend geval, de in artikel 6bis, §§ 1 tot en met 4, van de wet op de geneesmiddelen bedoelde gegevens en bescheiden. De ingediende bescheiden omvatten een lijst van de Lidstaten waarop de aanvraag betrekking heeft.

Art. 22.§ 1. Indien de aanvrager de Belgische Staat, vertegenwoordigd door de Minister of zijn afgevaardigde, verzoekt om op te treden als referentielidstaat, stelt de betrokken Commissie bedoeld in artikel 122, § 1, van Titel X van dit Deel een ontwerpbeoordelingsrapport, een ontwerp van SKP, een ontwerpetikettering en een ontwerpbijsluiter op overeenkomstig artikel 14 van Hoofdstuk II van deze Titel van dit Deel binnen 120 dagen na ontvangst van een geldige en bijgevolg gevalideerde aanvraag overeenkomstig Hoofdstuk II, Afdeling 1 van deze Titel van dit Deel.

De Minister of zijn afgevaardigde keurt deze ontwerpen goed en zendt deze binnen deze termijn aan de betrokken lidstaten en de aanvrager. § 2. Indien de Belgische Staat niet als referentielidstaat maar als « betrokken Lidstaat » optreedt, vraagt de Minister of zijn afgevaardigde aan de aanvrager te waarborgen dat het ingediende dossier gelijk is met datgene voorgelegd aan de bevoegde autoriteit van de referentielidstaat.

De betrokken Commissie bedoeld in artikel 122, § 1 deelt ten laatste 90 dagen na ontvangst vanwege de referentielidstaat van de in § 1 bedoelde documenten haar advies over het beoordelingsrapport, de SKP, de etikettering en de bijsluiter aan de Minister of aan zijn afgevaardigde mee.

Behoudens de gevallen voorzien in artikel 27, keurt de Minister of zijn afgevaardigde het beoordelingsrapport, de SKP, de etikettering en de bijsluiter op basis van dit advies binnen deze termijn goed, en stelt de referentielidstaat hiervan in kennis. § 3. Indien de Belgische Staat optreedt als referentielidstaat, stelt de Minister of zijn afgevaardigde na goedkeuring door de betrokken lidstaten van het beoordelingsrapport, de SKP, de etikettering en de bijsluiter, vast dat er algehele instemming is bereikt en sluit hij de procedure. Hij stelt de aanvrager hiervan in kennis.

Art. 23.Binnen de 30 dagen na de vaststelling van de algehele instemming of de mededeling ervan door de referentielidstaat, neemt de Minister of zijn afgevaardigde een beslissing in overeenstemming met het beoordelingsrapport, de SKP, de etikettering en de bijsluiter, zoals deze zijn goedgekeurd door iedere lidstaat waar een aanvraag werd ingediend overeenkomstig artikel 21, en verleent de VHB. Afdeling 2. - Wederzijdse erkenningsprocedure

Art. 24.Indien op het moment van de aanvraag voor het geneesmiddel al een VHB is verleend in één of meerdere lidstaten, verzoekt de aanvrager één van die lidstaten op te treden als referentielidstaat.

De VHB die door de referentielidstaat is verleend, wordt erkend, behoudens in de gevallen bedoeld in artikel 27. De referentielidstaat stelt het beoordelingsrapport op overeenkomstig artikel 25, § 1.

Te dien einde, dient de aanvrager een aanvraag in op basis van een identiek dossier. Het dossier bevat de in de artikelen 5 en 7 en, in voorkomend geval, de in artikel 6bis, §§ 1 tot en met 4, van de wet op de geneesmiddelen bedoelde gegevens en bescheiden. De ingediende bescheiden omvatten een lijst van de lidstaten waarop de aanvraag betrekking heeft.

Art. 25.§ 1. Indien de VHB in België reeds werd verleend en de Belgische Staat, vertegenwoordigd door de Minister of zijn afgevaardigde, in voorkomend geval optreedt als referentielidstaat, stelt de betrokken Commissie bedoeld in artikel 122, § 1 een beoordelingsrapport op over het geneesmiddel of, indien nodig, werkt zij ieder bestaand beoordelingsrapport bij overeenkomstig artikel 14, binnen 90 dagen na ontvangst van een geldige en bijgevolg gevalideerde aanvraag overeenkomstig Hoofdstuk II, Afdeling 1 van deze Titel van dit Deel.

De Minister of zijn afgevaardigde zendt binnen deze termijn het beoordelingsrapport en de goedgekeurde SKP, de etikettering en de bijsluiter naar de betrokken lidstaten en de aanvrager. § 2. Indien de Belgische Staat niet als referentielidstaat maar als « betrokken Lidstaat » optreedt, vraagt de Minister of zijn afgevaardigde aan de aanvrager te waarborgen dat het ingediende dossier gelijk is met datgene voorgelegd aan de bevoegde autoriteit van de referentielidstaat.

De betrokken Commissie bedoeld in artikel 122, § 1, deelt ten laatste 90 dagen na ontvangst vanwege de referentielidstaat van de in § 1 bedoelde documenten haar advies over het beoordelingsrapport, de SKP, de etikettering en de bijsluiter aan de Minister of aan zijn afgevaardigde mee.

Behoudens de gevallen voorzien in artikel 27, keurt de Minister of zijn afgevaardigde het beoordelingsrapport, de SKP, de etikettering en de bijsluiter op basis van dit advies binnen deze termijn goed, en stelt de referentielidstaat hiervan in kennis. § 3. Indien de Belgische Staat optreedt als referentielidstaat, stelt de Minister of zijn afgevaardigde na goedkeuring door de betrokken lidstaten van het beoordelingsrapport, de SKP, de etikettering en de bijsluiter, vast dat er algehele instemming is bereikt en sluit hij de procedure. Hij stelt de aanvrager hiervan in kennis.

Art. 26.Binnen de 30 dagen na de vaststelling van de algehele instemming of de mededeling ervan door de referentielidstaat, neemt de Minister of zijn afgevaardigde een beslissing in overeenstemming met het beoordelingsrapport, de SKP, de etikettering en de bijsluiter, zoals deze zijn goedgekeurd door iedere lidstaat waar een aanvraag werd ingediend overeenkomstig artikel 24, en verleent de VHB. Afdeling 3. - Gemeenschappelijke bepalingen

en Europese arbitrageprocedure

Art. 27.§ 1. Indien de Minister of zijn afgevaardigde het beoordelingsrapport, de SKP, de etikettering en de bijsluiter niet binnen de in de artikelen 22, § 2, en 25, § 2 bedoelde termijn kan goedkeuren wegens een mogelijk ernstig risico voor de volksgezondheid, motiveert hij zijn standpunt uitvoerig en stelt hij de referentielidstaat, de andere betrokken lidstaten en de aanvrager in kennis van zijn redenen. § 2. Indien de Belgische Staat optreedt als referentielidstaat en de Minister of zijn afgevaardigde stelt vast dat binnen de in de artikelen 22, § 2 en 25, § 2, bedoelde termijn geen algehele instemming kan worden bereikt, omdat één of meerdere lidstaten de aanvraag niet kunnen goedkeuren wegens een mogelijk ernstig risico voor de volksgezondheid, deelt hij de punten waarover verschil van mening bestaat onverwijld mee aan de coördinatiegroep.

Art. 28.§ 1. Indien de Belgische Staat optreedt als referentielidstaat en er binnen de coördinatiegroep overeenstemming bereikt wordt binnen 60 dagen nadat is meegedeeld over welke punten verschil van inzicht bestaat, stelt de Minister of zijn afgevaardigde de instemming vast, sluit hij de procedure en stelt hij de aanvrager hiervan in kennis. § 2. Na de vaststelling van de algehele instemming of de mededeling ervan door de referentielidstaat, neemt de Minister of zijn afgevaardigde een beslissing in toepassing van de artikelen 23 of 26.

Art. 29.§ 1. Indien de Belgische Staat als referentielidstaat optreedt en de lidstaten binnen de in artikel 28, § 1, bedoelde termijn geen overeenstemming bereiken, dan deelt de Minister of zijn afgevaardigde dit onverwijld mee aan het Europees Bureau en dit met het oog op de toepassing van de in artikel 6, § 1, achtste lid, van de wet op de geneesmiddelen en in artikel 31 bedoelde procedure. Hij zendt het Europees Bureau een gedetailleerd verslag over de aangelegenheden waarover geen overeenstemming werd bereikt en over de redenen van het ontbreken van overeenstemming. De aanvrager ontvangt kopie van deze informatie.

Zodra de aanvrager ervan in kennis is gesteld dat de zaak aan het Europees Bureau is voorgelegd, zendt hij het Europees Bureau onverwijld een kopie van de documenten bedoeld in de artikelen 21 of 24. § 2. Indien de Minister of zijn afgevaardigde overeenkomstig de artikelen 22, § 2, en 25, § 2, het beoordelingsrapport, het ontwerp van SKP, de etikettering en de bijsluiter van de referentielidstaat heeft goedgekeurd of indien de Belgische Staat optreedt als referentielidstaat, kan de Minister of zijn afgevaardigde op verzoek van de aanvrager het in de handel brengen van het geneesmiddel toestaan zonder de uitkomst van de Europese arbitrageprocedure bedoeld in artikel 6, § 1, achtste lid, van de wet op de geneesmiddelen en in artikel 32 af te wachten.

Art. 30.Om de harmonisatie van VHB's van geneesmiddelen die in de Europese Gemeenschap zijn verleend, te bevorderen, doet de Minister of zijn afgevaardigde ieder jaar de coördinatiegroep een lijst toekomen van de geneesmiddelen waarvoor hij van mening is dat geharmoniseerde SKP's zouden moeten worden opgesteld.

De Minister of zijn afgevaardigde kan in samenspraak met het Europees Bureau en rekening houdend met de standpunten van de belanghebbenden, deze geneesmiddelen overeenkomstig de procedure bedoeld in artikel 6, § 1, negende lid, van de wet op de geneesmiddelen en in artikel 32 aan het CHMP voorleggen.

Art. 31.Indien de Minister of zijn afgevaardigde, de aanvrager of de houder van de VHB, de zaak aan het CHMP voorleggen om de procedure bedoeld in artikel 6, § 1, negende lid, van de wet op de geneesmiddelen en in artikel 32 toe te passen, geven zij een duidelijke beschrijving van de zaak die voor advies aan het CHMP wordt voorgelegd.

De Minister of zijn afgevaardigde en de aanvrager of de houder van de VHB verstrekken het CHMP alle beschikbare gegevens die met de betrokken zaak verband houden.

Art. 32.Wanneer in het kader van de procedure beschreven in de artikelen 32 tot en met 34 van bovenvermelde Richtlijn 2001/83/EG en voorzien in artikel 6, § 1, achtste en negende lid, van de wet op de geneesmiddelen een ontwerpbeschikking wordt voorbereid door de Europese Commissie, beschikt de Minister of zijn afgevaardigde over een termijn van 22 dagen om schriftelijke opmerkingen over de Beschikking bij de Europese Commissie in te dienen, tenzij de Europese Commissie een kortere termijn heeft vastgesteld.

De Minister of zijn afgevaardigde verleent binnen 30 dagen na kennisneming van de definitieve Beschikking de VHB of trekt deze in, dan wel past hij de voorwaarden van de VHB zodanig aan dat de vergunning aan de Beschikking beantwoordt. Hierbij verwijst hij naar de Beschikking. HOOFDSTUK IV. - Wijzigingen aan de vergunning voor het in de handel brengen

Art. 33.§ 1. Een aanvraag tot VHB moet ook worden ingediend telkens wanneer de houder van de VHB een wijziging aan de voorwaarden van de VHB wenst aan te brengen. § 2. De aanvragen tot wijziging van de voorwaarden van de VHB's verleend conform de bepalingen van Hoofdstuk III van deze Titel van dit Deel worden behandeld conform Verordening (EG) nr. 1084/2003 van de Europese Commissie van 3 juni 2003 betreffende het onderzoek van wijzigingen in de voorwaarden van een door een bevoegde instantie van een Lidstaat verleende VHB van geneesmiddelen voor menselijk gebruik en diergeneeskundig gebruik. Artikel 35 is tevens van toepassing. § 3. De aanvragen tot wijziging van de voorwaarden van VHB's niet verleend conform de bepalingen van Hoofdstuk III van deze Titel van dit Deel, behoudens deze verleend door de Europese Commissie, worden behandeld conform de bepalingen van artikel 34. Voor de bepaling van de procedure die gevolgd moet worden voor wijzigingen van type IA, type IB of type II zijn de bijlagen bij bovenvermelde Verordening (EG) nr. 1084/2003 eveneens van toepassing. § 4. Dit Hoofdstuk is niet van toepassing op aanvragen tot wijzigingen van VHB's bedoeld in de §§ 2 en 3 van dit artikel die een uitbreiding van de VHB zoals bedoeld in bijlage II bij bovenvermelde Verordening (EG) nr. 1084/2003 inhouden.

Art. 34.§ 1. Voor de kleine wijzigingen van type IA moet de kennisgeving tot wijziging van de voorwaarden van de VHB de gegevens bevatten die nieuw zijn ten opzichte van deze die in het bestaande dossier voorkomen, met inbegrip van de documenten die tengevolge van de wijziging zijn gewijzigd.

Wanneer de ter kennis gegeven wijziging aanleiding geeft tot herziening van de SKP, de etikettering en/of de bijsluiter, wordt dit als onderdeel van de ter kennis gegeven wijziging beschouwd.

Indien er geen verzet rijst binnen de 10 werkdagen volgend op de ontvangst van de kennisgeving, kan de wijziging worden toegepast.

Indien de Minister of zijn afgevaardigde van oordeel is dat de wijziging niet kan worden aanvaard, deelt hij dit binnen de 10 werkdagen volgend op de ontvangst van de kennisgeving mee aan de aanvrager, met opgave van de redenen waarop dit advies gesteund is.

De volgende aanvragen tot wijzigingen voor de geneesmiddelen bedoeld in artikel 33, §§ 2 en 3, worden tevens behandeld conform de procedure van deze paragraaf : - een wijziging van de houder van de VHB of van de registratiehouder; - een wijziging van de taalrol; - een wijziging van de groothandelaar. § 2. Voor de kleine wijzigingen van type IB moet de kennisgeving tot wijziging van de voorwaarden van de VHB de gegevens bevatten die nieuw zijn ten opzichte van deze die in het bestaande dossier voorkomen, met inbegrip van de documenten die tengevolge van de wijziging zijn gewijzigd.

Wanneer de ter kennis gegeven wijziging aanleiding geeft tot herziening van de SKP, de etikettering en/of de bijsluiter, wordt dit als onderdeel van de ter kennis gegeven wijziging beschouwd.

Indien er geen verzet rijst binnen de 30 dagen volgend op de ontvangst van een gevalideerde kennisgeving, kan de wijziging worden toegepast.

Het onderzoek van de geldigheid van de kennisgeving tot wijziging van de voorwaarden van de VHB gebeurt overeenkomstig de bepalingen van artikel 10 van Hoofdstuk II van deze Titel van dit Deel.

Indien de Minister of zijn afgevaardigde van oordeel is dat de wijziging niet kan worden aanvaard, deelt hij dit binnen de termijn bedoeld in het derde lid mee aan de aanvrager, met opgave van de redenen waarop dit advies gesteund is.

De aanvrager kan binnen de 30 dagen na de ontvangst van dit negatief advies de kennisgeving wijzigen teneinde rekening te houden met dit advies. In dit geval gelden de termijnen bedoeld in het derde, vierde en vijfde lid voor de behandeling van de gewijzigde kennisgeving.

Indien de aanvrager de kennisgeving niet wijzigt, wordt de kennisgeving geacht te zijn afgewezen. De Minister of zijn afgevaardigde deelt dit mee aan de aanvrager. § 3. Voor de ingrijpende wijzigingen van type II moet de aanvraag tot wijziging van de voorwaarden van de VHB de volgende gegevens bevatten : - de relevante gegevens en bescheiden ter wijziging van de inhoud van artikel 5 van Hoofdstuk I van deze Titel van dit Deel en, in voorkomend geval, artikel 6bis, §§ 1 tot en met 4, van de wet op de geneesmiddelen; - de gegevens ter ondersteuning van de aangevraagde wijziging; - de gewijzigde tekst van alle documenten die ten gevolge van de aanvraag zijn gewijzigd; - een toevoeging aan of bewerking van bestaande rapporten/ overzichten / samenvattingen van deskundigen, waarin de aangevraagde wijziging is verwerkt.

Wanneer de aangevraagde wijziging aanleiding geeft tot herziening van de SKP, de etikettering en/of de bijsluiter, wordt dit als onderdeel van de wijziging beschouwd.

Het onderzoek van de geldigheid van de aanvraag tot wijziging van de voorwaarden van de VHB gebeurt overeenkomstig de bepalingen van artikel 10.

De termijn van 60 dagen voor de behandeling van aanvragen tot wijziging van type II kan tot 90 dagen worden verlengd voor wijzigingen betreffende veranderingen in of toevoegingen aan de therapeutische indicaties.

De betrokken Commissie bedoeld in artikel 122, § 1, van Titel X van dit Deel deelt haar met redenen omkleed advies, gesteund op het beoordelingsrapport bedoeld in artikel 14 van Hoofdstuk II van deze Titel van dit Deel aan de Minister of zijn afgevaardigde mee.

Voor de behandeling van de aanvragen tot wijziging bedoeld in deze paragraaf zijn de bepalingen van artikel 13 van Hoofdstuk II van deze Titel van dit Deel van toepassing. Bij het toepassen van de bepalingen van artikel 13 wordt de termijn van hetzij 60 dagen, hetzij 90 dagen verlengd met een termijn van maximum 30 dagen.

De aanvrager wordt binnen een termijn van hetzij 60 dagen, hetzij 90 dagen, hetzij 120 dagen na indiening van een geldige en gevalideerde aanvraag in kennis gesteld van de beslissing van de Minister of van zijn afgevaardigde. § 4. Elk ontwerp van wijziging van een onder Titel III van dit Deel vallend element van de etikettering of van de bijsluiter die geen verband houdt met de SKP wordt aan de Minister of aan zijn afgevaardigde genotificeerd. Indien hij zich binnen een termijn van 90 dagen na de indiening van de aanvraag niet heeft uitgesproken tegen het ontwerp tot wijziging, mag de aanvrager de wijzigingen ten uitvoer brengen.

Art. 35.§ 1. Een dossier ingediend in toepassing van artikel 34 kan betrekking hebben op verschillende VHB's van eenzelfde vergunninghouder op voorwaarde dat de gegevens beschreven in dat dossier geldig zijn voor al deze VHB's en betrekking hebben op slechts één specifiek type wijziging. § 2. Indien de VHB van de wijziging bedoeld in artikel 34 wordt verleend, wordt de vroegere VHB geschrapt, zonder dat afbreuk wordt gemaakt aan de voorziene datum voor de vijfjaarlijkse herziening beoogd in artikel 37. § 3. Het feit dat de Minister of zijn afgevaardigde zich niet heeft verzet tegen een wijziging van de voorwaarden van een VHB in toepassing van artikel 33, § 2, of artikel 34, laat de uit het gemeen recht voortvloeiende aansprakelijkheid van de fabrikant en, in voorkomend geval, van de houder van de VHB onverlet. § 4. Tenzij de Minister of zijn afgevaardigde een kortere termijn opgelegd heeft, verzekert de houder van de VHB ten laatste 6 maanden na de impliciete (artikel 34, §§ 1, 2 en 4) respectievelijk expliciete (artikel 34, § 3) goedkeuring van de wijzigingen, naargelang de procedure die erop van toepassing is, dat de geneesmiddelen die door hem in de handel worden gebracht, aangepast zijn aan deze wijzigingen.

Art. 36.§ 1. Indien de houder van de VHB in toepassing van artikel 6, § 1quater, zevende lid, van de wet op de geneesmiddelen, dringende beperkende veiligheidsmaatregelen neemt, stelt hij de Minister of zijn afgevaardigde daarvan onverwijld in kennis. Indien de Minister of zijn afgevaardigde binnen de 24 uren na ontvangst van die informatie geen bezwaar heeft gemaakt, worden de dringende beperkende veiligheidsmaatregelen geacht te zijn aanvaard.

In voorkomend geval, worden de dringende beperkende veiligheidsmaatregelen binnen de met de Minister of zijn afgevaardigde overeengekomen termijn uitgevoerd.

Een aanvraag tot wijziging van de voorwaarden van de VHB zoals voorzien in artikel 33, § 2, of in artikel 34, met inbegrip van de nodige documentatie tot staving van de wijziging, rekening houdend met de dringende beperkende veiligheidsmaatregelen, moet onmiddellijk en in geen geval later dan vijftien dagen na het nemen van deze maatregelen bij de Minister of zijn afgevaardigde ingediend worden. § 2. Wanneer de Minister of zijn afgevaardigde dringende beperkende veiligheidsmaatregelen oplegt aan de houder van de VHB, is deze verplicht een aanvraag voor een wijziging van de voorwaarden van de VHB zoals voorzien in artikel 33, § 2 of in artikel 34, met inbegrip van de nodige documentatie tot staving van de wijziging, in te dienen, rekening houdend met de opgelegde dringende beperkende veiligheidsmaatregelen. Deze aanvraag moet onmiddellijk en in geen geval later dan vijftien dagen na het nemen van deze maatregelen bij de Minister of zijn afgevaardigde ingediend worden.

De dringende beperkende veiligheidsmaatregelen worden binnen de met de Minister of zijn afgevaardigde overeengekomen termijn uitgevoerd.

Indien het een VHB betreft waarvoor de aanvraag tot wijziging moet ingediend worden overeenkomstig de procedure bedoeld in artikel 33, § 2, brengt de Minister of zijn afgevaardigde de Europese Commissie en de andere Lidstaten de volgende werkdag na zijn beslissing op de hoogte van de redenen voor het opleggen van deze maatregelen. HOOFDSTUK V. - Vijfjaarlijkse hernieuwing

Art. 37.§ 1. Op aanvraag van de houder van een VHB, ingediend ten minste zes maanden vóór het verstrijken van de geldigheid ervan, kan de VHB voor onbeperkte tijd hernieuwd worden.

Bij de aanvraag moet een geconsolideerde versie van het dossier met betrekking tot de kwaliteit, de veiligheid en de werkzaamheid gevoegd worden, inclusief alle wijzigingen die zijn aangebracht sedert de VHB is verleend. De samenstelling van dit dossier moet conform de gedetailleerde richtsnoeren bekendgemaakt door de Europese Commissie in de « Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie », zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie, zijn. § 2. Het onderzoek van de geldigheid van de aanvraag gebeurt overeenkomstig de bepalingen van artikel 10 van Hoofdstuk II van deze Titel van dit Deel. De termijn bedoeld in artikel 16 van Hoofdstuk II van deze Titel van dit Deel is van toepassing, alsook de procedures voor het behandelen van aanvragen tot VHB's bedoeld in de Hoofdstukken II en III van deze Titel van dit Deel.

Zolang de Minister of zijn afgevaardigde zich niet heeft uitgesproken over de hernieuwing van de VHB, blijft deze geldig, onverminderd de artikelen 7, 8 en 8bis, van de wet op de geneesmiddelen. de § 3. Indien bij de verlening van de hernieuwing van de VHB bedoeld in §§ 1 en 2, als voorwaarde gesteld wordt dat de hernieuwing van de VHB nog éénmaal voor een beperkte duur van vijf jaar verleend wordt zoals bedoeld in artikel 6, § 1ter, derde lid, van de wet op de geneesmiddelen, moet de aanvraag tot hernieuwing ingediend worden overeenkomstig § 1. § 4. Indien de aanvraag tot hernieuwing niet ingediend werd binnen de in § 1 bepaalde termijn, wordt de procedure bedoeld in artikel 121, § 1, toegepast. Het verstrijken van de geldigheid van de VHB heeft van rechtswege de schrapping ervan tot gevolg.. HOOFDSTUK VI. - Bepalingen ten aanzien van bijzondere soorten geneesmiddelen Afdeling I. - Voor homeopathische

geneesmiddelen geldende bijzondere bepalingen

Art. 38.Er wordt een speciale vereenvoudigde registratieprocedure ingesteld voor de homeopathische geneesmiddelen die aan alle volgende voorwaarden voldoen : - het geneesmiddel is voor oraal of uitwendig gebruik bestemd; - er is geen specifieke therapeutische indicatie vermeld op het etiket of in de informatie inzake het geneesmiddel; - de verdunningsgraad is zodanig dat het geneesmiddel gegarandeerd onschadelijk is; in het bijzonder mag het geneesmiddel niet meer dan één deel per 10 000 van het stamproduct bevatten en niet meer dan één honderdste van de kleinste eventueel in de allopathische geneeskunde gebruikte dosis voor de actieve substanties waarvan de aanwezigheid in een allopathisch geneesmiddel met zich brengt dat een medisch voorschrift moet worden overgelegd.

Art. 39.De criteria en procedurevoorschriften van deze Titel van dit Deel zijn analoog van toepassing op de speciale vereenvoudigde registratieprocedure voor homeopathische geneesmiddelen, met uitzondering van de bepalingen betreffende het bewijs van therapeutische werking en meer in het bijzonder artikel 6bis, §§ 1 tot en met 4, van de wet op de geneesmiddelen en de artikelen 5, § 2, 6, 7, 8, 14, 20, §§ 2 en 3, en 29 tot en met 32, van deze Titel van dit Deel.

De homeopathische geneesmiddelen geregistreerd of vergund overeenkomstig de nationale wetgeving van een andere Lidstaat tot en met 31 december 1993 komen niet in aanmerking voor de toepassing van de procedure bedoeld in de artikelen 20, § 1 t/m 28.

Art. 40.De aanvraag tot speciale vereenvoudigde registratie mag betrekking hebben op een reeks geneesmiddelen die van hetzelfde homeopathische stamproduct of stamproducten zijn afgeleid. Teneinde in het bijzonder de farmaceutische kwaliteit en de homogeniteit van de partijen van deze geneesmiddelen aan te tonen dient deze aanvraag vergezeld te gaan van de volgende documenten : - de wetenschappelijke benaming en/of een andere in een farmacopee voorkomende benaming van het homeopathische stamproduct of stamproducten onder vermelding van de verschillende te registreren toedieningswijzen, farmaceutische vormen en verdunningsgraden; - een dossier waarin wordt beschreven hoe het homeopathische stamproduct of stamproducten wordt (worden) verkregen en gecontroleerd en waarin het homeopathische gebruik met behulp van een gedegen bibliografie wordt onderbouwd; - het fabricage- en controledossier voor elke farmaceutische vorm en een beschrijving van de verdunnings- en potentiëringsmethoden; - de fabricagevergunning voor de betrokken geneesmiddelen; - een afschrift van de eventuele registratiebewijzen of vergunningen die in andere Lidstaten voor dezelfde geneesmiddelen zijn bekomen; - een of meer modellen van de buitenverpakking en van de primaire verpakking van de te registreren geneesmiddelen; - gegevens betreffende de houdbaarheid van het geneesmiddel.

Met het oog op de registratie van homeopathische geneesmiddelen zoals bedoeld in het eerste lid kan vooraf een dossier worden ingediend met gegevens betreffende een bepaalde farmaceutische vorm die gemeenschappelijk is voor een reeks geneesmiddelen die van hetzelfde stamproduct of dezelfde stamproducten zijn afgeleid, of betreffende een bepaald type verdunning dat gemeenschappelijk is voor een reeks geneesmiddelen van die aard.

Art. 41.Voor de andere homeopathische geneesmiddelen dan deze bedoeld in artikel 38, bepaalt de Minister op basis van het advies van de HCG, bijzondere voorschriften met betrekking tot het uitvoeren en het beoordelen van de klinische en preklinische beproeving overeenkomstig de beginselen en bijzondere kenmerken van de homeopathische geneeskunde. In dat geval stelt de Minister de Europese Commissie in kennis van de geldende bijzondere voorschriften. De artikelen 20 tot en met 32 van Hoofdstuk III van deze Titel van dit Deel zijn niet van toepassing op deze geneesmiddelen.

Indien de voorschriften bedoeld in het vorige lid niet zijn vastgelegd, worden deze homeopathische geneesmiddelen vergund en geëtiketteerd overeenkomstig de artikelen 5, § 2, en 7 van Hoofdstuk I van deze Titel van dit Deel alsook overeenkomstig artikel 6bis, §§ 1 tot en met 4, van de wet op de geneesmiddelen.

Art. 42.De bepalingen van de Titels IV, V, VI, VII, VIII, IX en X van dit Deel zijn van toepassing op homeopathische geneesmiddelen. De bepalingen van Titel V van dit Deel zijn evenwel niet van toepassing op de homeopathische geneesmiddelen bedoeld in artikel 38.

AfdelingII. - Voor traditionele kruidengeneesmiddelen geldende bijzondere bepalingen.

Art. 43.Er wordt een speciale vereenvoudigde registratieprocedure ingesteld voor de kruidengeneesmiddelen die aan de volgende criteria voldoen, hierna « registratie als traditioneel gebruikt geneesmiddel » genoemd : a) zij hebben indicaties die uitsluitend passen bij traditionele kruidengeneesmiddelen, die uit hoofde van hun samenstelling en bestemming bedoeld en ontworpen zijn voor gebruik zonder toezicht van een arts om een diagnose te stellen of om een behandeling voor te schrijven of op te volgen;b) zij zijn uitsluitend bedoeld om met een gespecificeerde concentratie en posologie te worden toegediend;c) het zijn een geneesmiddelen bestemd voor oraal en/of uitwendig gebruik en/of inhalatie;d) de in artikel 45, § 1, onder c), vastgestelde periode van traditioneel gebruik is verstreken;e) de gegevens over het traditionele gebruik van het geneesmiddel zijn voldoende;met name is gebleken dat het geneesmiddel in de gespecificeerde gebruiksomstandigheden niet schadelijk is en zijn de farmacologische effecten of werkzaamheid van het geneesmiddel op basis van het langdurige gebruik en de ervaring aannemelijk.

Art. 44.§ 1. Onverminderd artikel 1, § 1, punt 13), van de wet op de geneesmiddelen, laat de aanwezigheid in het kruidengeneesmiddel van vitaminen of mineralen, waarvan de veiligheid op grond van afdoende bewijsstukken gegarandeerd is, onverlet dat het geneesmiddel in aanmerking komt voor registratie overeenkomstig artikel 43, mits de werking van de vitaminen of mineralen die van de actieve kruidenbestanddelen aanvult met betrekking tot de gespecificeerde beweerde indicatie(s). § 2. Ingeval de Minister of zijn afgevaardigde echter besluit dat een traditioneel kruidengeneesmiddel aan de criteria voor verlening van een vergunning overeenkomstig artikel 6, § 1, derde lid, van de wet op de geneesmiddelen of voor registratie overeenkomstig artikel 38 van dit Hoofdstuk van deze Titel van dit Deel voldoet, zijn de bepalingen van deze Afdeling niet van toepassing.

Art. 45.§ 1. De aanvraag gaat vergezeld van : a) de volgende gegevens en bescheiden : i) de gegevens en bescheiden als bedoeld in artikel 5, § 2, eerste lid, punten 1) tot en met 9), 13) en 14) van Hoofdstuk I van deze Titel van dit Deel; ii) de resultaten van farmaceutische proeven als bedoeld in het eerste streepje van artikel 5, § 2, eerste lid, punt 10), eerste streepje, van Hoofdstuk I van deze Titel van dit Deel; iii) de SKP zonder de in artikel 7, punt 5,) van Hoofdstuk I van deze Titel van dit Deel, genoemde gegevens; iv) in geval van combinaties als bedoeld in artikel 1, § 1, punt 6), van de wet op de geneesmiddelen, of artikel 44, § 1, de in artikel 43, onder punt e), bedoelde gegevens betreffende de combinatie als zodanig; indien de afzonderlijke actieve substanties niet voldoende bekend zijn, moeten de gegevens ook betrekking hebben op de afzonderlijke actieve substanties; b) alle door de aanvrager in een andere lidstaat of in een derde land verkregen vergunningen of registraties om het geneesmiddel in de handel te brengen en bijzonderheden omtrent alle in de Gemeenschap of in een derde land genomen beslissingen om een vergunning of registratie te weigeren en de redenen voor deze beslissingen;c) bibliografische gegevens of gegevens van deskundigen waaruit blijkt dat het desbetreffende geneesmiddel of een overeenkomstig geneesmiddel gedurende een periode van ten minste dertig jaar voor de datum van de aanvraag in de medische praktijk is gebruikt, waaronder ten minste vijftien jaar in de Gemeenschap.Indien er een aanvraag voor registratie als traditioneel gebruikt geneesmiddel is ingediend kan de Minister of zijn afgevaardigde het HMPC verzoeken een advies op te stellen over de geschiktheid van de gegevens ter staving van het langdurige gebruik van het product of van het overeenkomstig product.

De Minister of zijn afgevaardigde verstrekt de desbetreffende documentatie ter ondersteuning van zijn verzoek; d) een bibliografie van de gegevens over de veiligheid samen met een rapport van deskundigen, en op aanvullend verzoek van de Minister of zijn afgevaardigde, gegevens die nodig zijn om de veiligheid van het geneesmiddel te beoordelen. Bijlage I bij dit besluit is op analoge wijze van toepassing op de in onder a) bedoelde gegevens en bescheiden. § 2. Een overeenkomstig geneesmiddel, als bedoeld in § 1, punt c), wordt gekenmerkt door dezelfde actieve substanties, ongeacht de gebruikte excipiënten, een identieke of vergelijkbare beoogde werking, een gelijkwaardige concentratie en posologie en een identieke of vergelijkbare wijze van toediening als het geneesmiddel waarvoor de aanvraag wordt ingediend. § 3. Aan de vereiste van § 1, punt c), dat dertig jaar gebruik in de medische praktijk moet zijn aangetoond, kan ook dan voldaan zijn, wanneer het product niet op basis van een specifieke vergunning in de handel is gebracht. Zo kan ook aan deze vereiste voldaan zijn, wanneer het aantal of de hoeveelheid van de substanties van het geneesmiddel gedurende die periode is verlaagd. § 4. Indien het product minder dan vijftien jaar in de Gemeenschap is gebruikt maar anderszins voor vereenvoudigde registratie in aanmerking komt, verwijst de Minister of zijn afgevaardigde de aanvraag voor dit geneesmiddel naar het HMPC. De Minister of zijn afgevaardigde verstrekt de desbetreffende documentatie ter ondersteuning van de verwijzing.

Indien het HMPC in het kader van deze paragraaf een communautaire kruidenmonografie opstelt als bedoeld in artikel 16nonies, § 3, van bovenvermelde Richtlijn 2001/83/EG, neemt de Minister of zijn afgevaardigde deze in aanmerking bij het nemen van zijn definitieve beslissing.

Art. 46.§ 1. Onverminderd artikel 16nonies, § 1, van bovenvermelde Richtlijn 2001/83/EG, is Hoofdstuk III van deze Titel van dit Deel van overeenkomstige toepassing op volgens de artikelen 43 en 44 verleende registraties, mits : a) er overeenkomstig artikel 45, § 4, een communautaire kruidenmonografie is opgesteld, of b) het kruidengeneesmiddel bestaat uit kruidensubstanties, kruidenpreparaten of combinaties daarvan, die vermeld zijn in de lijst bedoeld in artikel 16septies van bovenvermelde Richtlijn 2001/83/EG. § 2. Voor andere kruidengeneesmiddelen als bedoeld in artikel 43 houdt de CKG bij de beoordeling van een aanvraag als registratie als traditioneel gebruikt geneesmiddel naar behoren rekening met door andere lidstaten overeenkomstig deze Afdeling verleende registraties of vergunningen.

Art. 47.§ 1. Registratie als traditioneel gebruikt geneesmiddel wordt geweigerd indien de aanvraag niet aan de artikelen 43, 44 en 45, voldoet of indien : a) de kwalitatieve en/of kwantitatieve samenstelling anders is dan is opgegeven;of b) de indicaties niet aan de in de artikelen 43 en 44 vastgestelde criteria voldoen;of c) het geneesmiddel in normale gebruiksomstandigheden schadelijk zou kunnen zijn;of d) de gegevens over het traditionele gebruik onvoldoende zijn, met name als de farmacologische effecten of de werkzaamheid op basis van het langdurige gebruik en de ervaring niet aannemelijk zijn;of e) de farmaceutische kwaliteit niet afdoende is aangetoond. § 2. De Minister of zijn afgevaardigde brengt de aanvrager, de Europese Commissie en elke bevoegde instantie die hierom vraagt op de hoogte, van elke beslissing die hij neemt om een registratie als traditioneel gebruikt geneesmiddel te weigeren met vermelding van de redenen voor deze weigering.

Art. 48.§ 1. Indien een aanvraag voor registratie als traditioneel gebruikt geneesmiddel betrekking heeft op een in de in artikel 16septies, § 1, van bovenvermelde Richtlijn 2001/83/EG bedoelde lijst opgenomen kruidensubstantie, kruidenpreparaat of een combinatie daarvan, behoeven de in artikel 45, § 1, punten b), c) en d), vermelde gegevens niet te worden ingediend. De punten c) en d), van artikel 47, § 1, zijn niet van toepassing. § 2. Als een kruidensubstantie, een kruidenpreparaat of een combinatie daarvan niet langer op de in § 1 bedoelde lijst voorkomt, worden de registraties voor kruidengeneesmiddelen die deze substantie bevatten, verleend overeenkomstig § 1, van rechtswege ingetrokken na drie maanden, tenzij binnen deze periode de in artikel 45, § 1, bedoelde gegevens en bescheiden worden ingediend.

Art. 49.De criteria en procedurevoorschriften van deze Titel van dit Deel zijn analoog van toepassing op de speciale vereenvoudigde registratieprocedure voor traditionele kruidengeneesmiddelen, met uitzondering van de bepalingen van artikel 6bis, §§ 1 tot en met 4, van de wet op de geneesmiddelen en de artikelen 5, § 2, 6, 7, 14, 17 en 20, §§ 2 en 3, van deze Titel van dit Deel.

De bepalingen van de Titels III, IV, V, VI, VII, VIII, IX en van dit Deel zijn van toepassing op de traditionele kruidengeneesmiddelen.

Art. 50.Wanneer communautaire kruidenmonografieën in de zin van artikel 16nonies van bovenvermelde Richtlijn 2001/83/EG zijn opgesteld, moet de CKG ze bij de beoordeling van een aanvraag in aanmerking nemen. Wanneer nog geen dergelijke communautaire kruidenmonografie is opgesteld, mag naar andere geschikte monografieën, publicaties of gegevens worden verwezen.

Wanneer een nieuwe communautaire kruidenmonografie is opgesteld, onderzoekt de houder van de registratie of het nodig is het registratiedossier dienovereenkomstig te wijzigen. De houder van de registratie stelt de CKG van dergelijke wijzigingen in kennis. Afdeling III. - Bijzondere bijkomende

bepalingen betreffende radiofarmaceutica

Art. 51.Afgezien van de in artikel 5 van Hoofdstuk I van deze Titel van dit Deel en in artikel 6bis, § 1, eerste lid, van de wet op de geneesmiddelen vermelde voorwaarden moet een aanvraag om een VHB van een radio-nuclidegenerator eveneens de volgende gegevens en bescheiden bevatten : - een algemene beschrijving van het systeem tezamen met een gedetailleerde beschrijving van de substanties ervan die van invloed kunnen zijn op de samenstelling of de kwaliteit van het dochternuclidepreparaat; - kwalitatieve en kwantitatieve gegevens van de elutie of van het sublimaat. Afdeling IV. - Bijzondere bijkomende

bepalingen voor uit menselijk bloed of plasma bereide geneesmiddelen

Art. 52.§ 1. Afgezien van de in artikel 5 van Hoofdstuk I van deze Titel van dit Deel en in artikel 6bis, § 1, eerste lid, van de wet op de geneesmiddelen vermelde voorwaarden, dienen bij elke aanvraag tot VHB betreffende een uit menselijk bloed of plasma bereid geneesmiddel volgende gegevens en bescheiden te worden gevoegd : 1° de beschrijving van de genomen maatregelen opdat het bloed of plasma dat gebruikt wordt bij de vervaardiging van het geneesmiddel geen overdracht van besmettelijke ziekten zou kunnen verwekken, inzonderheid de gegevens betreffende de herkomst van het bloed of plasma alsook de genomen maatregelen ter selectie en controle van de donors;2° de beschrijving van de gebruikte methode ter beperking of uitschakeling van ziekteverwekkende virussen die door het uit menselijk bloed of plasma vervaardigde geneesmiddel kunnen worden overgebracht;3° de beschrijving van de deugdelijk gevalideerde fabricage- en zuiveringsprocessen die worden toegepast bij de vervaardiging van het geneesmiddel. Zij dienen continu de conformiteit van de partijen te waarborgen en voor zover dit op grond van de techniek mogelijk is, de afwezigheid van specifieke virale besmettingen te waarborgen. § 2. De donors en centra voor afname van menselijk bloed en plasma gebruikt bij de vervaardiging van het geneesmiddel, moeten steeds duidelijk te identificeren zijn, bijvoorbeeld bij middel van een code.

De naam van de donor mag niet worden gebruikt. § 3. In afwijking van §§ 1 en 2, indien de aanvraag tot VHB een geneesmiddel betreft dat geniet van de afwijking voorzien in het koninklijk besluit van 19 april 1996 tot afwijking van de wet van 5 juli 1994 betreffende bloed en bloedderivaten van menselijke oorsprong, verschaft de aanvrager de nodige elementen om vast te stellen dat de wetgeving van het land waar het bloed of plasma afgenomen wordt, dat voor de fabricage van het geneesmiddel dient, garanties van kwaliteit en veiligheid biedt die gelijkwaardig zijn aan deze die de voornoemde wet verzekert wat het afnemen betreft.

In dit geval, teneinde haar advies uit te brengen, gaat de CGH na of de elementen van het dossier van de aanvraag tot VHB en de inlichtingen bedoeld in het eerste lid de kwaliteit en de veiligheid van het geneesmiddel waarborgen.

De bepalingen van deze paragraaf zijn eveneens van toepassing op : - geneesmiddelen in de fabricage waarvan bloedderivaten van menselijke oorsprong gebruikt worden; - geneesmiddelen waaraan bloedderivaten van menselijke oorsprong worden toegevoegd.

TITEL III. - Etikettering en bijsluiter HOOFDSTUK I. - Buitenverpakking en primaire verpakking

Art. 53.§ 1. Op de buitenverpakking of, indien deze ontbreekt, op de primaire verpakking van elk geneesmiddel moeten de volgende gegevens worden vermeld : 1) de naam van het geneesmiddel, gevolgd door de concentratie en de farmaceutische vorm, en in voorkomend geval de vermelding zuigelingen, kinderen of volwassenen;voor geneesmiddelen die maximaal drie actieve substanties bevatten, moet ook de algemene internationale benaming (INN) worden vermeld of, indien deze niet bestaat, de gangbare algemene benaming; 2) de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling aan actieve substanties per doseringseenheid of, afhankelijk van de toedieningsvorm, voor een bepaald volume of gewicht, waarbij de algemene benamingen worden gebruikt;3) de farmaceutische vorm en de inhoud naar gewicht, volume of doseringseenheden;4) een lijst van excipiënten met een algemeen bekende werking of een algemeen bekend effect die in de gedetailleerde richtsnoeren bekendgemaakt door de Europese Commissie in de « Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie » zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie nader worden omschreven.Wanneer het evenwel gaat om een injecteerbaar product, een topicum of oogwater, moeten alle excipiënten vermeld worden; 5) de wijze van gebruik en eventueel de wijze van toediening.Daarbij moet ruimte worden vrijgelaten om de voorgeschreven dosering te vermelden; 6) een speciale waarschuwing dat het geneesmiddel buiten het bereik en buiten het zicht van kinderen dient te worden gehouden;7) een speciale waarschuwing, indien deze voor het geneesmiddel noodzakelijk is;8) begrijpelijke aanduiding van de uiterste gebruiksdatum (maand/jaar);9) zo nodig, de bijzondere voorzorgsmaatregelen voor bewaring;10) eventueel de bijzondere voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen van niet-gebruikte geneesmiddelen of van de van geneesmiddelen afgeleide afvalstoffen, alsmede het vermelden van eventueel bestaande inzamelingssystemen;11) de naam of handelsnaam en adres of maatschappelijke zetel van de houder van de VHB en, in voorkomend geval, de naam of handelsnaam van de door de houder van de VHB aangewezen vertegenwoordiger;12) het nummer van de VHB;13) het nummer van de fabricagepartij;14) voor geneesmiddelen waarvoor geen voorschrift vereist is, een gebruiksaanwijzing. De verschillende rubrieken van de buitenverpakking of, indien deze ontbreekt, de primaire verpakking worden ingevuld overeenkomstig de gedetailleerde richtsnoeren bekendgemaakt door de Europese Commissie in de « Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie », zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie. § 2. De naam van het geneesmiddel dient op de buitenverpakking, of indien deze ontbreekt, op de primaire verpakking in brailleschrift te worden vermeld overeenkomstig de gedetailleerde richtsnoeren bekendgemaakt door de Europese Commissie in de « Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie », zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie. § 3. De houder van de VHB stelt de bijsluiter, op verzoek van patiëntenorganisaties, beschikbaar in voor blinden en slechtzienden geschikte formaten overeenkomstig de gedetailleerde richtsnoeren bekendgemaakt door de Europese Commissie in de « Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie », zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie.

Art. 54.§ 1. Op andere primaire verpakkingen dan de in de §§ 2 en 3, genoemde, moeten de gegevens bepaald in artikel 53 worden vermeld. § 2. Op primaire blisterverpakkingen die geplaatst zijn in een buitenverpakking welke aan de bepalingen van de artikelen 53 en 56 voldoet, moeten tenminste de volgende gegevens worden vermeld : - de naam van het geneesmiddel, zoals bedoeld in artikel 53, punt 1); - de naam of handelsnaam van de houder van de VHB; - de uiterste gebruiksdatum; - het nummer van de fabricagepartij.

De Minister of zijn afgevaardigde kan voor deze verpakkingen afwijking verlenen inzake het verplicht vermelden van alle bovenvermelde gegevens bij het toekennen van de VHB op gemotiveerd verzoek van de aanvrager indien dit in overeenstemming is met de gedetailleerde richtsnoeren bekendgemaakt door de Europese Commissie in de « Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie », zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie. § 3. Op primaire kleine verpakkingen waarop het niet mogelijk is de in de artikelen 53 en 56 bedoelde informatie aan te brengen, moeten ten minste de volgende gegevens worden vermeld : - de naam van het geneesmiddel zoals bedoeld in artikel 53, punt 1), en, zo nodig, de wijze van toediening; - de wijze van gebruik; - de uiterste gebruiksdatum; - het nummer van de fabricagepartij; - de inhoud, uitgedrukt in gewicht, in volume of in eenheden.

De Minister of zijn afgevaardigde kan voor deze verpakkingen afwijking verlenen inzake het verplicht vermelden van alle bovenvermelde gegevens bij het toekennen van de VHB op gemotiveerd verzoek van de aanvrager indien dit in overeenstemming is met de gedetailleerde richtsnoeren bekendgemaakt door de Europese Commissie in de « Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie », zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie. HOOFDSTUK II. - Bijsluiter

Art. 55.§ 1. De bijsluiter wordt opgesteld overeenkomstig de SKP en bevat, in onderstaande volgorde, de volgende gegevens : 1) ter identificatie van het geneesmiddel : a) de naam van het geneesmiddel, gevolgd door de concentratie en de farmaceutische vorm, en in voorkomend geval de vermelding zuigelingen, kinderen of volwassenen.Wanneer het geneesmiddel slechts één actieve substantie bevat en de naam van het geneesmiddel een fantasienaam is, moet de algemene benaming worden vermeld; b) de farmacotherapeutische categorie of het soort werking, in voor de patiënt gemakkelijk te begrijpen bewoordingen;2) de therapeutische indicaties;3) de informatie die noodzakelijk is voordat het geneesmiddel wordt gebruikt : a) contra - indicaties;b) de nodige voorzorgsmaatregelen bij gebruik;c) interacties met geneesmiddelen en andere interacties (bijvoorbeeld : alcohol, tabak, voedingsmiddelen) die de werking van het geneesmiddel kunnen beïnvloeden;d) speciale waarschuwingen;4) de aanwijzingen die nodig en gebruikelijk zijn voor een goed gebruik, in het bijzonder : a) de dosering;b) de wijze van gebruik en, zo nodig, de wijze van toediening;c) de toedieningsfrequentie, waarbij zo nodig het juiste tijdstip waarop het geneesmiddel kan of moet worden toegediend, wordt vermeld; en in voorkomend geval, afhankelijk van de aard van het geneesmiddel : d) de duur van de behandeling, indien hiervoor een beperking geldt;e) maatregelen in geval van overdosering (bijvoorbeeld symptomen, eerste hulp);f) maatregelen indien één of meer doses niet zijn toegediend;g) indien nodig, de aanduiding dat er ontwenningsverschijnselen kunnen optreden;h) een specifieke aanbeveling om, indien nodig, de arts of de apotheker te raadplegen voor nadere informatie omtrent het gebruik van het geneesmiddel;5) een beschrijving van de bijwerkingen die kunnen optreden bij normaal gebruik van het geneesmiddel en, indien nodig, van de maatregelen die dan moeten worden getroffen;de patiënt moet met name uitdrukkelijk worden verzocht zijn arts of apotheker elke bijwerking mede te delen die niet in de bijsluiter wordt genoemd; 6) een verwijzing naar de uiterste gebruiksdatum op de verpakking met : a) een waarschuwing tegen overschrijding van inname van het geneesmiddel na deze datum;b) zo nodig, bijzondere voorzorgsmaatregelen in verband met de bewaring;c) in voorkomend geval, een waarschuwing tegen bepaalde zichtbare tekenen van bederf;d) voor elke aandieningsvorm van het geneesmiddel : de volledige kwalitatieve samenstelling (actieve substanties en excipiënten) en de kwantitatieve samenstelling (actieve substanties) van het geneesmiddel, met gebruikmaking van de algemene benamingen;e) voor elke aandieningsvorm van het geneesmiddel : de farmaceutische vorm en de inhoud, uitgedrukt in gewicht, volume of doseringseenheden;f) naam of handelsnaam en adres of maatschappelijke zetel van de houder van de VHB en, in voorkomend geval, de namen van zijn aangewezen vertegenwoordiger(s), met inbegrip van deze in andere lidstaten;g) naam of handelsnaam en adres of maatschappelijke zetel van de fabrikant;7) indien het geneesmiddel overeenkomstig de artikelen 20 tot en met 32 van Hoofdstuk III van deze Titel van dit Deel onder verschillende namen in de betrokken Lidstaten is vergund : een lijst van de verschillende namen waaronder het geneesmiddel in deze lidstaten is vergund;8) de datum waarop de bijsluiter voor het laatst is herzien. § 2. Bij de in § 1, punt 3), bedoelde informatie : 1) moet rekening worden gehouden met de bijzondere situatie van bepaalde gebruikersgroepen (kinderen, vrouwen tijdens zwangerschap of lactatie, bejaarden, personen die aan specifieke ziekten lijden);2) moeten, indien nodig, de mogelijke effecten van de behandeling op de rijvaardigheid of op het vermogen om bepaalde machines te bedienen, worden vermeld;3) moet de lijst van de excipiënten worden vermeld waarvan de kennis belangrijk is om het geneesmiddel doelmatig en veilig te kunnen gebruiken;de lijst wordt in de gedetailleerde richtsnoeren bekendgemaakt door de Europese Commissie in de « Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie », zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie nader omschreven. HOOFDSTUK III. - Specifieke bepalingen

Art. 56.§ 1. De buitenverpakking en de bijsluiter kunnen ter verduidelijking van de in artikel 53 en in artikel 55, § 1, genoemde gegevens, tekens of pictogrammen bevatten, alsmede andere informatie die niet tegenstrijdig is met de SKP en nuttig is voor de patiënt, met uitzondering van al hetgeen een afzetbevorderend karakter kan hebben. § 2. De Minister of zijn afgevaardigde kan toestaan of eisen dat voor geneesmiddelen die een VHB verkregen hebben krachtens bovenvermelde Verordening (EG) nr. 726/2004 de buitenverpakking aanvullende informatie bevat over de verspreiding, het bezit, de verkoop of de eventuele voorzorgsmaatregelen, mits deze informatie niet in strijd is met het Gemeenschapsrecht of met de voorwaarden voor het verlenen van de VHB en mits de informatie geen verkoopbevorderend karakter heeft en in overeenstemming is met de gedetailleerde richtsnoeren bekendgemaakt door de Europese Commissie in de « Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie », zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie.

Naast de vermeldingen bedoeld in artikel 53 moeten, indien van toepassing, de volgende gegevens aangebracht worden : - het wettelijke regime voor het afleveren aan de patiënt overeenkomstig artikel 61 van Titel IV van dit Deel; - gegevens ter identificatie en authentisering, overeenkomstig de wet van 24 februari 1921 betreffende het verhandelen van giftstoffen, slaapmiddelen en verdovende middelen, psychotrope stoffen, ontsmettingsstoffen en antiseptica en van de stoffen die kunnen gebruikt worden voor de illegale vervaardiging van verdovende middelen en psychotrope stoffen en haar uitvoeringsbesluiten. § 3. Voor geneesmiddelen waarvoor krachtens bovenvermelde Verordening (EG) nr. 726/2004 een VHB is verleend, moet de aanvullende informatie worden opgenomen in een blauwomlijnd kader, zodat deze duidelijk van de in artikel 53 en in artikel 55 bedoelde informatie gescheiden is.

Dit in overeenstemming met de gedetailleerde richtsnoeren bekendgemaakt door de Europese Commissie in de « Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie », zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie.

Art. 57.§ 1. De buitenverpakking en de primaire verpakking waarin zich geneesmiddelen bevinden die radionucliden bevatten, moeten worden geëtiketteerd in overeenstemming met de voorschriften voor het veilig vervoer van radioactieve stoffen, die zijn vastgesteld door het Internationaal Agentschap voor Atoomenergie. Daarenboven moet de etikettering aan de bepalingen van de §§ 2 en 3 voldoen. § 2. Het etiket op de beschermende verpakking moet de in artikel 53 genoemde gegevens bevatten. Daarenboven moet op het etiket op de beschermende verpakking een volledige toelichting worden gegeven inzake de codes die op de ampul worden gebruikt en moet, zo nodig, voor een bepaalde tijd en datum, worden vermeld welke de hoeveelheid radioactiviteit per dosis of per ampul is alsook hoeveel capsules of, voor vloeistoffen, hoeveel millimeter zich in de primaire verpakking bevindt. § 3. Op de ampul moet een etiket zijn aangebracht met de volgende informatie : - de naam of de code van het geneesmiddel, daarbij inbegrepen de naam of het scheikundig symbool van de radionuclide, - de identificatie en uiterste gebruiksdatum van de partij, - het internationale symbool voor radioactiviteit, - de naam of handelsnaam en adres of maatschappelijke zetel van de fabrikant, - de hoeveelheid radioactiviteit, zoals aangegeven in § 2. § 4. Bij de verpakking van radiofarmaceutica, radionuclidegeneratoren, radionuclidekits en uitgangsstoffen voor radiofarmaceutica dient een gedetailleerde bijsluiter gevoegd te zijn. De tekst van deze bijsluiter wordt opgesteld overeenkomstig het bepaalde in artikel 55.

Daarenboven moeten in de bijsluiter alle voorzorgsmaatregelen zijn vermeld die door de gebruiker en de patiënt gedurende de bereiding en toediening van het geneesmiddel moeten worden getroffen alsook speciale voorzorgsmaatregelen voor de vernietiging van de verpakking en van de niet gebruikte inhoud ervan.

Art. 58.De buitenverpakking en de primaire verpakking waarin zich geneesmiddelen bevinden die als actieve substantie stabiele plasmaderivaten van menselijke oorsprong bevatten, moeten voorzien zijn van een unieke code waarvan de Minister de samenstelling bepaalt.

Deze code wordt op elk van deze verpakkingen aangebracht op één niet-afneembaar etiket en op twee afneembare etiketten.

Op verzoek van het FAGG moet de houder van de VHB per geneesmiddel een overzicht kunnen verstrekken van de codes bedoeld in het eerste lid die werden aangebracht op de in de handel gebrachte verpakkingen. Het FAGG bepaalt de periode waarop dit overzicht betrekking moet hebben.

Deze periode kan de vijf jaar niet overschrijden.

Art. 59.Onverminderd artikel 60 moeten homeopathische geneesmiddelen geëtiketteerd worden overeenkomstig deze Titel van dit Deel en moet op het etiket duidelijk leesbaar worden vermeld dat het om een homeopathisch geneesmiddel gaat.

Art. 60.§ 1. Op het etiket en, in voorkomend geval, in de bijsluiter van de in artikel 38 van Hoofdstuk VI van Titel II van dit Deel bedoelde geneesmiddelen worden verplicht en uitsluitend de volgende vermeldingen aangebracht : - de wetenschappelijke benaming van het homeopathisch stamproduct of stamproducten, gevolgd door de verdunningsgraad, waarvoor gebruik wordt gemaakt van de symbolen van een overeenkomstig artikel 1, § 1, 5), van de wet op de geneesmiddelen gebruikte farmacopee; indien het homeopathische geneesmiddel is samengesteld uit verschillende homeopathische stamproducten, kan de wetenschappelijke benaming van deze stamproducten in de etikettering worden aangevuld met een fantasienaam; - de naam of handelsnaam en adres of maatschappelijke zetel van de houder van de registratie en, in voorkomend geval, van de fabrikant; - de wijze van gebruik en, indien noodzakelijk, wijze van toediening; - een begrijpelijke aanduiding van de uiterste gebruiksdatum (maand / jaar); - de farmaceutische vorm; - de inhoud van het handelsspecimen; - zo nodig de bijzondere voorzorgen voor bewaring; - zo nodig een bijzondere waarschuwing; - het nummer van de fabricagepartij; - het registratienummer; - de vermelding « homeopathisch geneesmiddel zonder specifieke therapeutische indicaties » die duidelijk aangebracht is; - een waarschuwing waarbij de gebruiker wordt geadviseerd een arts te raadplegen indien de klachten aanhouden. § 2. Op de kleine primaire verpakkingen waarop het niet mogelijk is de in § 1 bedoelde informatie aan te brengen, moeten tenminste de gegevens bedoeld onder het eerste, derde, vierde, zesde, negende en elfde streepje van de in § 1 bedoelde informatie aangebracht worden. § 3. Onverminderd de vereisten van de artikelen 53 tot en met 56 moet iedere etikettering en bijsluiter voor traditionele kruidengeneesmiddelen tevens een verklaring bevatten dat : - het om een traditioneel kruidengeneesmiddel gaat voor gebruik bij een of meer met name genoemde indicaties, uitsluitend op basis van langdurig gebruik; en - de gebruiker een arts of een gekwalificeerd beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg moet raadplegen als de symptomen tijdens het gebruik van het geneesmiddel aanhouden of als zich niet in de bijsluiter vermelde bijwerkingen voordoen.

De Minister of zijn afgevaardigde kan eisen dat de etikettering en de bijsluiter ook de aard van de desbetreffende traditie vermelden.

TITEL IV. - Indeling van de geneesmiddelen

Art. 61.Geneesmiddelen worden aan een voorschrift onderworpen indien zij : - ook bij normaal gebruik, direct of indirect gevaar kunnen opleveren wanneer zij zonder toezicht van een arts worden gebruikt; - vaak en in zeer ruime mate onder abnormale omstandigheden gebruikt worden, en daardoor de gezondheid direct of indirect in gevaar kan komen; - substanties of bereidingen op basis van dergelijke substanties bevatten waarvan de werking en/of bijwerkingen nader bestudeerd moeten worden; - behoudens uitzondering, door een arts worden voorgeschreven om parenteraal te worden toegediend.

Art. 62.Geneesmiddelen kunnen worden ingedeeld in de subcategorie van aan een medisch voorschrift met bijzondere vermeldingen onderworpen geneesmiddelen op basis van één van de volgende criteria : - het geneesmiddel bevat, in een dosis waarvoor geen vrijstelling is verleend, een substantie welke volgens het Enkelvoudig Verdrag inzake verdovende middelen, opgemaakt te New York op 30 maart 1961 en goedgekeurd bij de wet van 20 augustus 1969 als verdovend middel is geklasseerd of volgens het Verdrag inzake psychotrope stoffen en de Bijlagen, opgemaakt te Wenen op 21 februari 1971 en goedgekeurd bij de wet van 25 juni 1992 als psychotrope stof is geklasseerd, of bevat, in een dosis waarvoor geen vrijstelling werd verleend, een substantie die conform bovenvermelde Verdragen als dusdanig is geklasseerd in het koninklijk besluit van 22 januari 1998 houdende regeling van sommige psychotrope stoffen en betreffende risicobeperking en therapeutisch advies of in het koninklijk besluit van 31 december 1930 houdende regeling van de slaapmiddelen en de verdovende middelen en betreffende risicobeperking en therapeutisch advies; - het geneesmiddel kan, bij abnormaal gebruik, belangrijke risico's van geneesmiddelenmisbruik, geneesmiddelenverslaafdheid of oneigenlijk gebruik voor onwettige doeleinden opleveren; - het geneesmiddel bevat een substantie die vanwege haar nieuwheid of eigenschappen uit voorzorg als behorend tot de onder het tweede streepje bedoelde groep zou kunnen worden beschouwd.

Art. 63.De geneesmiddelen kunnen worden ingedeeld in de subcategorie van aan een beperkt medisch voorschrift onderworpen geneesmiddelen op basis van één van de volgende criteria : - het geneesmiddel wordt, wegens zijn farmacologische eigenschappen, zijn nieuwheid, of om redenen van volksgezondheid, gereserveerd voor behandelingen die alleen in een ziekenhuismilieu kunnen worden gevolgd; - het geneesmiddel wordt gebruikt voor de behandeling van ziektes waarvan de diagnose moet worden gesteld in een ziekenhuismilieu, of in instellingen die beschikken over adequate diagnostische middelen, hoewel de toediening en de begeleiding buiten het ziekenhuis kunnen gebeuren; - het geneesmiddel is bestemd voor ambulante patiënten, maar het gebruik ervan kan ernstige bijwerkingen opleveren, zodat een, zo nodig, door een specialist opgesteld voorschrift vereist is en bijzondere waakzaamheid tijdens de behandeling geboden is.

Art. 64.§ 1. De geneesmiddelen kunnen worden onderworpen aan een VHB verleend onder bepaalde voorwaarden zoals bedoeld in artikel 6, § 1bis, twaalfde lid, van de wet op de geneesmiddelen op basis van één van de gronden bedoeld in bijlage I bij dit besluit. § 2. De geneesmiddelen kunnen worden onderworpen aan een VHB onderworpen aan de toepassing van een risicobeheerprogramma zoals bedoeld in artikel 6, § 1bis, negende en tiende lid, van de wet op de geneesmiddelen op basis van één van de gronden bedoeld in dat artikel.

Art. 65.§ 1. Indien de Minister of zijn afgevaardigde beslist het geneesmiddel niet in te delen in één van de subcategorieën bedoeld in artikel 6, § 1bis, derde lid, van de wet op de geneesmiddelen, wordt evenwel rekening gehouden met de criteria bedoeld in de artikelen 62 en 63 om te bepalen of het geneesmiddel wordt ingedeeld in de categorie van geneesmiddelen die aan een voorschrift onderworpen zijn. § 2. Afwijkingen kunnen toegestaan worden voor de toepassing van de artikelen 61, 62 en 63 ten aanzien van de éénmalige of dagelijkse maximale dosis, de dosering, de farmaceutische vorm en bepaalde verpakkingen. § 3. De geneesmiddelen die niet aan de in de artikelen 61, 62 en 63 vermelde criteria voldoen, zijn niet aan een voorschrift onderworpen.

TITEL V. - Geneesmiddelenbewaking

Art. 66.Het « Belgisch Centrum voor Geneesmiddelenbewaking voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik », ingesteld bij het FAGG, hierna BCGH genoemd, staat in voor de verzameling van voor het toezicht op geneesmiddelen nuttige gegevens, zoals bedoeld in artikel 12sexies van de wet op de geneesmiddelen.

Art. 67.De houder van een VHB wordt voortdurend en zonder onderbreking bijgestaan door een terzake gekwalificeerde, voor de geneesmiddelenbewaking verantwoordelijke persoon.

De voor de geneesmiddelenbewaking verantwoordelijke persoon heeft zijn woonplaats in de Gemeenschap en is verantwoordelijk voor de volgende taken : a) de totstandbrenging en het beheer van een systeem dat waarborgt dat gegevens over alle vermoedelijke bijwerkingen die aan het personeel van de onderneming die de houder van de VHB is en aan de artsenbezoekers worden gemeld, zodanig worden verzameld en geordend dat zij op ten minste één plaats in de Gemeenschap toegankelijk zijn;b) de voorbereiding van de in artikel 70 genoemde verslagen voor het BCGH in de vorm die door de Minister wordt voorgeschreven, overeenkomstig de in artikel 72 bedoelde richtsnoeren;c) ervoor te zorgen dat aan elk verzoek van het BCGH om verstrekking van voor de beoordeling van de aan een geneesmiddel verbonden baten en risico's benodigde aanvullende gegevens, snel en volledig wordt voldaan, met inbegrip van beschikbare gegevens over het afzetvolume van of het aantal voorschriften voor het betrokken geneesmiddel;d) de verstrekking aan het BCGH van alle andere informatie die relevant is voor de beoordeling van de baten en risico's van een geneesmiddel, met inbegrip van relevante informatie over veiligheidsonderzoek na vergunning.

Art. 68.§ 1. Deze voor de geneesmiddelenbewaking verantwoordelijke persoon dient te zijn ingeschreven op een lijst die is opgesteld en die wordt bijgehouden door de Minister of zijn afgevaardigde.

De aanvraag tot inschrijving op de lijst van de verantwoordelijken inzake geneesmiddelenbewaking wordt aan de Minister of zijn afgevaardigde gericht, vergezeld van de vereiste bewijsstukken.

De lijst van de gedurende het jaar ingeschreven personen en hun kwalificatie wordt elk jaar in het Belgisch Staatsblad bekendgemaakt.

De functie van verantwoordelijke inzake geneesmiddelenbewaking is onverenigbaar met deze van bestuurder van een farmaceutische onderneming. § 2. Enkel de personen die houder zijn van het wettelijk diploma van hetzij apotheker of master in de farmaceutische wetenschappen, hetzij arts of master in de geneeskunde die behaald werden overeenkomstig de wetgeving op het toekennen van academische graden en het programma van de universitaire examens of die er wettelijk zijn van vrijgesteld, kunnen erkend worden als verantwoordelijke voor de geneesmiddelenbewaking.

Zij dienen het bewijs te leveren een ervaring van minimum één jaar te bezitten op het gebied van de geneesmiddelenbewaking door het voorleggen van een getuigschrift met de beschrijving van de vervulde taken.

Het getuigschrift wordt afgeleverd door de persoon of de instelling bij wie deze ervaring wordt opgedaan. De juistheid van dit getuigschrift kan door personeelsleden van het FAGG nagegaan worden.

De onderdanen van een andere Staat die houder zijn van een gelijkwaardig diploma en die voldoen aan de vereisten bedoeld in de vorige leden kunnen eveneens worden erkend.

Art. 69.§ 1. De houder van de VHB is verplicht van alle vermoedelijke bijwerkingen die zich in de Gemeenschap of in een derde land voordoen, gedetailleerde verslagen te bewaren.

Behalve in uitzonderlijke omstandigheden worden deze bijwerkingen elektronisch meegedeeld in de vorm van een verslag overeenkomstig de in artikel 72 bedoelde richtsnoeren. § 2. De houder van de VHB is verplicht alle vermoedelijke ernstige bijwerkingen waarvan hij door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg in kennis wordt gesteld, te registreren en deze onmiddellijk en uiterlijk binnen 15 dagen na ontvangst van de informatie te melden aan het BCGH indien het voorval zich in België heeft voorgedaan. § 3. De houder van de VHB is verplicht alle andere vermoedelijke ernstige bijwerkingen die overeenkomstig de in artikel 72 bedoelde richtsnoeren aan de rapporteringcriteria voldoen en waarvan redelijkerwijs kan worden verwacht dat hij daarvan op de hoogte is, te registreren en deze onmiddellijk en uiterlijk binnen 15 dagen na ontvangst van de informatie te melden aan het BCGH indien het voorval zich in België heeft voorgedaan. § 4. De houder van de VHB draagt er zorg voor dat alle vermoedelijke ernstige onverwachte bijwerkingen en elke vermoedelijke overdracht via een geneesmiddel van infecties veroorzakende agentia op het grondgebied van een derde land onmiddellijk en in elk geval binnen 15 dagen na ontvangst van de informatie, worden gemeld overeenkomstig de in artikel 72 bedoelde richtsnoeren, zodat het Europees Bureau en het BCGH indien het geneesmiddel in België vergund is, over de informatie beschikken. § 5. In afwijking van de §§ 2, 3 en 4 zorgt de houder van de VHB, wanneer het gaat om geneesmiddelen waarvoor de procedures van de artikelen 20 en 29 van Hoofdstuk III, Titel II van dit Deel zijn gevolgd of om geneesmiddelen waarvoor de procedures van de artikelen 30 t/m 32 van Hoofdstuk III, Titel II van dit Deel zijn gevolgd, er bovendien voor dat elk vermoeden van ernstige bijwerkingen in de Gemeenschap op zodanige wijze wordt gemeld dat de informatie toegankelijk is voor de referentielidstaat of een bevoegde autoriteit die als referentielidstaat optreedt. Indien de Belgische Staat opgetreden heeft als referentielidstaat is het BCGH verantwoordelijk voor de analyse van en de opvolging van dergelijke bijwerkingen.

Art. 70.§ 1. Tenzij als voorwaarde voor de verlening van de VHB of nadien in de in artikel 72 bedoelde richtsnoeren andere eisen zijn vastgesteld, worden meldingen van alle bijwerkingen in de vorm van een periodiek geactualiseerd veiligheidsverslag bij het BCGH ingediend, hetzij onmiddellijk op verzoek, hetzij op zijn minst elke 6 maanden vanaf de VHB totdat het geneesmiddel in de handel wordt gebracht.

Daarnaast dienen er ook periodieke geactualiseerde veiligheidsverslagen te worden overgelegd, hetzij onmiddellijk op verzoek, hetzij op zijn minst om de 6 maanden tijdens de eerste 2 jaar nadat het geneesmiddel voor het eerst in de handel is gebracht en eenmaal per jaar tijdens de daaropvolgende 2 jaren. Daarna dienen deze verslagen om de 3 jaar dan wel onmiddellijk op verzoek te worden overgelegd. In de periodieke geactualiseerde veiligheidsverslagen wordt een wetenschappelijke afweging van voordelen en risico's van het geneesmiddel opgenomen. § 2. Na de verlening van de VHB, kan de houder ervan overeenkomstig de procedure bedoeld in Titel II, Hoofdstuk IV van dit Deel verzoeken de in § 1 bedoelde periodes te wijzigen.

Art. 71.Het BCGH geeft de meldingen van vermoedelijke ernstige bijwerkingen die zich in België hebben voorgedaan overeenkomstig de in artikel 72 bedoelde richtsnoeren onmiddellijk en uiterlijk binnen de 15 dagen na de melding ter kennis van het Europees Bureau en de andere Lidstaten door inbrenging van deze gegevens in het Europees netwerk voor gegevensverwerking.

Dit Europees netwerk voor gegevensverwerking strekt ertoe de informatie over geneesmiddelenbewaking betreffende de in de Gemeenschap in de handel gebrachte geneesmiddelen beschikbaar te maken aan alle bevoegde instanties voor geneesmiddelenbewaking in de Gemeenschap.

Het BCGH geeft de meldingen van vermoedelijke ernstige bijwerkingen die zich in België hebben voorgedaan onmiddellijk en uiterlijk binnen de 15 dagen na de melding ter kennis van de houder van de VHB.

Art. 72.De verzameling, de verifiëring, de presentatie en de periodiciteit van de verslagen over bijwerkingen, alsook de elektronische uitwisseling van informatie inzake geneesmiddelenbewaking gebeurt overeenkomstig de gedetailleerde richtsnoeren bekendgemaakt door de Europese Commissie in de « Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie », zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie, alsook overeenkomstig Bijlage III van dit besluit.

De houders van een VHB gebruiken, overeenkomstig deze richtsnoeren, de internationaal overeengekomen medische terminologie voor het overmaken van de verslagen over bijwerkingen.

Voor de interpretatie van de in artikel 1, § 1, 10), 11), 13) en 14), van de wet op de geneesmiddelen alsook de in artikel 2, 9) en 10), van Hoofdstuk II, Titel I van dit Deel gegeven definities dient rekening gehouden te worden met deze richtsnoeren.

Art. 73.§ 1. Indien de Minister of zijn afgevaardigde op grond van de beoordeling van gegevens over geneesmiddelenbewaking van oordeel is dat de VHB overeenkomstig de in artikel 72 bedoelde richtsnoeren dient te worden geschorst, ingetrokken of gewijzigd, stelt hij het Europees Bureau, de andere lidstaten en de houder van de VHB hiervan onmiddellijk in kennis.

Indien een dringende maatregel noodzakelijk is ter bescherming van de volksgezondheid, kan de Minister of zijn afgevaardigde de VHB van een geneesmiddel schorsen, mits het Europees Bureau, de Europese Commissie en de andere lidstaten daarvan uiterlijk op de volgende werkdag in kennis worden gesteld.

De Minister of zijn afgevaardigde past de bepalingen van artikel 32 van Hoofdstuk III, Titel II van dit Deel toe indien de Europese Commissie een Beschikking neemt omtrent de maatregelen die moeten genomen worden in alle lidstaten waar het geneesmiddel in de handel wordt gebracht. § 2. Indien blijkt dat de verantwoordelijke persoon inzake geneesmiddelenbewaking niet of niet langer voldoet aan de verplichtingen hem opgelegd in dit Hoofdstuk kan de Minister of zijn afgevaardigde zijn inschrijving op de lijst bedoeld in artikel 68 schorsen of schrappen. De Minister of zijn afgevaardigde deelt zijn voornemen tot schorsing of schrapping mee aan de verantwoordelijke persoon inzake geneesmiddelenbewaking, die over een termijn van 15 dagen beschikt om de Minister of zijn afgevaardigde zijn argumenten voor te leggen die hij kan laten gelden of om een verzoek in te dienen om te worden gehoord. Bij ontstentenis, wordt de beslissing definitief na het verstrijken van deze termijn.

De Minister of zijn afgevaardigde neemt een beslissing binnen de maand na het voorleggen van de argumenten of nadat de verantwoordelijke persoon inzake geneesmiddelenbewaking gehoord werd en deelt hem zijn beslissing mee.

TITEL VI. - Vervaardiging en invoer HOOFDSTUK I. - Vergunning voor vervaardiging, invoer en uitvoer

Art. 74.Ter verkrijging van de vergunning bedoeld in artikel 12bis, § 1, eerste en vijfde lid, van de wet op de geneesmiddelen moet de aanvrager tenminste aan de volgende eisen voldoen : 1) nauwkeurig de te vervaardigen of in te voeren geneesmiddelen en farmaceutische vormen alsmede de plaats van vervaardiging daarvan en/of van de controles daarop weergeven.De aard van de verrichtingen dient gespecificeerd te worden; 2) voor de vervaardiging of de invoer ervan beschikken over lokalen, technische uitrusting en controlemogelijkheden, die geschikt en voldoende zijn zowel ten aanzien van de vervaardiging en de controle als met betrekking tot de bewaring van de geneesmiddelen evenals over alle andere middelen nodig om de beginselen en richtsnoeren voor goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen, opgenomen in bijlage IV van dit besluit, toe te passen, zulks met inachtneming van artikel 12 van Hoofdstuk II, Titel II van dit Deel;3) beschikken over tenminste één bevoegd persoon als bedoeld in artikel 84 die deskundig is voor wat betreft de categorie geneesmiddelen die hij vervaardigt of invoert. De aanvraag dient gericht te worden aan de Minister of zijn afgevaardigde op de door het FAGG opgestelde formulieren en moet de ter staving dienende inlichtingen inzake de vereisten bedoeld in dit artikel omvatten.

Art. 75.Indien de aanvraag tot vergunning van vervaardiging geneesmiddelen betreft die radio-isotopen bevatten, moet bij de aanvraag eveneens een afschrift gevoegd worden van de vergunning verkregen in toepassing van artikel 5 van het koninklijk besluit van 20 juli 2001 houdende algemeen reglement op de bescherming van de bevolking, van de werknemers en het leefmilieu tegen het gevaar van de ioniserende stralingen. Bovendien moet in de aanvraag aangetoond worden dat de bevoegde persoon bedoeld in artikel 84 tevens erkend is in toepassing van artikel 47 van bovenvermeld koninklijk besluit van 20 juli 2001.

Indien de aanvraag tot vergunning van invoer geneesmiddelen behandeld met ioniserende stralingen betreft, moet bij de aanvraag eveneens een afschrift gevoegd worden van de goedkeuring van de bestralingsinstallaties, verleend door de bevoegde instantie van het land waar deze behandeling plaatsvindt.

Art. 76.De Minister of zijn afgevaardigde stelt de aanvrager binnen een termijn van 90 dagen na indiening van een geldige aanvraag in kennis van zijn beslissing. De persoon bedoeld in artikel 82, tweede lid, stelt de aanvrager op de hoogte van de datum van de aanvang van deze termijn zodra vastgesteld wordt dat de aanvraag de inlichtingen bevat vereist overeenkomstig de artikelen 74 en 75.

Art. 77.In geval van een aanvraag tot wijziging van één van de in artikel 74, eerste lid, 1) en 2), of de in artikel 75 bedoelde elementen door de houder van de vergunning, stelt de Minister of zijn afgevaardigde de aanvrager binnen een termijn van 30 dagen na de indiening van een geldige aanvraag in kennis van zijn beslissing. In uitzonderlijke gevallen kan deze termijn tot 90 dagen worden verlengd.

De persoon bedoeld in artikel 82, tweede lid, stelt de aanvrager op de hoogte van de datum van de aanvang van de toepasselijke termijn zodra vastgesteld wordt dat de aanvraag de inlichtingen bevat vereist overeenkomstig artikel 74 en artikel 75. Indien toepassing wordt gemaakt van de verlenging van de termijn tot 90 dagen worden de redenen daartoe meegedeeld.

Art. 78.De Minister of zijn afgevaardigde kan eisen dat de aanvrager nadere inlichtingen verschaft over de krachtens de artikelen 74 en 75 verschafte inlichtingen alsmede over de in artikel 84 bedoelde bevoegde persoon; wanneer de Minister of zijn afgevaardigde van deze mogelijkheid gebruik maakt, worden de in de artikelen 76 of 77 genoemde termijnen opgeschort totdat de gevraagde nadere inlichtingen verstrekt worden.

Art. 79.De houder van de vergunning voor de vervaardiging is ten minste verplicht : 1) over gekwalificeerd personeel te beschikken;2) de verbintenis aan te gaan de geneesmiddelen slechts te leveren aan andere vergunninghouders, vergunninghouders bedoeld in artikel 12ter van de wet op de geneesmiddelen of aan personen gemachtigd geneesmiddelen af te leveren aan het publiek zoals bedoeld in artikel 3, § 2, van de wet op de geneesmiddelen.Indien de geneesmiddelen bestemd zijn voor een andere Lidstaat, de verbintenis aan te gaan de geneesmiddelen slechts te leveren aan houders van een vergunning verleend door de nationaal bevoegde instantie of aan personen die krachtens de wetgeving van het land van bestemming daartoe gemachtigd zijn; 3) indien beroep gedaan wordt op de bepalingen van artikel 95, § 1, eerste lid, de verbintenis aan te gaan de geneesmiddelen die in de handel gebracht worden te leveren aan de houders van een vergunning voor de groothandel die belast zijn met verplichtingen inzake openbare dienstverlening zoals voorzien in artikel 100 van Hoofdstuk II, Titel VII van dit Deel, hierna groothandelaars -verdelers genoemd, op zodanige wijze dat deze in staat zijn om aan hun verplichtingen bedoeld in artikel 12quinquies van de wet op de geneesmiddelen en in artikel 101 van Hoofdstuk II, Titel VII van dit Deel te voldoen.Deze verplichting geldt niet indien de geneesmiddelen vervaardigd worden op basis van een uitbestedingscontract; 4) de Minister of zijn afgevaardigde minstens 15 dagen voorafgaand aan elke wijziging die hij in één der krachtens de artikelen 74 en 75 ingediende inlichtingen wenst aan te brengen daarvan in kennis te stellen;in geval van onverwachte vervanging van de in artikel 84 bedoelde bevoegde persoon de Minister of zijn afgevaardigde onverwijld in kennis te stellen; 5) de verbintenis aangaan de in artikel 14, § 1, van de wet op de geneesmiddelen bedoelde personen ten allen tijde toegang te verlenen tot zijn lokalen;6) de in artikel 84 bedoelde bevoegde persoon in staat te stellen zijn taak te vervullen, onder meer door alle noodzakelijke middelen te zijner beschikking te stellen;7) de beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij de vervaardiging van geneesmiddelen na te leven en dientengevolge als actieve substanties uitsluitend grondstoffen te gebruiken die vervaardigd zijn overeenkomstig de beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij de vervaardiging van grondstoffen als bedoeld in bijlage IV bij dit besluit;8) een gedagtekend dossier bij te houden dat de inlichtingen met betrekking tot de inachtname van de beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij de vervaardiging van geneesmiddelen omvat dat ter beschikking gehouden wordt van het FAGG.Bij iedere belangrijke wijziging wordt dit dossier bijgewerkt en wordt tenminste éénmaal per jaar vervolledigd; 9) de verbintenis aan te gaan de geneesmiddelen slechts in de handel te brengen voor zover de controles als bedoeld in artikel 86 bevestigd zijn door de bevoegde persoon bedoeld in artikel 84 of voor zover de geneesmiddelen ingeval van vrijstelling van controle vergezeld zijn van de nodige bewijsstukken als bedoeld in artikel 86;10) een telefoon- en faxnummer ter beschikking te stellen van het FAGG waarop de vergunninghouder, voor dringende gevallen, permanent contacteerbaar is;11) de voor uitvoer bestemde geneesmiddelen die niet in België in de handel worden gebracht, afzonderlijk te bewaren. De vergunning voor de vervaardiging kan tevens betrekking hebben op geneesmiddelen voor onderzoek zoals bedoeld in artikel 2, 19°, van de wet van 7 mei 2004 inzake experimenten op de menselijke persoon.

Art. 80.Voor de toepassing van artikel 12bis van de wet op de geneesmiddelen alsook van de bepalingen van deze Titel van dit Deel wordt onder vervaardiging van als grondstoffen gebruikte actieve substanties verstaan de volledige of gedeeltelijke vervaardiging, dan wel de invoer van een actieve substantie die als grondstof, zoals gedefinieerd in bijlage I bij dit besluit, deel I, onder 3.2.1.1.b.), wordt gebruikt, alsmede de verschillende procédés met betrekking tot de verdeling, de verpakking of presentatie voorafgaande aan de opname in een geneesmiddel, met inbegrip van het opnieuw verpakken en opnieuw etiketteren, zoals dit gebeurt door een groothandelaar in grondstoffen.

Art. 81.Voor de interpretatie van de beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen zoals opgenomen in bijlage IV bij dit besluit moeten de gedetailleerde richtsnoeren bekend gemaakt door de Europese Commissie in de « Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie » in acht genomen worden, zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie.

Dit geldt zowel voor geneesmiddelen als voor actieve substanties die als grondstof worden gebruikt.

Art. 82.Het onderzoek omtrent de juistheid van de verstrekte inlichtingen bedoeld in artikel 12bis, §1, tiende lid, van de wet op de geneesmiddelen en omschreven in de artikelen 74 en 75, alsook omtrent de conformiteit met de beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen bedoeld in artikel 12bis, elfde lid, van dezelfde wet en omschreven in artikel 81, wordt uitgevoerd door de personen bedoeld in artikel 14, § 1, van dezelfde wet. Deze personen kunnen zich laten vergezellen door experten te dien einde aangeduid door de Minister of zijn afgevaardigde. Indien de vergunningsaanvraag betrekking heeft op sera, vaccins, antigenen of geneesmiddelen op basis van bloed, cellen of weefsels wordt dit onderzoek gezamenlijk verricht met één van de door de Minister of zijn afgevaardigde aangeduide personeelsleden van het Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid, hierna WIV genoemd. Indien de vergunningsaanvraag betrekking heeft op radiofarmaca kan dit onderzoek gezamenlijk verricht worden met één van de door de Minister of zijn afgevaardigde aangeduide personeelsleden van het Federaal Agentschap voor de Nucleaire Controle.

De Minister of zijn afgevaardigde belast één van de personen bedoeld in artikel 14, § 1, van de wet op de geneesmiddelen met de leiding van het onderzoek.

Van dit onderzoek wordt een verslag opgesteld met gemotiveerde conclusies. De persoon bedoeld in het tweede lid deelt het verslag mee aan de Minister of zijn afgevaardigde.

Art. 83.§ 1. De Minister of zijn afgevaardigde deelt binnen de 90 dagen na de melding van de ontvangst van een geldige aanvraag tot vergunning zijn ontwerp van beslissing genomen op basis van dit verslag mee aan de aanvrager. Ingeval van een aanvraag tot wijziging van de vergunning zijn de termijnen bedoeld in artikel 77 van toepassing. Bij de beslissing wordt een kopie van het verslag gevoegd.

In geval de Minister of zijn afgevaardigde de intentie heeft de vergunning of wijziging van de vergunning te weigeren, kan de aanvrager verzoeken het dossier voor te leggen aan de Commissie van Advies, bedoeld in artikel 122, § 2, van Titel X van dit Deel. Dit verzoek moet ingediend worden binnen de 15 dagen na ontvangst van het ontwerp van beslissing van de Minister of zijn afgevaardigde. Bij ontstentenis, wordt de beslissing definitief bij het verstrijken van deze termijn.

De Minister of zijn afgevaardigde neemt een beslissing op basis van het advies van de Commissie van Advies binnen de 90 dagen na ontvangst van het verzoek van de aanvrager. § 2. Indien bij onderzoek blijkt dat de vergunninghouder niet langer voldoet aan de verplichtingen van deze Titel van dit Deel kan de Minister of zijn afgevaardigde op basis van een verslag opgesteld overeenkomstig artikel 82 de vergunning schorsen of schrappen. Hij deelt zijn voornemen tot schorsing of schrapping mee aan de vergunninghouder. Op verzoek van de vergunninghouder in te dienen binnen de 15 dagen na ontvangst van het ontwerp van beslissing van de Minister of zijn afgevaardigde kan het dossier voorgelegd worden aan de Commissie van Advies. Bij ontstentenis, wordt de beslissing definitief bij het verstrijken van deze termijn.

De Minister of zijn afgevaardigde neemt binnen de 90 dagen na ontvangst van het verzoek van de aanvrager een beslissing op basis van het advies van de Commissie van Advies. § 3. Op gemotiveerd verzoek van de aanvrager of vergunninghouder kan de Minister op basis van het advies van de Commissie van Advies tijdelijke afwijkingen toestaan van de verplichtingen bedoeld in deze Titel van dit Deel voor zover dit in overeenstemming is met de gedetailleerde richtsnoeren bekendgemaakt door de Europese Commissie in de « Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie », zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie. Deze afwijkingen worden toegestaan voor een periode van één jaar en zijn hernieuwbaar met een periode van twee jaar. HOOFDSTUK II. - De bevoegde persoon

Art. 84.§ 1. De bevoegde persoon dient te zijn ingeschreven op een lijst die is opgesteld en die wordt bijgehouden door de Minister of zijn afgevaardigde.

De lijst van de gedurende het jaar ingeschreven bevoegde personen, hun erkenningsnummer en hun kwalificatie wordt jaarlijks bekendgemaakt in het Belgisch Staatsblad.

De aanvraag tot inschrijving op de lijst van bevoegde personen wordt aan de Minister of zijn afgevaardigde gericht, vergezeld van de vereiste bewijsstukken. § 2. Enkel de personen die houder zijn van het wettelijk diploma van industrie-apotheker of master in de industriële farmacie, behaald overeenkomstig de wetgeving op het toekennen van academische graden en het programma van de universitaire examens of die er wettelijk zijn van vrijgesteld, kunnen erkend worden als bevoegd persoon.

De houders van het wettelijk diploma van apotheker of master in de farmaceutische wetenschappen, arts of master in de geneeskunde, dierenarts of master in de diergeneeskunde, scheikundige of master in de chemie, bioloog of master in de biologie, bio-medicus of master in de biomedische wetenschappen, behaald overeenkomstig de wetgeving op het toekennen van academische graden en het programma van de universitaire examens of die er wettelijk zijn van vrijgesteld, kunnen eveneens erkend worden als bevoegd persoon indien zij het bewijs leveren theoretisch en praktisch onderricht gevolgd te hebben op academisch niveau in ten minste de volgende basisvakken : - experimentele natuurkunde; - algemene en anorganische scheikunde; - organische scheikunde; - analytische scheikunde; - farmaceutische scheikunde, met inbegrip van geneesmiddelenanalyse; - algemene en toegepaste (medische) biochemie; - fysiologie; - microbiologie; - farmacologie; - farmaceutische technologie; - toxicologie; - farmacognosie (studie van de samenstelling en van de werking van de natuurlijke actieve substanties van plantaardige of dierlijke oorsprong).

Bovendien moeten de personen bedoeld in het tweede lid eveneens teneinde erkend te kunnen worden als bevoegd persoon het bewijs leveren theoretisch en praktisch onderricht gevolgd te hebben op academisch niveau in ten minste de volgende vakken van gevorderde kennis : - gevorderde kennis van analyse van kwaliteitscontrole, - gevorderde kennis van farmaceutische biotechnologie, - gevorderde kennis van farmaceutische technologie met inbegrip van validatie en GMP-normen, - specifieke kennis in verband met de wetgeving van toepassing op de farmaceutische industrie, - gevorderde kennis inzake de voorwaarden voor het verlenen van VHB's.

Het onderwijs in deze vakken dient zodanig te zijn gedoseerd dat de betrokkene de in artikel 86 genoemde werkzaamheden kan uitoefenen.

De onderdanen van een andere Staat die houder zijn van een gelijkwaardig diploma zoals omschreven in artikel 49 van bovenvermelde Richtlijn 2001/83/EG kunnen eveneens worden erkend op basis van de criteria omschreven in dit artikel. § 3. De aanvrager tot erkenning dient het bewijs te leveren een praktische ervaring van minstens twee jaar voltijds in één of meer ondernemingen in België verworven te hebben die houder is/zijn van een vergunning voor de vervaardiging van geneesmiddelen. De ervaring verworven in een onderneming in een andere lidstaat die houder is van een vergunning voor de vervaardiging van geneesmiddelen verleend door de bevoegde instantie van die Lidstaat kan eveneens in rekening worden gebracht.

Deze ervaring houdt de verrichting in van kwalitatieve analyse van geneesmiddelen, kwantitatieve analyse van de actieve substanties, alsmede proeven en controles tijdens de vervaardiging die noodzakelijk zijn om de kwaliteit van geneesmiddelen te garanderen.

De duur van de praktische ervaring bedoeld in het eerste lid mag met één jaar worden verminderd wanneer de universitaire opleiding tenminste vijf jaar bestrijkt en met anderhalf jaar wanneer deze tenminste zes jaar vergt.

Deze praktische ervaring dient te worden geattesteerd door de bevoegde persoon, verantwoordelijk voor de stage-instelling waar de ervaring werd opgedaan. § 4. Indien de houder van de vergunning persoonlijk voldoet aan de in de §§ 2 en 3 gestelde eisen, mag hij zelf erkend worden om de functie van bevoegd persoon uit te oefenen.

Art. 85.§ 1. De bevoegde persoon mag zijn diensten slechts verlenen aan één enkele vergunninghouder. De functie van bevoegd persoon is onverenigbaar met deze van persoon gemachtigd geneesmiddelen af te leveren aan het publiek of te verschaffen aan de verantwoordelijken van de dieren.

In uitzonderlijke omstandigheden kan de Minister of zijn afgevaardigde de bevoegde persoon echter toelaten zijn diensten te verlenen aan meerdere vergunninghouders. Hiertoe dient een gemotiveerde aanvraag ingediend te worden met opgave van de dienstregeling bij elke vergunninghouder.

Indien de voorwaarden die het verlenen van de erkenning hebben gerechtvaardigd, gewijzigd zijn, kan de erkenning ingetrokken worden.

Ingeval van weigering of intrekking, kan de betrokkene zijn opmerkingen aan de Minister of zijn afgevaardigde laten geworden. De Minister of zijn afgevaardigde neemt een beslissing op basis van het advies van de Commissie van Advies bedoeld in artikel 122, § 2, van Titel X van dit Deel. § 2. De bevoegde persoon die afwezig of verhinderd is, kan door een ander bevoegd persoon vervangen worden. Het FAGG wordt bij een ter post aangetekend schrijven vooraf op de hoogte gesteld van de data van het begin en van het vermoedelijk einde van de vervanging. Dit schrijven wordt door de betrokken bevoegde personen ondertekend. De plaatsvervangende bevoegde persoon neemt de verantwoordelijkheden bedoeld in artikel 86 op zich. § 3. Indien bij onderzoek blijkt dat de bevoegde persoon niet of niet langer voldoet aan de verplichtingen hem opgelegd in dit Hoofdstuk van deze Titel van dit Deel kan de Minister of zijn afgevaardigde op basis van een verslag opgesteld overeenkomstig artikel 82 zijn inschrijving op de lijst van bevoegde personen bedoeld in artikel 84, § 1, schorsen of schrappen. Hij deelt zijn voornemen tot schorsing of schrapping mee aan de bevoegde persoon. Op verzoek van de bevoegde persoon in te dienen binnen de 15 dagen na ontvangst van het ontwerp van beslissing door de Minister of zijn afgevaardigde kan het dossier voorgelegd worden aan de Commissie van Advies. Bij ontstentenis, wordt de beslissing definitief bij het verstrijken van deze termijn.

De Minister of zijn afgevaardigde neemt binnen de 90 dagen na ontvangst van het verzoek van de aanvrager een beslissing op basis van het advies van de Commissie van Advies.

Art. 86.§ 1. De in artikel 84 van dit besluit bedoelde bevoegde persoon draagt er de verantwoordelijkheid voor dat : - voor geneesmiddelen die in België vervaardigd zijn, iedere partij geneesmiddelen is vervaardigd en gecontroleerd overeenkomstig de beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen zoals bedoeld in bijlage IV bij dit besluit en met inachtneming van de eisen voor de VHB; - voor geneesmiddelen uit derde landen, ook al zijn deze vervaardigd in de Europese Gemeenschap, iedere ingevoerde fabricagepartij een volledige kwalitatieve analyse, een kwantitatieve analyse van tenminste alle actieve substanties en alle andere proeven of controles heeft ondergaan die nodig zijn om de kwaliteit van de geneesmiddelen te waarborgen met inachtneming van de eisen voor de VHB. Indien de bevoegde persoon de controles bedoeld in het eerste lid niet kan uitvoeren, kan hij deze laten uitvoeren door een door de Minister of door een andere lidstaat erkend laboratorium.

De aldus in een andere lidstaat gecontroleerde partijen geneesmiddelen worden vrijgesteld van de bovenvermelde controles wanneer zij in België in de handel worden gebracht, voor zover zij vergezeld gaan van de door de bevoegde persoon ondertekende controleverslagen uitgaande van die Lidstaat. § 2. Voor uit een derde land ingevoerde geneesmiddelen is de bevoegde persoon, indien tussen de Europese Gemeenschap en het land van uitvoer passende afspraken zijn gemaakt om te waarborgen dat de fabrikant van het geneesmiddel normen voor goede fabricagepraktijken volgt die tenminste gelijkwaardig zijn aan die welke in deze Titel van dit Deel worden vastgelegd en dat de in § 1, eerste lid, tweede streepje genoemde controles in het land van uitvoer zijn verricht, vrijgesteld van de verantwoordelijkheid voor het verrichten van deze controles. De partijen geneesmiddelen dienen vergezeld te gaan van de door de bevoegde persoon ondertekende controleverslagen uitgaande van die Staat. § 3. De bevoegde persoon vermeldt in ieder geval in een daartoe bestemd register de bijzonderheden van de controlebewerkingen en - analyses die hij heeft verricht, alsmede de uitslagen ervan. Dit register kan in gecomputeriseerde vorm worden bijgehouden. Hij ondertekent zijn bevindingen.

De bevoegde persoon moet het bewijs kunnen leveren dat de analyses om de grondstoffen en de geneesmiddelen naar hun kwaliteit te onderzoeken, werkelijk zijn uitgevoerd. Daartoe houdt de bevoegde persoon monsters van de producten die hij conform verklaard heeft ter beschikking van het FAGG. Deze monsters moeten de analytische onderzoeken of andere vereiste controles mogelijk maken. Ze moeten worden verzegeld door de bevoegde persoon en door zijn handtekening gewaarmerkt. De monsters moeten bewaard worden gedurende de termijn voorzien in bijlage IV bij dit besluit.

Het register wordt bij iedere verrichting bijgehouden. De registers dienen tien jaar te rekenen vanaf de dag dat ze afgesloten zijn, bewaard te worden door de vergunninghouder. Bovendien houdt de vergunninghouder steeds een model van de conform verklaarde handtekening van de bevoegde persoon ter beschikking van het FAGG. HOOFDSTUK III. - Bijzondere bepalingen

Art. 87.§ 1. Onverminderd de bij artikel 86 voorgeschreven controlebepalingen, kan het WIV op verzoek van de Minister of zijn afgevaardigde voorzien in de controle op de geneesmiddelen die door de Staat bereid, gefabriceerd of aangekocht worden met het oog op de profylaxe tegen besmettelijke ziekten of op de producten die, wegens hun aard of hun kenmerken, niet geschikt zijn voor de normale farmaceutische distributie. Indien de Minister of zijn afgevaardigde om dergelijke controle verzoekt, belet dit het in de handel brengen van het geneesmiddel door de houder van de VHB niet.

De Minister of zijn afgevaardigde specificeert in zijn verzoek de voorwaarden en modaliteiten van deze controle. § 2. Op gemotiveerd verzoek van de aanvrager of de vergunninghouder kan de Minister of zijn afgevaardigde op advies van de Commissie van Advies bedoeld in artikel 122, § 2, van Titel X van dit Deel, afwijkingen toestaan van de verplichtingen bedoeld in artikel 86, voor zover dit in overeenstemming is met de gedetailleerde richtsnoeren bekendgemaakt door de Europese Commissie in de « Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie », zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie. Deze afwijkingen kunnen worden toegestaan voor zover de vergunninghouder of de aanvrager het bewijs levert dat het hun geheel of ten dele onmogelijk is bepaalde bestanddelen van een geneesmiddel te controleren of te doen controleren.

Indien de afwijking wordt toegestaan, bepaalt de Minister of zijn afgevaardigde de te vervullen voorwaarden. Deze worden in een door het FAGG bijgehouden register ingeschreven.

Art. 88.§ 1. Elke partij van het eindproduct van de uit menselijk bloed of plasma door openbare of privé-instellingen op industriële wijze bereide geneesmiddelen met uitzondering van volledig bloed, plasma en bloedcellen, wordt, vóór het in de handel brengen ervan, onderworpen aan een analyse uitgevoerd door het WIV of door een officieel voor geneesmiddelencontroles erkend laboratorium. Deze instanties gaan na of de betrokken partij conform is met de specificaties goedgekeurd bij het verlenen van de VHB. Deze analyse gebeurt met inachtneming van de gedetailleerde richtsnoeren bekend gemaakt door de Europese Commissie in de « Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie », zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie.

Te dien einde maakt de houder van de VHB monsters van de betrokken partij over aan het WIV in voldoende hoeveelheid om de nodige analyses te kunnen doen, alsook kopie van de controleverslagen bedoeld in artikel 86. Tegelijkertijd deelt hij het aantal verpakkingseenheden per partij mee. Deze analyse strekt ertoe na te gaan of de betrokken partij conform is met de specificaties goedgekeurd bij het verlenen van de VHB. Het WIV voert na bestudering van de controleverslagen op de geleverde monsters alle door de fabrikant op het eindproduct uitgevoerde proeven opnieuw uit overeenkomstig de hiertoe in het dossier voor de VHB vervatte bepalingen. De uit te voeren proeven kunnen evenwel worden beperkt tot wat gerechtvaardigd is.

Voor iedere partij die wordt vrijgegeven, levert het WIV een certificaat af, genaamd "EU official control authority batch release certificate".

Deze analyse gebeurt binnen de 60 dagen na ontvangst van de monsters.

Het WIV stelt het FAGG, de lidstaten waar het geneesmiddel eveneens vergund is, het Europees Directoraat voor de geneesmiddelenkwaliteit, de houder van de VHB en, in voorkomend geval, het Europees Bureau en de fabrikant binnen deze termijn op de hoogte van de resultaten van de analyse indien blijkt dat de partij geneesmiddelen niet conform is met de specificaties goedgekeurd bij het verlenen van de VHB. Indien de Minister of zijn afgevaardigde maatregelen neemt ten aanzien van de houder van de VHB of de fabrikant omdat bij de analyse gebleken is dat de betrokken partij geneesmiddelen niet in overeenstemming is met de controleverslagen of met de specificaties in het dossier voor de VHB, stelt zij de betrokken lidstaten waar het geneesmiddel eveneens vergund is en, in voorkomend geval, het Europees Bureau, hiervan in kennis. § 2. De partijen van geneesmiddelen bereid uit menselijk bloed of plasma bedoeld in § 1, eerste lid van dit artikel die reeds werden geanalyseerd door de bevoegde instantie van een andere lidstaat en die na analyse conform werden verklaard met de specificaties goedgekeurd bij het verlenen van de VHB worden vrijgesteld van de analyse bedoeld in § 1, op voorwaarde dat zij vergezeld zijn van de analysecertificaten verleend door de bevoegde instantie van die Lidstaat. De houder van de VHB notificeert voor de betrokken partij kopie van deze analysecertificaten aan het WIV.

Art. 89.§ 1. Elke partij van het eindproduct van immunologische geneesmiddelen, wordt, voor het in de handel brengen ervan, onderworpen aan een analyse uitgevoerd door het WIV of door een officieel voor geneesmiddelencontroles erkend laboratorium. Deze instanties gaan na of de betrokken partij conform is met de specificaties goedgekeurd bij het verlenen van de VHB. Deze analyse gebeurt met inachtneming van de gedetailleerde richtsnoeren bekendgemaakt door de Europese Commissie in de « Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie », zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie.

Te dien einde maakt de houder van de VHB monsters van de betrokken partij over aan het WIV in voldoende hoeveelheid om de nodige analyses te kunnen doen, alsook kopie van de controleverslagen bedoeld in artikel 86. Tegelijkertijd deelt hij het aantal verpakkingseenheden per partij mee. Deze analyse strekt ertoe na te gaan of de betrokken partij conform is met de specificaties goedgekeurd bij het verlenen van de VHB. Het WIV voert na bestudering van de controleverslagen op de geleverde monsters alle door de fabrikant op het eindproduct uitgevoerde proeven opnieuw uit overeenkomstig de hiertoe in het dossier voor de VHB vervatte bepalingen. De uit te voeren proeven kunnen evenwel worden beperkt tot wat gerechtvaardigd is.

Voor iedere partij die wordt vrijgegeven, levert het WIV een certificaat af, genaamd "EU official control authority batch release certificate".

Deze analyse gebeurt binnen de 60 dagen na ontvangst van de monsters.

Het WIV stelt het FAGG, de Lidstaten waar het geneesmiddel eveneens vergund is, het Europees Directoraat voor de geneesmiddelenkwaliteit, de houder van de VHB en, in voorkomend geval, het Europees Bureau en de fabrikant binnen deze termijn op de hoogte van de resultaten van de analyse indien blijkt dat de partij geneesmiddelen niet conform is met de specificaties goedgekeurd bij het verlenen van de VHB. Indien de Minister of zijn afgevaardigde maatregelen neemt ten aanzien van de houder van de VHB of de fabrikant omdat bij de analyse gebleken is dat de betrokken partij geneesmiddelen niet in overeenstemming is met de controleverslagen of met de specificaties in het dossier voor de VHB, stelt zij de betrokken Lidstaten waar het geneesmiddel eveneens vergund is en, in voorkomend geval, het Europees Bureau hiervan in kennis. § 2. De partijen van immunologische geneesmiddelen die reeds werden geanalyseerd door de bevoegde instantie van een andere Lidstaat en die na analyse conform werden verklaard met de specificaties goedgekeurd bij het verlenen van de VHB worden vrijgesteld van de analyse bedoeld in § 1, op voorwaarde dat zij vergezeld zijn van de analysecertificaten verleend door de bevoegde instantie van die Lidstaat. De houder van de VHB notificeert voor de betrokken partij kopie van deze analysecertificaten aan het WIV. TITEL VII. - Groothandel in geneesmiddelen HOOFDSTUK I. - Vergunning voor groothandel

Art. 90.Ter verkrijging van de vergunning bedoeld in artikel 12ter, eerste lid, van de wet op de geneesmiddelen moet de aanvrager tenminste aan de volgende eisen voldoen : 1) beschikken over gepaste en voldoende bedrijfsruimten, installaties en uitrusting, zodat een goede bewaring en een goede distributie van de geneesmiddelen wordt gewaarborgd;2) beschikken over gekwalificeerd personeel en met name een persoon die de kwalificatie heeft bedoeld in artikel 95, § 2, die de verantwoordelijkheid draagt;3) zich ertoe verbinden de verplichtingen bedoeld in artikel 94 na te leven. De aanvraag dient gericht te worden aan de Minister of zijn afgevaardigde en moet de ter staving dienende inlichtingen inzake de vereisten bedoeld in dit artikel omvatten en moet gepresenteerd zijn op de door het FAGG opgestelde formulieren. De aanvraag dient eveneens de geneesmiddelen te specificeren die hij wenst te distribueren.

Art. 91.De Minister of zijn afgevaardigde deelt zijn beslissing aan de aanvrager mee binnen een termijn van 90 dagen na indiening van een geldige aanvraag. De persoon bedoeld in artikel 97, tweede lid, stelt de aanvrager op de hoogte van de datum van de aanvang van deze termijn zodra vastgesteld wordt dat de aanvraag de inlichtingen bevat vereist overeenkomstig artikel 90.

Art. 92.In geval van een aanvraag tot wijziging van één van de in artikel 90, eerste lid, 1) en 3), bedoelde elementen door de houder van de vergunning, deelt de Minister of zijn afgevaardigde zijn beslissing mee aan de aanvrager binnen een termijn van 30 dagen na de indiening van een geldige aanvraag. In uitzonderlijke gevallen kan deze termijn tot 90 dagen worden verlengd. De persoon bedoeld in artikel 97, tweede lid, stelt de aanvrager op de hoogte van de datum van de aanvang van de toepasselijke termijn zodra vastgesteld wordt dat de aanvraag de inlichtingen bevat vereist overeenkomstig artikel 90. Indien toepassing wordt gemaakt van de verlenging van de termijn tot 90 dagen worden de redenen daartoe meegedeeld.

Art. 93.De Minister of zijn afgevaardigde kan eisen dat de aanvrager nadere inlichtingen verschaft over de krachtens artikel 90 verschafte inlichtingen alsmede over de in dat artikel bedoelde verantwoordelijke persoon; wanneer de Minister of zijn afgevaardigde van deze mogelijkheid gebruik maakt, worden de in artikel 91 of 92 genoemde termijnen opgeschort totdat de gevraagde nadere inlichtingen verstrekt worden.

Art. 94.De houder van de vergunning voor de groothandel is tenminste verplicht : 1) de verbintenis aan te gaan de in artikel 14, § 1, van de wet op de geneesmiddelen bedoelde personen ten allen tijde toegang te verlenen tot de in 90, 1), bedoelde bedrijfsruimten, installaties en uitrusting;2) de geneesmiddelen slechts te betrekken bij andere vergunninghouders bedoeld in dit Deel;3) de verbintenis aan te gaan de geneesmiddelen slechts te leveren aan andere vergunninghouders bedoeld in deze Titel van dit Deel of aan personen gemachtigd geneesmiddelen af te leveren aan het publiek zoals bedoeld in artikel 3, § 2,van de wet op de geneesmiddelen;indien de geneesmiddelen bestemd zijn voor een andere lidstaat, de verbintenis aan te gaan de geneesmiddelen slechts te leveren aan houders van een vergunning verleend door de bevoegde instantie van die lidstaat of aan personen die krachtens de wetgeving van die lidstaat daartoe gemachtigd zijn; 4) de verbintenis aan te gaan de geneesmiddelen te leveren aan de houders van een vergunning voor de groothandel die belast zijn met verplichtingen inzake openbare dienstverlening zoals voorzien in artikel 100, hierna groothandelaars-verdelers genoemd, op zodanige wijze dat deze in staat zijn om aan hun verplichtingen bedoeld in artikel 12quinquies van de wet op de geneesmiddelen en in artikel 101 te voldoen alsook aan de personen gemachtigd geneesmiddelen af te leveren aan het publiek zoals bedoeld in artikel 3, § 2, van de wet op de geneesmiddelen;5) de Minister of zijn afgevaardigde minstens 15 dagen voorafgaand aan elke wijziging die hij in één der krachtens artikel 90 ingediende inlichtingen wenst aan te brengen daarvan in kennis te stellen;in geval van onverwachte vervanging van de in artikel 90, eerste lid, 2) bedoelde verantwoordelijke persoon de Minister of zijn afgevaardigde onverwijld in kennis te stellen; 6) te beschikken over een urgentieplan waardoor de daadwerkelijke tenuitvoerlegging van elke actie tot het uit de handel nemen bevolen door het FAGG of de bevoegde instanties van een andere lidstaat of in samenwerking met de fabrikant of houder van de VHB van het betrokken geneesmiddel, wordt gewaarborgd;7) een documentatie te bewaren, die in gecomputeriseerde vorm dan wel in de vorm van aankoop- en verkoopfacturen wordt bijgehouden, waarin voor elke inkomende en uitgaande transactie tenminste de volgende gegevens zijn opgenomen : - datum; - naam van het geneesmiddel; - ontvangen en/of geleverde hoeveelheid; - naam en adres van de leverancier of de ontvanger naar gelang van het geval; - het partijnummer.

Daarenboven moet op verzoek van het FAGG een overzicht kunnen voorgelegd worden per geneesmiddel van de geleverde hoeveelheden van dat geneesmiddel en dit per persoon bedoeld in het eerste lid aan wie geleverd werd. In het geval van geneesmiddelen bedoeld in artikel 58 van Hoofdstuk III van Titel III van dit Deel kan het FAGG tevens verzoeken per geneesmiddel de in dat artikel voorziene unieke code mee te delen. Het FAGG bepaalt de periode waarop deze overzichten betrekking hebben. Deze periode kan echter niet verder dan vijf jaar teruggaan in de tijd. 8) de in punt 7) bedoelde documentatie gedurende vijf jaar ter beschikking te houden van het FAGG;9) zich te richten naar de beginselen en richtsnoeren inzake goede distributiepraktijken, opgenomen in bijlage V van dit besluit;10) erover te waken dat de verantwoordelijke persoon aanwezig is bij het uitoefenen van de distributie-activiteiten;indien deze deeltijds worden uitgeoefend, dient zijn uurregeling precies aangegeven te worden; in zoverre er verschillende distributiepunten zijn, dient de uurregeling aangegeven te worden voor elk distributiepunt; de uurregeling van de aanwezigheden moet verzekeren dat de verantwoordelijke personen hun taken en hun verantwoordelijkheden kunnen uitoefenen rekening houdend met de belangrijkheid van de distributie-activiteit; 11) een telefoon- en faxnummer ter beschikking te stellen van het FAGG waarop de vergunninghouder, voor dringende gevallen, permanent contacteerbaar is.

Art. 95.§ 1. Indien de vergunninghouder bedoeld in artikel 74 van Titel VI van dit Deel beroep doet op de toepassing artikel 12ter, zesde lid, van de wet op de geneesmiddelen, moet hij tevens de verplichtingen bedoeld in de artikelen 90 en 94 naleven. Het feit dat de vergunninghouder beide activiteiten uitoefent wordt tevens vermeldt op de vergunning.

De vergunninghouder bedoeld in artikel 90 dient echter wel een vergunning voor de vervaardiging te bekomen indien hij deze activiteiten wenst uit te oefenen, ook indien de vervaardiging, in- of uitvoer als bijberoep wordt uitgeoefend. § 2. De verantwoordelijke persoon bedoeld in artikel 90, eerste lid, 2), dient houder te zijn van het wettelijk diploma van apotheker of master in de farmaceutische wetenschappen, arts of master in de geneeskunde, dierenarts of master in de diergeneeskunde, scheikundige of master in de chemie, bioloog of master in de biologie, bio-medicus of master in de biomedische wetenschappen, behaald overeenkomstig de wetgeving op het toekennen van academische graden en het programma van de universitaire examens of er wettelijk zijn van vrijgesteld.

Art. 96.De vergunningen voor de groothandel in geneesmiddelen verleend door een andere lidstaat worden erkend op voorlegging van een kopie van deze vergunning, voor echt verklaard door de bevoegde instantie van die lidstaat.

Op verzoek van een andere lidstaat of de Europese Commissie worden alle relevante gegevens verstrekt over de door de Minister of zijn afgevaardigde verleende vergunningen. Indien een vergunning geschorst of ingetrokken wordt, stelt het FAGG de bevoegde instanties van de andere lidstaten en de Europese Commissie daarvan in kennis.

Indien de Minister of zijn afgevaardigde van oordeel is dat een vergunninghouder waarvan de vergunning verleend werd door een andere lidstaat niet of niet meer voldoet aan de vergunningsvoorwaarden stelt hij de bevoegde instantie van de betrokken lidstaat en de Europese Commissie daarvan op de hoogte.

Indien de Minister of zijn afgevaardigde op de hoogte gesteld wordt door de bevoegde instantie van een andere Lidstaat dat de vergunninghouder van een door hem verleende vergunning niet of niet meer voldoet aan de vergunningsvoorwaarden, past hij de procedure bedoeld in artikel 98, § 2 toe. Hij stelt de bevoegde instantie van de betrokken lidstaat en de Europese Commissie op de hoogte van zijn beslissing alsmede van de redenen daarvan.

Art. 97.Het onderzoek omtrent de juistheid van de verstrekte inlichtingen bedoeld in artikel 12ter, vijfde lid, van de wet op de geneesmiddelen en omschreven in artikel 90 alsook omtrent de conformiteit met de beginselen en richtsnoeren inzake goede distributiepraktijken bedoeld in artikel 12ter, twaalfde lid van dezelfde wet en omschreven in bijlage V van dit besluit wordt uitgevoerd door de personen bedoeld in artikel 14, § 1, van dezelfde wet. Deze personen kunnen zich laten vergezellen door experten te dien einde aangeduid door de Minister of zijn afgevaardigde.

De Minister of zijn afgevaardigde belast één van de personen bedoeld in artikel 14, § 1 van de wet op de geneesmiddelen met de leiding het onderzoek.

Van dit onderzoek wordt een verslag opgesteld met gemotiveerde conclusies. De persoon bedoeld in het tweede lid deelt het verslag mee aan de Minister of zijn afgevaardigde.

Art. 98.§ 1. De Minister of zijn afgevaardigde deelt binnen de 90 dagen na de melding van de ontvangst van een geldige aanvraag tot vergunning zijn ontwerp van beslissing genomen op basis van dit verslag mee aan de aanvrager. Ingeval van een aanvraag tot wijziging van de vergunning zijn de termijnen bedoeld in artikel 92 van toepassing. Bij de beslissing wordt een kopie van het verslag gevoegd.

Indien de Minister of zijn afgevaardigde de intentie heeft om de vergunning of wijziging van de vergunning te weigeren, kan de aanvrager de Minister of zijn afgevaardigde verzoeken het dossier voor te leggen aan de Commissie van Advies, bedoeld in artikel 122, § 2, van Titel X van dit Deel. Dit verzoek moet ingediend worden binnen de 15 dagen na ontvangst van het ontwerp van beslissing van de Minister of zijn afgevaardigde. Bij ontstentenis, wordt de beslissing definitief bij het verstrijken van deze termijn.

De Minister of zijn afgevaardigde neemt een beslissing op basis van het advies van de Commissie van Advies binnen de 90 dagen na ontvangst van het verzoek van de aanvrager. § 2. Indien bij onderzoek blijkt dat de vergunninghouder niet langer voldoet aan de verplichtingen van deze Titel van dit Deel kan de Minister of zijn afgevaardigde op basis van een verslag opgesteld overeenkomstig artikel 97 de vergunning schorsen of schrappen. Hij deelt zijn voornemen tot schorsing of schrapping mee aan de vergunninghouder. Op verzoek van de vergunninghouder in te dienen binnen de 15 dagen na ontvangst van het ontwerp van beslissing van de Minister of zijn afgevaardigde kan het dossier voorgelegd worden aan de Commissie van Advies. Bij ontstentenis, wordt de beslissing definitief bij het verstrijken van deze termijn.

De Minister of zijn afgevaardigde neemt binnen de 90 dagen na ontvangst van het verzoek van de aanvrager een beslissing op basis van het advies van de Commissie van Advies. § 3. Op gemotiveerd verzoek van de aanvrager of vergunninghouder kan de Minister of zijn afgevaardigde op basis van het advies van de Commissie van Advies tijdelijke afwijkingen toestaan van de verplichtingen bedoeld in deze Titel van dit Deel voor zover dit in overeenstemming is met de gedetailleerde richtsnoeren bekendgemaakt door de Europese Commissie in de « Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie », zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie. Deze afwijkingen worden toegestaan voor een periode van één jaar en zijn hernieuwbaar met een periode van twee jaar.

Art. 99.Indien de vergunninghouder levert aan de personen gemachtigd om geneesmiddelen af te leveren aan het publiek, zoals bedoeld in artikel 3, § 2, van de wet op de geneesmiddelen, moet de vergunninghouder voor elkeen van die leveringen alle documenten bijvoegen waaraan onderstaande gegevens kunnen ontleend worden : - datum; - naam en farmaceutische vorm van het geneesmiddel; - geleverde hoeveelheid; - naam en adres van de leverancier en de ontvanger; - het partijnummer en in het geval van geneesmiddelen bedoeld in artikel 58 van Titel III van dit Deel, de in dit artikel voorziene unieke code. HOOFDSTUK II. - Verplichtingen inzake openbare dienstverlening

Art. 100.De aanvrager van een vergunning voor de groothandel die de activiteit bedoeld in artikel 12ter, tiende lid, van de wet op de geneesmiddelen, wenst uit te oefenen moet naast het voldoen aan de vereisten bedoeld in de artikelen 90 en 94, de streek opgeven die hij wenst te bedienen.

Art. 101.De houder van dergelijke vergunning, groothandelaar-verdeler genoemd, is bovendien tenminste verplicht : 1) voortdurend over een geneesmiddelenvoorraad te beschikken waarmee hij dagelijks en op gebruikelijke wijze kan voorzien in de behoeften van de streek die hij bedient.Die voorraad moet overeenstemmen enerzijds met twee-derde van het aantal geneesmiddelen die in België in de handel zijn en anderzijds met de gemiddelde waarde van de maandelijkse omzet van het vorig jaar per geneesmiddel; 2) de verbintenis aan te gaan deel te nemen aan een wachtrol die door de beroepsorganisaties van de groothandelaars-verdelers is bepaald voor de streek die hij bedient of door de Minister of zijn afgevaardigde indien deze beroepsorganisaties in gebreke blijven;3) de verbintenis aan te gaan de geneesmiddelen te leveren aan de personen gemachtigd om geneesmiddelen af te leveren aan het publiek van de streek die hij bedient;4) personeel, verkoop- en uitvoeringsdiensten alsmede vervoermiddelen in toereikend aantal te bezitten en ter beschikking te houden om te kunnen voorzien in de dagelijkse bevoorrading van de streek die hij bedient;5) alle nodige schikkingen te treffen om de in de handel gebrachte geneesmiddelen bij hoogdringendheid te kunnen leveren indien zulks vereist is en zo niet, uiterlijk binnen de 24 uur na de bestelling;6) alle nodige schikkingen te treffen om in voorkomend geval in zijn vervanging te voorzien door een andere groothandelaar-verdeler die op dezelfde wachtrol voorkomt;7) wanneer hij van wacht is, bestendig beschikbaar te zijn om geneesmiddelen te leveren aan de personen gemachtigd om geneesmiddelen af te leveren aan het publiek zoals bedoeld in artikel 3, § 2, van de wet op de geneesmiddelen evenals tenminste een levering aan huis te organiseren binnen de streek die hij bedient voor die personen. De groothandelaar-verdeler die de vergunning verkrijgt, heeft voor wat betreft de verplichtingen bedoeld in het eerste lid, 1), drie maand om te voldoen aan de verplichting te beschikken over een voorraad die overeenstemt met twee-derde van het aantal geneesmiddelen die in België in de handel zijn en één jaar om te voldoen aan de verplichting te beschikken over een voorraad die overeenstemt met de gemiddelde waarde van de maandelijkse omzet van het vorig jaar per geneesmiddel.

TITEL VIII. - Uitzonderingsbepalingen

Art. 102.§ 1. In toepassing van de artikelen 6quater, § 1, 1°) et 12bis, § 1, derde lid, van de wet op de geneesmiddelen, kan de houder van een vergunning bedoeld in artikel 74 van Titel VI van dit Deel op verzoek van een apotheker een magistrale bereiding uitvoeren en leveren op basis van een voorschrift voor een welbepaalde patiënt of op basis van een schriftelijk verzoek voor een groep patiënten van een voorschrijver voor zover aan de hierna volgende voorwaarden wordt voldaan : 1) het betreft volgende bereidingen : - homeopathische geneesmiddelen; - allergenen; - risicohoudende geneesmiddelen; - cefalosporinen en penicillines; - alle steriele bereidingen; - mengsels van gassen voor medicinaal gebruik met wisselende samenstelling en bestemd voor het testen van de longfunctie; 2) de houder van de vergunning beschikt over een vergunning voor die activiteit en beschikt over de adequate installaties en uitrusting voor de bereiding van de farmaceutische vorm van de uitbestede bereiding, die daartoe door de vergunninghouder gevalideerd zijn;3) de houder van de vergunning stelt een protocol op dat de onderrichtingen beschrijft ter verduidelijking van de te stellen handelingen, de te nemen voorzorgsmaatregelen en de uit te voeren controles.Dit protocol wordt ondertekend door de bevoegde persoon van de houder van de vergunning en bezorgd aan de apotheker die de uitbesteding heeft gevraagd. Het protocol vermeldt tevens de datum van de bereiding, de aanduiding van het type bereiding met opgave van de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling en de beschikbare gegevens inzake de vervaldatum; 4) voor de homeopathische geneesmiddelen, kan het protocol voorzien bij punt 3) vervangen worden door een algemeen protocol, in voorkomend geval opgesteld met verwijzing naar de Europese Farmacopee of, bij ontstentenis daarvan, naar de in de Lidstaten officieel in gebruik zijnde farmacopees.Dit protocol wordt ondertekend door de bevoegde persoon van de houder van de vergunning en wordt ter beschikking gehouden van de apotheker die de uitbesteding gevraagd heeft. Het algemeen protocol bepaalt dat de datum van de bereiding en de aanduiding van het type bereiding met opgave van de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling volgens de homeopathische traditie op de verpakking worden vermeld; deze gegevens inzake de samenstelling worden tevens vermeld op de bestelbon en/of de verzendnota; 5) de verpakking van de door de houder van de vergunning geleverde bereidingen vermeldt de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling, alsook het lotnummer van de bereiding. § 2. In toepassing van de artikelen 6quater, § 1, 1°) et 12bis, § 1, derde lid, van de wet op de geneesmiddelen, kan de houder van een vergunning bedoeld in artikel 74 van Titel VI van dit Deel op verzoek van een directeur van een erkende weefselbank of zijn afgevaardigde een bereiding uitvoeren en leveren op basis van een voorschrift voor een welbepaalde patiënt of op basis van een schriftelijk verzoek voor een groep patiënten van een voorschrijver voor zover aan de hierna volgende voorwaarden wordt voldaan : 1) het betreft geneesmiddelen voor somatische celtherapie;2) aan de vereisten bedoeld in § 1, 2), 3) en 5) is voldaan.

Art. 103.In toepassing van artikel 12bis, § 1, derde lid, van de wet op de geneesmiddelen kan een persoon gemachtigd geneesmiddelen af te leveren aan het publiek een geneesmiddel fractioneren hetzij op basis van een voorschrift of bestelbon van een dierenarts, hetzij op basis van een voorschrift voor een welbepaalde patiënt of op basis van een schriftelijk verzoek voor een groep patiënten van een voorschrijver, voor zover aan de hierna volgende voorwaarden is voldaan : - er bestaat geen adequate primaire verpakkingsgrootte van het geneesmiddel, vergund en in de handel in België, voor de duur van de behandeling waarvoor het voorgeschreven wordt; - er wordt uitsluitend van grotere verpakkingen naar kleinere verpakkingen overgegaan; - er wordt geen enkele wijziging aangebracht aan de eigenschappen van het geneesmiddel; - de farmaceutische vorm van het geneesmiddel wordt niet veranderd; - de uiterste gebruiksdatum vermeld op de verpakking wordt gerespecteerd.

Art. 104.In toepassing van artikel 12bis, § 1, derde lid, van de wet op de geneesmiddelen, kan de houder van een vergunning bedoeld in artikel 74 van Titel VI van dit Deel, op verzoek van een ziekenhuisapotheker, geneesmiddelen fractioneren en deze leveren op basis van een voorschrift voor een welbepaalde patiënt of op basis van een schriftelijk verzoek voor een groep patiënten van een voorschrijver voor zover aan de hierna volgende voorwaarden wordt voldaan : 1) de in artikel 103 gestelde vereisten inzake fractionering zijn vervuld;2) de geneesmiddelen zijn bestemd om in de vorm van eenheidsverpakkingen afgeleverd te worden ten behoeve van de behandeling van gehospitaliseerde patiënten;3) de houder van de vergunning beschikt over een vergunning voor die activiteit en beschikt over de adequate installaties en uitrusting voor de bereiding van de farmaceutische vorm van de uitbestede bereiding, die daartoe door vergunninghouder gevalideerd zijn;4) de houder van de vergunning stelt een protocol op dat de onderrichtingen beschrijft ter verduidelijking van de te stellen handelingen, de te nemen voorzorgsmaatregelen en de uit te voeren controles.Dit protocol wordt ondertekend door de bevoegde persoon van de houder van de vergunning en bezorgd aan de apotheker die de uitbesteding heeft gevraagd. Het protocol vermeldt tevens de datum van de fractionering, het type van fractionering, alsook de beschikbare gegevens inzake de vervaldatum; 5) de verpakking van de door de houder van de vergunning geleverde geneesmiddelen vermeldt de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling, alsook het lotnummer van de gefractioneerde geneesmiddelen.

Art. 105.In toepassing van artikel 6quater, § 1, 4°), van de wet op de geneesmiddelen, kan de persoon gemachtigd geneesmiddelen af te leveren aan het publiek op basis van een voorschrift voor een welbepaalde patiënt of, in het geval van de ziekenhuisapotheker, op basis van een schriftelijk verzoek voor een groep patiënten van een voorschrijver, vergezeld van een schriftelijke verklaring van de voorschrijver, hierna « artsenverklaring » genoemd, een geneesmiddel invoeren dat in het land van herkomst vergund is.

De in het eerste lid vermelde artsenverklaring wordt opgesteld volgens het model dat als bijlage VI bij dit besluit is gevoegd. Ze is maximaal één jaar geldig.

De persoon gemachtigd geneesmiddelen af te leveren aan het publiek die om de uitvoering van een voorschrift of van een schriftelijk verzoek werd verzocht overeenkomstig het bepaalde in het eerste lid kan een bepaalde hoeveelheid van het betrokken geneesmiddel invoeren, overeenstemmend met de duur van de behandeling van de patiënt, zoals aangegeven in de artsenverklaring.

Indien in uitvoering van de artikelen 7, 8 of 8bis van de wet op de geneesmiddelen om redenen van volksgezondheid ten aanzien van geneesmiddelen met eenzelfde kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling in actieve substanties en met eenzelfde farmaceutische vorm een verbod tot levering, een schorsing van aflevering of een schorsing of intrekking van de VHB geldt, kan geen toepassing gemaakt worden van de bepalingen van dit artikel.

Art. 106.§ 1. Een aanvraag tot uitvoering van een programma inzake het ter beschikking stellen van geneesmiddelen voor gebruik in schrijnende gevallen zoals bedoeld in artikel 83 van bovenvermelde Verordening (EG) Nr. 726/2004 en in artikel 6quater, § 1, 2°) van de wet op de geneesmiddelen dient gericht te worden aan de Minister of zijn afgevaardigde, vergezeld van het advies van een ethisch comité bedoeld in artikel 2, 4°, tweede lid van de wet van 7 mei 2004 inzake experimenten op de menselijke persoon waaruit blijkt dat het geneesmiddel voldoet aan de criteria om in aanmerking te komen voor gebruik in schrijnende gevallen. Iedere substantiële wijziging aan het programma dient conform dezelfde voorwaarden aangevraagd te worden.

Een substantiële wijziging is een wijziging aan het programma die de veiligheid of de fysieke en mentale integriteit van de patiënt betreft, het verloop van het programma betreft of de kwaliteit of de veiligheid van het geneesmiddel voor gebruik in schrijnende gevallen betreft.

De aanvraag tot uitvoering van het programma beschrijft onder andere de criteria volgens dewelke de patiënt(en) kan/kunnen worden opgenomen in het programma, de indicatie voor dewelke het geneesmiddel ter beschikking zal worden gesteld, de periode gedurende dewelke het programma zal lopen, de verdeling van de kosten voor transport en toediening alsook de modaliteiten volgens dewelke de niet-gebruikte geneesmiddelen zullen worden behandeld. De aanvrager stelt eveneens een standaarddocument van geïnformeerde toestemming op dat door de behandelende arts aan de patiënten die worden opgenomen in het programma zal worden voorgelegd. De aanvraag tot uitvoering van het programma bevat tevens de gegevens vermeldt in de gedetailleerde richtsnoeren aangaande geneesmiddelen voor gebruik in schrijnende gevallen, bekendgemaakt door de Europese Commissie in de « Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie », zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie en wordt overeenkomstig de in die gedetailleerde richtsnoeren vervatte formulieren ingediend.

De Minister of zijn afgevaardigde zendt de aanvraag door aan het Europees Bureau conform en op basis van de notificatieformulieren vastgelegd in de gedetailleerde richtsnoeren bedoeld in het vorige lid en vraagt, in voorkomend geval, in overleg met de aanvrager en het Europees Bureau, het advies van het CHMP. In het geval waarin een advies van het CHMP gevraagd werd, kan de aanvrager het geneesmiddel slechts voor gebruik in schrijnende gevallen ter beschikking stellen voor zover het CHMP een positief advies verstrekt heeft en overeenkomstig alle daarin vervatte modaliteiten en voorwaarden. In de andere gevallen kan de aanvrager, behalve in geval van bezwaar van de Minister of zijn afgevaardigde binnen de 2 weken na de aanvraag, de ter beschikkingstelling van het geneesmiddel voor gebruik in schrijnende gevallen uitvoeren. De Minister of zijn afgevaardigde kan eisen dat de modaliteiten van het programma aangepast worden. § 2. Bij uitzondering kan, in dringende gevallen gemotiveerd door het feit dat, zonder aangepaste behandeling, men kan verwachten dat de dood van de patiënt op korte termijn zal plaatsvinden of dat het risico van de gevolgen te wijten aan de afwezigheid van behandeling groter zullen zijn dan het risico van de gevolgen te wijten aan het opstarten van de behandeling voorgesteld in het kader van het ter beschikking stellen van geneesmiddelen in schrijnende gevallen, afgeweken worden van bovenvermelde bepalingen, onverminderd de toepassing van de wet van 22 augustus 2002 betreffende de rechten van de patiënten.

In ieder geval meldt de aanvrager in deze gevallen de toepassing van een het ter beschikking stellen van geneesmiddelen in schrijnende gevallen aan de Minister of zijn afgevaardigde en aan een ethisch comité bedoeld in artikel 2, 4°, tweede lid, van de wet van 7 mei 2004 inzake experimenten op de menselijke persoon; deze notificatie is vergezeld van de elementen die de dringendheid motiveren. § 3. De etikettering van geneesmiddelen voor gebruik in schrijnende gevallen moet minstens voldoen aan de bepalingen van artikel 20, f), van het koninklijk besluit van 30 juni 2004 houdende uitvoeringsmaatregelen van de wet van 7 mei 2004 inzake experimenten op de menselijke persoon. Bovendien moet de buitenverpakking van geneesmiddelen die aan artsen worden ter beschikking gesteld in het kader van de uitvoering van programma's inzake het ter beschikking stellen van geneesmiddelen voor gebruik in schrijnende gevallen de vermelding « compassionate use - mag niet worden verkocht » of een andere vermelding met een gelijkaardige betekenis dragen.

Het geneesmiddel dat het voorwerp is van zo'n programma mag niet worden verkocht aan de patiënten opgenomen in dit programma en dit gedurende de duur van het programma vastgelegd door de uitvoerder van het programma overeenkomstig § 1, derde lid, van dit artikel. § 4. De uitvoerder van een programma inzake het ter beschikking stellen van geneesmiddelen voor gebruik in schrijnende gevallen brengt de arts die de aanvraag heeft gedaan op de hoogte van het bestaan of het opzetten van het programma en zijn toepassingsvoorwaarden. § 5. De uitvoerder van een programma inzake het ter beschikking stellen van geneesmiddelen voor gebruik in schrijnende gevallen bewaart een kopie van de documenten met het oog op het nazicht van de naleving van de bepalingen van de §§ 1 tot en met 4 van dit artikel.

Deze documenten worden gedurende 10 jaar bewaard.

Art. 107.§ 1. Indien een programma inzake het ter beschikking stellen van geneesmiddelen voor gebruik in schrijnende gevallen werd opgezet conform de bepalingen van artikel 106, kan een arts een aanvraag indienen bij de uitvoerder ervan teneinde één of meerdere van zijn patiënten te laten opnemen in dat programma. § 2. De behandelende arts richt per patiënt een schriftelijke aanvraag aan de uitvoerder van het programma.

Bij deze aanvraag verklaart hij : - zich ervan bewust te zijn persoonlijk de verantwoordelijkheid op zich te nemen van het gebruik van een (nog) niet vergund geneesmiddel; - dat de ziekte waarvoor het geneesmiddel zal worden toegediend hetzij een chronische ziekte is, hetzij een ziekte is die de gezondheid ondermijnt, hetzij een levensbedreigende ziekte is, en dat de ziekte niet op een bevredigende wijze kan behandeld worden met een geneesmiddel dat in België in de handel is en dat vergund is voor die aandoening; de behandelende arts geeft een beschrijving van de ziekte; - dat hij de betrokken patiënt of zijn vertegenwoordiger op duidelijke en volledige wijze zal informeren overeenkomstig de wet van 22 augustus 2002 betreffende de rechten van de patiënten inzake alle modaliteiten van het programma; - dat hij zo spoedig mogelijk en ten laatste voor het begin van de behandeling met het betrokken geneesmiddel in het kader van het programma inzake het ter beschikking stellen van geneesmiddelen voor gebruik in schrijnende gevallen met behulp van het standaarddocument van geïnformeerde toestemming zoals bedoeld in artikel 106, § 1, de schriftelijke toestemming van de patiënt of zijn vertegenwoordiger conform de bepalingen bedoeld in § 5 van dit artikel zal verzoeken inzake de deelname aan het programma. § 3. De uitvoerder van het programma verifieert voor iedere individuele aanvraag die hem wordt toegestuurd door de behandelende arts conform § 2 van dit artikel, de conformiteit met het programma zoals bedoeld in artikel 106, § 1, derde lid. Hij deelt de behandelende arts zo spoedig mogelijk zijn beslissing mee om de patiënt bedoeld in zijn aanvraag ingediend overeenkomstig de bepalingen van de §§ 1 en 2 van dit artikel al dan niet te aanvaarden in het kader van het programma. In geval van weigering worden de redenen hiertoe opgegeven.

Hij bewaart eveneens een kopie van de documenten die attesteren dat de behandelende arts de verplichtingen bedoeld in § 2 van dit artikel heeft gerespecteerd. Deze documenten worden gedurende tien jaar bewaard. § 4. Indien de beslissing van de uitvoerder van het programma positief is, stelt hij het geneesmiddel ter beschikking van de behandelende arts overeenkomstig de door hem vastgelegde modaliteiten die meegedeeld werden aan de behandelende arts. § 5. De behandelende arts verkrijgt de schriftelijke toestemming van de patiënt of zijn vertegenwoordiger overeenkomstig de bepalingen van bovenvermelde wet van 22 augustus 2002 zo spoedig mogelijk en ten laatste voor het begin van de behandeling met het betrokken geneesmiddel in het kader van het programma inzake het ter beschikking stellen van geneesmiddelen voor gebruik in schrijnende gevallen.

De behandelende arts bewaart een kopie van de documenten met het oog op het nazicht van de naleving van de bepalingen van § 2 van dit artikel en deze paragraaf. Deze documenten worden gedurende 10 jaar bewaard.

Art. 108.§ 1. De houder van een VHB van een geneesmiddel kan op verzoek van een arts of op eigen initiatief een medisch noodprogramma opzetten voor een geneesmiddel dat onder de voorwaarden kan vallen bedoeld in artikel 6quater, § 1, 3), van de wet op de geneesmiddelen.

Iedere substantiële wijziging aan het programma dient conform dezelfde voorwaarden aangevraagd te worden.

Een substantiële wijziging is een wijziging aan het programma die de veiligheid of de fysieke en mentale integriteit van de patiënt betreft, het verloop van het programma betreft of de kwaliteit of de veiligheid van het betrokken geneesmiddel betreft.

Dit programma beschrijft onder andere de criteria volgens dewelke de patiënt(en) kunnen worden opgenomen, de indicatie voor dewelke het geneesmiddel ter beschikking zal worden gesteld, de periode gedurende dewelke het programma zal lopen, de verdeling van de kosten voor transport en toediening alsook de modaliteiten volgens dewelke de niet-gebruikte geneesmiddelen zullen worden behandeld. De houder van de VHB stelt eveneens een standaarddocument van geïnformeerde toestemming op dat door de behandelende arts aan de patiënten die worden opgenomen in het programma zal worden voorgelegd. De houder van de VHB heeft de mogelijkheid om het programma te herzien indien nieuwe wetenschappelijke gegevens desbetreffend bekend worden. § 2. Alvorens het programma uit te voeren, geeft de houder van de VHB van het betrokken geneesmiddel kennis van zijn intentie om een dergelijk programma op te zetten aan de Minister of zijn afgevaardigde alsook aan een ethisch comité bedoeld in artikel 2, 4°, tweede lid, van de wet van 7 mei 2004 inzake experimenten op de menselijke persoon, vergezeld van de inlichtingen bedoeld in § 1. Hij deelt eveneens aan de Minister of zijn afgevaardigde mee aan welk ethisch comité hij kennis gegeven heeft.

Behoudens bezwaren binnen de 2 weken na deze kennisgeving, hetzij van het ethisch comité bedoeld in artikel 2, 4°, tweede lid van de wet van 7 mei 2004 inzake experimenten op de menselijke persoon, hetzij van de Minister of zijn afgevaardigde, kan de houder van de VHB van het betrokken geneesmiddel het programma uitvoeren. Deze termijn is niet van toepassing voor de gevallen waarin het programma een indicatie betreft waarvoor een VHB werd verleend maar het geneesmiddel nog niet in de handel is gebracht met die indicatie. De Minister of zijn afgevaardigde kan eisen dat de modaliteiten van het programma aangepast worden. § 3. Bij uitzondering kan, in dringende gevallen gemotiveerd door het feit dat, zonder aangepaste behandeling, men kan verwachten dat de dood van de patiënt op korte termijn zal plaatsvinden of dat het risico van de gevolgen te wijten aan de afwezigheid van behandeling groter zullen zijn dan het risico van de gevolgen te wijten aan het opstarten van de behandeling voorgesteld in het kader van het betrokken medisch noodprogramma, afgeweken worden van bovenvermelde bepalingen, onverminderd de toepassing van bovenvermelde wet van 22 augustus 2002.

In elk van deze gevallen meldt de houder van de VHB de toepassing van een medisch noodprogramma aan de Minister of zijn afgevaardigde en aan een ethisch comité bedoeld in artikel 2, 4°, tweede lid, van de wet van 7 mei 2004 inzake experimenten op de menselijke persoon; deze notificatie is vergezeld van de elementen die de dringendheid motiveren. § 4. De etikettering van geneesmiddelen bestemd voor gebruik in het kader van een medisch noodprogramma moet ofwel conform zijn met de etikettering van het geneesmiddel zoals het in de handel gebracht wordt ofwel minstens voldoen aan de bepalingen van artikel 20, f), van het koninklijk besluit van 30 juni 2004 houdende uitvoeringsmaatregelen van de wet van 7 mei 2004 inzake experimenten op de menselijke persoon. Bovendien moet de buitenverpakking van geneesmiddelen die aan artsen worden ter beschikking gesteld in het kader van de uitvoering van medische noodprogramma's de vermelding « MNP- mag niet worden verkocht » of een andere vermelding met een gelijkaardige betekenis dragen.

Het geneesmiddel dat het voorwerp is van zo'n programma mag niet worden verkocht aan de patiënten opgenomen in dit programma en dit gedurende de duur van het programma vastgelegd door de uitvoerder van het programma overeenkomstig § 1, derde lid van dit artikel. § 5. De houder van de VHB van het betrokken geneesmiddel brengt de arts die de aanvraag heeft gedaan op de hoogte van het bestaan of het opzetten van het medisch noodprogramma en zijn toepassingsvoorwaarden. § 6. De houder van de VHB van het betrokken geneesmiddel bewaart een kopie van de documenten met het oog op het nazicht van de naleving van de bepalingen van de bovenvermelde §§ 1 tot en met 5. Deze documenten worden gedurende 10 jaar bewaard.

Art. 109.§ 1. Indien een medisch noodprogramma werd opgezet conform de bepalingen van artikel 108, kan een arts een aanvraag indienen bij de houder van de VHB van het betrokken geneesmiddel teneinde één of meerdere van zijn patiënten te laten opnemen in dat programma. § 2. De behandelende arts richt per patiënt een schriftelijke aanvraag aan de houder van de VHB. Bij deze aanvraag verklaart hij : - zich ervan bewust te zijn persoonlijk de verantwoordelijkheid op zich te nemen voor een (nog) niet vergunde toepassing van het betrokken geneesmiddel of voor een nog niet in de handel zijnde toepassing van het geneesmiddel met de betrokken indicatie; - dat de ziekte waarvoor het geneesmiddel zal worden toegediend hetzij een chronische ziekte is, hetzij een ziekte is die de gezondheid ondermijnt, hetzij een levensbedreigende ziekte is, en dat de ziekte niet op een bevredigende wijze kan behandeld worden met een geneesmiddel dat in België in de handel is en dat vergund is voor die aandoening; de behandelende arts geeft een beschrijving van de ziekte; - dat hij de betrokken patiënt of zijn vertegenwoordiger op duidelijke en volledige wijze zal informeren overeenkomstig de wet van 22 augustus 2002 betreffende de rechten van de patiënten inzake alle modaliteiten van het medisch noodprogramma; - dat hij zo spoedig mogelijk en ten laatste voor het begin van de behandeling met het betrokken geneesmiddel in het kader van het medisch noodprogramma met behulp van het standaarddocument van geïnformeerde schriftelijke toestemming zoals bedoeld in artikel 108, § 1, de schriftelijke toestemming van de patiënt of zijn vertegenwoordiger conform de bepalingen bedoeld in § 5 van dit artikel zal verzoeken inzake de deelname aan het medisch noodprogramma. § 3. De houder van de VHB verifieert voor iedere individuele aanvraag die hem wordt toegestuurd door de behandelende arts conform § 2 van dit artikel, de conformiteit met het programma zoals bedoeld in artikel 108, § 1, derde lid. Hij deelt de behandelende arts zo spoedig mogelijk zijn beslissing mee om de patiënt bedoeld in zijn aanvraag ingediend overeenkomstig de bepalingen van de §§ 1 en 2, van dit artikel al dan niet te aanvaarden in het kader van het medisch noodprogramma. In geval van weigering worden de redenen hiertoe opgegeven.

Hij bewaart eveneens een kopie van de documenten die attesteren dat de behandelende arts de verplichtingen bedoeld in artikel 6quater, § 1, 3), laatste lid van de wet op de geneesmiddelen en in § 2 van dit artikel heeft gerespecteerd. Deze documenten worden gedurende tien jaar bewaard. § 4. Indien de beslissing van de houder van de VHB van het betrokken geneesmiddel positief is, stelt hij het geneesmiddel ter beschikking van de behandelende arts overeenkomstig de door hem vastgelegde modaliteiten die meegedeeld werden aan de behandelende arts. § 5. De behandelende arts verkrijgt de schriftelijke toestemming van de patiënt of zijn vertegenwoordiger conform de bepalingen van de bovenvermelde wet van 22 augustus 2002 zo spoedig mogelijk en ten laatste voor het begin van de behandeling met het betrokken geneesmiddel in het kader van het medisch noodprogramma.

De behandelende arts bewaart een kopie van de documenten met het oog op het nazicht van de naleving van de bepalingen van § 2 en deze paragraaf. Deze documenten worden gedurende 10 jaar bewaard.

Art. 110.Indien de Minister in toepassing van artikel 6quater, § 1, 5°), van de wet op de geneesmiddelen tijdelijk toestemming verleent voor de distributie van niet vergunde geneesmiddelen, zijn de houders van een VHB, de fabrikanten en de beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg bedoeld in het koninklijk besluit nr. 78 van 10 november 1967 betreffende de uitoefening van de gezondheidszorgberoepen niet verantwoordelijk voor de beslissing van het gebruik van een geneesmiddel buiten zijn vergunde indicatiegebieden of voor het gebruik van een niet-vergund geneesmiddel, indien het gebruik ervan wordt aanbevolen of vereist door de Minister om de vermeende of geconstateerde verspreiding van ziekteverwekkers, gifstoffen, chemische agentia of nucleaire straling die schade kunnen veroorzaken, tegen te gaan. Dit is van toepassing ongeacht het feit of er al dan niet een VHB werd verleend in een andere lidstaat, door de Europese Commissie of op nationaal vlak.

Het vorige lid is niet van toepassing op de aansprakelijkheid voor producten met gebreken zoals vastgelegd in de wet van 25 februari 1991 betreffende de aansprakelijkheid voor producten met gebreken.

Indien de Minister toepassing maakt van artikel 6quater, § 1, 5°), van de wet op de geneesmiddelen legt hij de voorwaarden inzake de verdeling van deze geneesmiddelen vast en bepaalt eventueel welke de te nemen voorzorgsmaatregelen zijn

Art. 111.§ 1. Met het oog op het verlenen van een VHB in toepassing van de bepalingen van artikel 6, § 1, vijftiende lid, van de wet op de geneesmiddelen : - brengt de Minister of zijn afgevaardigde de houder van de VHB in de Lidstaat waar het geneesmiddel vergund is op de hoogte van het voorstel om een VHB te verlenen krachtens bovenvermelde bepalingen van de wet op de geneesmiddelen voor het betrokken geneesmiddel; - verzoekt de Minister of zijn afgevaardigde de bevoegde instantie van de Lidstaat waar het geneesmiddel vergund is om een kopie van het beoordelingsrapport bedoeld in artikel 6, § 1quinquies, tweede lid, van de wet op de geneesmiddelen en van de geldende VHB van het betrokken geneesmiddel in die Lidstaat. § 2. De Minister of zijn afgevaardigde brengt de Europese Commissie op de hoogte van alle VHB's verleend krachtens artikel 6, § 1, vijftiende lid, van de wet op de geneesmiddelen alsook van alle gevallen waarin deze VHB's worden ingetrokken, met vermelding van de naam of handelsnaam en adres of maatschappelijke zetel van de houder van de betrokken VHB. TITEL IX. - Toezicht en sancties

Art. 112.§ 1. De personen bedoeld in artikel 14, § 1, van de wet op de geneesmiddelen oefenen de hun in die bepaling opgedragen taak uit door middel van herhaalde en zo nodig onaangekondigde inspecties.

Indien monsters worden genomen worden deze ter controle voorgelegd hetzij aan een door de Minister of door een andere lidstaat erkend laboratorium hetzij aan een officieel voor geneesmiddelencontroles erkend laboratorium. De monsters worden genomen overeenkomstig de bepalingen van het koninklijk besluit van 25 januari 1966 betreffende de wijze waarop en de voorwaarden waaronder de monsters van geneesmiddelen en van sommige andere stoffen worden genomen. § 2. De houder van een VHB moet gedurende de termijn bedoeld in artikel 86, § 3, van Titel VI van dit Deel steeds een kopie van de controleverslagen ondertekend door de bevoegde persoon met het detail van de aangewende analysemethodes, alsook monsters zoals bedoeld in dat artikel op verzoek van het FAGG onmiddellijk kunnen overmaken voor ieder geneesmiddel dat hij in de handel brengt.

Art. 113.§ 1. Indien de geneesmiddelen bedorven, ontaard, vervallen, vervalst, nagemaakt of niet conform de bepalingen van de wet op de geneesmiddelen of haar uitvoeringsbesluiten worden bevonden of in de gevallen waarin op grond van de artikelen 7, 8 of 8bis, van de wet op de geneesmiddelen maatregelen worden genomen, is diegene die ze in de handel gebracht heeft verplicht binnen de termijn aangegeven in de kennisgeving van de vaststelling en uiterlijk binnen één maand na deze kennisgeving, op eigen kosten, de geneesmiddelen of de betrokken partij geneesmiddelen uit de handel te nemen en ze ter beschikking van het FAGG te houden. Hij kan zich niet verzetten tegen hun onmiddellijke weghaling door de personen bedoeld in artikel 14, § 1, van de wet op de geneesmiddelen. § 2. De houder van een VHB die een beslissing genomen op basis van de artikelen 7, 8, of 8bis, van de wet op de geneesmiddelen, moet uitvoeren is verplicht om onverwijld het FAGG op de hoogte te brengen van elke stap die door hem ondernomen is om het in de handel te brengen van het betrokken geneesmiddel op te schorten of het betrokken geneesmiddel uit de handel te nemen onder opgave van de redenen van elke stap die betrekking heeft op de werkzaamheid van het geneesmiddel of op de bescherming van de volksgezondheid. Het FAGG stelt het Europees Bureau hiervan in kennis. § 3. Indien de houder van een VHB tijdelijk of definitief het in de handel brengen van het betrokken geneesmiddel stopzet, geeft hij bij de melding zoals voorzien in artikel 6, § 1sexies, van de wet op de geneesmiddelen daartoe de redenen aan. Indien deze stopzetting een probleem voor de volksgezondheid kan opleveren, maakt het FAGG deze informatie bekend op haar website.

Art. 114.Het toezicht op de naleving van de bepalingen van artikel 12bis van de wet op de geneesmiddelen en de bepalingen van dit besluit en meer in het bijzonder van artikel 81 van Titel VI van dit Deel, kan eveneens worden verricht op verzoek van de bevoegde instantie van een andere Lidstaat, de Europese Commissie of het Europees Bureau, ook indien de fabrikant in een derde land gevestigd is.

Voor het verkrijgen van een certificaat van goede fabricagepraktijk zoals bedoeld in artikel 81, en meer in het bijzonder in het geval van de vervaardiging van actieve substanties die als grondstof gebruikt worden, kan de inspectie tevens verricht worden op uitdrukkelijk verzoek van de fabrikant.

Art. 115.De personen bedoeld in artikel 14, § 1, van de wet op de geneesmiddelen delen de inhoud van het verslag opgesteld overeenkomstig artikel 82 van Titel VI van dit Deel en in verband met de naleving van de bepalingen van artikel 81 mee aan de aanvrager of aan de vergunninghouder. Dit geldt eveneens indien de inspectie het toezicht op de naleving betreft van de bepalingen van de Titel V en VII van dit Deel.

Art. 116.Indien de inspectie het toezicht op de naleving van de bepalingen van artikel 81 betreft, wordt een certificaat van goede fabricagepraktijk verleend indien de inspectie leidt tot de conclusie dat de in dat artikel bedoelde beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen nageleefd worden.

De Minister of zijn afgevaardigde neemt een beslissing inzake de aanvraag voor een certificaat binnen de 90 dagen te rekenen vanaf de laatste dag van de inspectie.

Deze bepalingen zijn eveneens van toepassing indien de inspectie wordt uitgevoerd in het kader van de procedure voor het verkrijgen van een certificaat van overeenstemming met de monografieën van de Europese Farmacopee.

Deze certificaten worden verleend overeenkomstig de gedetailleerde richtsnoeren bekend gemaakt door de Europese Commissie in de « Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie », zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie.

Art. 117.Op verzoek van de bevoegde instantie van een andere lidstaat deelt het FAGG de inspectieverslagen bedoeld in artikel 115 mee aan deze instantie.

De conclusies getrokken in inspectieverslagen opgesteld door de bevoegde instanties van andere Lidstaten worden erkend.

Indien in uitzonderlijke omstandigheden om redenen van bescherming van de volksgezondheid, de Minister of zijn afgevaardigde van oordeel is dat hij de conclusies getrokken in inspectieverslagen bedoeld in het tweede lid niet kan aanvaarden, stelt hij de Europese Commissie en het Europees Bureau hiervan in kennis.

Art. 118.Op verzoek certificeert de Minister of zijn afgevaardigde dat de fabrikant de normen voor goede fabricagepraktijk volgt zoals bedoeld in Titel VI van dit Deel.

Deze certificaten worden verleend conform de geldende administratieve voorschriften van de Wereldgezondheidsorganisatie. Ze hebben een geldigheidsduur van twee jaar.

Art. 119.Met het oog op uitvoer, certificeert de Minister of zijn afgevaardigde op aanvraag dat het geneesmiddel bestemd voor uitvoer vervaardigd werd conform de normen voor goede fabricagepraktijk.

In geval van uitvoer van een geneesmiddel waarvoor in België een VHB is verleend, verstrekt het FAGG samen met het uitvoercertificaat eveneens een goedgekeurde SKP zoals bedoeld in artikel 6, § 1quinquies, eerste lid, van de wet op de geneesmiddelen.

Deze certificaten worden verleend conform de geldende administratieve voorschriften van de Wereldgezondheidsorganisatie.

Art. 120.§ 1. In toepassing van artikel 12bis, § 2, van de wet op de geneesmiddelen kan een geneesmiddel waarvoor geen VHB is verleend in België uitgevoerd worden, mits het bekomen van een uitvoerdeclaratie verleend door de Minister of zijn afgevaardigde. Een aanvraag voor het bekomen van een uitvoerdeclaratie bevat volgende documenten en gegevens : - naam, farmaceutische vorm en volledige kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling van het betrokken geneesmiddel; - een certificaat van goede fabricagepraktijk zoals bedoeld in artikel 116 verleend door de bevoegde instanties van een andere lidstaat of een derde land waarmee de Europese Gemeenschap passende afspraken heeft gemaakt om te waarborgen dat de fabrikant van het geneesmiddel normen voor goede fabricagepraktijk volgt die tenminste gelijkwaardig zijn aan die welke in het Gemeenschapsrecht zijn vastgelegd; - een kopie van de vergunning voor vervaardiging voor de farmaceutische vorm van het betrokken geneesmiddel; - contractuele modaliteiten met alle tussenkomende partijen betrokken bij het in de handel brengen van het betrokken geneesmiddel; - indien de aanvrager de fabrikant is van het betrokken geneesmiddel, een verklaring waarin wordt uiteengezet waarom een dergelijke VHB niet beschikbaar is; - een verklaring van de fabrikant waarin wordt uiteengezet dat de farmaceutische vorm van het betrokken geneesmiddel zal vervaardigd worden overeenkomstig de specificaties van de Europese Farmacopee of een andere officiële farmacopee die overeenstemt met de actuele kennis; - indien het betrokken geneesmiddel een geneesmiddel is zoals bedoeld in § 2 waarvoor een vergunning, een prekwalificatie of een positief advies werd verleend : een kopie van deze vergunning, prekwalificatie of positief advies.

Het chemisch-farmaceutisch dossier conform bijlage I van dit besluit dient regelmatig te worden bijgewerkt en ter beschikking te worden gehouden van het FAGG. Op vraag van het FAGG, moet de houder van de uitvoerdeclaratie onmiddellijk het bijgewerkte chemisch-farmaceutisch dossier overmaken.

Op de buitenverpakking en op de primaire verpakking van deze geneesmiddelen moet bovendien indien het geneesmiddel niet vervaardigd werd in België, het land van herkomst waar het geneesmiddel vervaardigd werd alsook de naam van die fabrikant worden vermeld.

De Minister of zijn afgevaardigde deelt zijn beslissing aan de aanvrager mee binnen een termijn van 60 dagen na indiening van een geldige aanvraag. De Minister of zijn afgevaardigde kan eisen dat de aanvrager nadere inlichtingen verschaft over de in het eerste lid bedoelde documenten en gegevens. In dit geval wordt de termijn van 60 dagen opgeschort totdat de gevraagde inlichtingen verstrekt worden.

De uitvoerdeclaratie is geldig voor 5 jaar. § 2. De uitvoer van geneesmiddelen die een actieve substantie of een combinatie van actieve substanties bevatten die niet opgenomen is in : - hetzij een in België of in een andere lidstaat vergund geneesmiddel; - hetzij een in een Staat waarmee de Europese Gemeenschap passende afspraken heeft gemaakt om te waarborgen dat de fabrikant van het betrokken geneesmiddel normen voor goede fabricagepraktijken volgt die tenminste gelijkwaardig zijn aan die welke in Titel VI van dit Deel worden vastgelegd, vergund geneesmiddel; - hetzij een in een Staat die deel uitmaakt van de « International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) », vergund geneesmiddel; - hetzij een geneesmiddel waarvoor een prekwalificatie verleend werd door de Wereldgezondheidsorganisatie; - hetzij een geneesmiddel waarvoor een positief advies verstrekt werd door het Europees Bureau overeenkomstig artikel 58 van bovenvermelde Verordening (EG) nr. 726/2004, is niet toegelaten tenzij een vergunning, prekwalificatie of positief advies zoals hierboven bedoeld bekomen wordt voor het betrokken geneesmiddel. § 3. Indien in uitvoering van de artikelen 7, 8 of 8bis, van de wet op de geneesmiddelen om redenen van bescherming van de volksgezondheid ten aanzien van geneesmiddelen met eenzelfde kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling in actieve substanties en met eenzelfde farmaceutische vorm een verbod tot levering, een schorsing van aflevering of een schorsing of intrekking van de VHB geldt, is de uitvoer niet toegelaten. § 4. De Minister of zijn afgevaardigde kan de uitvoerdeclaratie schorsen, intrekken of wijzigen op basis van de redenen bepaald in artikel 8bis van de wet op de geneesmiddelen met inachtneming van de bepalingen van artikel 121, § 1.

Art. 121.§ 1. De intentie tot schorsing, intrekking of wijziging van een VHB zoals bedoeld in artikel 8bis van de wet op de geneesmiddelen, wordt ter kennis gebracht van de houder van de VHB, die over een termijn van één maand beschikt om de Minister of zijn afgevaardigde een memorie voor te leggen met de argumenten die hij kan doen gelden of om zijn verzoek in te dienen om gehoord te worden. Bij ontstentenis, wordt de beslissing definitief na het verstrijken van deze termijn.

De Minister of zijn afgevaardigde neemt een beslissing binnen de twee maanden na het indienen van de memorie of nadat de houder van de VHB gehoord werd, op advies van de betrokken Commissie bedoeld in artikel 122, § 1, van Titel X van dit Deel en deelt zijn beslissing mee aan de houder van de VHB. De houder van de VHB is verplicht het geneesmiddel uit de handel te nemen overeenkomstig de bepalingen van artikel 113. § 2. Het toezicht op de naleving van de bepalingen van artikel 6, § 1ter, vierde en vijfde lid, van de wet op de geneesmiddelen gebeurt overeenkomstig de gedetailleerde richtsnoeren bekendgemaakt door de Europese Commissie in de « Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie », zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie.

TITEL X. - Administratieve structuur en werking HOOFDSTUK I. - Administratieve structuur

Art. 122.§ 1. Binnen het FAGG worden de volgende Commissies opgericht in het kader van het verlenen van een VHB of van een registratie, bevoegd voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik, of voor geneesmiddelen voor menselijk én diergeneeskundig gebruik : - een Commissie voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik, hierna CGH genoemd; - een Commissie voor homeopathische geneesmiddelen voor menselijk én diergeneeskundig gebruik, hierna HCG genoemd; - een Commissie voor kruidengeneesmiddelen voor menselijk gebruik, hierna CKG genoemd. § 2. Binnen het FAGG wordt een Commissie voor Advies opgericht in het kader van het verlenen van een vergunning voor het vervaardigen, het invoeren, het uitvoeren, en/of de groothandel van geneesmiddelen voor menselijk én diergeneeskundig gebruik.

Art. 123.§ 1. Elk van deze Commissies wordt bijgestaan door een secretariaat dat wordt waargenomen door personeelsleden van het FAGG, aangewezen door de Minister of zijn afgevaardigde. Zij kunnen worden bijgestaan door andere personeelsleden van het FAGG. § 2. Het secretariaat is belast met het ondersteunen op technisch en administratief gebied van de betrokken Commissies. In samenwerking met de voorzitter van de betrokken Commissie staat het in voor de werking van de betrokken Commissie en waakt het erover dat de termijnen die haar toebedeeld worden voor het verstrekken van advies, nageleefd worden. Het secretariaat is tevens belast met het vervullen van de opdrachten bedoeld in artikel 19quater van de wet op de geneesmiddelen.

Art. 124.§ 1. De Commissies bedoeld in artikel 122, § 1, zijn elk samengesteld uit een voorzitter, een ondervoorzitter en tien andere leden door Ons benoemd. § 2. Iedere Commissie bedoeld in § 1 kan bij coöptatie maximaal vier bijkomende leden benoemen bij gebrek aan vertegenwoordiging of in geval van onvoldoende vertegenwoordiging van een voor de samenstelling van die Commissie geschikte discipline zoals bedoeld in de artikelen 125, 126 of 127.

De leden en gecoöpteerde leden worden gekozen op grond van hun specifieke wetenschappelijke bekwaamheid en deskundigheid.

Art. 125.De leden alsook de gecoöpteerde leden van de CGH worden gekozen in functie van hun kwalificatie in de volgende disciplines : - toxicologie; - farmacologie; - klinische geneeskunde; - analyse van geneesmiddelen; - galenische farmacie; - farmacognosie.

Art. 126.De leden alsook de gecoöpteerde leden van de HCG worden gekozen in functie van hun kwalificatie in de volgende disciplines : - toxicologie; - homeopathische geneeskunde; - analyse van geneesmiddelen; - farmacognosie; - microbiologie.

Art. 127.De leden alsook de gecoöpteerde leden van de CKG worden gekozen in functie van hun kwalificatie in de volgende disciplines : - toxicologie; - farmacologie; - klinische en traditionele geneeskunde; - analyse van geneesmiddelen; - farmacognosie; - galenische farmacie.

Art. 128.De Commissie van Advies is samengesteld uit de volgende leden door Ons benoemd : - een voorzitter voorgedragen door de Minister die de Justitie onder zijn bevoegdheid heeft uit de magistraten of eremagistraten van de Rechterlijke Orde; - de Administrateur-generaal van het FAGG of zijn afgevaardigde; - een personeelslid dat tot het Rijksinstituut voor ziekte- en invaliditeitsverzekering behoort, voorgedragen door de Minister die de Sociale Zaken onder zijn bevoegdheid heeft; - twee personeelsleden die tot het FAGG behoren, voorgedragen door de Administrateur-generaal van het FAGG; - een personeelslid dat tot het WIV behoort, voorgedragen door de Minister; - een personeelslid dat tot het CODA behoort, voorgedragen door de Minister; - zes fabrikanten, invoerders, uitvoerders van of groothandelaars in geneesmiddelen, die de verschillende beroepswerkzaamheden vertegenwoordigen en gekozen worden op de door de meest representatieve beroepsorganisaties voorgestelde dubbele lijsten; - twee bevoegde personen zoals bedoeld in artikel 86 van Titel VI van dit Deel of in artikel 211 van Titel VI van Deel II, twee apothekers van een voor het publiek opengestelde apotheek en twee ziekenhuisapothekers die gekozen worden op de door de meest representatieve beroepsorganisaties voorgestelde dubbele lijsten; - twee personen, die bijzonder ervaren zijn in de fabricage en de bereiding van sera en vaccins die gekozen worden op de door de meest representatieve beroepsorganisaties voorgestelde dubbele lijsten; - een directeur van een erkend laboratorium die gekozen wordt op de door de meest representatieve beroepsorganisaties voorgestelde dubbele lijsten; - twee personeelsleden van de Federale Overheidsdienst Economie, K.M.O., Middenstand en Energie, voorgedragen door de Minister die de Economische Zaken onder zijn bevoegdheid heeft.

Er zijn evenveel plaatsvervangende als werkende leden. De plaatsvervangende leden worden onder dezelfde voorwaarden benoemd als de werkende leden.

Art. 129.§ 1. In de CGH zijn bovendien van rechtswege lid met raadgevende stem : - de Administrateur-generaal van het FAGG of zijn afgevaardigde; - de Directeur van het WIV of zijn afgevaardigde; - de Directeur-generaal van het Federaal Agentschap voor Nucleaire Controle of zijn afgevaardigde, wanneer het advies een geneesmiddel betreft op basis van radio-isotopen of een geneesmiddel dat met ioniserende stralingen werd behandeld; - de gedelegeerd bestuurder van het Rijksinstituut voor Ziekte- en Invaliditeitsverzekering of zijn afgevaardigde. § 2. In de HCG zijn bovendien van rechtswege lid met raadgevende stem : - de Administrateur-generaal van het FAGG of zijn afgevaardigde; - de Directeur van het WIV, of zijn afgevaardigde; - de Voorzitter van de Farmacopeecommissie of zijn afgevaardigde. § 3. In de CKG zijn bovendien van rechtswege lid met raadgevende stem : - de Administrateur-generaal van het FAGG of zijn afgevaardigde; - de Directeur van het WIV, of zijn afgevaardigde.

Art. 130.§ 1. Iedere Commissie bedoeld in artikel 122, § 1, kan voor de coördinatie van haar taken een Bureau oprichten. Het Bureau is samengesteld uit de voorzitter van de betrokken Commissie, de ondervoorzitter, twee van haar leden en tenminste één van de leden van haar secretariaat. Het Bureau kan ter ondersteuning van de uitoefening van haar taken één of meerdere leden of deskundigen bedoeld in artikel 131 uitnodigen. § 2. Iedere Commissie bedoeld in § 1 kan bovendien wetenschappelijke werkgroepen oprichten met het oog op de voorbereiding van het geven van haar advies. Deze werkgroepen kunnen samengesteld zijn uit leden van de verschillende Commissies opgericht binnen het FAGG, personeelsleden van het FAGG en externe deskundigen.

Art. 131.§ 1. De leden van iedere Commissie bedoeld in artikel 122, § 1, worden bijgestaan door deskundigen-evaluatoren, personeelsleden van het FAGG en interne deskundigen genoemd, die de evaluatie van de dossiers voorbereiden. § 2. Op voorstel van iedere Commissie bedoeld in § 1, kan de Minister of zijn afgevaardigde de uitvoering van tijdelijke opdrachten of rapporten toevertrouwen aan onafhankelijke consultanten, externe deskundigen genoemd, die gekozen worden in functie van hun kwalificatie in het te behandelen onderwerp. § 3. De deskundigen bedoeld in de §§ 1 en 2, nemen met raadgevende stem deel aan de werkzaamheden van de betrokken Commissie indien ze daartoe opgeroepen worden.

Ze zijn onderworpen aan het naleven van dezelfde verplichtingen als de leden onder de voorwaarden bepaald in artikel 132.

Art. 132.Ieder lid van elke Commissie bedoeld in artikel 122 verbindt er zich toe : - iedere inlichting waarvan hij naar aanleiding van zijn opdracht kennis krijgt vertrouwelijk te behandelen; - de modaliteiten en vastgestelde termijnen na te leven om zijn rapporten in te dienen; - deel te nemen aan de vergaderingen waarvoor hij wordt opgeroepen; - op iedere vergadering van de betrokken Commissie mededeling te doen van hun bijzondere belangen die zouden kunnen worden geacht afbreuk te doen aan hun onafhankelijkheid ten aanzien van de agendapunten.

Art. 133.§ 1. De mandaten van de leden van iedere Commissie hebben een duur van zes jaar en zijn hernieuwbaar.

Het lid dat minder dan de helft der zittingen per jaar bijwoont, verliest zijn mandaat.

Het mandaat neemt van rechtswege een einde de dag waarop het lid de leeftijd van zeventig jaar bereikt.

De persoon die wordt benoemd in vervanging van een lid beëindigt diens mandaat. § 2. De Commissies beraadslagen geldig indien ten minste de helft der stemgerechtigde leden aanwezig zijn.

De adviezen worden uitgebracht bij meerderheid der stemmen van de aanwezige leden met stemrecht. Bij staking van stemmen is de stem van de voorzitter beslissend. § 3. In dringende gevallen of in geval van noodzaak, kan de voorzitter van iedere Commissie beslissen over te gaan tot een schriftelijke procedure om advies uit te brengen. De voorzitter bepaalt de termijn waarbinnen de leden hun advies dienen uit te brengen. Deze termijn bedraagt tenminste vijf werkdagen. Ieder lid dat binnen de termijn vastgelegd door de voorzitter geen negatief advies heeft uitgebracht of geen blijk heeft gegeven om zich te onthouden, wordt geacht stilzwijgend positief advies te hebben uitgebracht. De adviezen worden uitgebracht in overeenstemming met het bepaalde in § 2, tweede lid.

Indien een lid binnen de termijn vastgelegd door de voorzitter om substantiële redenen verzoekt dat advies wordt uitgebracht in overeenstemming met § 2, eerste lid, kan de voorzitter de betrokken Commissie bijeenroepen. Indien hij de betrokken Commissie bijeenroept, dient dit te gebeuren binnen de vijf werkdagen.

Art. 134.§ 1. Iedere Commissie bedoeld in artikel 122, § 1, stelt een huishoudelijk reglement op dat aan de Minister ter goedkeuring wordt voorgelegd. Dit huishoudelijk reglement voorziet inzonderheid : - de wijze waarop de gecoöpteerde leden worden gekozen; - de procedure voor de vaststelling van adviezen in het kader van aanvragen tot VHB's of registraties; - de procedure voor de vaststelling van adviezen in het kader van wetenschappelijk advies; - een procedure voor de vaststelling van adviezen in spoedeisende gevallen overeenkomstig artikel 133, § 3, met name wanneer de aanvragen betrekking hebben op het markttoezicht en de geneesmiddelenbewaking; - een procedure voor de werking van eventuele wetenschappelijke werkgroepen en indien van toepassing van haar Bureau; § 2. De Commissie van advies stelt tevens een huishoudelijk reglement op dat aan de Minister ter goedkeuring wordt voorgelegd. Dit huishoudelijk reglement voorziet inzonderheid : - de procedure voor de vaststelling van adviezen in het kader van aanvragen tot vergunningen voor vervaardiging, invoer, uitvoer en groothandel in geneesmiddelen; - een procedure voor de vaststelling van adviezen in spoedeisende gevallen overeenkomstig artikel 133, § 3, met name wanneer de aanvragen betrekking hebben op het markttoezicht en de geneesmiddelenbewaking.

Art. 135.De leden van iedere Commissie bedoeld in artikel 122, waarop het statuut van het rijkspersoneel niet toepasselijk is, hebben recht op : 1. terugbetaling van de reiskosten, overeenkomstig de bepalingen van het koninklijk besluit van 18 januari 1965 houdende algemene regeling inzake reiskosten;2. vergoeding van verblijfkosten, overeenkomstig de bepalingen van het koninklijk besluit van 24 december 1964 tot vaststelling van de vergoedingen wegens verblijfkosten toegekend aan de leden van het personeel der ministeries;3. presentiegeld volgens het tarief en onder de voorwaarden bepaald door de Minister. Voor de toepassing van de bepalingen onder 1 en 2, worden die personen gelijkgesteld met de ambtenaren van niveau A 4 en A 5. HOOFDSTUK II. - Administratieve werking

Art. 136.Het secretariaat van iedere Commissie bedoeld in artikel 122 bereidt de dagorde van de vergaderingen van de betrokken Commissie voor. De data waarop iedere Commissie en, eventueel haar Bureau, vergaderen worden jaarlijks vastgelegd en bekend gemaakt.

Art. 137.Iedere Commissie bedoeld in artikel 122, § 1, houdt een lijst bij van de externe deskundigen die zij consulteert voor het opstellen van adviezen of rapporten. Deze lijst wordt bekendgemaakt.

Voor de opdrachten die toevertrouwd worden aan externe deskundigen wordt een overeenkomst opgemaakt tussen het FAGG en de betrokkene, of eventueel diens werkgever. Zij worden vergoed overeenkomstig een schaal vastgesteld door de Minister.

De personen waarvan sprake in artikel 131, § 2, kunnen, op vertoon van honorariumstaten, worden vergoed voor het werk en de rapporten die hun door de betrokken Commissie zijn opgedragen.

Die honorariumstaten moeten door de Minister of zijn afgevaardigde worden goedgekeurd.

Art. 138.De lijst van geneesmiddelen waarvoor een VHB werd verleend of waarvan de VHB werd ingetrokken, wordt in het Belgisch Staatsblad bekendgemaakt.

Art. 139.Van de geneesmiddelen waarvoor een VHB werd verleend wordt tevens de SKP, de bijsluiter alsook het publiek beoordelingsrapport voor het publiek toegankelijk gemaakt via de website van het FAGG.

Art. 140.De documenten die bij een aanvraag voor een VHB gevoegd werden, worden na afloop van de procedure bedoeld in Titel II van dit Deel aan de aanvrager teruggegeven. Indien zij in papierversie werden ingediend, worden zij onder verzegelde vorm teruggegeven. Indien zij in elektronische versie werden ingediend, worden zij onder een elektronisch beveiligde vorm teruggegeven. De aanvrager dient, behalve in geval van weigering, deze documenten in dezelfde staat te bewaren en ze ter beschikking te houden van het FAGG. DEEL II. - GENEESMIDDELEN VOOR DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK TITEL I. - Algemene bepalingen HOOFDSTUK I. - Toepassingsgebied

Art. 141.§ 1. Dit Deel is van toepassing op geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, hierna « geneesmiddelen » genoemd voor de toepassing van dit Deel, bestemd om in de handel te worden gebracht, die industrieel of door middel van een industrieel procédé worden vervaardigd. § 2. Onverminderd § 1 van dit artikel en artikel 6quater, § 3, 4°), van de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen, hierna de « wet op de geneesmiddelen » genoemd, zijn de bepalingen van titel VI van dit Deel van toepassing op uitsluitend voor uitvoer bestemde geneesmiddelen en op tussenproducten. § 3. Titel II van dit Deel is niet van toepassing op de geneesmiddelen bedoeld in artikel 6quater, §§ 2 en 3, van de wet op de geneesmiddelen. HOOFDSTUK II. - Definities

Art. 142.Naast de definities bedoeld in de wet op de geneesmiddelen, wordt voor de toepassing van dit besluit verstaan onder : 1) Vergunning voor het in de handel brengen of VHB : het officiële document dat door de Minister of zijn afgevaardigde, of door de Europese Commissie wordt uitgevaardigd teneinde een geneesmiddel in de handel te kunnen brengen, nadat er een beoordeling over de veiligheid, werkzaamheid en kwaliteit ervan heeft plaatsgevonden zoals bedoeld in artikel 6, § 1, derde lid, van de wet op de geneesmiddelen en conform de bepalingen van Titel II van dit Deel;2) Registratie : het officiële document dat door de Minister of zijn afgevaardigde, wordt uitgevaardigd na een vereenvoudigde registratieprocedure, waaraan homeopathische geneesmiddelen worden onderworpen zoals bedoeld in artikel 6, § 1, vijfde lid, van de wet op de geneesmiddelen en conform de bepalingen van Titel II, Hoofdstuk VI van dit Deel;3) Immunologisch geneesmiddel : een geneesmiddel dat aan dieren wordt toegediend om actieve of passieve immuniteit tot stand te brengen of de mate van immuniteit te bepalen;4) Periodiek geactualiseerd veiligheidsverslag : het periodieke verslag met de in artikel 197 van Titel V van dit Deel vermelde gegevens;5) Veiligheidsonderzoek na verlening van de vergunning : een farmaco-epidemiologisch onderzoek of een klinische proef die overeenkomstig de voorwaarden van de VHB wordt uitgevoerd teneinde een gevaar voor de veiligheid in verband met een vergund geneesmiddel te specificeren of te onderzoeken;6) Geneesmiddelen die niet bestemd zijn om rechtstreeks aan de verantwoordelijke van de dieren te worden verschaft : elk geneesmiddel bedoeld in artikel 6septies, zevende lid, van de wet op de geneesmiddelen dat omwille van zijn aard of omvang niet in zijn oorspronkelijke verpakking of vorm kan verschaft worden aan een verantwoordelijke van de dieren.Hieronder worden onder meer verstaan de geprefabriceerde geneesmiddelen, zijnde ieder op voorhand bereid geneesmiddel dat bestemd is om in kleinere hoeveelheden verschaft te worden alsook de geneesmiddelen bedoeld in artikel 12 van de wet van 28 augustus 1991 op de uitoefening van de diergeneeskunde; 7) Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten of FAGG : de instelling van openbaar nut bedoeld in de wet van 20 juli 2006 betreffende de oprichting en de werking van het Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten bevoegd voor de toepassing van dit besluit;8) Coördinatiegroep : de krachtens artikel 31 van Richtlijn 2001/82/EG van het Europees Parlement en de Raad van 6 november 2001 tot vaststelling van een communautair wetboek voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik opgerichte groep die als taak heeft om alle vraagstukken in verband met het verlenen van een VHB voor een geneesmiddel in twee of meer Lidstaten overeenkomstig de wederzijdse erkenningsprocedure of de gedecentraliseerde procedure bedoeld in artikel 6, § 1, achtste lid van de wet op de geneesmiddelen en in Hoofdstuk III, Titel II van dit Deel te onderzoeken.Het secretariaat van deze coördinatiegroep berust bij het Europees Bureau; 9) Wijziging van de voorwaarden van een VHB : een wijziging zoals bedoeld in artikel 6, § 1quater, zesde lid, van de wet op de geneesmiddelen in de inhoud van de in het artikel 146 van Titel II van dit Deel en, indien van toepassing, artikel 175 van Titel II van dit Deel bedoelde documenten;10) Kleine wijziging van type IA of type IB : een in bijlage I van Verordening (EG) nr.1084/2003 van de Commissie van 3 juni 2003 betreffende het onderzoek van wijzigingen in de voorwaarden van een door een bevoegde instantie van een Lidstaat verleende VHB van geneesmiddelen voor menselijk gebruik en geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik opgenomen wijziging die aan de daarin vermelde voorwaarden voldoet en die eveneens van toepassing is op VHB's die niet overeenkomstig de wederzijdse erkenningsprocedure of de decentrale procedure werden verleend; 11) Ingrijpende wijziging van type II : een wijziging die niet als een kleine wijziging of als een uitbreiding van de VHB, bedoeld in bijlage II van bovenvermelde Verordening (EG) nr.1084/2003 kan beschouwd worden en die eveneens van toepassing is op VHB's die niet overeenkomstig de wederzijdse erkenningsprocedure of de decentrale procedure werden verleend; 12) Mogelijk ernstig risico voor de gezondheid van mensen of dieren of voor het milieu : het risico zoals omschreven in de gedetailleerde richtsnoeren bekendgemaakt door de Europese Commissie in de « Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie », zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie;13) Comité voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, hierna CVMP genoemd : het betrokken Europees Comité bedoeld in artikel 6, § 1, negende lid, van de wet op de geneesmiddelen, opgericht binnen het Europees Bureau en voorzien in artikel 56, § 1, b), van Verordening (EG) nr.726/2004 van het Europees Parlement en de Raad van 31 maart 2004 tot vaststelling van communautaire procedures voor het verlenen van vergunningen en het toezicht op geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik en tot oprichting van een Europees Geneesmiddelenbureau; 14) Permanent Comité : het Comité ingesteld door artikel 88 van bovenvermelde Richtlijn 2001/82/EG;15) Publiek beoordelingsrapport : het beoordelingsrapport bedoeld in artikel 6, § 1quinquies, tweede lid, van de wet op de geneesmiddelen met weglating van alle vertrouwelijke commerciële informatie; HOOFDSTUK III. - Administratieve bepalingen

Art. 143.De administrateur-generaal van het FAGG wordt voor de toepassing van dit besluit aangeduid als afgevaardigde van de Minister zoals bedoeld in de artikelen 6, 6bis, 6ter, 6quater, § 2, 3°), 6°) en 7°), 6septies, 7, § 2, 8, 8bis, 12bis, 12ter, 12sexies en 19ter, van de wet op de geneesmiddelen. De Minister kan tevens andere personeelsleden van het FAGG aanduiden als afgevaardigde, met vermelding van de grens van de hen gedelegeerde bevoegdheden.

TITEL II. - Het in de handel brengen HOOFDSTUK I. - Vergunning voor het in de handel brengen

Art. 144.Een geneesmiddel mag slechts in de handel worden gebracht wanneer daarvoor een VHB is verleend overeenkomstig artikel 6 of 6bis van de wet op de geneesmiddelen.

Behoudens in het geval van VHB's verleend door de Europese Commissie, en behoudens toepassing van de procedure voorzien in artikel 6, § 1, negende lid van de wet op de geneesmiddelen, neemt de Minister of zijn afgevaardigde zijn beslissing, na advies van de betrokken Commissie bedoeld in artikel 247 of in artikel 122, § 1, tweede streepje, van Titel X van dit Deel.

Wanneer voor een geneesmiddel oorspronkelijk een VHB overeenkomstig het eerste lid is verleend, wordt voor bijkomende soorten, concentraties, farmaceutische vormen, toedieningswijzen en aandieningsvormen ervan, alsmede voor iedere wijziging en uitbreiding eveneens een VHB overeenkomstig het eerste lid verleend of worden deze toegelaten overeenkomstig Hoofdstuk IV van deze Titel van dit Deel op grond van de oorspronkelijke VHB. Al deze VHB's worden geacht deel uit te maken van dezelfde vergunning, met name voor de toepassing van artikel 6bis, § 6, van de wet op de geneesmiddelen.

Voor de toepassing van artikel 6bis, § 6, vierde lid, zijn de diersoorten vissen en bijen.

Art. 145.§ 1. Voor een geneesmiddel bedoeld in dit Deel kan geen VHB worden verleend met het oog op toediening aan een of meer voor de productie van levensmiddelen bestemde diersoorten, tenzij de farmacologisch actieve substanties die dat geneesmiddel bevat, zijn opgenomen in bijlage I, II of III bij Verordening (EEG) nr. 2377/90 van de Raad van 26 juni 1990 houdende een communautaire procedure tot vaststelling van maximumwaarden voor residuen van geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik in levensmiddelen van dierlijke oorsprong. § 2. In afwijking van § 1, mogen geneesmiddelen die farmacologisch actieve substanties bevatten welke niet zijn opgenomen in de bijlagen I, II of III bij bovenvermelde Verordening (EEG) nr. 2377/90 worden toegelaten voor specifieke dieren van de familie van de paardachtigen, op voorwaarde dat overeenkomstig het koninklijk besluit van 16 juni 2005 betreffende de identificatie en de encodering van de paarden in een centrale gegevensbank of overeenkomstig Beschikking 93/623/EEG van de Europese Commissie tot vaststelling van het identificatiedocument (paspoort) dat geregistreerde paardachtigen moet vergezellen en Beschikking 2000/68/EG van de Europese Commissie van 22 december 1999 houdende wijziging van Beschikking 93/623/EEG en tot vaststelling van de identificatievoorschriften voor als fok- en gebruiksdier gehouden paardachtigen, is verklaard dat die dieren niet bedoeld zijn als slachtdier voor menselijke consumptie. Deze geneesmiddelen mogen geen actieve substanties bevatten die in bijlage IV bij bovenvermelde Verordening (EEG) Nr. 2377/90 zijn opgenomen of bestemd zijn om te worden toegediend voor de behandeling van aandoeningen als omschreven in de goedgekeurde samenvatting van de kenmerken van het product, waarvoor een geneesmiddel voor dieren van de familie van paardachtigen is toegelaten.

Art. 146.§ 1. Ter verkrijging van een VHB van een geneesmiddel, waarvoor geen aanvraag is ingediend volgens een bij bovenvermelde Verordening (EG) nr. 726/2004 ingestelde procedure, moet een aanvraag worden ingediend bij het FAGG. De Minister kan de vorm vastleggen volgens dewelke de aanvraag moet ingediend worden.

Indien tijdens de procedure bedoeld in de artikelen 149 en 150 van Hoofdstuk II van deze Titel van dit Deel blijkt dat de aanvraag een geneesmiddel betreft waarvoor de Europese Gemeenschap een VHB moet verlenen zoals bedoeld in de bijlage bij bovenvermelde Verordening (EG) nr. 726/2004, wordt de aanvraag onontvankelijk verklaard. De aanvrager wordt hiervan in kennis gesteld. § 2. Bij geneesmiddelen die voor een of meer voor de productie van levensmiddelen bestemde diersoorten zijn bestemd en waarvan farmacologisch actieve substanties voor de betrokken diersoort of diersoorten nog niet in bijlage I, II of III bij bovenvermelde Verordening (EEG) nr. 2377/90 zijn opgenomen, mag de aanvraag van een VHB pas worden ingediend wanneer een geldige aanvraag voor de vaststelling van maximumwaarden voor residuen volgens de bepalingen van die Verordening is gedaan. Tussen de geldige aanvraag tot vaststelling van maximumwaarden voor residuen en de aanvraag van een VHB moet ten minste zes maanden liggen.

Voor de in artikel 145, § 2 bedoelde geneesmiddelen mag evenwel een VHB worden aangevraagd zonder geldige aanvraag conform bovenvermelde Verordening (EEG) nr. 2377/90. Alle wetenschappelijke documentatie moet worden verstrekt die nodig is om de kwaliteit, de veiligheid en de werkzaamheid van het geneesmiddel aan te tonen, zoals bepaald in § 3 van dit artikel. § 3. Het dossier voor de aanvraag van een VHB moet alle administratieve gegevens en alle wetenschappelijke documentatie bevatten waarmee de kwaliteit, de veiligheid en de werkzaamheid van het geneesmiddel kan worden aangetoond. Bij de aanvraag moeten de navolgende gegevens en bescheiden worden gevoegd gepresenteerd op de door het FAGG opgestelde formulieren overeenkomstig bijlage II : 1) de naam of handelsnaam en adres of maatschappelijke zetel van de aanvrager, en indien dit niet één en dezelfde persoon is, van de fabrikant én van de tussenkomende partijen in het fabricageproces van het eindproduct, alsmede de vermelding van de fabricagestadia waarin deze tussenkomen en van de plaats van de verrichtingen;2) de naam van het geneesmiddel;3) de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling van alle substanties van het geneesmiddel, met vermelding van de door de Wereldgezondheidsorganisatie aanbevolen algemene internationale benaming (INN) van het geneesmiddel, wanneer deze bestaat, of van de chemische naam;4) de beschrijving van de fabricagewijze;5) de therapeutische indicaties, contra-indicaties en bijwerkingen;6) de dosering voor de verschillende diersoorten waarvoor het geneesmiddel is bestemd, farmaceutische vorm, wijze van gebruik en wijze van toediening en vermoedelijke houdbaarheidstermijn;7) de redenen voor voorzorgs- en veiligheidsmaatregelen die bij de opslag van het geneesmiddel, de toediening ervan aan dieren en de verwijdering van afvalproducten ervan moeten worden genomen, alsmede de gegevens omtrent mogelijke risico's die het geneesmiddel voor het milieu, voor de gezondheid van mens en dier en voor planten kan inhouden;8) de opgave van de wachttijd voor geneesmiddelen ingeval het geneesmiddel bestemd is voor diersoorten voor de productie van levensmiddelen;9) de beschrijving van de door de fabrikant en door de tussenkomende partijen in het fabricageproces toegepaste controlemethoden;10) onverminderd de toepassing van artikel 6bis, §§ 6 tot en met 10, van de wet op de geneesmiddelen, de testresultaten van : - de farmaceutische (fysisch-chemische, biologische of microbiologische) proeven, - de onschadelijkheids- en residuproeven, - de preklinische en klinische proeven, - evaluatie van de risico's die het geneesmiddel voor het milieu inhoudt.Deze gevolgen worden onderzocht en per geval worden bijzondere maatregelen overwogen om deze gevolgen te beperken; 11) een uitvoerige beschrijving van het systeem van geneesmiddelenbewaking en, indien van toepassing, van het risicobeheerprogramma dat de aanvrager zal instellen;12) een ontwerp van samenvatting van de kenmerken van het product, hierna SKP genoemd, overeenkomstig artikel 147, een model van de primaire verpakking en de buitenverpakking van het geneesmiddel alsook de bijsluiter, overeenkomstig de artikelen 179 tot en met 182 van Titel III van dit Deel;13) de volgende documentatie : - als de fabrikant en de tussenkomende partijen in het fabricageproces gevestigd zijn in een lidstaat, een document waaruit blijkt dat hen in hun land vergunning is verleend om de farmaceutische vorm van het betrokken geneesmiddel te vervaardigen; - als de fabrikant en de in het fabricageproces ingeschakelde tussenkomende partijen in een land gevestigd zijn dat geen lidstaat is, maar dat een wederzijds erkenningsakkoord heeft gesloten met de Europese Gemeenschap op het domein van beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen, een attest of gelijkwaardig document van de nationaal bevoegde instantie dat vaststelt dat ze een vergunning hebben bekomen voor de fabricage van de farmaceutische vorm van het betrokken geneesmiddel en dat waarborgt dat de fabricage van het betrokken geneesmiddel gebeurt conform de in het Gemeenschapsrecht neergelegde beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen; - in de andere gevallen : een verklaring van een bevoegde inspectiedienst van een lidstaat, dat vaststelt dat een vergunning werd verleend voor de fabricage van de farmaceutische vorm van het betrokken geneesmiddel en dat waarborgt dat de fabricage van het betrokken geneesmiddel gebeurt conform de door de Wereldgezondheidsorganisatie aanbevolen goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen (GMP-verklaring); 14) een kopie van elke, in een andere Lidstaat of in een derde land voor het geneesmiddel verkregen VHB, alsmede een lijst van de lidstaten waar een overeenkomstig bovenvermelde Richtlijn 2001/82/EG ingediende aanvraag voor een VHB in behandeling is;een kopie van de SKP voorgesteld door de aanvrager overeenkomstig artikel 147 of van de SKP goedgekeurd door de bevoegde instantie van die Lidstaat overeenkomstig artikel 25 van bovenvermelde Richtlijn 2001/82/EG; een kopie van de bijsluiter voorgesteld door de aanvrager overeenkomstig artikel 182 van Titel III van dit Deel of van de bijsluiter goedgekeurd door de bevoegde instantie van die Lidstaat overeenkomstig artikel 61 van bovenvermelde Richtlijn 2001/82/EG; bijzonderheden omtrent elk, in de Gemeenschap of in een derde land, genomen besluit waarbij een VHB wordt geweigerd en de redenen van deze besluiten; 15) het bewijs dat de aanvrager beschikt over een gekwalificeerd persoon die verantwoordelijk is voor de geneesmiddelenbewaking zoals bedoeld in artikel 194 van Titel V van dit Deel en over de noodzakelijke middelen om elke vermoedelijke bijwerking die zich in de Gemeenschap of een derde land voordoet, te melden;16) voor geneesmiddelen die bestemd zijn voor een of meer voor de productie van levensmiddelen bestemde diersoorten, waarvan de farmacologisch actieve substantie(s) voor de betrokken diersoort of diersoorten nog niet in bijlage I, II of III bij bovenvermelde Verordening (EEG) nr.2377/90 zijn opgenomen, een attest ter certificering dat een geldige aanvraag tot vaststelling van maximumwaarden voor residuen bij het Europees Bureau is ingediend overeenkomstig de bepalingen van die Verordening.

Deze gegevens dienen geregeld te worden bijgewerkt.

De bescheiden en gegevens betreffende de in het eerste lid, punt 10), bedoelde resultaten van de proeven moeten vergezeld gaan van uitvoerige en kritische samenvattingen, die zijn opgesteld volgens de bepalingen van artikel 148.

Art. 147.De SKP bevat, in onderstaande volgorde, de volgende inlichtingen : 1) de naam van het geneesmiddel, gevolgd door de concentratie en de farmaceutische vorm;2) de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling aan actieve substanties en bestanddelen van de excipiënten, waarvan de kennis onmisbaar is voor een juiste toediening van het geneesmiddel.De gebruikelijke algemene benamingen of de chemische benamingen moeten worden gebruikt; 3) de farmaceutische vorm; 4) de klinische gegevens : 4.1. de doeldieren waarvoor het geneesmiddel is bestemd; 4.2. bij welke aandoening te gebruiken met specificering van de doeldieren waarvoor het geneesmiddel is bestemd; 4.3. de contra-indicaties; 4.4. bijzondere waarschuwingen voor ieder doeldier waarvoor het geneesmiddel is bestemd; 4.5. bijzondere voorzorgsmaatregelen bij het gebruik, waaronder de bijzondere voorzorgsmaatregelen die in acht moeten worden genomen door degene die het geneesmiddel aan de dieren toedient; 4.6. de bijwerkingen (frequentie en ernst); 4.7. het gebruik tijdens de drachtigheid, lactatie of eierproductie; 4.8. de interacties met andere geneesmiddelen of andere vormen van interactie; 4.9. de dosering en wijze van toediening; 4.10. overdosering (symptomen, noodprocedures, tegengiffen), in voorkomend geval; 4.11. de wachttijden voor de verschillende levensmiddelen, waaronder mede die waarvoor de wachttijd nul is; 5) de farmacologische eigenschappen : 5.1. de farmacodynamische eigenschappen; 5.2. de farmacokinetische eigenschappen; 6) de farmaceutische gegevens : 6.1. de lijst van excipiëntia; 6.2. de voornaamste onverenigbaarheden; 6.3. de houdbaarheidstermijn, zo nodig na reconstitutie van het geneesmiddel of wanneer de primaire verpakking voor het eerst wordt geopend; 6.4. de bijzondere voorzorgsmaatregelen bij opslag; 6.5. de aard en inhoud van de primaire verpakking; 6.6. de bijzondere voorzorgsmaatregelen bij de verwijdering van niet-gebruikte geneesmiddelen of, in voorkomend geval, van afvalstoffen die ontstaan bij het gebruik van die geneesmiddelen; 7) de naam of handelsnaam en adres of maatschappelijke zetel van de houder van de VHB;8) het (de) nummer(s) van de VHB;9) de datum van de eerste VHB of van de hernieuwing van de VHB;10) de datum van herziening van de tekst van de SKP. De verschillende rubrieken van de SKP worden ingevuld overeenkomstig de gedetailleerde richtsnoeren bekendgemaakt door de Europese Commissie in de « Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie », zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie.

Art. 148.De aanvrager ziet erop toe dat de in artikel 146, § 3, derde lid, bedoelde uitvoerige samenvattingen worden opgesteld en ondertekend door een persoon die de vereiste technische capaciteiten of beroepskwalificaties bezit, en die worden uiteengezet in een kort curriculum vitae, alvorens ze bij het FAGG worden ingediend.

De persoon die de in het eerste lid bedoelde technische capaciteiten of beroepskwalificaties bezit, moet de verwijzing naar de in artikel 6bis, § 7, van de wet op de geneesmiddelen bedoelde wetenschappelijke bibliografie overeenkomstig alle voorwaarden van bijlage II rechtvaardigen, onder meer het langdurig gebruik in de medische praktijk in de Europese Gemeenschap.

Het dossier dat de aanvrager aan het FAGG overlegt, moet ook de uitvoerige samenvattingen bevatten. HOOFDSTUK II. - Procedure met betrekking tot de vergunning voor het in de handel brengen Afdeling I. - Validatieprocedure

Art. 149.Een aanvraag voor een VHB dient gericht te worden aan het secretariaat van de betrokken Commissie bedoeld in artikel 247 van Titel X van dit Deel of in artikel 122, § 1, tweede streepje, van Titel X van Deel I.

Art. 150.Binnen de 10 werkdagen na de ontvangst van het dossier, gaat het secretariaat na of dit al dan niet volledig is.

Het secretariaat gaat daarbij tevens na of er aan de formele ontvankelijkheidsvereisten van artikel 6 en, in voorkomend geval, van artikel 6bis, §§ 6 tot en met 10, van de wet op de geneesmiddelen is voldaan.

Indien het dossier volledig is, plaatst het secretariaat het op de dagorde van de volgende vergadering van de betrokken Commissie en brengt hij de aanvrager binnen de termijn bedoeld in het eerste lid hiervan op de hoogte. De in artikel 156 voorziene termijn neemt aanvang op de datum van deze vergadering.

Indien het dossier niet volledig is, deelt het secretariaat dit mede aan de aanvrager binnen de 15 werkdagen na de ontvangst van het dossier met vermelding van de elementen die ontbreken.

De aanvrager beschikt over 15 werkdagen vanaf deze mededeling om het dossier te vervolledigen volgens bovenvermelde instructies. Indien de aanvrager in gebreke blijft om het dossier overeenkomstig de instructies te vervolledigen binnen deze termijn, wordt de aanvraag onontvankelijk verklaard. Afdeling 2. - Gemeenschappelijke bepalingen voor de procedure

ter verkrijging van een vergunning voor het in de handel brengen

Art. 151.Voor het onderzoek van de overeenkomstig artikel 146, § 1, van Hoofdstuk I, Titel II van dit Deel en, in voorkomend geval, artikel 6bis, §§ 6 tot en met 10, van de wet op de geneesmiddelen, ingediende aanvraag : 1° gaat de betrokken Commissie bedoeld in artikel 247 van Titel X van dit Deel of in artikel 122, § 1, tweede streepje, van Titel X van Deel I na of het overgelegde dossier met artikel 146, § 3 en, in voorkomend geval, artikel 6bis, §§ 6 tot en met 10 van de wet op de geneesmiddelen, in overeenstemming is en onderzoekt of aan de voorwaarden voor de verlening van de VHB is voldaan;2° kan de Minister of zijn afgevaardigde het geneesmiddel, de grondstoffen en, indien nodig, de tussenproducten of andere substanties daarvan aan een onderzoek door een door hem of door een andere lidstaat daartoe erkend laboratorium of door een officieel voor geneesmiddelencontrole erkend laboratorium onderwerpen en zich ervan vergewissen dat de door de fabrikant toegepaste, overeenkomstig artikel 146, § 3, punt 9) in het dossier beschreven controlemethoden, bevredigend zijn;in dit kader kan de betrokken Commissie onder meer van de aanvrager eisen : - een monster van het geneesmiddel; indien een hulpmiddel voor dosering en/of toediening bij het geneesmiddel wordt gevoegd, dienen hiervan ook twee monsters ingediend te worden; - een monster van alle actieve substanties van het geneesmiddel; - in voorkomend geval, referentiematerialen, voornaamste onzuiverheden en voornaamste afbraakproducten.

De monsters, substanties, materialen en producten dienen in voldoende hoeveelheden te worden ingediend om twee volledige gehaltebepalingen uit te voeren en de nodige analyses te doen om zich ervan te vergewissen dat de door de fabrikant toegepaste controlemethoden, beschreven in het dossier, overeenkomstig artikel 146, § 3, punt 9), bevredigend zijn; 3° kan de Minister of zijn afgevaardigde op dezelfde wijze als beschreven in het voorgaande punt, met name door raadpleging van een door hem of door een andere lidstaat daartoe erkend laboratorium of van een officieel voor geneesmiddelencontrole erkend laboratorium, zich ervan vergewissen dat de door de aanvrager overeenkomstig artikel 146, § 3, punt 9), voorgelegde analytische methode voor de opsporing van residuen bevredigend is.

Art. 152.De Minister of zijn afgevaardigde gaat na of de fabrikanten en de invoerders van geneesmiddelen uit derde landen in staat zijn het geneesmiddel met inachtneming van de krachtens artikel 146, § 3, punt 4), verstrekte gegevens te vervaardigen, en/of de controle volgens de overeenkomstig artikel 146, § 3, punt 9), in het dossier beschreven methoden te verrichten.

De Minister of zijn afgevaardigde kan toestaan dat de fabrikanten en de invoerders van geneesmiddelen uit derde landen in gerechtvaardigde gevallen bepaalde fases van de vervaardiging en/of sommige van de in het eerste lid bedoelde controles door derden laten uitvoeren; in dat geval strekt het onderzoek en, eventueel, de inspectie zich eveneens tot het betrokken bedrijf uit.

Art. 153.§ 1. Indien de betrokken Commissie dit nodig acht, kan ze van de aanvrager eisen dat hij de gegevens en documentatie bedoeld in artikel 146, § 3, en, in voorkomend geval, in artikel 6bis, §§ 6 tot en met 10, van de wet op de geneesmiddelen, aanvult. § 2. Op vraag van de aanvrager of indien de betrokken Commissie van oordeel is dat de argumenten van de aanvrager het voorwerp van een meer diepgaande uitleg dienen uit te maken, kan zij deze laatste oproepen ten einde gehoord te worden. § 3. Indien de betrokken Commissie het voornemen heeft een ongunstig advies uit te brengen, kan ze tevens voorafgaandelijk verzoeken dat de aanvrager mondeling of schriftelijk toelichting verschaft. § 4. Telkens wanneer toepassing wordt gemaakt van één van de mogelijkheden bedoeld in de voorgaande paragrafen, is de termijn bepaald in artikel 156 geschorst vanaf de datum waarop de toelichting of de aanvullende gegevens of documentatie worden gevraagd tot op de datum dat ze verschaft worden. De periode waarvoor de termijn bedoeld in artikel 156 krachtens dit artikel geschorst kan worden, wordt vastgesteld door de betrokken Commissie en kan in geen geval zes maanden overschrijden, behoudens uitzonderlijke gevallen, dewelke omstandig gemotiveerd worden door de aanvrager. De betrokken Commissie ziet erop toe dat een volledige vragenlijst aan de aanvrager wordt toegestuurd.

De betrokken Commissie motiveert telkens haar verzoek om aanvullende gegevens of documentatie of toelichting.

Indien de aanvrager niet geantwoord heeft binnen de krachtens dit artikel vastgelegde termijn, wordt de Minister of zijn afgevaardigde een ongunstig advies medegedeeld.

Art. 154.Op basis van haar onderzoek stelt de betrokken Commissie het beoordelingsrapport bedoeld in artikel 6, § 1quinquies, van de wet op de geneesmiddelen op.

Art. 155.De betrokken Commissie deelt haar met redenen omkleed advies, gesteund op het beoordelingsrapport voorzien in artikel 154 aan de Minister of aan zijn afgevaardigde mee.

Art. 156.De aanvrager wordt binnen een termijn van 210 dagen na indiening van een geldige en gevalideerde aanvraag in kennis gesteld van de beslissing van de Minister of van zijn afgevaardigde.

De VHB maakt melding van de wijze waarop het geneesmiddel aan het publiek wordt afgeleverd overeenkomstig de indeling bedoeld in Titel IV van dit Deel.

Art. 157.§ 1. De vergunninghouder is verantwoordelijk voor de overeenkomst van de verschillende taalkundige versies van de SKP, de bijsluiter en de etikettering onderling zoals deze documenten bij het verlenen van de VHB of later werden goedgekeurd. Indien een fout in de vertaling van deze documenten wordt vastgesteld, hetzij door de vergunninghouder, hetzij door het FAGG is de vergunninghouder ertoe gehouden deze fout onverwijld recht te zetten, in voorkomend geval, overeenkomstig de door de Minister of door zijn afgevaardigde opgelegde maatregelen. De vergunninghouder moet bovendien onmiddellijk na de vaststelling van de foute vertaling kennis geven aan het FAGG van de correcte vertaling van bovenvermelde documenten. Om redenen van volksgezondheid, kunnen de door de Minister of door zijn afgevaardigde opgelegde maatregelen inhouden dat de ter kennis gegeven verbeterde vertaling voorafgaandelijk binnen een door de Minister of door zijn afgevaardigde vastgelegde termijn moet goedgekeurd worden, alvorens deze documenten het (terug) in de handel gebrachte geneesmiddel mogen begeleiden. § 2. De vergunninghouder die beroep doet op de bepalingen van artikel 6bis, § 6, elfde lid, van de wet op de geneesmiddelen, notificeert dit aan het FAGG ten laatste 10 werkdagen voor het in de handel brengen van het geneesmiddel. Bij deze notificatie wordt een kopie gevoegd van de SKP, de bijsluiter en, eventueel de etikettering indien deze gewijzigd wordt, zoals zij het geneesmiddel zullen begeleiden bij het in de handel brengen alsook een verklaring dat deze documenten enkel wijzigingen bevatten toegelaten overeenkomstig artikel 6bis, § 6, elfde lid, van de wet op de geneesmiddelen. Zodra de vergunninghouder niet langer beroep doet op deze bepalingen, brengt hij het FAGG eveneens ervan op de hoogte binnen dezelfde termijn.

Art. 158.De VHB wordt geweigerd wanneer na verificatie van de in artikel 146 en, in voorkomend geval, artikel 6bis, §§ 6 tot en met 10 van de wet op de geneesmiddelen, vermelde gegevens en bescheiden blijkt : - dat de afweging van voordelen en risico's niet gunstig uitvalt in de bij de aanvraag beoogde gebruiksomstandigheden, in het bijzonder rekening houdend met de voordelen voor de gezondheid en het welzijn van de dieren en met de veiligheid voor de consument, indien de aanvraag betrekking heeft op geneesmiddelen voor zoötechnisch gebruik, of - dat de therapeutische werking van het geneesmiddel door de aanvrager onvoldoende wordt aangetoond, of dat het geneesmiddel geen therapeutische werking heeft, of - dat het geneesmiddel niet de opgegeven kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling bezit, of - dat de tot staving van de aanvraag verstrekte bescheiden of gegevens niet in overeenstemming zijn met artikel 146 en, in voorkomend geval, met artikel 6bis, §§ 6 tot en met 10, van de wet op de geneesmiddelen, of - dat de door de aanvrager opgegeven wachttijd ontoereikend is als garantie dat de van het behandelde dier afkomstige voedingsmiddelen geen residuen bevatten die gevaarlijk kunnen zijn voor de gezondheid van de consument, of dat deze wachttijd onvoldoende wordt gemotiveerd, of - dat de door de aanvrager voorgestelde etikettering of bijsluiter niet met Titel III van dit Deel in overeenstemming zijn, of - dat het geneesmiddel wordt aangeboden voor een gebruik dat op grond van andere communautaire voorschriften verboden is.

Evenwel, indien een communautaire regeling werd voorgesteld maar nog niet is goedgekeurd, kan de Minister of zijn afgevaardigde de VHB voor een geneesmiddel weigeren indien deze maatregel noodzakelijk is ter bescherming van de volksgezondheid, van de consument of van de gezondheid van de dieren. HOOFDSTUK III. - Wederzijdse erkenningsprocedure en gedecentraliseerde procedure

Art. 159.§ 1. Met het oog op het bekomen van een VHB voor eenzelfde geneesmiddel in meer dan één lidstaat zoals bedoeld in artikel 6, § 1, achtste lid, van de wet op de geneesmiddelen, moet de aanvraag ingediend worden overeenkomstig één van de in dit Hoofdstuk van deze Titel van dit Deel beschreven procedures. § 2. Wanneer de Minister of zijn afgevaardigde vaststelt dat een aanvraag tot een VHB voor eenzelfde geneesmiddel reeds in een andere Lidstaat in behandeling is, ziet hij af van een gedetailleerd onderzoek van de aanvraag en stelt hij de aanvrager ervan in kennis dat één van de procedures beschreven in dit Hoofdstuk van deze Titel van dit Deel wordt toegepast. § 3. Wanneer de Minister of zijn afgevaardigde overeenkomstig artikel 146, § 3, 14), van Hoofdstuk I van deze Titel van dit Deel, ervan in kennis wordt gesteld dat voor het geneesmiddel waarvoor een aanvraag tot een VHB wordt ingediend, reeds in een andere Lidstaat een VHB is verleend, verklaart hij de aanvraag onontvankelijk indien deze niet is ingediend overeenkomstig één van de procedures beschreven in dit Hoofdstuk van deze Titel van dit Deel.

Afdeling1. - Gedecentraliseerde procedure

Art. 160.Indien op het moment van de aanvraag voor het geneesmiddel nog geen VHB werd verleend in een Lidstaat, verzoekt de aanvrager één van de betrokken Lidstaten op te treden als referentielidstaat en een beoordelingsrapport op te stellen zoals bedoeld in artikel 161, § 1.

Te dien einde, dient de aanvrager een aanvraag in op basis van een identiek dossier. Het dossier bevat de in de artikelen 146 en 147 van Hoofdstuk I van deze Titel van dit Deel en, in voorkomend geval, de in artikel 6bis, §§ 6 tot en met 10, van de wet op de geneesmiddelen bedoelde gegevens en bescheiden. De ingediende bescheiden omvatten een lijst van de Lidstaten waarop de aanvraag betrekking heeft.

Art. 161.§ 1. Indien de aanvrager de Belgische Staat, vertegenwoordigd door de Minister of zijn afgevaardigde, verzoekt om op te treden als referentielidstaat, stelt de betrokken Commissie bedoeld in artikel 247 van Titel X van dit Deel of in artikel 122, § 1, tweede streepje, van Titel X van Deel I een ontwerpbeoordelingsrapport, een ontwerp van SKP, een ontwerpetikettering en een ontwerpbijsluiter op overeenkomstig artikel 154 van Hoofdstuk II van deze Titel van dit Deel binnen 120 dagen na ontvangst van een geldige en bijgevolg gevalideerde aanvraag overeenkomstig Hoofdstuk II, Afdeling 1 van deze Titel van dit Deel.

De Minister of zijn afgevaardigde keurt deze ontwerpen goed en zendt deze binnen deze termijn aan de betrokken Lidstaten en de aanvrager. § 2. Indien de Belgische Staat niet als referentielidstaat maar als « betrokken Lidstaat » optreedt, vraagt de Minister of zijn afgevaardigde aan de aanvrager te waarborgen dat het ingediende dossier gelijk is met datgene voorgelegd aan de bevoegde autoriteit van de referentielidstaat.

De betrokken Commissie bedoeld in artikel 247 of in artikel 122, § 1, tweede streepje, deelt ten laatste 90 dagen na ontvangst vanwege de referentielidstaat van de in § 1 bedoelde documenten haar advies over het beoordelingsrapport, de SKP, de etikettering en de bijsluiter aan de Minister of aan zijn afgevaardigde mee.

Behoudens de gevallen voorzien in artikel 164, keurt de Minister of zijn afgevaardigde het beoordelingsrapport, de SKP, de etikettering en de bijsluiter op basis van dit advies binnen deze termijn goed, en stelt de referentielidstaat hiervan in kennis. § 3. Indien de Belgische Staat optreedt als referentielidstaat, stelt de Minister of zijn afgevaardigde na goedkeuring door de betrokken Lidstaten van het beoordelingsrapport, de SKP, de etikettering en de bijsluiter, vast dat er algehele instemming is bereikt en sluit hij de procedure. Hij stelt de aanvrager hiervan in kennis. § 4. Binnen de 30 dagen na de vaststelling van de algehele instemming of de mededeling ervan door de referentielidstaat, neemt de Minister of zijn afgevaardigde een beslissing in overeenstemming met het beoordelingsrapport, de SKP, de etikettering en de bijsluiter, zoals deze zijn goedgekeurd door iedere Lidstaat waar een aanvraag werd ingediend overeenkomstig artikel 160 en verleent de VHB. Afdeling 2. - Wederzijdse erkenningsprocedure

Art. 162.Indien op het moment van de aanvraag voor het geneesmiddel al een VHB is verleend in één of meerdere Lidstaten, verzoekt de aanvrager één van die lidstaten op te treden als referentielidstaat.

De VHB die door de referentielidstaat is verleend, wordt erkend, behoudens in de gevallen bedoeld in artikel 164. De referentielidstaat stelt het beoordelingsrapport op overeenkomstig artikel 163, § 1.

Te dien einde, dient de aanvrager een aanvraag in op basis van een identiek dossier. Het dossier bevat de in de artikelen 146 en 147 en, in voorkomend geval, de in artikel 6bis, §§ 6 tot en met 10, van de wet op de geneesmiddelen bedoelde gegevens en bescheiden. De ingediende bescheiden omvatten een lijst van de Lidstaten waarop de aanvraag betrekking heeft.

Art. 163.§ 1. Indien de VHB in België reeds werd verleend en de Belgische Staat, vertegenwoordigd door de Minister of zijn afgevaardigde, in voorkomend geval optreedt als referentielidstaat, stelt de betrokken Commissie bedoeld in artikel 247 of in artikel 122, § 1, tweede streepje, een beoordelingsrapport op over het geneesmiddel of, indien nodig, werkt zij ieder bestaand beoordelingsrapport bij overeenkomstig artikel 154 binnen 90 dagen na ontvangst van een geldige en bijgevolg gevalideerde aanvraag overeenkomstig Hoofdstuk II, Afdeling 1 van deze Titel dit Deel.

De Minister of zijn afgevaardigde zendt binnen deze termijn het beoordelingsrapport en de goedgekeurde SKP, de etikettering en de bijsluiter naar de betrokken Lidstaten en de aanvrager. § 2. Indien de Belgische Staat niet als referentielidstaat maar als « betrokken Lidstaat » optreedt, vraagt de Minister of zijn afgevaardigde aan de aanvrager te waarborgen dat het ingediende dossier gelijk is met datgene voorgelegd aan de bevoegde autoriteit van de referentielidstaat.

De betrokken Commissie bedoeld in artikel 247 of in artikel 122, § 1, tweede streepje, deelt ten laatste 90 dagen na ontvangst vanwege de referentielidstaat van de in § 1 bedoelde documenten haar advies over het beoordelingsrapport, de SKP, de etikettering en de bijsluiter aan de Minister of aan zijn afgevaardigde mee.

Behoudens de gevallen voorzien in artikel 164, keurt de Minister of zijn afgevaardigde het beoordelingsrapport, de SKP, de etikettering en de bijsluiter op basis van dit advies binnen deze termijn goed, en stelt de referentielidstaat hiervan in kennis. § 3. Indien de Belgische Staat optreedt als referentielidstaat, stelt de Minister of zijn afgevaardigde na goedkeuring door de betrokken Lidstaten van het beoordelingsrapport, de SKP, de etikettering en de bijsluiter, vast dat er algehele instemming is bereikt en sluit hij de procedure. Hij stelt de aanvrager hiervan in kennis. § 4. Binnen de 30 dagen na de vaststelling van de algehele instemming of de mededeling ervan door de referentielidstaat, neemt de Minister of zijn afgevaardigde een beslissing in overeenstemming met het beoordelingsrapport, de SKP, de etikettering en de bijsluiter, zoals deze zijn goedgekeurd door iedere Lidstaat waar een aanvraag werd ingediend overeenkomstig artikel 162 en verleent de VHB. Afdeling3. - Gemeenschappelijke bepalingen en Europese arbitrageprocedure

Art. 164.§ 1. Indien de Minister of zijn afgevaardigde het beoordelingsrapport, de SKP, de etikettering en de bijsluiter niet binnen de in de artikelen 161, § 2, en 163, § 2, bedoelde termijn kan goedkeuren wegens een mogelijk ernstig risico voor de gezondheid van mensen of dieren of voor het milieu, motiveert hij zijn standpunt uitvoerig en stelt hij de referentielidstaat, de andere betrokken Lidstaten en de aanvrager in kennis van zijn redenen. § 2. Indien de Belgische Staat optreedt als referentielidstaat en de Minister of zijn afgevaardigde stelt vast dat binnen de in de artikelen 161, § 2, en 163, § 2, bedoelde termijn geen algehele instemming kan worden bereikt, omdat één of meerdere Lidstaten de aanvraag niet kunnen goedkeuren wegens een mogelijk ernstig risico voor de gezondheid van mensen of dieren of voor het milieu, deelt hij de punten waarover verschil van mening bestaat onverwijld mee aan de coördinatiegroep.

Art. 165.§ 1. Indien de Belgische Staat optreedt als referentielidstaat en er binnen de coördinatiegroep overeenstemming bereikt wordt binnen 60 dagen nadat is meegedeeld over welke punten verschil van inzicht bestaat, stelt de Minister of zijn afgevaardigde de instemming vast, sluit hij de procedure en stelt hij de aanvrager hiervan in kennis. § 2. Na de vaststelling van de algehele instemming of de mededeling ervan door de referentielidstaat, neemt de Minister of zijn afgevaardigde een beslissing in toepassing van de artikelen 161, § 4, of 163, § 4.

Art. 166.§ 1. Indien de Belgische Staat als referentielidstaat optreedt en de Lidstaten binnen de in artikel 165, § 1 bedoelde termijn geen overeenstemming bereiken, dan deelt de Minister of zijn afgevaardigde dit onverwijld mee aan het Europees Bureau en dit met het oog op de toepassing van de in artikel 6, § 1, achtste lid, van de wet op de geneesmiddelen en in artikel 167, § 2 bedoelde procedure.

Hij zendt het Europees Bureau een gedetailleerd verslag over de aangelegenheden waarover geen overeenstemming werd bereikt en over de redenen van het ontbreken van overeenstemming. De aanvrager ontvangt kopie van deze informatie.

Zodra de aanvrager ervan in kennis is gesteld dat de zaak aan het Europees Bureau is voorgelegd, zendt hij het Europees Bureau onverwijld een kopie van de documenten bedoeld in de artikelen 160 of 162. § 2. Indien de Minister of zijn afgevaardigde overeenkomstig de artikelen 161, § 2, en 163, § 2 het beoordelingsrapport, het ontwerp van SKP, de etikettering en de bijsluiter van de referentielidstaat heeft goedgekeurd of indien de Belgische Staat optreedt als referentielidstaat, kan de Minister of zijn afgevaardigde op verzoek van de aanvrager het in de handel brengen van het geneesmiddel toestaan zonder de uitkomst van de Europese arbitrageprocedure bedoeld in artikel 6, § 1, achtste lid, van de wet op de geneesmiddelen en in artikel 167, § 3 af te wachten.

Art. 167.§ 1. De Minister of zijn afgevaardigde kan in samenspraak met het Europees Bureau en rekening houdend met de standpunten van de belanghebbenden, de geneesmiddelen die hij overeenkomstig artikel 34, punt 2 van bovenvermelde Richtlijn 2001/82/EG aan de coördinatiegroep genotificeerd heeft aan het CVMP voorleggen met het oog op de toepassing van de procedure bedoeld in artikel 6, § 1, negende lid, van de wet op de geneesmiddelen en in § 3 van dit artikel. § 2. Indien de Minister of zijn afgevaardigde, de aanvrager of de houder van de VHB, de zaak aan het CVMP voorleggen om de procedure bedoeld in artikel 6, § 1, negende lid van de wet op de geneesmiddelen en in § 3 van dit artikel toe te passen, geven zij een duidelijke beschrijving van de zaak die voor advies aan het CVMP wordt voorgelegd.

De Minister of zijn afgevaardigde en de aanvrager of de houder van de VHB verstrekken het CVMP alle beschikbare gegevens die met de betrokken zaak verband houden. § 3. Wanneer in het kader van de procedure beschreven in de artikelen 36 tot en met 38 van bovenvermelde Richtlijn 2001/82/EG en voorzien in artikel 6, § 1, achtste en negende lid, van de wet op de geneesmiddelen een ontwerpbeschikking wordt voorbereid door de Europese Commissie, beschikt de Minister of zijn afgevaardigde over een termijn van 22 dagen om schriftelijke opmerkingen over de beschikking bij de Europese Commissie in te dienen, tenzij de Europese Commissie een kortere termijn heeft vastgesteld.

De Minister of zijn afgevaardigde verleent binnen 30 dagen na kennisneming van de definitieve Beschikking de VHB of trekt deze in, dan wel past hij de voorwaarden van de VHB zodanig aan dat de vergunning aan de Beschikking beantwoordt. Hierbij verwijst hij naar de Beschikking. HOOFDSTUK IV. - Wijzigingen aan de vergunning voor het in de handel brengen

Art. 168.§ 1. Een aanvraag tot VHB moet ook worden ingediend telkens wanneer de houder van de VHB een wijziging aan de voorwaarden van de VHB wenst aan te brengen. § 2. De aanvragen tot wijziging van de voorwaarden van de VHB's verleend conform de bepalingen van Hoofdstuk III van deze Titel van dit Deel worden behandeld conform Verordening (EG) nr. 1084/2003 van de Europese Commissie van 3 juni 2003 betreffende het onderzoek van wijzigingen in de voorwaarden van een door een bevoegde instantie van een Lidstaat verleende VHB van geneesmiddelen voor menselijk gebruik en diergeneeskundig gebruik. Artikel 170 is tevens van toepassing. § 3. De aanvragen tot wijziging van de voorwaarden van VHB's niet verleend conform de bepalingen van Hoofdstuk III van deze Titel van dit Deel, behoudens deze verleend door de Europese Commissie, worden behandeld conform de bepalingen van artikel 169. Voor de bepaling van de procedure die gevolgd moet worden voor wijzigingen van type IA, type IB of type II zijn de bijlagen bij bovenvermelde Verordening (EG) nr. 1084/2003 eveneens van toepassing. § 4. Dit Hoofdstuk is niet van toepassing op aanvragen tot wijzigingen van VHB's bedoeld in de §§ 2 en 3 van dit artikel die een uitbreiding van de VHB zoals bedoeld in bijlage II bij bovenvermelde Verordening (EG) nr. 1084/2003 inhouden.

Art. 169.§ 1. Voor de kleine wijzigingen van type IA moet de kennisgeving tot wijziging van de voorwaarden van de VHB de gegevens bevatten die nieuw zijn ten opzichte van deze die in het bestaande dossier voorkomen, met inbegrip van de documenten die tengevolge van de wijziging zijn gewijzigd.

Wanneer de ter kennis gegeven wijziging aanleiding geeft tot herziening van de SKP, de etikettering en/of de bijsluiter, wordt dit als onderdeel van de ter kennis gegeven wijziging beschouwd.

Indien er geen verzet rijst binnen de 10 werkdagen volgend op de ontvangst van de kennisgeving, kan de wijziging worden toegepast.

Indien de Minister of zijn afgevaardigde van oordeel is dat de wijziging niet kan worden aanvaard, deelt hij dit binnen de 10 werkdagen volgend op de ontvangst van de kennisgeving mee aan de aanvrager, met opgave van de redenen waarop dit advies gesteund is.

De volgende aanvragen tot wijzigingen voor de geneesmiddelen bedoeld in artikel 168, §§ 2 en 3, worden tevens behandeld conform de procedure van deze paragraaf : - een wijziging van de houder van de VHB of van de registratiehouder; - een wijziging van de taalrol; - een wijziging van de groothandelaar. § 2. Voor de kleine wijzigingen van type IB moet de kennisgeving tot wijziging van de voorwaarden van de VHB de gegevens bevatten die nieuw zijn ten opzichte van deze die in het bestaande dossier voorkomen, met inbegrip van de documenten die tengevolge van de wijziging zijn gewijzigd.

Wanneer de ter kennis gegeven wijziging aanleiding geeft tot herziening van de SKP, de etikettering en/of de bijsluiter, wordt dit als onderdeel van de ter kennis gegeven wijziging beschouwd.

Indien er geen verzet rijst binnen de 30 dagen volgend op de ontvangst van een gevalideerde kennisgeving, kan de wijziging worden toegepast.

Het onderzoek van de geldigheid van de kennisgeving tot wijziging van de voorwaarden van de VHB gebeurt overeenkomstig de bepalingen van artikel 150 van Hoofdstuk II van deze Titel van dit Deel.

Indien de Minister of zijn afgevaardigde van oordeel is dat de wijziging niet kan worden aanvaard, deelt hij dit binnen de termijn bedoeld in het derde lid mee aan de aanvrager, met opgave van de redenen waarop dit advies gesteund is.

De aanvrager kan binnen de 30 dagen na de ontvangst van dit negatief advies de kennisgeving wijzigen teneinde rekening te houden met dit advies. In dit geval gelden de termijnen van het derde, vierde en vijfde lid voor de behandeling van de gewijzigde kennisgeving. Indien de aanvrager de kennisgeving niet wijzigt, wordt de kennisgeving geacht te zijn afgewezen. De Minister of zijn afgevaardigde deelt dit mee aan de aanvrager. § 3. Voor de ingrijpende wijzigingen van type II moet de aanvraag tot wijziging van de voorwaarden van de VHB de volgende gegevens bevatten : - de relevante gegevens en bescheiden ter wijziging van de inhoud van artikel 146 van Hoofdstuk I van deze Titel van dit Deel en, in voorkomend geval, artikel 6bis, §§ 6 tot en met 10 van de wet op de geneesmiddelen; - de gegevens ter ondersteuning van de aangevraagde wijziging; - de gewijzigde tekst van alle documenten die tengevolge van de aanvraag zijn gewijzigd; - een toevoeging aan of bewerking van bestaande rapporten /overzichten / samenvattingen van deskundigen, waarin de aangevraagde wijziging is verwerkt.

Wanneer de aangevraagde wijziging aanleiding geeft tot herziening van de SKP, de etikettering en/of de bijsluiter, wordt dit als onderdeel van de wijziging beschouwd.

Het onderzoek van de geldigheid van de aanvraag tot wijziging van de voorwaarden van de VHB gebeurt overeenkomstig de bepalingen van artikel 150.

De termijn van 60 dagen voor de behandeling van aanvragen tot wijziging van type II kan tot 90 dagen worden verlengd voor wijzigingen betreffende veranderingen in of toevoegingen van een niet voor de productie van levensmiddelen bedoelde diersoort waarvoor het geneesmiddel bestemd is.

De betrokken Commissie bedoeld in artikel 247 van Titel X van dit Deel of in artikel 122, § 1, tweede streepje, van Titel X van Deel I deelt haar met redenen omkleed advies, gesteund op het beoordelingsrapport bedoeld in artikel 14 van Hoofdstuk II van deze Titel van dit Deel aan de Minister of aan zijn afgevaardigde mee.

Voor de behandeling van de aanvragen tot wijziging bedoeld in deze paragraaf zijn de bepalingen van artikel 153 van Hoofdstuk II van deze Titel van dit Deel dit besluit van toepassing. Bij het toepassen van de bepalingen van artikel 153 wordt de termijn van hetzij 60 dagen, hetzij 90 dagen verlengd met een termijn van maximum 30 dagen.

De aanvrager wordt binnen een termijn van hetzij 60 dagen, hetzij 90 dagen, hetzij 120 dagen na indiening van een geldige en gevalideerde aanvraag in kennis gesteld van de beslissing van de Minister of van zijn afgevaardigde. § 4. Elk ontwerp van wijziging van een onder Titel III van dit Deel vallend element van de etikettering of van de bijsluiter die geen verband houdt met de SKP wordt aan de Minister of aan zijn afgevaardigde genotificeerd. Indien hij zich binnen een termijn van 90 dagen na de indiening van de aanvraag niet heeft uitgesproken tegen het ontwerp tot wijziging, mag de aanvrager de wijzigingen ten uitvoer brengen.

Art. 170.§ 1. Een dossier ingediend in toepassing van artikel 169 kan betrekking hebben op verschillende VHB's van eenzelfde vergunninghouder op voorwaarde dat de gegevens beschreven in dat dossier geldig zijn voor al deze VHB's en betrekking hebben op slechts één specifiek type wijziging. § 2. Indien de VHB van de wijziging bedoeld in artikel 169 wordt verleend, wordt de vroegere VHB geschrapt, zonder dat afbreuk wordt gemaakt aan de voorziene datum voor de vijfjaarlijkse herziening beoogd in artikel 172. § 3. Het feit dat de Minister of zijn afgevaardigde zich niet heeft verzet tegen een wijziging van de voorwaarden van een VHB in toepassing van artikel 168, § 2, of van artikel 169 laat de uit het gemeen recht voortvloeiende aansprakelijkheid van de fabrikant en, in voorkomend geval, van de houder van de VHB onverlet. § 4. Tenzij de Minister of zijn afgevaardigde een kortere termijn opgelegd heeft, verzekert de houder van de VHB ten laatste 6 maanden na de impliciete (artikel 169, §§ 1, 2 en 4) respectievelijk expliciete (artikel 169, § 3) goedkeuring van de wijzigingen, naargelang de procedure die erop van toepassing is, dat de geneesmiddelen die door hem in de handel worden gebracht, aangepast zijn aan deze wijzigingen. § 5. Wanneer een wijziging van de bijlagen bij bovenvermelde Verordening (EEG) nr. 2377/90 zulks rechtvaardigt, neemt de houder van de VHB of, bij gebreke, de Minister of zijn afgevaardigde binnen 60 dagen na de bekendmaking van deze wijziging van de bijlagen bij die Verordening in het Publicatieblad van de Europese Unie alle maatregelen die nodig zijn om de VHB te wijzigen of in te trekken.

Art. 171.§ 1. Indien de houder van de VHB in toepassing van artikel 6, § 1quater, zevende lid, van de wet op de geneesmiddelen, dringende beperkende veiligheidsmaatregelen neemt, stelt hij de Minister of zijn afgevaardigde daarvan onverwijld in kennis. Indien de Minister of zijn afgevaardigde binnen de 24 uren na ontvangst van die informatie geen bezwaar heeft gemaakt, worden de dringende beperkende veiligheidsmaatregelen geacht te zijn aanvaard.

In voorkomend geval, worden de dringende beperkende veiligheidsmaatregelen binnen de met de Minister of zijn afgevaardigde overeengekomen termijn uitgevoerd.

Een aanvraag tot wijziging van de voorwaarden van de VHB zoals voorzien in artikel 168, § 2, of in artikel 169, met inbegrip van de nodige documentatie tot staving van de wijziging, rekening houdend met de dringende beperkende veiligheidsmaatregelen, moet onmiddellijk en in geen geval later dan vijftien dagen na het nemen van deze maatregelen bij de Minister of zijn afgevaardigde ingediend worden. § 2. Wanneer de Minister of zijn afgevaardigde dringende beperkende veiligheidsmaatregelen oplegt aan de houder van de VHB, is deze verplicht een aanvraag voor een wijziging van de voorwaarden van de VHB zoals voorzien in artikel 168, § 2, of in artikel 169, met inbegrip van de nodige documentatie tot staving van de wijziging, in te dienen, rekening houdend met de opgelegde dringende beperkende veiligheidsmaatregelen. Deze aanvraag moet onmiddellijk en in geen geval later dan vijftien dagen na het nemen van deze maatregelen bij de Minister of zijn afgevaardigde ingediend worden.

De dringende beperkende veiligheidsmaatregelen worden binnen de met de Minister of zijn afgevaardigde overeengekomen termijn uitgevoerd.

Indien het een VHB betreft waarvoor de aanvraag tot wijziging moet ingediend worden overeenkomstig de procedure bedoeld in artikel 168, § 2, brengt de Minister of zijn afgevaardigde de Europese Commissie en de andere lidstaten de volgende werkdag na zijn beslissing op de hoogte van de redenen voor het opleggen van deze maatregelen. HOOFDSTUK V. - Vijfjaarlijkse hernieuwing

Art. 172.§ 1. Op aanvraag van de houder van een VHB, ingediend ten minste zes maanden vóór het verstrijken van de geldigheid ervan, kan de VHB voor onbeperkte tijd hernieuwd worden.

Bij de aanvraag moet een geconsolideerde lijst van alle ingediende documenten met betrekking tot de kwaliteit, de veiligheid en de werkzaamheid gevoegd worden, inclusief alle wijzigingen die zijn aangebracht sedert de VHB is verleend. Het FAGG kan van de aanvrager eisen dat hij de op deze lijst voorkomende documenten op om het even welk moment overlegt. De samenstelling van de aanvraag moet conform de gedetailleerde richtsnoeren bekendgemaakt door de Europese Commissie in de « Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie » zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie, zijn. § 2. Het onderzoek van de geldigheid van de aanvraag gebeurt overeenkomstig de bepalingen van artikel 150 van Hoofdstuk II van deze Titel van dit Deel. De termijn bedoeld in artikel 156 van Hoofdstuk II van deze Titel van dit Deel is van toepassing, alsook de procedures voor het behandelen van VHB's bedoeld in de Hoofdstukken II en III van deze Titel van dit Deel.

Zolang de Minister of zijn afgevaardigde zich niet heeft uitgesproken over de hernieuwing van de VHB, blijft deze geldig, onverminderd de artikelen 7, 8 en 8bis van de wet op de geneesmiddelen. de § 3. Indien bij de verlening van de hernieuwing van de VHB bedoeld in de §§ 1 en 2 als voorwaarde gesteld wordt dat de hernieuwing van de VHB nog éénmaal voor een beperkte duur van vijf jaar verleend wordt zoals bedoeld in artikel 6, § 1ter, derde lid, van de wet op de geneesmiddelen, moet de aanvraag tot hernieuwing ingediend worden overeenkomstig § 1. § 4. Indien de aanvraag tot hernieuwing niet ingediend werd binnen de in § 1 bepaalde termijn, wordt de procedure bedoeld in artikel 246, § 1 toegepast. Het verstrijken van de geldigheid van de VHB heeft van rechtswege de schrapping ervan tot gevolg. HOOFDSTUK VI. - Voor homeopathische geneesmiddelen geldende bijzondere bepalingen

Art. 173.Er wordt een speciale vereenvoudigde registratieprocedure ingesteld voor de homeopathische geneesmiddelen die aan alle volgende voorwaarden voldoen, onverminderd de bepalingen van bovenvermelde Verordening (EEG) nr. 2377/90 en van artikel 231, § 3, van Titel VIII van dit Deel : - de wijze van toediening is beschreven in de Europese Farmacopee of anders in de thans door de Lidstaten officieel gebruikte farmacopees; - noch op het etiket noch in de informatie betreffende het geneesmiddel is een specifieke therapeutische indicatie vermeld; - de verdunningsgraad is zodanig dat de onschadelijkheid van het geneesmiddel gegarandeerd is; in het bijzonder mag het geneesmiddel niet meer dan een deel per 10.000 van het stamproduct bevatten.

Art. 174.De criteria en procedurevoorschriften van deze Titel van dit Deel zijn analoog van toepassing op de speciale vereenvoudigde registratieprocedure voor homeopathische geneesmiddelen, met uitzondering van de bepalingen betreffende het bewijs van therapeutische werking en meer in het bijzonder artikel 6bis, §§ 6 tot en met 10, van de wet op de geneesmiddelen en de artikelen 145, 146, § 2, 147, 148, 154, 159, §§ 2 en 3, 166 en 167 van deze Titel van dit Deel.

De homeopathische geneesmiddelen geregistreerd of vergund overeenkomstig de nationale wetgeving van een andere Lidstaat tot en met 31 december 1993 komen niet in aanmerking voor de toepassing van de procedure bedoeld in de artikelen 159, § 1 t/m 165.

Art. 175.De aanvraag tot speciale vereenvoudigde registratie mag betrekking hebben op een reeks geneesmiddelen die van hetzelfde homeopathische stamproduct of stamproducten zijn afgeleid. Teneinde in het bijzonder de farmaceutische kwaliteit en de homogeniteit van de partijen van deze geneesmiddelen aan te tonen dient deze aanvraag vergezeld te gaan van de volgende documenten : - de wetenschappelijke benaming en/of een andere in een farmacopee voorkomende benaming van het homeopathische stamproduct of stamproducten onder vermelding van de verschillende te registreren toedieningswijzen, farmaceutische vormen en verdunningsgraden; - een dossier waarin wordt beschreven hoe het homeopathische stamproduct of stamproducten wordt (worden) verkregen en gecontroleerd en waarin het homeopathische karakter met behulp van een gedegen bibliografie wordt onderbouwd; indien deze geneesmiddelen biologische substanties bevatten, een beschrijving van de maatregelen die zijn genomen om te garanderen dat er geen ziekteverwekkers aanwezig zijn; - fabricage- en controledossier voor elke farmaceutische vorm en een beschrijving van de verdunnings- en potentiëringsmethode; - de fabricagevergunning voor de betrokken geneesmiddelen; - een afschrift van de eventuele registratiebewijzen of vergunningen die in andere Lidstaten voor dezelfde geneesmiddelen zijn bekomen; - een of meer modellen van de buitenverpakking en van de primaire verpakking van de te registreren geneesmiddelen; - gegevens betreffende de houdbaarheid van het geneesmiddel; - de voorgestelde wachttijd tezamen met alle daarvoor vereiste gronden.

Met het oog op de registratie van homeopathische geneesmiddelen zoals bedoeld in het eerste lid kan vooraf een dossier worden ingediend met gegevens betreffende een bepaalde farmaceutische vorm die gemeenschappelijk is voor een reeks geneesmiddelen die van hetzelfde stamproduct of dezelfde stamproducten zijn afgeleid, of betreffende een bepaald type verdunning dat gemeenschappelijk is voor een reeks geneesmiddelen van die aard.

Art. 176.Voor de andere homeopathische geneesmiddelen dan deze bedoeld in artikel 173 en bestemd voor gezelschapsdieren en voor exotische diersoorten die niet voor de productie van levensmiddelen bestemd zijn, bepaalt de Minister op basis van het advies van de HCG bijzondere voorschriften met betrekking tot het uitvoeren en het beoordelen van de onschadelijkheidsproeven en de preklinische en klinische beproeving overeenkomstig de beginselen en de bijzondere kenmerken van de homeopathische geneeskunde. In dat geval stelt de Minister de Europese Commissie in kennis van de geldende bijzondere voorschriften. De artikelen 159 tot en met 167 van Hoofdstuk III van deze Titel van dit Deel zijn niet van toepassing op deze geneesmiddelen.

Indien de voorschriften bedoeld in het vorige lid niet zijn vastgelegd, worden deze homeopathische geneesmiddelen vergund en geëtiketteerd overeenkomstig de artikelen 146, § 2, en 147 van Hoofdstuk I van deze Titel van dit Deel alsook overeenkomstig artikel 6bis, §§ 6 tot en met 10, van de wet op de geneesmiddelen.

Art. 177.Dit Hoofdstuk van deze Titel van dit Deel is niet van toepassing op immunologische geneesmiddelen.

Art. 178.De bepalingen van de Titels IV, V, VI, VII, VIII, IX, en van dit Deel zijn van toepassing op homeopathische geneesmiddelen. De bepalingen van Titel V van dit Deel zijn evenwel niet van toepassing op de homeopathische geneesmiddelen bedoeld in artikel 173.

TITEL III. - Etikettering en bijsluiter HOOFDSTUK I. - Buitenverpakking en primaire verpakking.

Art. 179.§ 1. Op de buitenverpakking of, indien deze ontbreekt, op de primaire verpakking van elk geneesmiddel moeten de volgende gegevens worden vermeld : 1) de naam van het geneesmiddel, gevolgd door de concentratie en de farmaceutische vorm.Wanneer het geneesmiddel slechts één actieve substantie bevat en de naam van het geneesmiddel een fantasienaam is, moet de algemene benaming worden vermeld; 2) de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling aan actieve substanties per doseringseenheid of, afhankelijk van de toedieningsvorm, voor een bepaald volume of gewicht, waarbij de algemene benamingen worden gebruikt;3) het nummer van de fabricagepartij;4) het nummer van de VHB;5) de naam of handelsnaam en adres of maatschappelijke zetel van de houder van de VHB en, in voorkomend geval, van de door de houder van de vergunning aangewezen vertegenwoordiger;6) de diersoorten waarvoor het geneesmiddel is bestemd, de wijze van gebruik en eventueel de wijze van toediening.Daarbij moet voldoende ruimte worden vrijgelaten om de voorgeschreven dosering te vermelden; 7) de wachttijd voor geneesmiddelen die bestemd zijn voor diersoorten die voor de productie van levensmiddelen zijn bestemd, en wel voor alle betrokken diersoorten en voor de verschillende betrokken levensmiddelen (vlees en slachtafvallen, eieren, melk, honing), waaronder die waarvoor de wachttijd nul is;8) begrijpelijke aanduiding van de uiterste gebruiksdatum (maand/jaar);9) zo nodig, de bijzondere voorzorgsmaatregelen voor bewaring;10) eventueel de bijzondere voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen van niet-gebruikte geneesmiddelen of van de van geneesmiddelen afgeleide afvalstoffen, alsmede het vermelden van eventueel bestaande inzamelingssystemen;11) zo nodig, de krachtens artikel 6, § 1quinquies, zesde lid, van de wet op de geneesmiddelen, verplichte aanduidingen;12) de vermelding « voor diergeneeskundig gebruik", of, in voorkomend geval, voor de in artikel 188 van Titel VIII van dit Deel bedoelde geneesmiddelen, de vermelding « voor diergeneeskundig gebruik.- op diergeneeskundig voorschrift ».

De verschillende rubrieken van de buitenverpakking of, indien deze ontbreekt, de primaire verpakking worden ingevuld overeenkomstig de gedetailleerde richtsnoeren bekendgemaakt door de Europese Commissie in de « Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie », zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie. § 2. De farmaceutische vorm en de inhoud naar gewicht, volume of doseringseenheid, mogen ook alleen op de buitenverpakking worden aangegeven. § 3. De bepalingen van bijlage II, deel 1, rubriek A bij dit besluit zijn van toepassing op de in § 1, punt 2, voorgeschreven informatie voorzover zij betrekking hebben op de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling aan actieve substanties van geneesmiddelen. § 4. Minstens de in § 1, punten 5) tot en met 12), genoemde informatie moet op de buitenverpakking en op de primaire verpakking waarin de geneesmiddelen zich bevinden, worden vermeld in de drie officiële talen zoals bedoeld in artikel 6septies, eerste lid, van de wet op de geneesmiddelen.

Art. 180.§ 1. Wanneer het ampullen of blisters betreft, moet de in artikel 179, § 1, eerste lid, bedoelde informatie op de buitenverpakking worden vermeld. Op de primaire verpakking zijn daarentegen slechts de volgende gegevens noodzakelijk : - de naam van het geneesmiddel; - de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling aan actieve substanties; - de wijze van toediening; - het nummer van de fabricagepartij; - de uiterste gebruiksdatum; - de vermelding « voor diergeneeskundig gebruik ».

De Minister of zijn afgevaardigde kan voor deze verpakkingen afwijking verlenen inzake het verplicht vermelden van alle bovenvermelde gegevens bij het toekennen van de VHB op gemotiveerd verzoek van de aanvrager indien dit in overeenstemming is met de gedetailleerde richtsnoeren bekendgemaakt door de Europese Commissie in de « Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie », zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie. § 2. Bij kleine primaire verpakkingen, niet zijnde ampullen, die slechts een dosis voor eenmalig gebruik bevatten en waarop de in § 1 bedoelde informatie niet kan worden vermeld, zijn de voorschriften van artikel 179, §§ 1, 2 en 3, alleen van toepassing op de buitenverpakking.

De Minister of zijn afgevaardigde kan voor deze verpakkingen afwijking verlenen inzake het verplicht vermelden van alle bovenvermelde gegevens bij het toekennen van de VHB op gemotiveerd verzoek van de aanvrager indien dit in overeenstemming is met de gedetailleerde richtsnoeren bekendgemaakt door de Europese Commissie in de « Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie », zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie. § 3. Minstens de in § 1, eerste lid, onder het derde en zesde streepje, genoemde informatie moet op de buitenverpakking en op de primaire verpakking waarin de geneesmiddelen zich bevinden, worden vermeld in de drie officiële talen zoals bedoeld in artikel 6septies, eerste lid, van de wet op de geneesmiddelen.

Art. 181.Indien er geen buitenverpakking is, moet alle informatie die krachtens de artikelen 179 en 180 op deze verpakking moet voorkomen, op de primaire verpakking worden aangebracht. HOOFDSTUK II. - Bijsluiter

Art. 182.De bijsluiter wordt opgesteld overeenkomstig de SKP en bevat, in onderstaande volgorde, de volgende gegevens : 1) de naam of handelsnaam en adres of maatschappelijke zetel van de houder van de VHB en van de fabrikant en, in voorkomend geval, van de vertegenwoordiger van de houder van de vergunning, eventueel ook deze in andere Lidstaten;2) de naam van het geneesmiddel, gevolgd door de concentratie en de farmaceutische vorm.Wanneer het geneesmiddel slechts één actieve substantie bevat en de naam van het geneesmiddel een fantasienaam is, moet de algemene benaming worden vermeld. Indien het geneesmiddel krachtens de procedure van de artikelen 159 tot en met 167 van Hoofdstuk III van Titel II van dit Deel onder verschillende namen in de betrokken Lidstaten is toegelaten : een lijst van de verschillende namen waaronder het geneesmiddel in deze Lidstaten is vergund; 3) de therapeutische indicaties;4) de contra-indicaties en bijwerkingen voorzover deze informatie noodzakelijk is voor het gebruik van het geneesmiddel;5) de diersoorten waarvoor het geneesmiddel is bestemd, dosering naar de diersoort, wijze van gebruik en wijze van toediening, eventueel aanwijzingen voor een juiste toediening;6) de wachttijd, zelfs als deze nul is, voor geneesmiddelen die aan voor de productie van levensmiddelen bestemde dieren worden toegediend;7) zo nodig, de bijzondere voorzorgsmaatregelen voor bewaring;8) zo nodig, de krachtens artikel 6, § 1quinquies, zesde lid, van de wet op de geneesmiddelen, verplichte informatie;9) zo nodig, de bijzondere voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen van niet-gebruikte geneesmiddelen of van de van geneesmiddelen afgeleide afvalstoffen. HOOFDSTUK III. - Specifieke bepalingen

Art. 183.§ 1. Onverminderd § 2 moeten homeopathische geneesmiddelen geëtiketteerd worden overeenkomstig deze Titel van dit Deel en moet op het etiket duidelijk leesbaar worden vermeld dat het om een homeopathisch geneesmiddel gaat. § 2. Op het etiket en, in voorkomend geval, in de bijsluiter van de in artikel 173 van Hoofdstuk VI van Titel II van dit Deel bedoelde geneesmiddelen worden verplicht en uitsluitend de volgende vermeldingen aangebracht : - de wetenschappelijke benaming van het homeopathisch stamproduct of stamproducten, gevolgd door de verdunningsgraad, waarvoor gebruik wordt gemaakt van de symbolen van de overeenkomstig artikel 1, § 1, 5), van de wet op de geneesmiddelen, gebruikte farmacopee; indien het homeopathisch geneesmiddel uit meer dan een homeopathische stamproduct bestaat, kan de etikettering naast de wetenschappelijke benaming van deze stamproducten ook een fantasienaam vermelden; - de naam of handelsnaam en adres of maatschappelijke zetel van de houder van de registratie en, in voorkomend geval, van de fabrikant; - de wijze van gebruik en, indien noodzakelijk, de wijze van toediening; - een begrijpelijke aanduiding van de uiterste gebruiksdatum (maand / jaar); - de farmaceutische vorm; - de inhoud van het handelsspecimen uitgedrukt in gewicht, volume of eenheden; - zo nodig de bijzondere voorzorgen voor bewaring; - de beoogde diersoorten; - indien het geneesmiddel daartoe noopt een bijzondere waarschuwing; - het nummer van de fabricagepartij; - het registratienummer; - de vermelding « homeopathisch geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik zonder specifieke therapeutische indicaties » die duidelijk aangebracht is.

Art. 184.De Minister of zijn afgevaardigde kan voor de kleine primaire verpakkingen waarop het niet mogelijk is de in artikel 183 bedoelde informatie aan te brengen, in overeenstemming met de gedetailleerde richtsnoeren bekendgemaakt door de Europese Commissie in de « Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie », zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie, afwijking verlenen van artikel 183. In dat geval moeten de primaire verpakkingen tenminste de gegevens bedoeld onder het eerste, derde, vierde, zesde, tiende en twaalfde streepje van artikel 183 bedoelde informatie vermelden.

Art. 185.De Minister of zijn afgevaardigde kan toestaan of eisen dat voor geneesmiddelen die een VHB verkregen hebben krachtens bovenvermelde Verordening (EG) Nr. 726/2004 de buitenverpakking aanvullende informatie bevat over de verspreiding, het bezit, de verkoop of de eventuele voorzorgsmaatregelen, mits deze informatie niet in strijd is met het Gemeenschapsrecht of met de voorwaarden voor het verlenen van de VHB en mits de informatie geen verkoopbevorderend karakter heeft en in overeenstemming is met de gedetailleerde richtsnoeren bekendgemaakt door de Europese Commissie in de « Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie », zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie.

Art. 186.Naast de vermeldingen bedoeld in artikel 188 moeten, indien van toepassing, de volgende gegevens aangebracht worden : - het wettelijke regime voor het verschaffen aan de verantwoordelijke van de dieren overeenkomstig artikel 188 van dit besluit; - gegevens ter identificatie en authentisering, overeenkomstig de wet van 24 februari 1921 betreffende het verhandelen van giftstoffen, slaapmiddelen en verdovende middelen, psychotrope stoffen, ontsmettingsstoffen en antiseptica en van de stoffen die kunnen gebruikt worden voor de illegale vervaardiging van verdovende middelen en psychotrope stoffen en haar uitvoeringsbesluiten.

Art. 187.Voor geneesmiddelen waarvoor krachtens bovenvermelde Verordening (EG) Nr. 726/2004 een VHB is verleend, moet de aanvullende informatie worden opgenomen in een blauwomlijnd kader, zodat deze duidelijk van de in artikel 179 en in artikel 182 bedoelde informatie gescheiden is. Dit in overeenstemming met de gedetailleerde richtsnoeren bekendgemaakt door de Europese Commissie in de « Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie », zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie.

TITEL IV. - Indeling van de geneesmiddelen

Art. 188.Onverminderd strengere communautaire of nationale regels betreffende de verschaffing van geneesmiddelen en ter bescherming van de gezondheid van mens en dier, mogen de volgende geneesmiddelen uitsluitend op voorschrift van een dierenarts aan de verantwoordelijken van de dieren worden verschaft : 1) geneesmiddelen waarvoor officiële leverings- of gebruiksbeperkingen gelden, zoals : - beperkingen die voortvloeien uit het feit dat het geneesmiddel een substantie bevat, in een dosis waarvoor geen vrijstelling is verleend, welke volgens het Enkelvoudig Verdrag inzake verdovende middelen, opgemaakt te New York op 30 maart 1961 en goedgekeurd bij de wet van 20 augustus 1969 als verdovend middel is geklasseerd of volgens het Verdrag inzake psychotrope stoffen en de Bijlagen, opgemaakt te Wenen op 21 februari 1971 en goedgekeurd bij de wet van 25 juni 1992 als psychotrope stof is geklasseerd, of een substantie bevat, in een dosis waarvoor geen vrijstelling werd verleend, die conform bovenvermelde Verdragen als dusdanig is geklasseerd in het koninklijk besluit van 22 januari 1998 houdende regeling van sommige psychotrope stoffen en betreffende risicobeperking en therapeutisch advies of in het koninklijk besluit van 31 december 1930 houdende regeling van de slaapmiddelen en de verdovende middelen en betreffende risicobeperking en therapeutisch advies; - beperkingen die voortvloeien uit het Gemeenschapsrecht; 2) geneesmiddelen ten behoeve van dieren die voor de productie van levensmiddelen bestemd zijn. De Minister kan echter vrijstellingen van deze eis voorzien op basis van criteria die volgens de procedure van artikel 89, 2), van bovenvermelde Richtlijn 2001/82/EG worden vastgesteld; 3) geneesmiddelen ten aanzien waarvan de dierenarts bijzondere voorzorgsmaatregelen dient te nemen teneinde elk onnodig risico te vermijden voor : - de diersoort die de doelgroep vormt, - degene die de geneesmiddelen aan het dier toedient, - het milieu;4) geneesmiddelen die bestemd zijn voor behandelingen of voor pathologische processen waarvoor een nauwkeurige voorafgaande diagnose is vereist, of waarvan de toediening de diagnose of de therapie nadien kan bemoeilijken of beïnvloeden;5) officinale geneesmiddelen, in de zin van artikel 6quater, § 3, 2), van de wet op de geneesmiddelen, bestemd voor dieren die voor de productie van levensmiddelen zijn bestemd;6) nieuwe geneesmiddelen die een actieve substantie bevatten waarvan het gebruik in geneesmiddelen sinds minder dan vijf jaar is toegestaan.

Art. 189.De geneesmiddelen kunnen worden onderworpen aan een VHB verleend onder bepaalde voorwaarden zoals bedoeld in artikel 6, § 1bis, twaalfde lid, van de wet op de geneesmiddelen op basis van één van de gronden bedoeld in bijlage II bij dit besluit.

Art. 190.De geneesmiddelen kunnen worden onderworpen aan een VHB onderworpen aan de toepassing van een risicobeheerprogramma zoals bedoeld in artikel 6, § 1bis, negende en tiende lid van de wet op de geneesmiddelen op basis van één van de gronden bedoeld in dat artikel.

TITEL V. - Geneesmiddelenbewaking

Art. 191.Het « Belgisch Centrum voor Geneesmiddelenbewaking voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik », ingesteld bij het FAGG, hierna BCGV genoemd, staat in voor de verzameling van voor het toezicht op geneesmiddelen nuttige gegevens, zoals bedoeld in artikel 12sexies van de wet op de geneesmiddelen.

Art. 192.De houder van een VHB wordt voortdurend en zonder onderbreking bijgestaan door een terzake gekwalificeerde, voor de geneesmiddelenbewaking verantwoordelijke persoon.

Art. 193.De voor de geneesmiddelenbewaking verantwoordelijke persoon heeft zijn woonplaats in de Gemeenschap en is verantwoordelijk voor de volgende taken : a) de totstandbrenging en het beheer van een systeem dat waarborgt dat gegevens over alle vermoedelijke bijwerkingen die aan het personeel van de onderneming die de houder van de VHB is en aan de artsenbezoekers worden gemeld, zodanig worden verzameld en geordend dat zij op ten minste één plaats in de Gemeenschap toegankelijk zijn;b) de voorbereiding van de in artikel 197 genoemde verslagen voor het BCGV in de vorm die door de Minister wordt voorgeschreven, overeenkomstig de in artikel 199 bedoelde richtsnoeren;c) ervoor te zorgen dat aan elk verzoek van het BCGV om verstrekking van voor de beoordeling van de aan een geneesmiddel verbonden baten en risico's benodigde aanvullende gegevens, snel en volledig wordt voldaan, met inbegrip van beschikbare gegevens over het afzetvolume van of het aantal voorschriften voor het betrokken geneesmiddel;d) de verstrekking aan het BCGV van alle andere informatie die relevant is voor de beoordeling van de baten en risico's van een geneesmiddel, met inbegrip van relevante informatie over veiligheidsonderzoek na vergunning.

Art. 194.De voor de geneesmiddelenbewaking verantwoordelijke persoon dient te zijn ingeschreven op een lijst die is opgesteld en die wordt bijgehouden door de Minister of zijn afgevaardigde.

De aanvraag tot inschrijving op de lijst van de verantwoordelijken inzake geneesmiddelenbewaking wordt aan de Minister of zijn afgevaardigde gericht, vergezeld van de vereiste bewijsstukken.

De lijst van de gedurende het jaar ingeschreven personen en hun kwalificatie wordt elk jaar in het Belgisch Staatsblad bekendgemaakt.

De functie van verantwoordelijke inzake geneesmiddelenbewaking is onverenigbaar met deze van bestuurder van een farmaceutische onderneming.

Art. 195.Enkel de personen die houder zijn van het wettelijk diploma van hetzij apotheker of master in de farmaceutische wetenschappen, hetzij dierenarts of master in de diergeneeskunde, die behaald werden overeenkomstig de wetgeving op het toekennen van academische graden en het programma van de universitaire examens of die er wettelijk zijn van vrijgesteld, kunnen erkend worden als verantwoordelijke voor de geneesmiddelenbewaking.

Zij dienen het bewijs te leveren een ervaring van minimum één jaar te bezitten op het gebied van de geneesmiddelenbewaking door het voorleggen van een getuigschrift met de beschrijving van de vervulde taken.

Het getuigschrift wordt afgeleverd door de persoon of de instelling bij wie deze ervaring wordt opgedaan. De juistheid van dit getuigschrift kan door personeelsleden van het FAGG nagegaan worden.

De onderdanen van een andere Staat die houder zijn van een gelijkwaardig diploma en die voldoen aan de vereisten bedoeld in de vorige leden kunnen eveneens worden erkend.

Art. 196.§ 1. De houder van de VHB is verplicht van alle vermoedelijke bijwerkingen die zich in de Gemeenschap of in een derde land voordoen, gedetailleerde verslagen te bewaren.

Behalve in uitzonderlijke omstandigheden worden deze bijwerkingen elektronisch meegedeeld in de vorm van een verslag overeenkomstig de in artikel 199 bedoelde richtsnoeren. § 2. De houder van de VHB is verplicht alle vermoedelijke ernstige bijwerkingen en bijwerkingen bij de mens waarvan hij in kennis wordt gesteld, te registreren en deze onmiddellijk en uiterlijk binnen 15 dagen na ontvangst van de informatie te melden aan het BCGV indien het voorval zich in België heeft voorgedaan. § 3. De houder van de VHB is verplicht alle andere vermoedelijke ernstige bijwerkingen en bijwerkingen bij de mens waarvan redelijkerwijs kan worden verwacht dat hij daarvan op de hoogte is, te registreren en deze onmiddellijk en uiterlijk binnen 15 dagen na ontvangst van de informatie te melden aan het BCGV indien het voorval zich in België heeft voorgedaan. § 4. De houder van de VHB draagt er zorg voor dat alle vermoedelijke ernstige onverwachte bijwerkingen, alle vermoedelijke bijwerkingen bij de mens en elke vermoedelijke overdracht via een geneesmiddel van infectieuze stoffen die zich op het grondgebied van een derde land voordoen onmiddellijk en in elk geval binnen 15 dagen na ontvangst van de informatie, worden gemeld overeenkomstig de in artikel 199 bedoelde richtsnoeren, zodat het Europees Bureau en het BCGV indien het geneesmiddel in België vergund is, over de informatie beschikken. § 5. In afwijking van de §§ 2, 3 en 4 zorgt de houder van de VHB, wanneer het gaat om geneesmiddelen waarvoor de procedures van de artikelen 159 en 166 van Hoofdstuk III, Titel II van dit Deel zijn gevolgd of om geneesmiddelen waarvoor de procedures van artikel 167 van Hoofdstuk III, Titel II van dit Deel zijn gevolgd, er bovendien voor dat elk vermoeden van ernstige bijwerkingen in de Gemeenschap op zodanige wijze wordt gemeld dat de informatie toegankelijk is voor de referentielidstaat of een bevoegde autoriteit die als referentielidstaat optreedt. Indien de Belgische Staat opgetreden heeft als referentielidstaat is het BCGV verantwoordelijk voor de analyse van en de opvolging van dergelijke bijwerkingen.

Art. 197.§ 1. Tenzij als voorwaarde voor de verlening van de VHB of nadien in de in artikel 199 bedoelde richtsnoeren andere eisen zijn vastgesteld, worden meldingen van alle bijwerkingen in de vorm van een periodiek geactualiseerd veiligheidsverslag bij het BCGV ingediend, hetzij onmiddellijk op verzoek, hetzij op zijn minst elke 6 maanden vanaf de VHB totdat het geneesmiddel in de handel wordt gebracht.

Daarnaast dienen er ook periodieke geactualiseerde veiligheidsverslagen te worden overgelegd, hetzij onmiddellijk op verzoek, hetzij op zijn minst om de 6 maanden tijdens de eerste 2 jaar nadat het geneesmiddel voor het eerst in de handel is gebracht en eenmaal per jaar tijdens de daaropvolgende 2 jaren. Daarna dienen deze verslagen om de 3 jaar dan wel onmiddellijk op verzoek te worden overgelegd. In het periodieke geactualiseerde veiligheidsverslag wordt een wetenschappelijke afweging van voordelen en risico's van het geneesmiddel opgenomen. § 2. Na de verlening van de VHB, kan de houder ervan overeenkomstig de procedure bedoeld in Titel II, Hoofdstuk IV van dit Deel verzoeken de in § 1 bedoelde periodes te wijzigen.

Art. 198.Het BCGV geeft de meldingen van vermoedelijke ernstige bijwerkingen en bijwerkingen bij de mens die zich in België hebben voorgedaan overeenkomstig de in artikel 199 bedoelde richtsnoeren onmiddellijk en uiterlijk binnen de 15 dagen na de melding ter kennis van het Europees Bureau en de andere Lidstaten door inbrenging van deze gegevens in het Europees netwerk voor gegevensverwerking.

Dit Europees netwerk voor gegevensverwerking strekt ertoe de informatie over geneesmiddelenbewaking betreffende de in de Gemeenschap in de handel gebrachte geneesmiddelen beschikbaar te maken aan alle bevoegde instanties voor geneesmiddelenbewaking in de Gemeenschap.

Het BCGV geeft de meldingen van vermoedelijke ernstige bijwerkingen en bijwerkingen bij de mens die zich in België hebben voorgedaan onmiddellijk binnen de 15 dagen na de melding ter kennis van de houder van de VHB.

Art. 199.De verzameling, de verifiëring, de presentatie en de periodiciteit van de verslagen over bijwerkingen, alsook de elektronische uitwisseling van informatie inzake geneesmiddelenbewaking gebeurt overeenkomstig de gedetailleerde richtsnoeren bekendgemaakt door de Europese Commissie in de « Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie », zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie alsook overeenkomstig Bijlage III van dit besluit.

De houders van een VHB gebruiken, overeenkomstig deze richtsnoeren, de internationaal overeengekomen medische terminologie voor het overmaken van de verslagen over bijwerkingen.

Voor de interpretatie van de in artikel 1, § 1, 10), 12), 13), 15) en 16), van de wet op de geneesmiddelen alsook de in artikel 142, 4) en 5), van Hoofdstuk II, Titel I van dit Deel gegeven definities dient rekening gehouden te worden met deze richtsnoeren.

Art. 200.§ 1. Indien de Minister of zijn afgevaardigde op grond van de beoordeling van gegevens over geneesmiddelenbewaking van oordeel is dat de VHB dient te worden geschorst, ingetrokken of gewijzigd teneinde de indicaties of de beschikbaarheid te beperken, een contra-indicatie toe te voegen of een nieuwe voorzorgsmaatregel toe te voegen, stelt hij het Europees Bureau, de andere Lidstaten en de houder van de VHB hiervan onmiddellijk in kennis.

Indien een dringende maatregel noodzakelijk is ter bescherming van de volksgezondheid, kan de Minister of zijn afgevaardigde de VHB van een geneesmiddel schorsen, mits het Europees Bureau, de Europese Commissie en de andere Lidstaten daarvan uiterlijk op de volgende werkdag in kennis worden gesteld.

De Minister of zijn afgevaardigde past de bepalingen van artikel 167 van Hoofdstuk III, Titel II van dit Deel toe indien de Europese Commissie een Beschikking neemt omtrent de maatregelen die moeten genomen worden in alle Lidstaten waar het geneesmiddel in de handel wordt gebracht. § 2. Indien blijkt dat de verantwoordelijke persoon inzake geneesmiddelenbewaking niet of niet langer voldoet aan de verplichtingen hem opgelegd in dit Hoofdstuk kan de Minister of zijn afgevaardigde zijn inschrijving op de lijst bedoeld in artikel 194 schorsen of schrappen. De Minister of zijn afgevaardigde deelt zijn voornemen tot schorsing of schrapping mee aan de verantwoordelijke persoon inzake geneesmiddelenbewaking, die over een termijn van 15 dagen beschikt om de Minister of zijn afgevaardigde zijn argumenten voor te leggen die hij kan laten gelden of om een verzoek in te dienen om te worden gehoord. Bij ontstentenis, wordt de beslissing definitief na het verstrijken van deze termijn.

De Minister of zijn afgevaardigde neemt een beslissing binnen de maand na het voorleggen van de argumenten of nadat de verantwoordelijke persoon inzake geneesmiddelenbewaking gehoord werd en deelt hem zijn beslissing mee.

TITEL VI. - Vervaardiging en invoer HOOFDSTUK I. - Vergunning voor vervaardiging, invoer en uitvoer

Art. 201.Ter verkrijging van de vergunning bedoeld in artikel 12bis, § 1, eerste en vijfde lid, van de wet op de geneesmiddelen moet de aanvrager tenminste aan de volgende eisen voldoen : 1) nauwkeurig de te vervaardigen of in te voeren geneesmiddelen en farmaceutische vormen alsmede de plaats van vervaardiging daarvan en/of van de controles daarop weergeven.De aard van de verrichtingen dient gespecificeerd te worden; 2) voor de vervaardiging of de invoer ervan beschikken over lokalen, technische uitrusting en controlemogelijkheden, die geschikt en voldoende zijn zowel ten aanzien van de vervaardiging en de controle als met betrekking tot de bewaring van de geneesmiddelen evenals over alle andere middelen nodig om de beginselen en richtsnoeren voor goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen, opgenomen in bijlage IV van dit besluit, toe te passen, zulks met inachtneming van artikel 152 van Hoofdstuk II, Titel II van dit Deel;3) beschikken over tenminste één bevoegd persoon als bedoeld in artikel 211 die deskundig is voor wat betreft de categorie geneesmiddelen die hij vervaardigt of invoert. De aanvraag dient gericht te worden aan de Minister of zijn afgevaardigde en moet de ter staving dienende inlichtingen inzake de vereisten bedoeld in dit artikel omvatten en gepresenteerd zijn op de door het FAGG opgestelde formulieren.

Art. 202.Indien de aanvraag tot vergunning de vervaardiging van geneesmiddelen betreft die radioisotopen bevatten, moet bij de aanvraag eveneens een afschrift gevoegd worden van de vergunning verkregen in toepassing van artikel 5 van het koninklijk besluit van 20 juli 2001 houdende algemeen reglement op de bescherming van de bevolking, van de werknemers en het leefmilieu tegen het gevaar van de ioniserende stralingen. Bovendien moet in de aanvraag aangetoond worden dat de bevoegde persoon bedoeld in artikel 211 tevens erkend is in toepassing van artikel 47 van bovenvermeld koninklijk besluit van 20 juli 2001.

Indien de aanvraag tot vergunning de invoer van geneesmiddelen behandeld met ioniserende stralingen betreft, moet bij de aanvraag eveneens een afschrift gevoegd worden van de goedkeuring van de bestralingsinstallaties, verleend door de bevoegde instantie van het land waar deze behandeling plaatsvindt.

Art. 203.De Minister of zijn afgevaardigde stelt de aanvrager binnen een termijn van 90 dagen na indiening van een geldige aanvraag in kennis van zijn beslissing. De persoon bedoeld in artikel 209, tweede lid, stelt de aanvrager op de hoogte van de datum van de aanvang van deze termijn zodra vastgesteld wordt dat de aanvraag de inlichtingen bevat vereist overeenkomstig de artikelen 201 en 202.

Art. 204.In geval van een aanvraag tot wijziging van één van de in artikel 201, eerste lid, 1) en 2), of de in artikel 202 bedoelde elementen door de houder van de vergunning, stelt de Minister of zijn afgevaardigde de aanvrager binnen een termijn van 30 dagen na de indiening van een geldige aanvraag in kennis van zijn beslissing. In uitzonderlijke gevallen kan deze termijn tot 90 dagen worden verlengd.

De persoon bedoeld in artikel 209, tweede lid, stelt de aanvrager op de hoogte van de datum van de aanvang van de toepasselijke termijn zodra vastgesteld wordt dat de aanvraag de inlichtingen bevat vereist overeenkomstig de artikelen 201 en 202. Indien toepassing wordt gemaakt van de verlenging van de termijn tot 90 dagen worden de redenen daartoe meegedeeld.

Art. 205.De Minister of zijn afgevaardigde kan eisen dat de aanvrager nadere inlichtingen verschaft over de krachtens de artikelen 201 en 202 verschafte inlichtingen alsmede over de in artikel 211 bedoelde bevoegde persoon; wanneer de Minister of zijn afgevaardigde van deze mogelijkheid gebruik maakt, worden de in de artikelen 203 en 204 genoemde termijnen opgeschort totdat de gevraagde nadere inlichtingen verstrekt worden.

Art. 206.De houder van de vergunning voor de vervaardiging is ten minste verplicht : 1) over gekwalificeerd personeel te beschikken;2) de verbintenis aan te gaan de geneesmiddelen slechts te leveren aan andere vergunninghouders, aan vergunninghouders bedoeld in artikel 12ter van de wet op de geneesmiddelen of aan, in het geval van gemedicineerde voormengsels, erkende fabrikanten van gemedicineerde diervoeders zoals bedoeld in het koninklijk besluit van 16 januari 2006 tot vaststelling van de nadere regels van de erkenningen, toelatingen en voorafgaande registraties afgeleverd door het Federaal Agentschap voor de Veiligheid van de Voedselketen;indien de geneesmiddelen (met inbegrip van gemedicineerde voormengsels) bestemd zijn voor een andere Lidstaat, de verbintenis aan te gaan de geneesmiddelen slechts te leveren aan houders van een vergunning verleend door de nationaal bevoegde instantie of aan personen die krachtens de wetgeving van het land van bestemming daartoe gemachtigd zijn; 3) indien beroep wordt gedaan op de bepalingen van artikel 222, § 1, eerste lid, de verbintenis aan te gaan de geneesmiddelen die in de handel gebracht worden te leveren aan de houders van een vergunning voor de groothandel die belast zijn met verplichtingen inzake openbare dienstverlening zoals voorzien in artikel 226 van Hoofdstuk II, Titel VII van dit Deel, hierna groothandelaars - verdelers genoemd, op zodanige wijze dat deze in staat zijn om aan hun verplichtingen bedoeld in artikel 12quinquies van de wet op de geneesmiddelen en in artikel 101 van Hoofdstuk II, Titel VII van dit Deel te voldoen.Deze verplichting geldt niet indien de geneesmiddelen vervaardigd worden op basis van een uitbestedingscontract; 4) de Minister of zijn afgevaardigde minstens 15 dagen voorafgaand aan elke wijziging die hij in één der krachtens de artikelen 201 en 202 ingediende inlichtingen wenst aan te brengen daarvan in kennis te stellen;in geval van onverwachte vervanging van de in artikel 211 bedoelde bevoegde persoon de Minister of zijn afgevaardigde onverwijld in kennis te stellen; 5) de verbintenis aangaan de in artikel 14, § 1, van de wet op de geneesmiddelen bedoelde personen ten allen tijde toegang te verlenen tot zijn lokalen;6) de in artikel 211 bedoelde bevoegde persoon in staat te stellen zijn taak te vervullen, onder meer door alle noodzakelijke middelen te zijner beschikking te stellen;7) de beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij de vervaardiging van geneesmiddelen na te leven en dientengevolge als actieve substanties uitsluitend grondstoffen te gebruiken die vervaardigd zijn overeenkomstig de beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij de vervaardiging van grondstoffen als bedoeld in bijlage IV bij dit besluit;8) een gedagtekend dossier bij te houden dat de inlichtingen met betrekking tot de inachtname van de beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij de vervaardiging van geneesmiddelen omvat dat ter beschikking gehouden wordt van het FAGG.Bij iedere belangrijke wijziging wordt dit dossier bijgewerkt en wordt tenminste eenmaal per jaar vervolledigd; 9) de verbintenis aan te gaan de geneesmiddelen slechts in de handel te brengen voor zover de controles als bedoeld in artikel 213 bevestigd zijn door de bevoegde persoon bedoeld in artikel 211 of voor zover de geneesmiddelen ingeval van vrijstelling van controle vergezeld zijn van de nodige bewijsstukken als bedoeld in artikel 213;10) een telefoon- en faxnummer ter beschikking te stellen van het FAGG waarop de vergunninghouder, voor dringende gevallen, permanent contacteerbaar is;11) de voor uitvoer bestemde geneesmiddelen die niet in België in de handel worden gebracht, afzonderlijk te bewaren;12) een documentatie te bewaren die in gecomputeriseerde vorm dan wel in de vorm van aankoop- en verkoopfacturen mag worden bijgehouden, waarin voor elke inkomende en uitgaande transactie, ongeacht of zij al dan niet tegen betaling wordt verricht, tenminste de volgende gegevens zijn opgenomen : - datum, - naam van het geneesmiddel, - geleverde hoeveelheid, - naam en adres van de ontvanger, - partijnummer. Deze documentatie moet gedurende tenminste drie jaar voor inspectie door de personen bedoeld in artikel 14, § 1, van de wet op de geneesmiddelen toegankelijk zijn.

Art. 207.Voor de toepassing van artikel 12bis van de wet op de geneesmiddelen alsook van de bepalingen van deze Titel van dit Deel wordt onder vervaardiging van als grondstoffen gebruikte actieve substanties verstaan de volledige of gedeeltelijke vervaardiging, dan wel de invoer van een actieve substantie die als grondstof, zoals gedefinieerd in bijlage II bij dit besluit, deel I, rubriek C, wordt gebruikt, alsmede de verschillende procédés met betrekking tot de verdeling, de verpakking of presentatie voorafgaande aan de opname in een geneesmiddel, met inbegrip van het opnieuw verpakken en opnieuw etiketteren, zoals dit gebeurt door een groothandelaar in grondstoffen.

Art. 208.Voor de interpretatie van de beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen zoals opgenomen in bijlage IV bij dit besluit moeten de gedetailleerde richtsnoeren bekend gemaakt door de Europese Commissie in de « Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie » in acht genomen worden, zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie.

Dit geldt zowel voor geneesmiddelen als voor actieve substanties die als grondstof worden gebruikt.

Art. 209.Het onderzoek omtrent de juistheid van de verstrekte inlichtingen bedoeld in artikel 12bis, tiende lid, van de wet op de geneesmiddelen en omschreven in de artikelen 201 en 202 alsook omtrent de conformiteit met de beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen bedoeld in artikel 12bis, elfde lid, van dezelfde wet en omschreven in artikel 208 wordt uitgevoerd door de personen bedoeld in artikel 14, § 1, van dezelfde wet. Deze personen kunnen zich laten vergezellen door experten te dien einde aangeduid door de Minister of zijn afgevaardigde. Indien de vergunningsaanvraag betrekking heeft op sera, vaccins, antigenen of geneesmiddelen op basis van bloed, cellen of weefsels wordt dit onderzoek gezamenlijk verricht met één van de door de Minister of zijn afgevaardigde aangeduide personeelsleden van het Centrum voor Onderzoek in Diergeneeskunde en Agrochemie, hierna CODA genoemd.

Indien de vergunningsaanvraag betrekking heeft op radiofarmaca kan dit onderzoek gezamenlijk verricht worden met één van de door de Minister of zijn afgevaardigde aangeduide personeelsleden van het Federaal Agentschap voor de Nucleaire Controle.

De Minister of zijn afgevaardigde belast één van de personen bedoeld in artikel 14, § 1, van de wet op de geneesmiddelen met de leiding van het onderzoek.

Van dit onderzoek wordt een verslag opgesteld met gemotiveerde conclusies. De persoon bedoeld in het tweede lid deelt het verslag mee aan de Minister of zijn afgevaardigde.

Art. 210.§ 1. De Minister of zijn afgevaardigde deelt binnen de 90 dagen na de melding van de ontvangst van een geldige aanvraag tot vergunning zijn ontwerp van beslissing genomen op basis van dit verslag mee aan de aanvrager. Ingeval van een aanvraag tot wijziging van de vergunning zijn de termijnen bedoeld in artikel 204 van toepassing. Bij de beslissing wordt een kopie van het verslag gevoegd.

In geval de Minister of zijn afgevaardigde de intentie heeft de vergunning of de wijziging van de vergunning te weigeren, kan de aanvrager verzoeken het dossier voor te leggen aan de Commissie van Advies, bedoeld in artikel 122, § 2, van Titel X van Deel I. Dit verzoek moet ingediend worden binnen de 15 dagen na ontvangst van het ontwerp van beslissing van de Minister of zijn afgevaardigde. Bij ontstentenis, wordt de beslissing definitief bij het verstrijken van deze termijn.

De Minister of zijn afgevaardigde neemt een beslissing op basis van het advies van de Commissie van Advies binnen de 90 dagen na ontvangst van het verzoek van de aanvrager. § 2. Indien bij onderzoek blijkt dat de vergunninghouder niet langer voldoet aan de verplichtingen van deze Titel van dit Deel kan de Minister of zijn afgevaardigde op basis van het verslag opgesteld overeenkomstig artikel 209 de vergunning schorsen of schrappen. Hij deelt zijn voornemen tot schorsing of schrapping mee aan de vergunninghouder. Op verzoek van de vergunninghouder in te dienen binnen de 15 dagen na ontvangst van het ontwerp van beslissing door de Minister of zijn afgevaardigde kan het dossier voorgelegd worden aan de Commissie van Advies. Bij ontstentenis, wordt de beslissing definitief bij het verstrijken van deze termijn.

De Minister of zijn afgevaardigde neemt binnen de 90 dagen na ontvangst van het verzoek van de aanvrager een beslissing op basis van het advies van de Commissie van Advies. § 3. Op gemotiveerd verzoek van de aanvrager of vergunninghouder kan de Minister of zijn afgevaardigde op basis van het advies van de Commissie van Advies tijdelijke afwijkingen toestaan van de verplichtingen bedoeld in deze Titel van dit Deel voor zover dit in overeenstemming is met de gedetailleerde richtsnoeren bekendgemaakt door de Europese Commissie in de « Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie », zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie. Deze afwijkingen worden toegestaan voor een periode van één jaar en zijn hernieuwbaar met een periode van twee jaar. HOOFDSTUK II. - De bevoegde persoon

Art. 211.§ 1. De bevoegde persoon dient te zijn ingeschreven op een lijst die is opgesteld en die wordt bijgehouden door de Minister of zijn afgevaardigde.

De lijst van de gedurende het jaar ingeschreven bevoegde personen, hun erkenningsnummer en hun kwalificatie wordt jaarlijks bekendgemaakt in het Belgisch Staatsblad.

De aanvraag tot inschrijving op de lijst van bevoegde personen wordt aan de Minister of zijn afgevaardigde gericht, vergezeld van de vereiste bewijsstukken. § 2. Enkel de personen die houder zijn van het wettelijk diploma van industrie-apotheker of master in de industriële farmacie, behaald overeenkomstig de wetgeving op het toekennen van academische graden en het programma van de universitaire examens of die er wettelijk zijn van vrijgesteld, kunnen erkend worden als bevoegd persoon.

De houders van het wettelijk diploma van apotheker of master in de farmaceutische wetenschappen, arts of master in de geneeskunde, dierenarts of master in de diergeneeskunde, scheikundige of master in de chemie, bioloog of master in de biologie, bio-medicus of master in de biomedische wetenschappen, behaald overeenkomstig de wetgeving op het toekennen van academische graden en het programma van de universitaire examens of die er wettelijk zijn van vrijgesteld, kunnen eveneens erkend worden als bevoegd persoon indien zij het bewijs leveren theoretisch en praktisch onderricht gevolgd te hebben op academisch niveau in ten minste de volgende basisvakken : - experimentele natuurkunde; - algemene en anorganische scheikunde; - organische scheikunde; - analytische scheikunde; - farmaceutische scheikunde, met inbegrip van geneesmiddelenanalyse; - algemene en toegepaste (medische) biochemie; - fysiologie; - microbiologie; - farmacologie; - farmaceutische technologie; - toxicologie; - farmacognosie (studie van de samenstelling en van de werking van de natuurlijke actieve substanties van plantaardige of dierlijke oorsprong).

Bovendien moeten de personen bedoeld in het tweede lid eveneens teneinde erkend te kunnen worden als bevoegd persoon het bewijs leveren theoretisch en praktisch onderricht gevolgd te hebben op academisch niveau in ten minste de volgende vakken van gevorderde kennis : - gevorderde kennis van analyse van kwaliteitscontrole, - gevorderde kennis van farmaceutische biotechnologie, - gevorderde kennis van farmaceutische technologie met inbegrip van validatie en GMP-normen, - specifieke kennis in verband met de wetgeving van toepassing op de farmaceutische industrie, - gevorderde kennis van de voorwaarden inzake het verlenen van VHB's.

Het onderwijs in deze vakken dient zodanig te zijn gedoseerd dat de betrokkene de in artikel 213 genoemde werkzaamheden kan uitoefenen.

De onderdanen van een andere Staat die houder zijn van een gelijkwaardig diploma zoals omschreven in artikel 53 van bovenvermelde Richtlijn 2001/82/EG kunnen eveneens worden erkend op basis van de criteria omschreven in dit artikel. § 3. De aanvrager tot erkenning dient het bewijs te leveren een praktische ervaring van minstens twee jaar voltijds in één of meer ondernemingen in België verworven te hebben die houder is/zijn van een vergunning voor de vervaardiging van geneesmiddelen. De ervaring verworven in een onderneming in een andere Lidstaat die houder is van een vergunning voor de vervaardiging van geneesmiddelen verleend door de bevoegde instantie van die Lidstaat kan eveneens in rekening worden gebracht.

Deze ervaring houdt de verrichting in van kwalitatieve analyse van geneesmiddelen, kwantitatieve analyse van de actieve substanties, alsmede proeven en controles tijdens de vervaardiging die noodzakelijk zijn om de kwaliteit van geneesmiddelen te garanderen.

De duur van de praktische ervaring bedoeld in het eerste lid mag met één jaar worden verminderd wanneer de universitaire opleiding tenminste vijf jaar bestrijkt en met anderhalf jaar wanneer deze tenminste zes jaar vergt.

Deze praktische ervaring dient te worden geattesteerd door de bevoegde persoon, verantwoordelijk voor de stage-instelling waar de ervaring werd opgedaan. § 4. Indien de houder van de vergunning persoonlijk voldoet aan de in de §§ 2 en 3 gestelde eisen, mag hij zelf erkend worden om de functie van bevoegd persoon uit te oefenen.

Art. 212.§ 1. De bevoegde persoon mag zijn diensten slechts verlenen aan één enkele vergunninghouder. De functie van bevoegd persoon is onverenigbaar met deze van persoon gemachtigd geneesmiddelen af te leveren aan het publiek of te verschaffen aan de verantwoordelijken van de dieren.

In uitzonderlijke omstandigheden kan de Minister of zijn afgevaardigde de bevoegde persoon echter toelaten zijn diensten te verlenen aan meerdere vergunninghouders. Hiertoe dient een gemotiveerde aanvraag ingediend te worden met opgave van de dienstregeling bij elke vergunninghouder.

Indien de voorwaarden die de erkenning hebben gerechtvaardigd, gewijzigd zijn, kan de erkenning ingetrokken worden.

Ingeval van weigering of intrekking, kan de betrokkene zijn opmerkingen aan de Minister of zijn afgevaardigde laten geworden. De Minister of zijn afgevaardigde neemt een beslissing op basis van het advies van de Commissie van Advies bedoeld in artikel 122, § 2, van Titel X van Deel I. § 2. De bevoegde persoon die afwezig of verhinderd is, kan door een ander bevoegd persoon vervangen worden. Het FAGG wordt bij een ter post aangetekend schrijven vooraf op de hoogte gesteld van de data van het begin en van het vermoedelijk einde van de vervanging. Dit schrijven wordt door de betrokken bevoegde personen ondertekend. De plaatsvervangende bevoegde persoon neemt de verantwoordelijkheden bedoeld in artikel 213 op zich. § 3. Indien bij onderzoek blijkt dat de bevoegde persoon niet of niet langer voldoet aan de verplichtingen hem opgelegd in dit Hoofdstuk van deze Titel van dit Deel kan de Minister of zijn afgevaardigde op basis van een verslag opgesteld overeenkomstig artikel 209 zijn inschrijving op de lijst van bevoegde personen bedoeld in artikel 211, § 1 schorsen of schrappen. Hij deelt zijn voornemen tot schorsing of schrapping mee aan de bevoegde persoon. Op verzoek van de bevoegde persoon in te dienen binnen de 15 dagen na ontvangst van de mededeling door de Minister of zijn afgevaardigde kan het dossier voorgelegd worden aan de Commissie van Advies. Bij ontstentenis, wordt de beslissing definitief bij het verstrijken van deze termijn.

De Minister of zijn afgevaardigde neemt binnen de 90 dagen na ontvangst van het verzoek van de aanvrager een beslissing op basis van het advies van de Commissie van Advies.

Art. 213.§ 1. De in artikel 211 bedoelde bevoegde persoon draagt er de verantwoordelijkheid voor dat : - voor geneesmiddelen die in België vervaardigd zijn, iedere partij geneesmiddelen is vervaardigd en gecontroleerd overeenkomstig de beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen zoals bedoeld in bijlage IV bij dit besluit en met inachtneming van de eisen voor de VHB; - voor geneesmiddelen uit derde landen, ook al zijn deze vervaardigd in de Europese Gemeenschap, iedere ingevoerde fabricagepartij een volledige kwalitatieve analyse, een kwantitatieve analyse van tenminste alle actieve substanties en alle andere proeven of controles heeft ondergaan die nodig zijn om de kwaliteit van de geneesmiddelen te waarborgen met inachtneming van de eisen voor de VHB. Indien de bevoegde persoon de controles bedoeld in het eerste lid niet kan uitvoeren, kan hij deze laten uitvoeren door een door de Minister of door een andere Lidstaat erkend laboratorium.

De aldus in een andere Lidstaat gecontroleerde partijen geneesmiddelen worden vrijgesteld van de bovenvermelde controles wanneer zij in België in de handel worden gebracht, voor zover zij vergezeld gaan van de door de bevoegde persoon ondertekende controleverslagen uitgaande van die Lidstaat. § 2. Voor uit een derde land ingevoerde geneesmiddelen is de bevoegde persoon, indien tussen de Europese Gemeenschap en het land van uitvoer passende afspraken zijn gemaakt om te waarborgen dat de fabrikant van het geneesmiddel normen voor goede fabricagepraktijken volgt die tenminste gelijkwaardig zijn aan die welke in deze Titel van dit Deel worden vastgelegd en dat de in § 1, eerste lid, tweede streepje genoemde controles in het land van uitvoer zijn verricht, vrijgesteld van de verantwoordelijkheid voor het verrichten van deze controles. De partijen geneesmiddelen moeten vergezeld gaan van de door de bevoegde persoon ondertekende controleverslagen uitgaande van die Staat. § 3. De bevoegde persoon vermeldt in ieder geval in een daartoe bestemd register de bijzonderheden van de controlebewerkingen en - analyses die hij heeft verricht, alsmede de uitslagen ervan. Dit register kan in gecomputeriseerde vorm worden bijgehouden. Hij ondertekent zijn bevindingen.

De bevoegde persoon moet het bewijs kunnen leveren dat de analyses om de grondstoffen en de geneesmiddelen naar hun kwaliteit te onderzoeken, werkelijk zijn uitgevoerd. Daartoe houdt de bevoegde persoon monsters van de producten die hij conform verklaard heeft ter beschikking van het FAGG. Deze monsters moeten de analytische onderzoeken of andere vereiste controles mogelijk maken. Ze moeten worden verzegeld door de bevoegde persoon en door zijn handtekening gewaarmerkt. De monsters moeten bewaard worden gedurende de termijn voorzien in bijlage IV bij dit besluit.

Het register wordt bij iedere verrichting bijgehouden. De registers dienen tien jaar te rekenen vanaf de dag dat ze afgesloten zijn, bewaard te worden door de vergunninghouder. Bovendien houdt de vergunninghouder steeds een model van de conform verklaarde handtekening van de bevoegde persoon ter beschikking van het FAGG. HOOFDSTUK III. - Bijzondere bepalingen

Art. 214.Onverminderd de bij artikel 213 voorgeschreven controlebepalingen, kan het CODA op verzoek van de Minister of zijn afgevaardigde voorzien in de controle op geneesmiddelen die door de Staat bereid, gefabriceerd of aangekocht worden met het oog op de profylaxe tegen besmettelijke ziekten of op producten die, wegens hun aard of hun kenmerken, niet geschikt zijn voor de normale farmaceutische distributie. Indien de Minister of zijn afgevaardigde om dergelijke controle verzoekt, belet dit het in de handel brengen van het geneesmiddel door de houder van de VHB niet.

De Minister of zijn afgevaardigde specificeert in zijn verzoek de voorwaarden en modaliteiten van deze controle.

Art. 215.§ 1. Elke partij van het eindproduct van immunologische geneesmiddelen wordt, voor het in de handel brengen ervan, onderworpen aan een controle door het CODA of door een officieel voor geneesmiddelencontroles erkend laboratorium. Deze instanties gaan na of de betrokken partij conform is met de specificaties goedgekeurd bij het verlenen van de VHB. Deze analyse gebeurt met inachtneming van de gedetailleerde richtsnoeren bekend gemaakt door de Europese Commissie in de « Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie », zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie. § 2. De Minister kan de lijst van immunologische geneesmiddelen vaststellen waarvoor, ter bescherming van de gezondheid van mens of dier, de houder van de VHB monsters van de betrokken partij moet overmaken aan het CODA in voldoende hoeveelheid om de nodige analyses te kunnen doen alsmede kopie van de controleverslagen bedoeld in artikel 213, § 3. Tegelijkertijd moet het aantal verpakkingseenheden per partij meegedeeld worden. Deze analyse strekt ertoe na te gaan of de betrokken partij conform is met de specificaties goedgekeurd bij het verlenen van de VHB. Het CODA voert na bestudering van de controleverslagen op de geleverde monsters alle door de fabrikant op het eindproduct uitgevoerde proeven opnieuw uit overeenkomstig de hiertoe in het dossier voor de VHB vervatte bepalingen. De uit te voeren proeven kunnen evenwel worden beperkt tot wat gerechtvaardigd is.

In geval het een geneesmiddel betreft waarvoor eveneens een VHB werd verleend in één of meerdere Lidstaten, moeten deze echter instemmen met deze beperking, alsook het Europees Directoraat voor de geneesmiddelenkwaliteit, indien relevant. Indien het een geneesmiddel betreft waarvoor de Europese Commissie een VHB heeft verleend, dient het Europees Bureau in te stemmen met deze beperking.

Voor iedere partij die wordt vrijgegeven, levert het CODA een certificaat af, genaamd "EU official control authority batch release certificate".

Deze analyse gebeurt binnen de 60 dagen na ontvangst van de monsters.

Het CODA stelt het FAGG, de Lidstaten waar het geneesmiddel eveneens vergund is, het Europees Directoraat voor de geneesmiddelenkwaliteit, de houder van de VHB en, in voorkomend geval, het Europees Bureau en de fabrikant binnen deze termijn op de hoogte van de resultaten van de analyse indien blijkt dat de partij geneesmiddelen niet conform is met de specificaties goedgekeurd bij het verlenen van de VHB. Indien de Minister of zijn afgevaardigde maatregelen neemt ten aanzien van de houder van de VHB of de fabrikant omdat bij dit onderzoek gebleken is dat de betrokken partij geneesmiddelen niet in overeenstemming is met de controleverslagen of met de specificaties in het dossier voor de VHB, stelt zij de betrokken Lidstaten waar het geneesmiddel eveneens vergund is en, in voorkomend geval, het Europees Bureau hiervan in kennis.

De Minister of zijn afgevaardigde stelt de bevoegde instanties van de andere Lidstaten en het Europees Directoraat voor de Geneesmiddelenkwaliteit in kennis van de lijst van immunologische geneesmiddelen die het voorwerp zullen uitmaken van een analyse. § 3. Voor de immunologische geneesmiddelen die niet op de lijst bedoeld in § 2 voorkomen, notificeert de houder van de VHB voor de betrokken partij kopie van de controleverslagen bedoeld in artikel 213, ondertekend door de bevoegde persoon aan het CODA. Deze controleverslagen moeten de resultaten bevatten van de uitgevoerde testen op het eindproduct, onder meer een volledige kwalitatieve analyse en een kwantitatieve analyse van tenminste alle actieve bestanddelen, evenals alle andere controles die nodig zijn om de kwaliteit van het geneesmiddel te waarborgen. § 4. De partijen van immunologische geneesmiddelen die reeds werden geanalyseerd door de bevoegde instantie van een andere Lidstaat en die na analyse conform werden verklaard met de specificaties goedgekeurd bij het verlenen van de VHB worden vrijgesteld van de analyse bedoeld in § 2, op voorwaarde dat zij vergezeld zijn van de analysecertificaten verleend door de bevoegde instantie van die Lidstaat. De houder van de VHB notificeert voor de betrokken partij kopie van deze analysecertificaten aan het CODA.

Art. 216.Op gemotiveerd verzoek van de aanvrager of de vergunninghouder kan de Minister of zijn afgevaardigde op basis van het advies van de Commissie van Advies bedoeld in artikel 122, § 2 van Titel X van Deel I afwijkingen toestaan van de verplichtingen bedoeld in artikel 213 voor zover dit in overeenstemming is met de gedetailleerde richtsnoeren bekendgemaakt door de Europese Commissie in de « Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie », zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie. Deze afwijkingen kunnen worden toegestaan voor zover de vergunninghouder of aanvrager het bewijs levert dat het hun geheel of ten dele onmogelijk is bepaalde bestanddelen van een geneesmiddel te controleren of te doen controleren.

Indien de afwijking wordt toegestaan, bepaalt de Minister of zijn afgevaardigde de te vervullen voorwaarden. Deze worden in een door het FAGG bijgehouden register ingeschreven.

TITEL VII - Groothandel in geneesmiddelen HOOFDSTUK I. - Vergunning voor groothandel

Art. 217.Ter verkrijging van de vergunning bedoeld in artikel 12ter, eerste lid, van de wet op de geneesmiddelen moet de aanvrager tenminste aan de volgende eisen voldoen : 1) beschikken over gepaste en voldoende bedrijfsruimten, installaties en uitrusting, zodat een goede bewaring en een goede distributie van de geneesmiddelen wordt gewaarborgd;2) beschikken over gekwalificeerd personeel en met name een persoon die de kwalificatie heeft bedoeld in artikel 222, § 2, die de verantwoordelijkheid draagt;3) zich ertoe verbinden de verplichtingen bedoeld in artikel 221 na te leven. De aanvraag dient gericht te worden aan de Minister of zijn afgevaardigde en moet de ter staving dienende inlichtingen inzake de vereisten bedoeld in dit artikel omvatten en moet gepresenteerd zijn op de door het FAGG opgestelde formulieren. De aanvraag dient eveneens de geneesmiddelen te specificeren die hij wenst te distribueren.

Art. 218.De Minister of zijn afgevaardigde deelt zijn beslissing aan de aanvrager mee binnen een termijn van 90 dagen na indiening van een geldige aanvraag. De persoon bedoeld in artikel 224, tweede lid, stelt de aanvrager op de hoogte van de datum van de aanvang van deze termijn zodra vastgesteld wordt dat de aanvraag de inlichtingen bevat vereist overeenkomstig artikel 217.

Art. 219.In geval van een aanvraag tot wijziging van één van de in artikel 217, eerste lid, 1) en 3) bedoelde elementen door de houder van de vergunning, deelt de Minister of zijn afgevaardigde zijn beslissing aan de aanvrager mee binnen een termijn van 30 dagen na de indiening van een geldige aanvraag. In uitzonderlijke gevallen kan deze termijn tot 90 dagen worden verlengd. De persoon bedoeld in artikel 224, tweede lid, stelt de aanvrager op de hoogte van de datum van de aanvang van de toepasselijke termijn zodra vastgesteld wordt dat de aanvraag de inlichtingen bevat vereist overeenkomstig artikel 217. Indien toepassing wordt gemaakt van de verlenging van de termijn tot 90 dagen worden de redenen daartoe meegedeeld.

Art. 220.De Minister of zijn afgevaardigde kan eisen dat de aanvrager nadere inlichtingen verschaft over de krachtens artikel 217 verschafte inlichtingen alsmede over de in dat artikel bedoelde verantwoordelijke persoon; wanneer de Minister van deze mogelijkheid gebruik maakt, worden de in artikel 218 of 219 genoemde termijnen opgeschort totdat de gevraagde nadere inlichtingen verstrekt worden.

Art. 221.De houder van de vergunning voor de groothandel is tenminste verplicht : 1) de verbintenis aan te gaan de in artikel 14, § 1, van de wet op de geneesmiddelen bedoelde personen ten allen tijde toegang te verlenen tot de in 217, 1), bedoelde bedrijfsruimten, installaties en uitrusting;2) de geneesmiddelen slechts te betrekken bij andere vergunninghouders bedoeld in dit Deel;3) de verbintenis aan te gaan de geneesmiddelen slechts te leveren aan andere vergunninghouders bedoeld in deze Titel van dit Deel of, in het geval van gemedicineerde voormengsels, slechts aan andere vergunninghouders bedoeld in deze Titel van dit Deel of aan erkende fabrikanten van gemedicineerde diervoeders zoals bedoeld in bovenvermeld koninklijk besluit van 16 januari 2006;indien de geneesmiddelen (met inbegrip van gemedicineerde voormengsels) bestemd zijn voor een andere Lidstaat, de verbintenis aan te gaan de geneesmiddelen slechts te leveren aan houders van een vergunning verleend door de bevoegde instantie van die Lidstaat of aan personen die krachtens de wetgeving van die Lidstaat daartoe gemachtigd zijn; 4) de verbintenis aan te gaan de geneesmiddelen te leveren aan de houders van een vergunning voor de groothandel die belast zijn met verplichtingen inzake openbare dienstverlening zoals voorzien in artikel 226, hierna groothandelaars-verdelers genoemd, op zodanige wijze dat deze in staat zijn om aan hun verplichtingen bedoeld in artikel 12quinquies van de wet op de geneesmiddelen en in artikel 101 te voldoen;5) de Minister of zijn afgevaardigde minstens 15 dagen voorafgaand aan elke wijziging die hij in één der krachtens artikel 217 ingediende inlichtingen wenst aan te brengen daarvan in kennis te stellen;in geval van onverwachte vervanging van de in artikel 217, eerste lid, 2) bedoelde verantwoordelijke persoon de Minister of zijn afgevaardigde onverwijld in kennis te stellen; 6) te beschikken over een urgentieplan waardoor de daadwerkelijke tenuitvoerlegging van elke actie tot het uit de handel nemen bevolen door het FAGG of de bevoegde instanties van een andere Lidstaat of in samenwerking met de fabrikant of houder van de VHB van het betrokken geneesmiddel, wordt gewaarborgd;7) een documentatie te bewaren, die in gecomputeriseerde vorm dan wel in de vorm van aankoop- en verkoopfacturen wordt bijgehouden, waarin voor elke inkomende en uitgaande transactie tenminste de volgende gegevens zijn opgenomen : - datum; - naam van het geneesmiddel; - ontvangen en/of geleverde hoeveelheid; - naam en adres van de leverancier of de ontvanger naar gelang van het geval; - partijnummer; - uiterste gebruiksdatum.

Tenminste éénmaal per jaar wordt een nauwkeurige controle gehouden waarbij de lijst van de inkomende en uitgaande geneesmiddelen wordt vergeleken met deze van de geneesmiddelen in voorraad; verschillen moeten gesignaleerd worden in een verslag; 8) de in punt 7) bedoelde documentatie gedurende ten minste drie jaar ter beschikking te houden van het FAGG voor inspectie;9) zich te richten naar de beginselen en richtsnoeren inzake goede distributiepraktijken, opgenomen in bijlage V van dit besluit;10) erover te waken dat de verantwoordelijke persoon aanwezig is bij het uitoefenen van de distributie-activiteiten;indien deze deeltijds worden uitgeoefend, dient zijn uurregeling precies aangegeven te worden; in zoverre er verschillende distributiepunten zijn, dient de uurregeling aangegeven te worden voor elk distributiepunt; de uurregeling van de aanwezigheden moet verzekeren dat de verantwoordelijke personen hun taken en hun verantwoordelijkheden kunnen uitoefenen rekening houdend met de belangrijkheid van de distributie-activiteit; 11) een telefoon- en faxnummer ter beschikking te stellen van het FAGG waarop de vergunninghouder, voor dringende gevallen, permanent contacteerbaar is.

Art. 222.§ 1. Indien de vergunninghouder bedoeld in artikel 201 van Titel VI van dit Deel geneesmiddelen wenst te distribueren, moet hij de vergunning bedoeld in artikel 217 aanvragen.

De vergunninghouder bedoeld in artikel 217 dient eveneens een vergunning voor de vervaardiging te bekomen indien hij deze activiteiten wenst uit te oefenen, ook indien de vervaardiging, in- of uitvoer als bijberoep wordt uitgeoefend. § 2. De verantwoordelijke persoon bedoeld in artikel 217, eerste lid, 2) dient houder te zijn van het wettelijk diploma van apotheker of master in de farmaceutische wetenschappen, arts of master in de geneeskunde, dierenarts of master in de diergeneeskunde, scheikundige of master in de chemie, bioloog of master in de biologie, bio-medicus of master in de biomedische wetenschappen, behaald overeenkomstig de wetgeving op het toekennen van academische graden en het programma van de universitaire examens of er wettelijk zijn van vrijgesteld.

Art. 223.De vergunningen voor de groothandel in geneesmiddelen verleend door een andere Lidstaat worden erkend op voorlegging van een kopie van deze vergunning, voor echt verklaard door de bevoegde instantie van die Lidstaat.

Op verzoek van een andere Lidstaat of de Europese Commissie worden alle relevante gegevens verstrekt over de door de Minister of zijn afgevaardigde verleende vergunningen. Indien een vergunning geschorst of ingetrokken wordt, stelt het FAGG de bevoegde instanties van de andere Lidstaten en de Europese Commissie daarvan in kennis.

Indien de Minister of zijn afgevaardigde van oordeel is dat een vergunninghouder waarvan de vergunning verleend werd door een andere Lidstaat niet of niet meer voldoet aan de vergunningsvoorwaarden stelt hij de bevoegde instantie van de betrokken Lidstaat en de Europese Commissie daarvan op de hoogte.

Indien de Minister of zijn afgevaardigde op de hoogte gesteld wordt door de bevoegde instantie van een andere Lidstaat dat de vergunninghouder van een door hem verleende vergunning niet of niet meer voldoet aan de vergunningsvoorwaarden, past hij de procedure bedoeld in artikel 225, § 2 toe. Hij stelt de bevoegde instantie van de betrokken Lidstaat en de Europese Commissie op de hoogte van zijn beslissing alsmede van de redenen daarvan.

Art. 224.Het onderzoek omtrent de juistheid van de verstrekte inlichtingen bedoeld in artikel 12ter, vijfde lid van de wet op de geneesmiddelen en omschreven in artikel 217 alsook omtrent de conformiteit met de beginselen en richtsnoeren inzake goede distributiepraktijken bedoeld in artikel 12ter, twaalfde lid van dezelfde wet en omschreven in bijlage V van dit besluit wordt uitgevoerd door de personen bedoeld in artikel 14, § 1 van dezelfde wet. Deze personen kunnen zich laten vergezellen door experten te dien einde aangeduid door de Minister of zijn afgevaardigde.

De Minister of zijn afgevaardigde belast één van de personen bedoeld in artikel 14, § 1 van de wet op de geneesmiddelen met de leiding het onderzoek.

Van dit onderzoek wordt een verslag opgesteld met gemotiveerde conclusies. De persoon bedoeld in het tweede lid deelt het verslag mee aan de Minister of zijn afgevaardigde.

Art. 225.§ 1. De Minister of zijn afgevaardigde deelt binnen de 90 dagen na de melding van de ontvangst van een geldige aanvraag tot vergunning zijn ontwerp van beslissing genomen op basis van dit verslag mee aan de aanvrager. Ingeval van een aanvraag tot wijziging van de vergunning zijn de termijnen bedoeld in artikel 219 van toepassing. Bij de beslissing wordt een kopie van het verslag gevoegd.

In geval Minister of zijn afgevaardigde de intentie heeft de vergunning of wijziging van de vergunning te weigeren, kan de aanvrager verzoeken het dossier voor te leggen aan de Commissie van Advies, bedoeld in artikel 122, § 2 van Titel X van Deel I. Dit verzoek moet ingediend worden binnen de 15 dagen na ontvangst van het ontwerp van beslissing van de Minister of zijn afgevaardigde. Bij ontstentenis, wordt de beslissing definitief bij het verstrijken van deze termijn.

De Minister of zijn afgevaardigde neemt een beslissing op basis van het advies van de Commissie van Advies binnen de 90 dagen na ontvangst van het verzoek van de aanvrager. § 2. Indien bij onderzoek blijkt dat de vergunninghouder niet langer voldoet aan de verplichtingen van deze Titel van dit Deel kan de Minister of zijn afgevaardigde op basis van een verslag opgesteld overeenkomstig artikel 224 de vergunning schorsen of schrappen. Hij deelt zijn voornemen tot schorsing of schrapping mee aan de vergunninghouder. Op verzoek van de vergunninghouder in te dienen binnen de 15 dagen na ontvangst van het ontwerp van beslissing van de Minister of zijn afgevaardigde kan het dossier voorgelegd worden aan de Commissie van Advies. Bij ontstentenis, wordt de beslissing definitief bij het verstrijken van deze termijn.

De Minister of zijn afgevaardigde neemt binnen de 90 dagen na ontvangst van het verzoek van de aanvrager een beslissing op basis van het advies van de Commissie van Advies. § 3. Op gemotiveerd verzoek van de aanvrager of vergunninghouder kan de Minister of zijn afgevaardigde op basis van het advies van de Commissie van Advies tijdelijke afwijkingen toestaan van de verplichtingen bedoeld in deze Titel van dit Deel voor zover dit in overeenstemming is met de gedetailleerde richtsnoeren bekendgemaakt door de Europese Commissie in de « Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie », zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie. Deze afwijkingen worden toegestaan voor een periode van één jaar en zijn hernieuwbaar met een periode van twee jaar. HOOFDSTUK II. - Verplichtingen inzake openbare dienstverlening

Art. 226.De aanvrager van een vergunning voor de groothandel die de activiteit bedoeld in artikel 12ter, tiende lid, van de wet op de geneesmiddelen, wenst uit te oefenen moet naast het voldoen aan de vereisten bedoeld in de artikelen 217 en 221, de streek opgeven die hij wenst te bedienen.

Art. 227.De houder van dergelijke vergunning, groothandelaar-verdeler genoemd, is bovendien tenminste verplicht : 1) voortdurend over een geneesmiddelenvoorraad te beschikken waarmee hij dagelijks en op gebruikelijke wijze kan voorzien in de behoeften van de streek die hij bedient.Die voorraad moet overeenstemmen enerzijds met twee-derde van het aantal geneesmiddelen die in België in de handel zijn en anderzijds met de gemiddelde waarde van de maandelijkse omzet van het vorig jaar per geneesmiddel; 2) de verbintenis aan te gaan deel te nemen aan een wachtrol die door de beroepsorganisaties van de groothandelaars-verdelers is bepaald voor de streek die hij bedient of door de Minister of zijn afgevaardigde indien deze beroepsorganisaties in gebreke blijven;3) de verbintenis aan te gaan de geneesmiddelen in overeenstemming met het bepaalde in punt 4) te leveren aan de personen gemachtigd om geneesmiddelen af te leveren aan het publiek of te verschaffen aan de verantwoordelijken van de dieren zoals bedoeld in artikel 3, §§ 2 en 3, van de wet op de geneesmiddelen van de streek die hij bedient;4) de verbintenis aan te gaan de gemedicineerde voormengsels slechts te leveren aan erkende fabrikanten van gemedicineerde diervoeders zoals bedoeld in bovenvermeld koninklijk besluit van 16 januari 2006; de verbintenis aan te gaan de geneesmiddelen die psychotrope stoffen zoals bedoeld in het koninklijk besluit van 22 januari 1998 houdende regeling van sommige psychotrope stoffen en betreffende risicobeperking en therapeutisch advies, of verdovende middelen zoals bedoeld in het koninklijk besluit van 31 december 1930 houdende regeling van de slaapmiddelen en de verdovende middelen en betreffende risicobeperking en therapeutisch advies bevatten slechts te leveren aan de personen gemachtigd om geneesmiddelen af te leveren aan het publiek zoals bedoeld in artikel 3, § 2, van de wet op de geneesmiddelen; 5) personeel, verkoop- en uitvoeringsdiensten alsmede vervoermiddelen in toereikend aantal te bezitten en ter beschikking te houden om te kunnen voorzien in de dagelijkse bevoorrading van de streek die hij bedient;6) alle nodige schikkingen te treffen om de in de handel gebrachte geneesmiddelen bij hoogdringendheid te kunnen leveren indien zulks vereist is en zo niet, uiterlijk binnen de 24 uur na de bestelling;7) alle nodige schikkingen te treffen om in voorkomend geval in zijn vervanging te voorzien door een andere groothandelaar-verdeler die op dezelfde wachtrol voorkomt;8) wanneer hij van wacht is, bestendig beschikbaar te zijn om geneesmiddelen te leveren aan de personen gemachtigd om geneesmiddelen in overeenstemming met het bepaalde in punt 4) af te leveren aan het publiek of te verschaffen aan de verantwoordelijken van de dieren zoals bedoeld in artikel 3, §§ 2 en 3, van de wet op de geneesmiddelen evenals tenminste een levering aan huis te organiseren binnen de streek die hij bedient voor deze personen. De groothandelaar-verdeler die de vergunning verkrijgt, heeft voor wat betreft de verplichtingen bedoeld in het eerste lid, 1), drie maand om te voldoen aan de verplichting te beschikken over een voorraad die overeenstemt met twee-derde van het aantal geneesmiddelen die in België in de handel zijn en één jaar om te voldoen aan de verplichting te beschikken over een voorraad die overeenstemt met de gemiddelde waarde van de maandelijkse omzet van het vorig jaar per geneesmiddel.

Art. 228.Bij de levering aan de personen gemachtigd om geneesmiddelen af te leveren aan het publiek of te verschaffen aan de verantwoordelijken van de dieren, zoals bedoeld in artikel 3, §§ 2 en 3, van de wet op de geneesmiddelen, moet de groothandelaar-verdeler voor elkeen van die leveringen alle documenten bijvoegen waaraan onderstaande gegevens kunnen ontleend worden : - datum; - naam en farmaceutische vorm van het geneesmiddel; - geleverde hoeveelheid; - naam en adres van de leverancier en de ontvanger; - het partijnummer; - uiterste gebruiksdatum.

Op verzoek van het FAGG moet een overzicht kunnen voorgelegd worden per geneesmiddel van de geleverde hoeveelheden van dat geneesmiddel en dit per persoon bedoeld in het eerste lid aan wie geleverd werd. Het FAGG bepaalt de periode waarop deze overzichten betrekking hebben.

Deze periode kan echter niet verder dan vijf jaar teruggaan in de tijd. Deze bepaling geldt niet voor gemedicineerde voormengsels.

Daarenboven moet aan het FAGG driemaandelijks een overzicht gezonden worden van de geleverde hoeveelheden per geneesmiddel in toepassing van de artikelen 230, § 1, b), ii) en 231, § 1, b), ii), van Titel VIII van dit Deel en dit per persoon bedoeld in het eerste lid aan wie geleverd werd. In het geval van gemedicineerde voormengsels wordt dit overzicht opgemaakt per erkende fabrikant van gemedicineerde diervoeders zoals bedoeld in bovenvermeld koninklijk besluit van 16 januari 2006.

TITEL VIII. - Uitzonderingsbepalingen

Art. 229.§ 1. In toepassing van artikel 6quater, § 2, 3°), van de wet op de geneesmiddelen kan de Minister of zijn afgevaardigde, in afwijking van de bepalingen van artikel 144 van Titel II van dit Deel, na advies van de Commissie bedoeld in artikel 247 van Titel X van dit Deel, het gebruik van een geneesmiddel vergund in een andere Lidstaat voor een beperkte duur toestaan wanneer de gezondheidstoestand zulks vereist en er geen gepast in België vergund geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik bestaat.

Voor de toepassing van dit artikel geeft de CGV inzonderheid een advies met betrekking tot het onontbeerlijk karakter van het geneesmiddel voor de betrokken doeldiersoort, de betrokken indicatie en/of de galenische vorm alsook met betrekking tot de afweging van de voordelen in verhouding tot de risico's. § 2. Een aanvraag voor deze tijdelijke gebruiksvergunning (TGV) dient gericht te worden aan het secretariaat van de Commissie bedoeld in artikel 247. Bij de aanvraag moeten de gegevens en bescheiden worden gevoegd, bedoeld in en gepresenteerd overeenkomstig bijlage II van dit besluit.

De aanvrager van de TGV verbindt zich ertoe onverwijld een aanvraag tot wederzijdse erkenning voor het betrokken geneesmiddel in te dienen zoals bedoeld in de artikelen 162 en 163 van Titel II van dit Deel.

De TGV wordt voor een hernieuwbare periode van één jaar verleend. Een TGV kan slechts worden verleend voor een maximale periode van vijf jaar. Indien de aanvrager binnen deze periode geen VHB in België heeft verkregen voor het betrokken geneesmiddel, wordt de TGV ingetrokken en van rechtswege geschrapt. De aanvrager die een VHB heeft bekomen voor het betrokken geneesmiddel beschikt over een termijn van zes maand om het geneesmiddel dat in de handel is gebracht conform de TGV, uit de handel te nemen. § 3. De TGV kan op ieder ogenblik geschorst of ingetrokken worden indien niet langer aan de voorwaarden van dit artikel voldaan wordt of indien deze maatregelen noodzakelijk zijn om de bescherming van gezondheid van mensen of dieren te verzekeren. In dat geval moet de houder van de TGV het geneesmiddel onverwijld uit de handel nemen. § 4. De bepalingen van de Titels III, IV, V, VI, VII en IX van dit Deel zijn van toepassing op geneesmiddelen waarvoor een TGV werd verleend. Voor wat betreft de bepalingen inzake de verplicht te vermelden gegevens op de buitenverpakking en op de primaire verpakking kan de Minister of zijn afgevaardigde ontheffing verlenen van de verplichting om bepaalde gegevens op te stellen in de drie officiële talen. Bovendien moet op de buitenverpakking en op de binnenverpakking van deze geneesmiddelen duidelijk en leesbaar de vermelding « TGV » aangebracht worden.

Art. 230.§ 1. In toepassing van artikel 6quater, § 2, 6°), van de wet op de geneesmiddelen, kan de dierenarts, bij wijze van uitzondering onder zijn rechtstreekse persoonlijke verantwoordelijkheid indien er voor een aandoening van een niet voor de productie van levensmiddelen bestemde diersoort geen geneesmiddel vergund en in de handel in België bestaat, de betrokken dieren, met name teneinde deze dieren onaanvaardbaar lijden te besparen, behandelen met : a) een bovenvermeld geneesmiddel vergund overeenkomstig dit Deel of overeenkomstig bovenvermelde Verordening (EG) Nr.726/2004 voor toediening aan een andere diersoort of voor een andere aandoening bij dezelfde diersoort; of b) indien een onder a) bedoeld geneesmiddel niet bestaat : i) hetzij een geneesmiddel voor menselijk gebruik vergund overeenkomstig Deel I of overeenkomstig bovenvermelde Verordening (EG) Nr.726/2004, of ii) hetzij een geneesmiddel vergund overeenkomstig bovenvermelde Richtlijn 2001/82/EG in een andere Lidstaat voor dezelfde of een andere diersoort voor de betrokken aandoening of voor een andere aandoening; of c) indien een onder b) bedoeld geneesmiddel niet bestaat, een geneesmiddel dat door een apotheker overeenkomstig een voorschrift van een dierenarts ex tempore wordt bereid. De dierenarts kan het geneesmiddel persoonlijk toedienen of het iemand anders laten doen onder zijn verantwoordelijkheid. § 2. In afwijking van artikel 231, zijn de bepalingen van § 1 van dit artikel ook van toepassing op de behandeling van een paardachtige door een dierenarts, op voorwaarde dat overeenkomstig bovenvermeld koninklijk besluit van 16 juni 2005 of de bovenvermelde Beschikkingen 93/623/EEG en 2000/68/EG is verklaard dat dit dier niet is bedoeld als slachtdier voor menselijke consumptie.

Art. 231.§ 1. In toepassing van artikel 6quater, § 2, 6°), van de wet op de geneesmiddelen, kan de dierenarts bij wijze van uitzondering onder zijn rechtstreekse persoonlijke verantwoordelijkheid indien er voor een aandoening van een voor de productie van levensmiddelen bestemde diersoort geen geneesmiddel vergund en in de handel in België bestaat, de betrokken dieren van een bepaald bedrijf, met name teneinde deze dieren onaanvaardbaar lijden te besparen, behandelen met : a) een geneesmiddel vergund overeenkomstig dit Deel of overeenkomstig bovenvermelde Verordening (EG) Nr.726/2004 voor toediening aan een andere diersoort of voor een andere aandoening bij dezelfde diersoort; of b) indien een onder a) bedoeld geneesmiddel niet bestaat : i) hetzij een geneesmiddel voor menselijk gebruik vergund overeenkomstig Deel I of overeenkomstig bovenvermelde Verordening (EG) Nr.726/2004, ii) hetzij een geneesmiddel vergund overeenkomstig bovenvermelde Richtlijn 2001/82/EG in een andere Lidstaat voor dezelfde of een andere voor de productie van levensmiddelen bestemde diersoort, voor de betrokken aandoening of voor een andere aandoening; of c) indien een onder b) bedoeld geneesmiddel niet bestaat, een geneesmiddel dat door een apotheker overeenkomstig een voorschrift van een dierenarts ex tempore wordt bereid. De dierenarts kan het geneesmiddel persoonlijk toedienen of het iemand anders laten doen onder zijn verantwoordelijkheid. § 2. De bepalingen van § 1 van dit artikel zijn van toepassing op voorwaarde dat de farmacologisch actieve substanties in het geneesmiddel zijn opgenomen in bijlage I, II of III bij bovenvermelde Verordening (EEG) Nr. 2377/90 en de dierenarts een passende wachttijd vaststelt.

Tenzij op het gebruikte geneesmiddel de wachttijd voor de betrokken diersoorten is aangegeven, mag de opgegeven wachttijd niet minder bedragen dan : - 7 dagen : voor eieren, - 7 dagen : voor melk, - 28 dagen : voor vlees van pluimvee en van zoogdieren, met inbegrip van vet en afval, - 500 graaddagen : voor visvlees. § 3. Voor homeopathische geneesmiddelen waarvan de actieve substanties zijn vermeld in bijlage II bij bovenvermelde Verordening (EEG) Nr. 2377/90, bedraagt de in § 2, tweede lid, van dit artikel bedoelde wachttijd nul. § 4. Bij de toepassing van de bepalingen van de §§ 1 en 2 van dit artikel door een dierenarts, houdt deze een register bij met alle relevante gegevens, zoals de datum waarop de dieren werden onderzocht, de gegevens van de eigenaar, het aantal behandelde dieren, de diagnose, de voorgeschreven geneesmiddelen, de toegediende doses, de duur van de behandeling en de door hem vastgestelde wachttijden. Hij houdt die gegevens ten minste vijf jaar voor inspectie ter beschikking van het FAGG.

Art. 232.In toepassing van artikel 12ter, tweede lid, van de wet op de geneesmiddelen, kan de groothandelaar-verdeler bedoeld in artikel 227 van Titel VII van dit Deel geneesmiddelen die niet vergund zijn zoals bedoeld in Titel II van dit Deel leveren aan de personen gemachtigd om geneesmiddelen af te leveren aan het publiek of aan de personen gemachtigd geneesmiddelen te verschaffen aan de verantwoordelijken van de dieren of aan, in het geval van gemedicineerde voormengsels, erkende fabrikanten van gemedicineerde diervoeders zoals bedoeld in bovenvermeld koninklijk besluit van 16 januari 2006, teneinde te voldoen aan hun bestellingen bij toepassing van de artikelen 230, § 1, b), ii), en 231, § 1, b), ii), mits naleving van de bepalingen van artikel 228, derde lid, alsook mits naleving van de bepalingen van artikel 227, 4), van Titel VII van dit Deel.

Art. 233.De voorwaarden voor de toepassing van artikel 6quater, § 2, 7°,) van de wet op de geneesmiddelen zijn de volgende : - voor het geneesmiddel werd een VHB verleend zoals bedoeld in artikel 144 van Titel II van dit Deel, of het geneesmiddel is toegelaten zoals bedoeld in artikel 6quater, § 2, 3°) en 6°), van de wet op de geneesmiddelen in de Lidstaat waar de dierenarts gevestigd is; - de dierenarts moet de geneesmiddelen in de oorspronkelijke verpakking van de fabrikant vervoeren; - in het geval van toediening aan voor de productie van levensmiddelen bestemde diersoorten moeten de geneesmiddelen kwalitatief en kwantitatief dezelfde actieve substanties bevatten als die welke overeenkomstig de artikelen 144 en 229 van dit besluit en, in voorkomend geval, overeenkomstig artikel 6quater, § 2, 4°), van de wet op de geneesmiddelen, in België zijn vergund of toegelaten; - de dierenarts die in België diensten verricht stelt zich op de hoogte van de in België toepasselijke goede veterinaire praktijken en neemt de wachttijd die op het etiket van het betrokken geneesmiddel staat in acht, tenzij hij redelijkerwijs kan worden geacht te weten dat op basis van de in België toepasselijke goede veterinaire praktijken een langere wachttijd zou moeten worden voorgeschreven; - de dierenarts mag geen geneesmiddelen verschaffen aan de verantwoordelijken van de in België behandelde dieren; - de dierenarts moet gedetailleerde registers bijhouden over de behandelde dieren, de diagnose, de toegediende doses, de duur van de behandeling en de in acht genomen wachttijd. Hij moet die registers tenminste drie jaar voor inspectie ter beschikking houden van het FAGG; - het gamma en de hoeveelheid van de door de dierenarts vervoerde geneesmiddelen mogen de dagelijkse behoeften van voor een goede diergeneeskundige praktijk algemeen vereiste niveau niet overschrijden.

Art. 234.In toepassing van artikel 12bis, § 1, vierde lid, van de wet op de geneesmiddelen kan een persoon gemachtigd geneesmiddelen af te leveren aan het publiek geneesmiddelen fractioneren op basis van een voorschrift of op basis van een bestelbon van een dierenarts alsook een persoon gemachtigd geneesmiddelen te verschaffen aan de verantwoordelijken van de dieren kan geneesmiddelen practioneren indien aan de volgende voorwaarden is voldaan : - er bestaat geen adequate primaire verpakkingsgrootte van het geneesmiddel, vergund en in de handel in België, voor de duur van de behandeling waarvoor het voorgeschreven wordt of verschaft wordt met het oog op de directe toediening ervan; - er wordt uitsluitend van grotere verpakkingen naar kleinere verpakkingen overgegaan; - er wordt geen enkele wijziging aangebracht aan de eigenschappen van het geneesmiddel; - de farmaceutische vorm van het geneesmiddel wordt niet veranderd; - de uiterste gebruiksdatum vermeld op de verpakking wordt gerespecteerd.

Art. 235.§ 1. In toepassing van artikel 12bis, § 1, derde lid, van de wet op de geneesmiddelen, kan de houder van een vergunning bedoeld in artikel 201 van Titel VI van dit Deel, op verzoek van een apotheker een ex tempore bereiding uitvoeren en leveren op basis van een voorschrift van een dierenarts voor zover aan de hierna volgende voorwaarden wordt voldaan : 1) het betreft bereidingen op basis van : - homeopathische geneesmiddelen; - allergenen; - parenterale electrolytenoplossingen; 2) de houder van de vergunning beschikt over een vergunning voor die activiteit en beschikt over de adequate installaties en uitrusting voor de bereiding van de farmaceutische vorm van de uitbestede bereiding, die daartoe door vergunninghouder gevalideerd zijn;3) de houder van de vergunning stelt een protocol op dat de onderrichtingen beschrijft ter verduidelijking van de te stellen handelingen, de te nemen voorzorgsmaatregelen en de uit te voeren controles.Dit protocol wordt ondertekend door de bevoegde persoon van de houder van de vergunning en bezorgd aan de apotheker die de uitbesteding heeft gevraagd. Het protocol vermeldt tevens de datum van de bereiding, de aanduiding van het type bereiding met opgave van de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling en de beschikbare gegevens inzake de vervaldatum; 4) voor de homeopathische geneesmiddelen, kan het protocol voorzien bij punt 3) vervangen worden door een algemeen protocol, in voorkomend geval opgesteld met verwijzing naar de Europese Farmacopee of, bij ontstentenis daarvan, naar de in de Lidstaten officieel in gebruik zijnde farmacopees.Dit protocol wordt ondertekend door de bevoegde persoon van de houder van de vergunning en wordt ter beschikking gehouden van de apotheker die de uitbesteding gevraagd heeft. Het algemeen protocol bepaalt dat de datum van de bereiding en de aanduiding van het type bereiding met opgave van de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling volgens de homeopathische traditie op de verpakking worden vermeld; deze gegevens inzake de samenstelling worden tevens vermeld op de bestelbon en/of de verzendnota; 5) de verpakking van de door de houder van de vergunning geleverde bereidingen vermeldt de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling, alsook het lotnummer van de bereiding.

Art. 236.In toepassing van artikel 12bis, § 1, derde lid, van de wet op de geneesmiddelen, kan de houder van een vergunning bedoeld in artikel 201 van Titel VI van dit Deel, op verzoek van een apotheker geneesmiddelen fractioneren en deze leveren op basis van een voorschrift of op basis van een bestelbon van een dierenarts voor zover aan de hierna volgende voorwaarden wordt voldaan : 1) de in artikel 234 gestelde vereisten inzake fractionering zijn vervuld;2) de houder van de vergunning beschikt over een vergunning voor die activiteit en beschikt over de adequate installaties en uitrusting voor de bereiding van de farmaceutische vorm van de uitbestede bereiding, die daartoe door vergunninghouder gevalideerd zijn;3) de houder van de vergunning stelt een protocol op dat de onderrichtingen beschrijft ter verduidelijking van de te stellen handelingen, de te nemen voorzorgsmaatregelen en de uit te voeren controles.Dit protocol wordt ondertekend door de bevoegde persoon van de houder van de vergunning en bezorgd aan de apotheker die de uitbesteding heeft gevraagd. Het protocol vermeldt tevens de datum van de fractionering, het type van fractionering alsook de beschikbare gegevens inzake de vervaldatum; 4) de verpakking van de door de houder van de vergunning geleverde geneesmiddelen vermeldt de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling, alsook het lotnummer van de gefractioneerde geneesmiddelen. TITEL IX. - Toezicht en sancties

Art. 237.§ 1. De personen bedoeld in artikel 14, § 1, van de wet op de geneesmiddelen oefenen de hun in die bepaling opgedragen taak uit door middel van herhaalde en zo nodig onaangekondigde inspecties.

Indien monsters worden genomen worden deze ter controle voorgelegd hetzij aan een door de Minister of door een andere Lidstaat erkend laboratorium hetzij aan een officieel voor geneesmiddelencontroles erkend laboratorium. De monsters worden genomen overeenkomstig de bepalingen van het koninklijk besluit van 25 januari 1966 betreffende de wijze waarop en de voorwaarden waaronder de monsters van geneesmiddelen en van sommige andere stoffen worden genomen. § 2. De houder van een VHB moet gedurende de termijn bedoeld in artikel 213, § 3 van Titel VI van dit Deel steeds een kopie van de controleverslagen ondertekend door de bevoegde persoon met het detail van de aangewende analysemethodes, alsook monsters zoals bedoeld in dat artikel op verzoek van het FAGG onmiddellijk kunnen overmaken voor ieder geneesmiddel dat hij in de handel brengt.

Art. 238.§ 1. Indien de geneesmiddelen bedorven, ontaard, vervallen, vervalst, nagemaakt of niet conform de bepalingen van de wet op de geneesmiddelen of haar uitvoeringsbesluiten worden bevonden of in de gevallen waarin op grond van de artikelen 7, 8 of 8bis van de wet op de geneesmiddelen maatregelen worden genomen is diegene die ze in de handel gebracht heeft verplicht binnen de termijn aangegeven in de kennisgeving van de vaststelling en uiterlijk binnen één maand na deze kennisgeving, op eigen kosten, de geneesmiddelen of de betrokken partij geneesmiddelen uit de handel te nemen en ze ter beschikking van het FAGG te houden. Hij kan zich niet verzetten tegen hun onmiddellijke weghaling door de personen bedoeld in artikel 14, § 1, van de wet op de geneesmiddelen. § 2. De houder van een VHB die een beslissing genomen op basis van de artikelen 7, 8, of 8bis van de wet op de geneesmiddelen moet uitvoeren is verplicht om onverwijld het FAGG op de hoogte te brengen van elke stap die door hem ondernomen is om het in de handel te brengen van het betrokken geneesmiddel op te schorten of het betrokken geneesmiddel uit de handel te nemen onder opgave van de redenen van elke stap die betrekking heeft op de werkzaamheid van het geneesmiddel of op de bescherming van de gezondheid van mens of dier. Het FAGG stelt het Europees Bureau hiervan in kennis. § 3. Indien de houder van een VHB tijdelijk of definitief het in de handel brengen van het betrokken geneesmiddel stopzet, geeft hij bij de melding zoals voorzien in artikel 6, § 1sexies, van de wet op de geneesmiddelen daartoe de redenen aan. Indien deze stopzetting een probleem voor de gezondheid van mens of dier kan opleveren, maakt het FAGG deze informatie bekend op haar website.

Art. 239.Het toezicht op de naleving van de bepalingen van artikel 12bis van de wet op de geneesmiddelen, de bepalingen van dit besluit en meer in het bijzonder van artikel 208 van Titel VI van dit Deel kan eveneens worden verricht op verzoek van de bevoegde instantie van een andere Lidstaat, de Europese Commissie of het Europees Bureau, ook indien de fabrikant in een derde land gevestigd is.

Voor het verkrijgen van een certificaat van goede fabricagepraktijk zoals bedoeld in artikel 208, en meer in het bijzonder in het geval van de vervaardiging van actieve substanties die als grondstof gebruikt worden, kan de inspectie tevens verricht worden op uitdrukkelijk verzoek van de fabrikant.

Art. 240.De personen bedoeld in artikel 14, § 1, van de wet op de geneesmiddelen delen de inhoud van het verslag opgesteld overeenkomstig artikel 209 van Titel VI van dit Deel en in verband met de naleving van de bepalingen van artikel 208 mee aan de aanvrager of aan de vergunninghouder. Dit geldt eveneens indien de inspectie het toezicht op de naleving betreft van de bepalingen van de Titels V en VII van dit Deel.

Art. 241.Indien de inspectie het toezicht op de naleving van de bepalingen van artikel 208 betreft, wordt een certificaat van goede fabricagepraktijk verleend indien de inspectie leidt tot de conclusie dat de in dat artikel bedoelde beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen nageleefd worden.

De Minister of zijn afgevaardigde neemt een beslissing inzake de aanvraag voor een certificaat binnen de 90 dagen te rekenen vanaf de laatste dag van de inspectie.

Deze bepalingen zijn eveneens van toepassing indien de inspectie wordt uitgevoerd in het kader van de procedure voor het verkrijgen van een certificaat van overeenstemming met de monografieën van de Europese Farmacopee.

Deze certificaten worden verleend overeenkomstig de gedetailleerde richtsnoeren bekend gemaakt door de Europese Commissie in de « Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie » zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie.

Art. 242.Op verzoek van de bevoegde instantie van een andere Lidstaat deelt het FAGG de inspectieverslagen bedoeld in artikel 240 mee aan deze instantie.

De conclusies getrokken in inspectieverslagen opgesteld door de bevoegde instanties van andere Lidstaten worden erkend.

Indien in uitzonderlijke omstandigheden om redenen van bescherming van de gezondheid van mensen of dieren, de Minister of zijn afgevaardigde van oordeel is dat hij de conclusies getrokken in inspectieverslagen bedoeld in het tweede lid niet kan aanvaarden, stelt hij de Europese Commissie en het Europees Bureau hiervan in kennis.

Art. 243.Op verzoek certificeert de Minister of zijn afgevaardigde dat de fabrikant de normen voor goede fabricagepraktijk volgt zoals bedoeld in Titel VI van dit Deel.

Deze certificaten worden verleend conform de geldende administratieve voorschriften van de Wereldgezondheidsorganisatie. Ze hebben een geldigheidsduur van twee jaar.

Art. 244.Met het oog op uitvoer, certificeert de Minister of zijn afgevaardigde op aanvraag dat het geneesmiddel bestemd voor uitvoer vervaardigd werd conform de normen voor goede fabricagepraktijk.

In geval van uitvoer van een geneesmiddel waarvoor in België een VHB is verleend, verstrekt het FAGG samen met het uitvoercertificaat een goedgekeurde SKP zoals bedoeld in artikel 6, § 1quinquies, eerste lid, van de wet op de geneesmiddelen.

Deze certificaten worden verleend conform de geldende administratieve voorschriften van de Wereldgezondheidsorganisatie.

Art. 245.§ 1. In toepassing van artikel 12bis, § 2, van de wet op de geneesmiddelen kan een geneesmiddel waarvoor geen VHB is verleend in België uitgevoerd worden, mits het bekomen van een uitvoerdeclaratie verleend door de Minister of zijn afgevaardigde. Een aanvraag voor het bekomen van een uitvoerdeclaratie bevat volgende documenten en gegevens : - naam, farmaceutische vorm en volledige kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling van het betrokken geneesmiddel; - een certificaat van goede fabricagepraktijk zoals bedoeld in artikel 241 verleend door de bevoegde instanties van een andere Lidstaat of een derde land waarmee de Europese Gemeenschap passende afspraken heeft gemaakt om te waarborgen dat de fabrikant van het geneesmiddel normen voor goede fabricagepraktijk volgt die tenminste gelijkwaardig zijn aan die welke in het Gemeenschapsrecht zijn vastgelegd; - een kopie van de vergunning voor vervaardiging voor de farmaceutische vorm van het betrokken geneesmiddel; - contractuele modaliteiten met alle tussenkomende partijen betrokken bij het in de handel brengen van het betrokken geneesmiddel; - indien de aanvrager de fabrikant is van het betrokken geneesmiddel, een verklaring waarin wordt uiteengezet waarom een dergelijke VHB niet beschikbaar is; - een verklaring van de fabrikant waarin wordt uiteengezet dat de farmaceutische vorm van het betrokken geneesmiddel zal vervaardigd worden overeenkomstig de specificaties van de Europese Farmacopee of een andere officiële farmacopee die overeenstemt met de actuele kennis.

Het chemisch-farmaceutisch dossier conform bijlage II van dit besluit dient regelmatig te worden bijgewerkt en ter beschikking te worden gehouden van het FAGG. Op vraag van het FAGG, moet de houder van de uitvoerdeclaratie onmiddellijk het bijgewerkte chemisch-farmaceutisch dossier overmaken.

Op de buitenverpakking en op de primaire verpakking van deze geneesmiddelen moeten bovendien, indien het geneesmiddel niet vervaardigd werd in België, het land van herkomst waar het geneesmiddel vervaardigd werd alsook de naam van die fabrikant worden vermeld.

De Minister of zijn afgevaardigde deelt zijn beslissing aan de aanvrager mee binnen een termijn van 60 dagen na indiening van een geldige aanvraag. De Minister of zijn afgevaardigde kan eisen dat de aanvrager nadere inlichtingen verschaft over de in het eerste lid bedoelde documenten en gegevens. In dit geval wordt de termijn van 60 dagen opgeschort totdat de gevraagde inlichtingen verstrekt worden.

De uitvoerdeclaratie is geldig voor 5 jaar. § 2. Indien in uitvoering van de artikelen 7, 8 of 8bis, van de wet op de geneesmiddelen om redenen van bescherming van de gezondheid van mens of dier ten aanzien van geneesmiddelen met eenzelfde kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling in actieve substanties en met eenzelfde farmaceutische vorm een verbod tot levering, een schorsing van aflevering of een schorsing of intrekking van de VHB geldt, is de uitvoer niet toegelaten. § 3. De Minister of zijn afgevaardigde kan de uitvoerdeclaratie schorsen, intrekken of wijzigen op basis van de redenen bepaald in artikel 8bis van de wet op de geneesmiddelen met inachtneming van de bepalingen van artikel 246, § 1.

Art. 246.§ 1. De intentie tot schorsing, intrekking of wijziging van een VHB zoals bedoeld in artikel 8bis van de wet op de geneesmiddelen wordt ter kennis gebracht van de houder van de VHB, die over een termijn van één maand beschikt om de Minister of zijn afgevaardigde een memorie voor te leggen met de argumenten die hij kan doen gelden of om zijn verzoek in te dienen om gehoord te worden. Bij ontstentenis, wordt de beslissing definitief na het verstrijken van deze termijn.

De Minister of zijn afgevaardigde neemt een beslissing binnen de twee maanden na het indienen van de memorie of nadat de houder van de VHB gehoord werd, op advies van de betrokken Commissie bedoeld in artikel 122, § 1, tweede streepje, van Titel X van Deel I of in artikel 247 van Titel X van dit Deel en deelt zijn beslissing mee aan de houder van de VHB. De houder van de VHB is verplicht het geneesmiddel uit de handel te nemen overeenkomstig de bepalingen van artikel 238. § 2. Het toezicht op de naleving van de bepalingen van artikel 6, § 1ter, vierde en vijfde lid, van de wet op de geneesmiddelen gebeurt overeenkomstig de gedetailleerde richtsnoeren bekendgemaakt door de Europese Commissie in de « Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie », zoals ze voorkomen in de laatst beschikbare versie.

TITEL X. - Administratieve structuur en werking HOOFDSTUK I. - Administratieve structuur

Art. 247.Binnen het FAGG wordt in het kader van het verlenen van een VHB, naast de HCG bedoeld in artikel 122, § 1, tweede streepje, van Titel X van Deel I, een Commissie opgericht bevoegd voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, hierna CGV genoemd.

Art. 248.§ 1. De CGV wordt bijgestaan door een secretariaat dat wordt waargenomen door personeelsleden van het FAGG, aangewezen door de Minister of zijn afgevaardigde. Zij kan worden bijgestaan door andere personeelsleden van het FAGG. § 2. Het secretariaat is belast met het ondersteunen op technisch en administratief gebied van de CGV. In samenwerking met de voorzitter van de CGV staat het in voor de werking van de CGV en waakt het erover dat de termijnen die haar toebedeeld worden voor het verstrekken van advies, nageleefd worden. Het secretariaat is tevens belast met het vervullen van de opdrachten bedoeld in artikel 19quater van de wet op de geneesmiddelen.

Art. 249.§ 1. De CGV is samengesteld uit een voorzitter, een ondervoorzitter en tien andere leden door Ons benoemd. § 2. De CGV kan bij coöptatie maximaal vier bijkomende leden benoemen bij gebrek aan vertegenwoordiging of in geval van onvoldoende vertegenwoordiging van een voor de samenstelling van de CGV geschikte discipline zoals bedoeld in artikel 250.

De leden en gecoöpteerde leden worden gekozen op grond van hun specifieke wetenschappelijke bekwaamheid en deskundigheid.

Art. 250.De leden alsook de gecoöpteerde leden van de CGV worden gekozen in functie van hun kwalificatie in de volgende disciplines : - toxicologie, farmacologie en farmacotherapie; - vaccinologie; - klinische diergeneeskunde inzake diersoorten bestemd voor de productie van levensmiddelen; - klinische diergeneeskunde inzake niet voor de productie van levensmiddelen bestemde diersoorten; - analyse van geneesmiddelen; - galenische farmacie.

Art. 251.In de CGV zijn bovendien van rechtswege lid met raadgevende stem : - de Administrateur-generaal van het FAGG, of zijn afgevaardigde; - de Directeur van het WIV of zijn afgevaardigde; - de Directeur van het CODA of zijn afgevaardigde; - de Directeur-generaal van het Federaal Agentschap voor Nucleaire Controle of zijn afgevaardigde, wanneer het advies een geneesmiddel betreft op basis van radio-isotopen of een geneesmiddel dat met ioniserende stralingen werd behandeld; - de Directeur-generaal van het Directoraat-generaal Dier, Plant en Voeding van de Federale Overheidsdienst Volksgezondheid, Veiligheid van de Voedselketen en Leefmilieu of zijn afgevaardigde.

Art. 252.De CGV kan voor de coördinatie van haar taken een Bureau oprichten. Het Bureau is samengesteld uit de voorzitter van de CGV, de ondervoorzitter, twee van haar leden en tenminste één van de leden van haar secretariaat. Het Bureau kan ter ondersteuning van de uitoefening van haar taken één of meerdere leden of deskundigen bedoeld in artikel 253 uitnodigen.

De CGV kan bovendien wetenschappelijke werkgroepen oprichten met het oog op de voorbereiding van het geven van haar advies. Deze werkgroepen kunnen samengesteld zijn uit leden van de verschillende Commissies opgericht binnen het FAGG, personeelsleden van het FAGG en externe deskundigen.

Art. 253.§ 1. De leden van de CGV worden bijgestaan door deskundigen-evaluatoren, personeelsleden van het FAGG en interne deskundigen genoemd, die de evaluatie van de dossiers voorbereiden. § 2. Op voorstel van de CGV kan de Minister of zijn afgevaardigde de uitvoering van tijdelijke opdrachten of rapporten toevertrouwen aan onafhankelijke consultanten, externe deskundigen genoemd, die gekozen worden in functie van hun kwalificatie in het te behandelen onderwerp. § 3. De deskundigen bedoeld in de §§ 1 en 2 nemen met raadgevende stem deel aan de werkzaamheden van de CGV indien ze daartoe opgeroepen worden.

Ze zijn onderworpen aan het naleven van dezelfde verplichtingen als de leden onder de voorwaarden bepaald in artikel 254.

Art. 254.Ieder lid van de CGV verbindt er zich toe : - iedere inlichting waarvan hij naar aanleiding van zijn opdracht kennis krijgt vertrouwelijk te behandelen; - de modaliteiten en vastgestelde termijnen na te leven om zijn rapporten in te dienen; - deel te nemen aan de vergaderingen waarvoor hij wordt opgeroepen; - op iedere vergadering van de CGV mededeling te doen van hun bijzondere belangen die zouden kunnen worden geacht afbreuk te doen aan hun onafhankelijkheid ten aanzien van de agendapunten.

Art. 255.§ 1. De mandaten van de leden van de CGV hebben een duur van zes jaar en zijn hernieuwbaar.

Het lid dat minder dan de helft der zittingen per jaar bijwoont, verliest zijn mandaat.

Het mandaat neemt van rechtswege een einde de dag waarop het lid de leeftijd van zeventig jaar bereikt.

De persoon die wordt benoemd in vervanging van een lid beëindigt diens mandaat. § 2. De CGV beraadslaagt geldig indien ten minste de helft der stemgerechtigde leden aanwezig zijn.

De adviezen worden uitgebracht bij meerderheid der stemmen van de aanwezige leden met stemrecht. Bij staking van stemmen is de stem van de voorzitter beslissend. § 3. In dringende gevallen of in geval van noodzaak, kan de voorzitter van de CGV beslissen over te gaan tot een schriftelijke procedure om advies uit te brengen. De voorzitter bepaalt de termijn waarbinnen de leden hun advies dienen uit te brengen. Deze termijn bedraagt tenminste vijf werkdagen. Ieder lid dat binnen de termijn vastgelegd door de voorzitter geen negatief advies heeft uitgebracht of geen blijk heeft gegeven om zich te onthouden, wordt geacht stilzwijgend positief advies te hebben uitgebracht. De adviezen worden uitgebracht in overeenstemming met het bepaalde in § 2, tweede lid.

Indien een lid binnen de termijn vastgelegd door de voorzitter om substantiële redenen verzoekt dat advies wordt uitgebracht in overeenstemming met § 2, eerste lid, kan de voorzitter de CGV bijeenroepen. Indien hij de CGV bijeenroept, dient dit te gebeuren binnen de vijf werkdagen.

Art. 256.De CGV stelt een huishoudelijk reglement op dat aan de Minister wordt voorgelegd. Dit huishoudelijk reglement voorziet inzonderheid : - de wijze waarop de gecoöpteerde leden worden gekozen; - de procedure voor de vaststelling van adviezen in het kader van aanvragen tot VHB's of registraties; - de procedure voor de vaststelling van adviezen in het kader van wetenschappelijk advies; - een procedure voor de vaststelling van adviezen in spoedeisende gevallen overeenkomstig artikel 255, § 3, met name wanneer de aanvragen betrekking hebben op het markttoezicht en de geneesmiddelenbewaking; - een procedure voor de werking van eventuele wetenschappelijke werkgroepen en indien van toepassing van haar Bureau.

Art. 257.De leden van de CGV, waarop het statuut van het rijkspersoneel niet toepasselijk is, hebben recht op : 1. terugbetaling van de reiskosten, overeenkomstig de bepalingen van het koninklijk besluit van 18 januari 1965 houdende algemene regeling inzake reiskosten;2. vergoeding van verblijfkosten, overeenkomstig de bepalingen van het koninklijk besluit van 24 december 1964 tot vaststelling van de vergoedingen wegens verblijfkosten toegekend aan de leden van het personeel der ministeries;3. presentiegeld volgens het tarief en onder de voorwaarden bepaald door de Minister. Voor de toepassing van de bepalingen onder 1 en 2, worden die personen gelijkgesteld met de ambtenaren van niveau A 4 en A 5. HOOFDSTUK II. - Administratieve werking

Art. 258.Het secretariaat van de CGV bereidt de dagorde van de vergaderingen van de CGV voor. De data waarop de CGV, en eventueel haar Bureau, vergadert, worden jaarlijks vastgelegd en bekend gemaakt.

Art. 259.De CGV houdt een lijst bij van de externe deskundigen die zij consulteert voor het opstellen van adviezen of rapporten. Deze lijst wordt bekendgemaakt.

Voor de opdrachten die toevertrouwd worden aan externe deskundigen wordt een overeenkomst opgemaakt tussen het FAGG en de betrokkene, of eventueel diens werkgever. Zij worden vergoed overeenkomstig een schaal vastgesteld door de Minister.

De personen waarvan sprake in artikel 253, § 2, kunnen, op vertoon van honorariumstaten, worden vergoed voor het werk en de rapporten die hun door de CGV zijn opgedragen.

Die honorariumstaten moeten door de Minister of zijn afgevaardigde worden goedgekeurd.

Art. 260.De lijst van geneesmiddelen waarvoor een VHB of een TGV werd verleend of waarvan de VHB of TGV werd ingetrokken, wordt in het Belgisch Staatsblad bekendgemaakt.

Art. 261.Van de geneesmiddelen waarvoor een VHB werd verleend wordt tevens de SKP, de bijsluiter alsook het publiek beoordelingsrapport voor het publiek toegankelijk gemaakt via de website van het FAGG.

Art. 262.De documenten die bij een aanvraag voor een VHB gevoegd werden, worden na afloop van de procedure bedoeld in Titel II van dit Deel aan de aanvrager teruggegeven. Indien zij in papierversie werden ingediend, worden zij onder verzegelde vorm teruggegeven. Indien zij in elektronische versie werden ingediend, worden zij onder een elektronisch beveiligde vorm teruggegeven. De aanvrager dient, behalve in geval van weigering, deze documenten in dezelfde staat te bewaren en ze ter beschikking te houden van het FAGG. DEEL III. - OVERGANG- EN SLOTBEPALINGEN Slotbepalingen

Art. 263.De overtredingen van de bepalingen van dit besluit worden gestraft met de straffen bepaald door de wet op de geneesmiddelen.

Art. 264.De volgende besluiten worden opgeheven : 1°) Het koninklijk besluit van 6 juni 1960 betreffende de fabricage, de distributie in het groot en de terhandstelling van geneesmiddelen, gewijzigd bij de koninklijke besluiten van 6 december 1960, 10 februari 1961, 12 juni 1962, 20 november 1962, 5 juni 1964, 26 augustus 1964, 21 februari 1967, 16 oktober 1967, 12 december 1969, 18 december 1970, 21 februari 1977, 12 december 1977, 13 januari 1983, 1 augustus 1985, 29 januari 1987, 27 juni 1988, vernietigd bij arrest van de Raad van State van 5 maart 1992, 14 augustus 1989, 20 december 1989, 12 juni 1991, 31 december 1992, gedeeltelijk vernietigd bij arrest van de Raad van State van 26 april 1996, 7 augustus 1995, 15 juli 1997, 3 mei 1999, 29 juni 1999, 17 augustus 1999, 5 september 2001, 8 november 2001, 27 februari 2003, 2 juli 2003, 4 maart 2004 en 30 juni 2004, voor wat betreft geneesmiddelen, met uitzondering van artikel 48ter, ingevoegd bij koninklijk besluit van 20 december 1989 en gewijzigd bij de koninklijke besluiten van 8 november 2001 en 27 februari 2003, dat artikel 34bis wordt van het koninklijk besluit van 31 mei 1885 houdende goedkeuring der nieuwe onderrichtingen voor de geneesheren, de apothekers en de drogisten, met dien verstande dat de woorden « de artikelen 48 » vervangen worden door de woorden « artikel 105 van het koninklijk besluit van 14 december 2006 betreffende geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik » en met uitzondering van artikel 48, § 1, vierde lid, dat artikel 34ter wordt van bovenvermeld besluit van 31 mei 1885, met dien verstande dat deze bepaling wordt aangevuld als volgt : « De officina-apotheker bewaart deze artsenverklaringen gedurende tien jaar. »; 2°) Het koninklijk besluit van 19 mei 1964 betreffende de aanduiding van de wetenschappelijke autoriteiten bedoeld in de artikelen 6 en 7, van de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen, gewijzigd bij het koninklijk besluit van 10 september 1974; 3°) Het koninklijk besluit van 3 juli 1969 betreffende de registratie van geneesmiddelen, gewijzigd bij de koninklijke besluiten van 5 augustus 1985, 27 januari 1986, 16 april 1987, 6 juli 1987, 21 september 1987, 30 september 1987, 6 april 1988, 27 juni 1988, 17 maart 1989, 16 februari 1990, 21 mei 1991, 23 september 1991, 14 november 1991, 27 november 1992, 31 december 1992, 1 februari 1996, 19 april 1996, 13 december 1996, 21 oktober 1997, 19 augustus 1998, 23 juni 1999, 16 november 1999, 20 juli 2000, 12 maart 2002, 19 juni 2002, 22 augustus 2002, 4 maart 2004, 2 februari 2005 en 2 maart 2005, met uitzondering van artikel 25, §§ 1, 2, 3, 4, 4bis, 5, 6, 7, 8 en 9, met dien verstande dat § 4, punt a) wordt aangevuld met het volgende lid : « Deze retributie is niet van toepassing ingeval van wijzigingen type IA die wijzigingen zijn in de naam en/of het adres van de houder van de vergunning voor het in de handel brengen, van de fabrikant van de actieve substantie en van de fabrikant van het afgewerkt product » en dat in § 7, eerste lid de woorden « geregistreerd in België » vervangen worden door de woorden « vergund in België hetzij door de Minister of zijn afgevaardigde hetzij door de Europese Commissie » en in het zevende lid de woorden « de Minister » vervangen worden door de woorden « de Minister of zijn afgevaardigde », met uitzondering van artikel 26, met dien verstande dat de woorden « Algemene Farmaceutische Inspectie-Administratief Centrum-Vesaliusgebouw-1010 Brussel » vervangen worden door de woorden « Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten-Victor Hortaplein 40, bus 10-1060 Brussel » en met uitzondering van artikel 28bis, § 3, derde en vierde lid;

Het artikel 14 van het koninklijk besluit van 23 juni 1999 tot wijziging van het koninklijk besluit van 3 juli 1969 betreffende de registratie van geneesmiddelen, blijft van toepassing; 4°) Het koninklijk besluit van 12 maart 1985 betreffende de normen en voorschriften van toepassing op proeven inzake geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, gewijzigd bij de koninklijke besluiten van 6 juli 1987, 25 september 1992, 20 oktober 1994 en 7 november 2000; 5°) Het koninklijk besluit van 29 november 1995 houdende verbod van de aflevering van geneesmiddelen bestemd voor voedselproducerende dieren en die bepaalde farmacologisch werkzame substanties bevatten, gewijzigd bij het koninklijk besluit van 24 augustus 2001; 6°) Het koninklijk besluit van 29 juni 1999 tot vaststelling van de voorwaarden voor het voorschrijven van geneesmiddelen door de dierenarts; 7°) Het koninklijk besluit van 29 juni 1999 tot vaststelling van de voorwaarden voor de aflevering van diergeneesmiddelen; 8°) Het koninklijk besluit van 29 juni 1999 dat de voorwaarden en de modaliteiten van de invoer en van het in bezit hebben van bepaalde geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik reglementeert, gewijzigd bij de koninklijke besluiten van 10 augustus 2005 en 2 juli 2006; 9°) Het ministerieel besluit van 15 februari 1983 betreffende de controle en de wijze van distributie van bepaalde geneesmiddelen, gewijzigd bij het koninklijk besluit van 11 juli 2003 en het ministerieel besluit van 19 februari 2006; 10°) Het ministerieel besluit van 17 oktober 1995 tot uitvoering van artikel 20, 12° van het koninklijk besluit van 6 juni 1960 betreffende de fabricage, de distributie in het groot en de terhandstelling van geneesmiddelen.

Overgangsbepalingen

Art. 265.Voor de VHB's of registraties toegekend voor de inwerkingtreding van dit besluit dient de aanvraag tot hernieuwing zoals bedoeld in artikel 37 van Titel II van Deel I en artikel 172 van Titel II van Deel II slechts ingediend te worden drie maand voor het verstrijken van de geldigheid ervan. Deze maatregel is van toepassing tot 6 maanden na de inwerkingtreding van dit besluit.

Art. 266.Voor de VHB's of registraties toegekend vóór de inwerkingtreding van dit besluit of waarvoor een aanvraag werd ingediend voor 26 mei 2006 en waarover nog geen beslissing werd genomen door de Minister of zijn afgevaardigde op het moment van de inwerkingtreding van dit besluit, moet ten laatste binnen de vijf jaar na de inwerkingtreding van dit besluit voldaan worden aan de bepalingen van de artikelen 6 en 7 van Titel II van Deel I, de artikelen 53, §§ 2 en 3, en 55 van Titel III van Deel I, artikel 147 van Titel II van Deel II en artikel 182 van Titel III van Deel II. Echter, indien een wijziging van de voorwaarden van de VHB met betrekking tot de bepalingen van bovengenoemde artikelen wordt aangevraagd in het kader van de procedure bedoeld in artikel 33, § 2, van Titel II van Deel I en in artikel 168, § 2 van Titel II van Deel II en waarvoor de Belgische Staat wordt verzocht op te treden als referentielidstaat, moet bij die aanvraag de conformiteit met de bepalingen van die artikelen, aangetoond worden.

Art. 267.De houders van een vergunning voor antiseptica en de ontsmettingsstoffen die op basis van artikel 3, § 1, 7°, van het koninklijk besluit van 6 juni 1960 betreffende de fabricage, de distributie in het groot en de terhandstelling van geneesmiddelen zijn goedgekeurd bij de inwerkingtreding van dit besluit, moeten ten laatste op 1 maart 2007 een aanvraag tot VHB indienen overeenkomstig dit besluit. Voor zover een aanvraag tot VHB op die datum werd ingediend, kunnen de geneesmiddelen die antiseptica en ontsmettingsstoffen bevatten en die werden goedgekeurd op basis van artikel 3, § 1, 7°, van bovenvermeld koninklijk besluit van 6 juni 1960 in de handel blijven totdat een beslissing werd genomen over de aanvraag tot VHB.

Art. 268.Voor de VHB's of registraties toegekend voor de inwerkingtreding van dit besluit die nog niet het voorwerp hebben uitgemaakt van een hernieuwing voor die datum en waarvoor geen afwijking van de periodiciteit voor de veiligheidsverslagen werd toegekend, kunnen de periodieke veiligheidsverslagen, behoudens op verzoek van de Minister of zijn afgevaardigde, tot de eerstvolgende hernieuwing van de VHB of registratie blijven worden ingediend overeenkomstig het volgende schema : de eerste twee jaar na de verlening van de VHB of registratie om de zes maanden, de volgende twee jaar om het jaar en bij de hernieuwing.

Voor de VHB's of registraties toegekend voor de inwerkingtreding van dit besluit die reeds het voorwerp hebben uitgemaakt van een hernieuwing voor die datum of die nog niet het voorwerp hebben uitgemaakt van een hernieuwing voor die datum maar waarvoor, ingevolge een afwijking bekomen door de houder van de VHB of registratie voor de inwerkingtreding van dit besluit, het eerste periodiek veiligheidsverslag slechts moest ingediend worden bij de hernieuwing, moet een periodiek veiligheidsverslag worden ingediend ten laatste drie jaar na de inwerkingtreding van dit besluit, eventueel in het kader van de aanvraag tot vijfjaarlijkse hernieuwing.

Art. 269.De houders van een VHB of registratie verleend overeenkomstig artikel 1 van het koninklijk besluit van 3 juli 1969 betreffende de registratie van geneesmiddelen, dienen drie maand na de inwerkingtreding van dit besluit te melden of het geneesmiddel effectief in de handel wordt gebracht.

Art. 270.De houders van een vergunning voor de fabricage verleend op basis van artikel 2 van het koninklijk besluit van 6 juni 1960 betreffende de fabricage, de distributie in het groot en de terhandstelling van geneesmiddelen alsook de aanvragers van dergelijke vergunning waarover nog geen beslissing werd genomen door de Minister of zijn afgevaardigde op het moment van de inwerkingtreding van dit besluit, moeten ten laatste binnen de vijf jaar na de inwerkingtreding van dit besluit voldoen aan de bepalingen van artikel 80 Titel VI van Deel I en van artikel 207 van Titel VI van Deel II voor wat betreft de actieve substanties die als grondstof worden gebruikt. Echter, indien een wijziging van de voorwaarden van de VHB met betrekking tot de wijziging van de fabrikant wordt aangevraagd in het kader van de procedure bedoeld in artikel 33, § 2, van Titel II van Deel I en in artikel 168, § 2, van Titel II van Deel II en waarvoor de Belgische Staat wordt verzocht op te treden als referentielidstaat, moet bij die aanvraag de conformiteit met die bepalingen van de artikelen 80 en 207 voor wat betreft de actieve substanties die als grondstof worden gebruikt, aangetoond worden.

Art. 271.De houders van een vergunning voor groothandel bedoeld in Titel VII van Deel I moeten ten laatste binnen de vijf jaar na de inwerkingtreding van dit besluit de bepalingen van de artikelen 94, 7), en 99 van Titel VII van Deel I naleven voor wat betreft de vermelding van het partijnummer in de registers.

Art. 272.De houders van een vergunning verleend op basis van artikel 4 van het koninklijk besluit van 6 juni 1960 betreffende de fabricage, de distributie in het groot en de terhandstelling van geneesmiddelen die zowel geneesmiddelen voor menselijk gebruik als geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik verdelen, moeten ten laatste binnen de twee jaar na de inwerkingtreding van dit besluit deze vergunning laten aanpassen met het oog op de onderscheiden toepassing van de bepalingen van Titel VII van Deel I en Titel VII van Deel II.

Art. 273.Artikel 122, § 1, derde streepje, treedt in werking 1 jaar na de inwerkingtreding van dit besluit.

Art. 274.De apothekers die voor de inwerkingtreding van dit besluit aan een stage zijn begonnen zoals voorzien in artikel 12, § 1, 3°, van het koninklijk besluit van 6 juni 1960 betreffende de fabricage, de distributie in het groot en de terhandstelling van geneesmiddelen, kunnen, na het verwerven van de vereiste ervaring, worden ingeschreven op de lijst voorzien in artikel 84, § 1, van Titel VI van Deel I of in artikel 211, § 1 van Titel VI van Deel II overeenkomstig de bepalingen van die artikelen.

Art. 275.De houders van een registratie voor traditionele kruidengeneesmiddelen bedoeld in Afdeling II, Hoofdstuk VI, Titel II van Deel I verleend op basis van het koninklijk besluit van 3 juli 1969 betreffende de registratie van geneesmiddelen moeten ten laatste op 30 april 2011 een aanvraag tot registratie of VHB indienen overeenkomstig dit besluit.

Art. 276.De uitvoer van geneesmiddelen bedoeld in artikel 120, § 2, van Titel IX van Deel I waarvoor bij de inwerkingtreding van dit besluit een declaratie werd verleend of aangevraagd op basis van artikel 3, § 1, 7°, van het koninklijk besluit van 6 juni 1960 betreffende de fabricage, de distributie in het groot en de terhandstelling van geneesmiddelen, is toegestaan zolang de declaratie verleend op basis van artikel 3, § 1, 7°, van bovenvermeld koninklijk besluit van 6 juni 1960 geldig is. Voor zover de houder van de declaratie verklaart binnen de 5 jaar na de inwerkingtreding van dit besluit een aanvraag tot vergunning, prekwalificatie of advies zoals bedoeld in artikel 120, § 2, van Titel IX van Deel I in te dienen, kan de declaratie verlengd worden tot die datum. Voor zover een aanvraag tot vergunning, prekwalificatie of advies zoals bedoeld in artikel 120, § 2, van dit besluit binnen de 5 jaar na de inwerkingtreding van dit besluit werd ingediend, kunnen de geneesmiddelen waarvoor een declaratie werd verleend op basis van artikel 3, § 1, 7°, van bovenvermeld koninklijk besluit van 6 juni 1960 of die werd verlengd op basis van dit artikel worden uitgevoerd totdat een beslissing werd genomen over de aanvraag tot vergunning, prekwalificatie of advies.

Art. 277.De houders van een vergunning voor geneesmiddelen die op basis van artikel 3, § 1, 7°, van het koninklijk besluit van 6 juni 1960 betreffende de fabricage, de distributie in het groot en de terhandstelling van geneesmiddelen zijn goedgekeurd bij de inwerkingtreding van dit besluit, moeten ten laatste binnen 1 jaar na de inwerkingtreding van dit besluit een aanvraag tot VHB indienen overeenkomstig dit besluit. Voor zover een aanvraag tot VHB op die datum werd ingediend, kunnen de geneesmiddelen die werden goedgekeurd op basis van artikel 3, § 1, 7°, van bovenvermeld koninklijk besluit van 6 juni 1960 in de handel blijven totdat een beslissing werd genomen over de aanvraag tot VHB. Indien de houder van de vergunning binnen hoger vermelde termijn geen aanvraag tot VHB heeft ingediend, wordt de vergunning verleend op basis van artikel 3, § 1, 7°, van het koninklijk besluit van 6 juni 1960 betreffende de fabricage, de distributie in het groot en de terhandstelling van geneesmiddelen van rechtswege ingetrokken. De houder van de vergunning is verplicht het geneesmiddel binnen de zes maand uit de handel te nemen.

Art. 278.De personen erkend als verantwoordelijke voor de geneesmiddelenbewaking van geneesmiddelen op basis van de artikelen 28 sexies, § 3, en 28septies, § 3, van het koninklijk besluit van 3 juli 1969 betreffende de registratie van geneesmiddelen, blijven erkend als verantwoordelijke voor de geneesmiddelenbewaking van geneesmiddelen voor de toepassing van de bepalingen van Titel V van Deel I en van Titel V van Deel II.

Art. 279.De personen erkend als bevoegde persoon inzake fabricage en invoer van geneesmiddelen op basis van artikel 15 van het koninklijk besluit van 6 juni 1960 betreffende de fabricage, de distributie in het groot en de terhandstelling van geneesmiddelen, blijven erkend als bevoegde persoon inzake fabricage en invoer van geneesmiddelen voor de toepassing van de bepalingen van Titel VI van Deel I en van Titel VI van Deel II.

Art. 280.§ 1. De voorzitter, ondervoorzitter en de andere leden benoemd in de artikelen 1 en 2 van het koninklijk besluit van 22 oktober 2002 houdende benoeming van de leden van de Geneesmiddelencommissie worden bevestigd in hun benoeming als voorzitter, ondervoorzitter en andere leden van de Commissie voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik, CGH, bedoeld in artikel 122, § 1, eerste streepje, van Titel X van Deel I tot ten laatste 1 november 2008. § 2. De voorzitter, ondervoorzitter en de andere leden benoemd in de artikelen 3 en 4 van het koninklijk besluit van 22 oktober 2002 houdende benoeming van de leden van de Geneesmiddelencommissie worden bevestigd in hun benoeming als voorzitter, ondervoorzitter en andere leden van de Commissie voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik, CGV, bedoeld in artikel 247 van Titel X van Deel II tot ten laatste 1 november 2008.

Art. 281.De leden benoemd in het koninklijk besluit van 23 oktober 2001 tot benoeming van de leden van de Commissie voor Homeopatische Geneesmiddelen worden bevestigd in hun benoeming als leden van de Commissie voor homeopatische geneesmiddelen voor menselijk en diergeneeskundig gebruik, HCG, bedoeld in artikel 122, § 1, tweede streepje, van Titel X van Deel I tot ten laatste 1 januari 2008.

Art. 282.De voorzitter, plaatsvervangend voorzitter en de afgevaardigde van de Directeur-generaal van het DG Geneesmiddelen benoemd in het koninklijk besluit van 27 februari 2003 houdende benoemingen bij de commissie van advies bedoeld bij artikel 6 van het koninklijk besluit van 6 juni 1960 betreffende de fabricage, de distributie in het groot en de terhandstelling van geneesmiddelen worden bevestigd in hun benoeming als voorzitter, plaatsvervangend voorzitter en afgevaardigde van de administrateur-generaal van het FAGG van de Commissie voor Advies bedoeld in artikel 122, § 2 van Titel X van Deel I tot laatste 1 januari 2008.

De werkende en de plaatsvervangende leden benoemd in het ministerieel besluit van 17 maart 2003 houdende benoemingen bij de commissie van advies bedoeld bij artikel 6 van het koninklijk besluit van 6 juni 1960 betreffende de fabricage, de distributie in het groot en de terhandstelling van geneesmiddelen worden bevestigd in hun benoeming als werkende en plaatsvervangende leden van de Commissie voor Advies bedoeld in artikel 122, § 2, van Titel X van Deel I tot ten laatste 1 januari 2008.

Art. 283.De presentiegelden voor de leden van de Commissies bedoeld in de artikelen 122 en 247 blijven bepaald volgens het tarief en onder de voorwaarden bepaald voor de leden van de Vaste Commissies van het Ministerie van Volksgezondheid en van het Gezin zolang geen uitvoering werd gegeven aan de bepalingen van de artikelen 135, eerste lid, 3, en 257, eerste lid, 3.

Art. 284.Dit besluit treedt in werking op 1 januari 2007.

Art. 285.Onze Minister van Volksgezondheid is belast met de uitvoering van dit besluit.

Gegeven te Brussel, 14 december 2006.

ALBERT Van Koningswege : De Minister van Volksgezondheid, R. DEMOTTE

Bijlage I ANALYTISCHE, FARMACOLOGISCH-TOXICOLOGISCHE EN KLINISCHE NORMEN EN PROTOCOLLEN VOOR DE CONTROLE VAN GENEESMIDDELEN INHOUDSOPGAVE Inleiding en algemene beginselen Deel 1 : Eisen voor gestandaardiseerde dossiers van VHB's 1Module 1 : Administratieve informatie 1.1. Inhoudsopgave 1.2. Aanvraagformulier 1.3. SKP, etikettering en bijsluiter 1.3.1. SKP 1.3.2. Etikettering en bijsluiter 1.3.3. Model en monsters 1.3.4. SKP's die al in de Lidstaten zijn goedgekeurd 1.4. Informatie over deskundigen 1.5. Specifieke eisen voor andere soorten aanvragen 1.6. Milieurisicobeoordeling 2. Module 2 : Samenvattingen 2.1. Algemene Inhoudsopgave 2.2. Inleiding 2.3. Algemene samenvatting betreffende de kwaliteit 2.4. Niet-klinisch overzicht 2.5. Klinisch overzicht 2.6. Niet-klinische samenvatting 2.7. Klinische samenvatting 3.Module 3 : Chemische, farmaceutische en biologische informatie over geneesmiddelen die chemische en/of biologische actieve substanties bevatten 3.1. Vorm en indeling 3.2. Inhoud : basisbeginselen en eisen 3.2.1. Actieve substanties 3.2.1.1. Algemene informatie en informatie over de grondstoffen en basismaterialen 3.2.1.2. Fabricageprocédé van de actieve substantie(s) 3.2.1.3. Typering van de actieve substanties 3.2.1.4. Controle van de actieve substanties 3.2.1.5. Referentienormen of- materialen 3.2.1.6. Verpakking en sluitsysteem van de actieve substantie 3.2.1.7. Houdbaarheid van de actieve substanties 3.2.2. Eindproduct 3.2.2.1. Beschrijving en samenstelling van het eindproduct 3.2.2.2. Farmaceutische ontwikkeling 3.2.2.3. Fabricageprocédé van het eindproduct 3.2.2.4. Controle van de excipiënten 3.2.2.5. Controle van het eindproduct 3.2.2.6. Referentienormen of - materialen 3.2.2.7. Verpakking en sluitsysteem van het eindproduct 3.2.2.8. Houdbaarheid van het eindproduct 4. Module 4 : Verslagen van niet-klinische proeven 4.1. Vorm en indeling 4.2. Inhoud : basisbeginselen en eisen 4.2.1. Farmacologie 4.2.2. Farmacokinetiek 4.2.3. Toxicologie 5. Module 5 : Verslagen van klinische proeven 5.1. Vorm en indeling 5.2. Inhoud : basisbeginselen en eisen 5.2.1. Biofarmaceutische proeven 5.2.2. Farmacokinetisch relevante proeven waarbij menselijk biologisch materiaal is gebruikt 5.2.3. Farmacokinetische proeven bij mensen 5.2.4. Farmacodynamische proeven bij mensen 5.2.5. Proeven naar werkzaamheid en veiligheid 5.2.5.1. Klinische proeven met controlegroep die relevant zijn voor de in de aanvraag vermelde indicatie 5.2.5.2. Klinische proeven zonder controlegroep, analyses van gegevens van meer dan een onderzoek en overige klinische proeven 5.2.6. Ervaringen na het in de handel brengen 5.2.7. Statussen en lijsten van individuele patiënten Deel II : Specifieke dossiers en eisen voor VHB's 1. Langdurig gebruik in de medische praktijk 2.In wezen gelijkwaardige geneesmiddelen 3. Aanvullende gegevens die in bijzondere situaties vereist zijn 4.Gelijkwaardige biologische geneesmiddelen 5. Combinatiegeneesmiddelen 6.Documentatie voor aanvragen in uitzonderlijke omstandigheden 7. Gemengde aanvragen Deel III : Bijzondere geneesmiddelen 1.Biologische geneesmiddelen 1.1. Uit plasma bereide geneesmiddelen 1.2. Vaccins 2. Radiofarmaceutica en uitgangsstoffen 2.1. Radiofarmaceutica 2.2. Radiofarmaceutische uitgangsstoffen voor radioactieve labeling 3. Homeopathische geneesmiddelen 4.Kruidengeneesmiddelen 5. Weesgeneesmiddelen Deel IV : Geneesmiddelen voor geavanceerde therapie 1.Geneesmiddelen voor gentherapie (met menselijke en xenogene cellen) 1.1. Diversiteit van geneesmiddelen voor gentherapie 1.2. Specifieke eisen ten aanzien van module 3 2. Geneesmiddelen voor somatische celtherapie (met menselijke en xenogene cellen) 3.Specifieke eisen voor geneesmiddelen voor gentherapie en somatische celtherapie (met menselijke en xenogene cellen) ten aanzien van de modules 4 en 5 3.1. Module 4 3.2. Module 5 3.2.1. Humane farmacologische proeven en proeven naar werkzaamheid 3.2.2. Veiligheid 4. Specifieke verklaring over geneesmiddelen voor xenotransplantatie INLEIDING EN ALGEMENE BEGINSELEN (1) De gegevens en bescheiden die krachtens artikel 5 van dit besluit bij een aanvraag tot VHB worden gevoegd, worden ingediend in overeenstemming met de in deze bijlage beschreven eisen en volgen de gedetailleerde richtsnoeren bekendgemaakt door de Europese in de « Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie », deel 2B, Notice to applicants, hierna NTA genoemd, Presentation and content of the dossier, Common Technical Document (CTD).(2) De gegevens en bescheiden worden in vijf modules ingediend : module 1 bevat administratieve gegevens die specifiek zijn voor de Europese Gemeenschap, module 2 bevat kwalitatieve, niet-klinische en klinische samenvattingen, module 3 bevat chemische, farmaceutische en biologische informatie, module 4 bevat verslagen van niet-klinische proeven en module 5 bevat verslagen van klinische proeven.Deze indeling komt overeen met een gemeenschappelijk model voor alle ICH-regio's (Europese Gemeenschap, Verenigde Staten, Japan - International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use). De vijf modules volgen strikt de vorm, de inhoud en de nummering die uitvoerig zijn beschreven in deel 2B van de bovengenoemde NTA. (3) De CTD-indeling van de Europese Gemeenschap is van toepassing op alle soorten aanvragen tot VHB, ongeacht de toe te passen procedure (gecentraliseerde procedure, procedure inzake wederzijdse erkenning, gedecentraliseerde of nationale procedure) en ongeacht of het een volledige of een verkorte aanvraag betreft.Ook is de indeling van toepassing op alle soorten producten, met inbegrip van nieuwe chemische entiteiten (NCE's), radiofarmaceutica, plasmaderivaten, vaccins, kruidengeneesmiddelen enz. (4) Bij de samenstelling van het dossier voor een aanvraag tot VHB houdt de aanvrager ook rekening met de wetenschappelijke richtsnoeren ten aanzien van de kwaliteit, de veiligheid en de werkzaamheid van geneesmiddelen die door het CHMP zijn goedgekeurd en door het Europees Bureau zijn gepubliceerd en met de overige farmaceutische richtsnoeren van de NTA.(5) Op het kwalitatieve deel van het dossier (de chemische, farmaceutische en biologische informatie) zijn alle monografieën, met inbegrip van de algemene monografieën, en de algemene hoofdstukken van de Europese Farmacopee van toepassing.(6) Het fabricageprocédé moet voldoen aan de eisen van bijlage IV van dit besluit, inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen/Richtlijn 2003/94/EG van de Commissie van 8 oktober 2003 tot vaststelling van de beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen voor menselijk gebruik en geneesmiddelen voor onderzoek voor menselijk gebruik, alsook aan de beginselen en richtsnoeren voor goede praktijken van produceren die de Europese Commissie in de NTA heeft gepubliceerd.(7) Alle informatie die van belang is voor de beoordeling van het betrokken geneesmiddel wordt bij de aanvraag gevoegd, ongeacht of deze voor het geneesmiddel gunstig dan wel ongunstig is.In het bijzonder worden alle relevante bijzonderheden vermeld van alle onvolledige of gestaakte farmacologisch-toxicologische of klinische proeven of proeven met betrekking tot het geneesmiddel en/of van volledige proeven betreffende therapeutische indicaties waarop de aanvraag geen betrekking heeft. (8) Alle in de Europese Gemeenschap uitgevoerde klinische proeven moeten voldoen aan de eisen van de wet van 7 mei 2004 inzake experimenten op de menselijke persoon/Richtlijn 2001/20/EG van het Europees Parlement en de Raad betreffende de onderlinge aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen van de Lidstaten inzake de toepassing van goede klinische praktijken bij de uitvoering van klinische proeven met geneesmiddelen voor menselijk gebruik. Buiten de Europese Gemeenschap uitgevoerde klinische proeven in verband met geneesmiddelen die bedoeld zijn om in de Europese Gemeenschap te worden gebruikt moeten, om bij de beoordeling van een aanvraag in aanmerking te worden genomen, ten aanzien van goede klinische praktijken en ethische beginselen zijn opgezet, uitgevoerd en beschreven op basis van beginselen die gelijkwaardig zijn aan de bepalingen van bovenvermelde wet van 7 mei 2004/bovenvermelde Richtlijn 2001/20/EG. Zij moeten bijvoorbeeld volgens de ethische beginselen van de Verklaring van Helsinki zijn uitgevoerd. (9) Niet-klinische (farmacologisch-toxicologische) proeven moeten worden uitgevoerd overeenkomstig de bepalingen van het koninklijk besluit van 6 maart 2002 tot vaststelling van de beginselen van goede laboratoriumpraktijken en het toezicht op de uitvoering ervan bij proeven op scheikundige stoffen/Richtlijn 2004/10/EG van het Europees Parlement en de Raad van 11 februari 2004 betreffende de onderlinge aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen inzake de toepassing van de beginselen van goede laboratoriumpraktijken en het toezicht op de toepassing ervan voor tests op chemische stoffen en Richtlijn 2004/9/EG van het Europees Parlement en de Raad van 11 februari 2004 inzake de inspectie en de verificatie van de goede laboratoriumpraktijken (GLP).(10) Alle dierproeven moeten worden uitgevoerd in overeenstemming met de bepalingen van het koninklijk besluit van 14 november 1993 betreffende de bescherming van proefdieren/Richtlijn 86/609/EEG van de Raad van 24 november 1986 inzake de onderlinge aanpassing van de wettelijke en bestuursrechtelijke bepalingen van de Lidstaten betreffende de bescherming van dieren die voor experimentele en andere wetenschappelijke doeleinden worden gebruikt.(11) Om toezicht te houden op de verhouding van voordelen en risico's worden alle nieuwe, niet in de oorspronkelijke aanvraag opgenomen gegevens en alle gegevens over de geneesmiddelenbewaking aan het FAGG, BCGH verstrekt.Nadat een VHB is verleend, worden alle veranderingen van de gegevens in het dossier overeenkomstig de bepalingen van de artikelen 33 tot en met 36 van dit besluit/bovenvermelde Verordeningen (EG) Nr. 1084/2003 en (EG) Nr. 1085/2003 alsook overeenkomstig de eisen van deel 9 van de NTA aan het FAGG, BCGH of, indien van toepassing, aan het Europees Bureau meegedeeld.

Deze bijlage bestaat uit vier delen : - deel I beschrijft de eisen ten aanzien van de vorm van de aanvraag, de SKP, de etikettering, de bijsluiter en de indeling voor standaardaanvragen (de modules 1 tot en met 5); - deel II beschrijft de uitzonderingen voor « specifieke aanvragen », d.w.z. aanvragen betreffende langdurig gebruik in de medische praktijk, in wezen gelijkwaardige geneesmiddelen, combinatiegeneesmiddelen, gelijkwaardige biologische geneesmiddelen, uitzonderlijke omstandigheden en gemengde aanvragen (gedeeltelijk bibliografisch en gedeeltelijk eigen onderzoek); - deel III betreft « bijzondere eisen voor aanvragen » voor biologische geneesmiddelen (plasmabasisdossier; vaccinantigeenbasisdossier), radiofarmaceutica, homeopathische geneesmiddelen, kruidengeneesmiddelen en weesgeneesmiddelen; - deel IV betreft « geneesmiddelen voor geavanceerde therapie » en bevat specifieke eisen voor geneesmiddelen voor gentherapie (met gebruikmaking van een menselijk autoloog of allogeen systeem, of een xenogeen systeem) en voor geneesmiddelen voor celtherapie van zowel menselijke als dierlijke oorsprong, alsook voor geneesmiddelen voor xenogene transplantatie.

DEEL I : EISEN VOOR GESTANDAARDISEERDE DOSSIERS VAN VHB'S I. MODULE 1 : ADMINISTRATIEVE INFORMATIE 1.1. Inhoudsopgave Er wordt een volledige inhoudsopgave opgenomen van de modules 1 tot en met 5 van het dossier voor een VHB. 1.2. Aanvraagformulier Van het geneesmiddel waarvoor de aanvraag wordt ingediend, worden de naam en de naam/namen van de actieve substantie(s) vermeld, alsook de farmaceutische vorm, de wijze van toediening, de dosering en de uiteindelijke aanbiedingsvorm, met inbegrip van de verpakking.

Verder worden de naam en het adres van de aanvrager vermeld, alsook de naam en het adres van de fabrikanten en van de locaties die betrokken zijn bij de verschillende fabricagefasen (met inbegrip van de fabrikant van het eindproduct en de fabrikant(en) van de actieve substantie(s), alsook, in voorkomend geval, de naam en het adres van de invoerder.

De aanvrager vermeldt ook het soort aanvraag en welke monsters eventueel zijn verstrekt.

Bij de administratieve gegevens voegt de aanvrager kopieën van de vergunning voor de vervaardiging, zoals gedefinieerd in artikel 74 van dit besluit, alsmede een lijst van landen waar een vergunning is verleend, kopieën van alle SKP's gedefinieerd in artikel 7 van dit besluit, zoals die door de Lidstaten zijn goedgekeurd, en een lijst van landen waar een aanvraag is ingediend.

Zoals op het aanvraagformulier is aangegeven, verstrekken de aanvragers onder meer bijzonderheden over het geneesmiddel waarvoor de aanvraag wordt ingediend, over de rechtsgrond van de aanvraag, over de voorgestelde houder van de VHB en de fabrikant(en), over de status van weesgeneesmiddelen, over wetenschappelijk advies en over pediatrische ontwikkelingsprogramma's. 1.3. SKP, etikettering en bijsluiter 1.3.1. SKP De aanvrager stelt een SKP overeenkomstig artikel 7 van dit besluit voor. 1.3.2. Etikettering en bijsluiter De aanvrager stelt een tekst voor de etikettering van de primaire verpakking en de buitenverpakking, alsook voor de bijsluiter voor.

Hierin worden alle verplichte elementen opgenomen die in de artikelen 53 en 55 van dit besluit voor de etikettering van geneesmiddelen en voor de bijsluiter zijn vermeld. 1.3.3. Model en monsters De aanvrager verstrekt monsters en/of modellen van de primaire verpakking, van de buitenverpakking, van de etikettering en van de bijsluiters voor het betrokken geneesmiddel. 1.3.4. SKP's die al in de Lidstaten zijn goedgekeurd Bij de administratieve gegevens van het aanvraagformulier voegt de aanvrager in voorkomend geval kopieën van alle SKP's overeenkomstig de artikelen 11 en 21 van Richtlijn 2001/83/EG van het Europees Parlement en de Raad van 6 november 2001 tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor menselijk gebruik, zoals die door de Lidstaten zijn goedgekeurd, en een lijst van landen waar een aanvraag is ingediend. 1.4. Informatie over de deskundigen Overeenkomstig artikel 5, laatste lid, van dit besluit, moeten deskundigen uitvoerige verslagen verstrekken over hun bevindingen ten aanzien van de bescheiden en gegevens die het dossier voor een VHB vormen, en in het bijzonder ten aanzien van de modules 3, 4 en 5 (respectievelijk chemische, farmaceutische en biologische documentatie, niet-klinische documentatie en klinische documentatie).

De deskundigen stellen de cruciale punten in verband met de kwaliteit van het geneesmiddel en het onderzoek dat bij mensen en dieren is uitgevoerd aan de orde, waarbij alle voor de beoordeling relevante gegevens worden vermeld.

Aan deze eisen wordt voldaan door een algemene samenvatting betreffende de kwaliteit, een niet-klinisch overzicht (gegevens van bij dieren uitgevoerd onderzoek) en een klinisch overzicht te verstrekken, die in module 2 van het dossier van de aanvraag worden gevoegd. In module 1 wordt een door de deskundigen ondertekende verklaring opgenomen en wordt beknopte informatie gegeven over hun diploma's, opleiding en werkervaring. De deskundigen moeten beschikken over passende technische kwalificaties of beroepskwalificaties.

Beroepsmatige banden tussen de deskundige en de aanvrager moeten worden vermeld. 1.5. Specifieke eisen voor andere soorten aanvragen In deel II van deze bijlage zijn specifieke eisen voor andere soorten aanvragen opgenomen. 1.6. Milieurisicobeoordeling Indien van toepassing, bevatten aanvragen tot VHB's een risicobeoordelingsoverzicht waarin de mogelijke risico's voor het milieu als gevolg van het gebruik en/of de verwijdering van het geneesmiddel worden beoordeeld en worden voorstellen voor passende etiketteringsbepalingen gedaan. Ook wordt aandacht besteed aan het milieurisico dat verbonden is aan het vrijkomen van geneesmiddelen die genetisch gemodificeerde organismen (GGO's) bevatten of daaruit bestaan in de zin van het koninklijk besluit van 21 februari 2005 inzake de doelbewuste introductie van genetisch gemodificeerde organismen in het milieu/Richtlijn 2001/18/EG van het Europees Parlement en de Raad inzake de doelbewuste introductie van genetisch gemodificeerde organismen in het milieu en tot intrekking van Richtlijn 90/220/EEG van de Raad.

Informatie over het milieurisico wordt als aanhangsel bij module 1 gevoegd.

De informatie wordt overeenkomstig bovenvermeld besluit van 21 februari 2005/bovenvermelde Richtlijn 2001/18/EG weergegeven, waarbij rekening wordt gehouden met door de Commissie over de tenuitvoerlegging van die richtlijn gepubliceerde richtsnoeren.

De informatie bestaat uit : - een inleiding; - een kopie van elke schriftelijke toestemming om voor onderzoeks- en ontwikkelingsdoeleinden doelbewust GGO's in het milieu te introduceren, overeenkomstig deel B van bovenvermeld besluit van 21 februari 2005/bovenvermelde Richtlijn 2001/18/EG; - de uit hoofde van de bijlagen II tot en met IV bij bovenvermeld besluit van 21 februari 2005/bovenvermelde Richtlijn 2001/18/EG vereiste informatie, met inbegrip van de detectie- en bepalingstechnieken en de unieke code van het GGO, plus alle aanvullende informatie over het GGO of het geneesmiddel die voor de beoordeling van het milieurisico van belang is; - een milieurisicobeoordelingsrapport op grond van de in de bijlagen III en IV bij bovenvermeld besluit van 21 februari 2005/bovenvermelde Richtlijn 2001/18/EG genoemde informatie en overeenkomstig bijlage II bij bovenvermeld besluit van 21 februari 2005/bovenvermelde Richtlijn 2001/18/EG; - een conclusie waarin, rekening houdend met de bovenstaande informatie en de milieurisicobeoordeling, een passende strategie voor risicobeheersing wordt voorgesteld met inbegrip van een plan voor toezicht na het in de handel brengen en bijzondere gegevens die in de SKP, de etikettering en de bijsluiter moeten worden opgenomen, voorzover relevant voor het GGO en voor het geneesmiddel; - passende maatregelen om het publiek te informeren.

Tot slot worden een handtekening van de auteur met dagtekening, informatie over de diploma's, de opleiding en de werkervaring van de auteur en een verklaring over de band tussen de auteur en de aanvrager opgenomen.

II. MODULE 2 : SAMENVATTINGEN In deze module worden de in de modules 3, 4 en 5 van het dossier gepresenteerde chemische, farmaceutische en biologische gegevens, niet-klinische gegevens en klinische gegevens samengevat en worden de in artikel 5, laatste lid van dit besluit beschreven verslagen en overzichten opgenomen.

Cruciale punten worden aan de orde gesteld en geanalyseerd. Er worden feitelijke samenvattingen met tabellen gegeven. Deze verslagen bevatten verwijzingen naar de tabellen of de informatie in de uitgebreide documentatie van module 3 (chemische, farmaceutische en biologische documentatie), module 4 (niet-klinische documentatie) en module 5 (klinische documentatie).

De informatie in module 2 volgt de vorm, de inhoud en de nummering die in deel 2 van de NTA zijn beschreven. De overzichten en samenvattingen moeten voldoen aan de onderstaande basisbeginselen en eisen : 2.1. Algemene inhoudsopgave Module 2 bevat een inhoudsopgave van de wetenschappelijke documentatie die in de modules 2 tot en met 5 is opgenomen. 2.2. Inleiding Er wordt informatie gegeven over de farmacologische klasse, de werkingswijze en het voorgestelde klinische gebruik van het geneesmiddel waarvoor een VHB wordt aangevraagd. 2.3. Algemene samenvatting betreffende de kwaliteit In deze samenvatting wordt een overzicht gegeven van de chemische, farmaceutische en biologische informatie.

Belangrijke cruciale parameters en aangelegenheden in verband met kwalitatieve aspecten worden benadrukt en indien van de toepasselijke richtsnoeren is afgeweken, wordt dit gemotiveerd. Dit document volgt het onderzoeksterrein en de hoofdlijnen van de desbetreffende gedetailleerde gegevens van module 3. 2.4. Niet-klinisch overzicht Er wordt een geïntegreerde en kritische beoordeling van de niet-klinische evaluatie van het geneesmiddel bij dieren/in vitro gegeven. Ook worden de controlestrategie en de afwijkingen van de toepasselijke richtsnoeren besproken en gemotiveerd.

Behalve bij biologische geneesmiddelen, wordt een beoordeling van de onzuiverheden en afbraakproducten met hun potentiële farmacologische en toxicologische effecten gegeven. Besproken wordt wat de gevolgen kunnen zijn van verschillen in chiraliteit, chemische vorm en onzuiverheidsprofielen tussen de bij het niet-klinische onderzoek gebruikte stof en het product dat in de handel wordt gebracht.

Bij biologische geneesmiddelen wordt beoordeeld in hoeverre het bij het niet-klinische en het klinische onderzoek gebruikte materiaal en het geneesmiddel dat in de handel wordt gebracht vergelijkbaar zijn.

Van nieuwe excipiënten wordt een specifieke veiligheidsbeoordeling gemaakt.

De met niet-klinisch onderzoek aangetoonde kenmerken van het geneesmiddel worden gedefinieerd en besproken wordt wat de gevolgen zijn van de bevindingen voor de veiligheid van het geneesmiddel voor het beoogde klinische gebruik bij mensen. 2.5. Klinisch overzicht Het klinische overzicht geeft een kritische analyse van de klinische gegevens die in de klinische samenvatting en in module 5 zijn opgenomen. Er wordt ingegaan op de aanpak van de klinische ontwikkeling van het geneesmiddel, inclusief kritische opzet van het onderzoek, op beslissingen in verband met het onderzoek en op de onderzoeksresultaten.

Er wordt een beknopt overzicht gegeven van de klinische bevindingen, inclusief belangrijke beperkingen en een beoordeling van de voordelen en risico's op basis van de conclusies van het klinische onderzoek. Er wordt een interpretatie gegeven van de wijze waarop de bevindingen ten aanzien van de werkzaamheid en veiligheid de voorgestelde dosis- en doelgroepaanduidingen ondersteunen, alsook een beoordeling van de wijze waarop de SKP en andere methodes de voordelen optimaliseren en de risico's beheersen.

Vraagstukken in verband met de werkzaamheid of veiligheid die zich bij de ontwikkeling hebben voorgedaan en onopgeloste vraagstukken worden uiteengezet. 2.6. Niet-klinische samenvatting De resultaten van de bij dieren/in vitro uitgevoerde farmacologische, farmacokinetische en toxicologische proeven worden als feitelijke uitgeschreven samenvattingen en in tabelvorm in de volgende volgorde weergegeven : - inleiding; - farmacologische samenvatting (uitgeschreven); - farmacologische samenvatting (tabel); - farmacokinetische samenvatting (uitgeschreven); - farmacokinetische samenvatting (tabel); - toxicologische samenvatting (uitgeschreven); - toxicologische samenvatting (tabel). 2.7. Klinische samenvatting Er wordt een gedetailleerde, feitelijke samenvatting gegeven van de in module 5 opgenomen klinische informatie over het geneesmiddel. De resultaten van alle biofarmaceutische proeven, van klinische farmacologische proeven en van klinische proeven naar de werkzaamheid en de veiligheid worden erin opgenomen. Een synopsis van de afzonderlijke proeven is vereist.

De samengevatte klinische informatie wordt in de volgende volgorde weergegeven : - samenvatting van het biofarmaceutische onderzoek en de betrokken analysemethoden; - samenvatting van de klinische farmacologische proeven; - samenvatting van de klinische proeven naar de werkzaamheid; - samenvatting van de klinische proeven naar de veiligheid; - synopsissen van de afzonderlijke proeven.

III. MODULE 3 : CHEMISCHE, FARMACEUTISCHE EN BIOLOGISCHE INFORMATIE OVER GENEESMIDDELEN DIE CHEMISCHE EN/OF BIOLOGISCHE ACTIEVE SUBSTANTIES BEVATTEN 3.1. Vorm en indeling De algemene structuur van module 3 is als volgt : - inhoudsopgave; - gegevens; - actieve substantie; algemene informatie : - nomenclatuur; - structuur; - algemene eigenschappen; fabricage : - fabrikant(en); - beschrijving van het fabricageprocédé en van de procesbewaking; - controle van materialen; - controle van cruciale stappen en tussenproducten; - procesvalidatie en/of -evaluatie; - ontwikkeling van het fabricageprocédé; typering : - opheldering van de structuur en van andere kenmerken; - verontreinigingen; controle van de actieve substantie : - specificatie; - analyseprocedures; - validatie van analyseprocedures; - analyses van fabricagepartijen; - motivering van specificatie; referentienormen of -materialen; sluitsysteem van de verpakking; houdbaarheid : - samenvatting en conclusies over de houdbaarheid; - houdbaarheidsprotocol na goedkeuring en houdbaarheidsverbintenis; - gegevens over de houdbaarheid; - eindproduct : beschrijving en samenstelling van het geneesmiddel; farmaceutische ontwikkeling : - bestanddelen van het geneesmiddel : - actieve substantie; - excipiënten; - geneesmiddel : - ontwikkeling van de formulering; - overmaten; - fysisch-chemische en biologische kenmerken; - ontwikkeling van het fabricageprocédé; - sluitsysteem van de verpakking; - microbiologische eigenschappen; - verenigbaarheid; fabricage : - fabrikant(en); - formule van fabricagepartij; - beschrijving van het fabricageprocédé en van de procesbewaking; - controle van cruciale stappen en tussenproducten; - procesvalidatie en/of -evaluatie; controle van de excipiënten : - specificaties; - analyseprocedures; - validatie van analyseprocedures; - motivering van specificaties; - excipiënten van menselijke of dierlijke oorsprong; - nieuwe excipiënten; controle van eindproduct : - specificatie(s); - analyseprocedures; - validatie van analyseprocedures; - analyses van fabricagepartijen; - typering van verontreinigingen; - motivering van specificatie(s); referentienormen of -materialen; sluitsysteem van de verpakking; houdbaarheid : - samenvatting en conclusie over de houdbaarheid; - houdbaarheidsprotocol na goedkeuring en houdbaarheidsverbintenis; - gegevens over de houdbaarheid; - aanhangsels : - faciliteiten en uitrusting (uitsluitend voor biologische geneesmiddelen); - veiligheidsbeoordeling voor vreemd materiaal; - excipiënten; - aanvullende informatie Europese Gemeenschap : - procesvalidatieschema voor het geneesmiddel; - medische instrumenten; - geschiktheidscertificaat of -certificaten; -geneesmiddelen die materialen van dierlijke en/of menselijke oorsprong bevatten of in het fabricageprocédé waarvan deze worden gebruikt (TSE-procedure); - literatuurverwijzingen. 3.2. Inhoud : basisbeginselen en eisen (1) De te verstrekken chemische, farmaceutische en biologische gegevens bevatten voor de actieve substantie(s) en voor het eindproduct alle relevante informatie over de ontwikkeling, het fabricageprocédé, de typering en kenmerken, de verrichtingen en eisen betreffende de kwaliteitscontrole en de houdbaarheid, en bevatten een beschrijving van de samenstelling en de aanbiedingsvorm van het eindproduct.(2) Er worden twee belangrijke informatiereeksen verstrekt, de ene betreffende de actieve substantie(s) en de andere betreffende het eindproduct.(3) In deze module wordt bovendien uitvoerige informatie gegeven over de grondstoffen en basismaterialen die bij de verrichtingen voor de vervaardiging van de actieve substantie(s) worden gebruikt en over de excipiënten die in de formulering van het eindproduct zijn opgenomen.(4) Alle procedures en methoden die worden toegepast om de actieve substantie en het eindproduct te vervaardigen en te controleren worden uitvoerig genoeg beschreven om bij op verzoek van het FAGG uitgevoerde controles te kunnen worden herhaald.Alle onderzoeksprocedures zijn in overeenstemming met de stand van de wetenschappelijke vooruitgang op dat moment en zijn gevalideerd. Er worden resultaten van validatieonderzoek verstrekt. Indien de onderzoeksprocedures in de Europese Farmacopee zijn opgenomen, wordt deze beschrijving vervangen door een passende gedetailleerde verwijzing naar een of meer monografieën en algemene hoofdstukken. (5) De monografieën van de Europese Farmacopee zijn toepasselijk voor alle daarin voorkomende substanties, preparaten en farmaceutische vormen.Voor de overige substanties kunnen andere farmacopees of monografieën goedgekeurd worden. Indien echter een materiaal in de Europese Farmacopee of in een andere goedgekeurde farmacopee is bereid volgens een methode die verontreinigingen kan achterlaten die in de monografie van de farmacopee niet worden gecontroleerd, moeten deze verontreinigingen en hun maximale tolerantiewaarden worden vermeld en moet een geschikte testprocedure worden beschreven. In gevallen waarin een specificatie in een monografie van de Europese Farmacopee of in een andere goedgekeurde farmacopee ontoereikend zou kunnen zijn om de kwaliteit van de stof te garanderen, kan het FAGG adequatere specificaties van de houder van de VHB verlangen. Het FAGG brengt de voor de farmacopee in kwestie verantwoordelijke instanties op de hoogte. De houder van de VHB verstrekt de instanties van die farmacopee de bijzonderheden van de aangewezen ontoereikendheid alsmede de aangebrachte aanvullende specificaties. Indien de analyseprocedures in de Europese Farmacopee zijn opgenomen, wordt deze beschrijving in elke relevante rubriek vervangen door een passende gedetailleerde verwijzing naar een of meer monografieën en algemene hoofdstukken. (6) Indien grondstoffen en basismaterialen, een of meer actieve substanties of een of meer excipiënten noch in de Europese Farmacopee noch in een andere goedgekeurde farmacopee worden beschreven, kan worden aanvaard dat de monografie van een officiële farmacopee van een derde land wordt gevolgd.In dat geval legt de aanvrager een kopie van de monografie over, vergezeld van de validatie van de analyseprocedures in de monografie en, indien van toepassing, van een vertaling. (7) Indien over de actieve substantie en/of een basismateriaal en grondstof of een of meer excipiënten een monografie van de Europese Farmacopee is opgesteld, kan de aanvrager een geschiktheidscertificaat aanvragen dat, indien het door het Europees Directoraat voor de geneesmiddelenkwaliteit wordt verleend, in de desbetreffende rubriek van deze module wordt opgenomen.Deze goedkeuringscertificaten inzake de monografie van de Europese Farmacopee worden geacht de relevante gegevens van de in deze module beschreven corresponderende rubrieken te vervangen. De fabrikant geeft de aanvrager schriftelijk de verzekering dat het fabricageprocédé niet is gewijzigd sinds het verlenen van het goedkeuringscertificaat door het Europees Directoraat voor de geneesmiddelenkwaliteit. (8) Voor een duidelijk omschreven actieve substantie kan de fabrikant van de actieve substantie of de aanvrager ervoor zorgen dat de fabrikant van de actieve substantie : i) een gedetailleerde beschrijving van het fabricageprocédé; ii) de kwaliteitscontrole tijdens de fabricage en; iii) de procesvalidatie; als basisdossier actieve substantie rechtstreeks, in een afzonderlijk document aan het FAGG zendt. In dat geval verstrekt de fabrikant de aanvrager alle gegevens die laatstgenoemde nodig kan hebben om de verantwoordelijkheid voor het geneesmiddel op zich te nemen. De fabrikant bevestigt de aanvrager schriftelijk dat hij waarborgt dat de verschillende fabricagepartijen een constante samenstelling zullen hebben en dat hij het fabricageprocédé of de specificaties niet zal wijzigen zonder de aanvrager hiervan op de hoogte te stellen.

Documenten en gegevens ter ondersteuning van de aanvraag voor een dergelijke verandering worden aan het FAGG verstrekt; deze documenten en gegevens worden ook aan de aanvrager verstrekt wanneer zij het open gedeelte van het basisdossier betreffen. (9) Specifieke maatregelen ter voorkoming van de overdracht van dierlijke spongiforme encefalopathieën (materiaal afkomstig van herkauwers) : bij elke stap van het fabricageprocédé toont de aanvrager aan dat het gebruikte materiaal in overeenstemming is met de door de Europese Commissie in het Publicatieblad van de Europese Unie gepubliceerde Richtsnoeren om het risico op de overdracht van dierlijke spongiforme encefalopathieën via geneesmiddelen tot een minimum te beperken en de aanpassingen ervan.Dat aan genoemde richtsnoeren wordt voldaan, kan worden aangetoond door (bij voorkeur) een door het Europees Directoraat voor de geneesmiddelenkwaliteit verleend geschiktheidscertificaat inzake de desbetreffende monografie van de Europese Farmacopee te verstrekken of door wetenschappelijke gegevens te verstrekken die dit bewijzen. (10) Voor vreemd materiaal wordt informatie verstrekt waarin het risico van de potentiële besmetting met vreemd materiaal wordt beoordeeld, ongeacht of dit niet-viraal of viraal is, overeenkomstig de desbetreffende richtsnoeren en de desbetreffende algemene monografie en het algemene hoofdstuk van de Europese Farmacopee.(11) Bijzondere apparatuur die mogelijkerwijs in een fase van het fabricageprocédé en bij de controleverrichtingen voor het geneesmiddel wordt gebruikt, wordt voldoende nauwkeurig beschreven.(12) Indien van toepassing en indien noodzakelijk, wordt een CE-markering verstrekt die uit hoofde van het koninklijk besluit van 18 maart 1999 betreffende medische hulpmiddelen/Richtlijn 93/42/EG betreffende medische hulpmiddelen vereist is. Aan de volgende elementen wordt bijzondere aandacht besteed : 3.2.1. Actieve substanties 3.2.1.1. Algemene informatie en informatie over de grondstoffen en basismaterialen a) Er wordt informatie gegeven over de nomenclatuur van de actieve substantie, waaronder de aanbevolen algemene internationale benaming (International Non-proprietary Name, INN), de naam in de Europese Farmacopee (indien van belang) en de chemische naam of namen. De structuurformule, inclusief relatieve en absolute stereochemie, de molecuulformule en de relatieve molecuulmassa worden vermeld. Voor biotechnologische geneesmiddelen worden in voorkomend geval de schematische aminozuursequentie en de relatieve molecuulmassa vermeld.

Er wordt een lijst verstrekt van de fysisch-chemische kenmerken en andere relevante kenmerken van de actieve substantie, met inbegrip van de biologische activiteit van biologische geneesmiddelen. b) In deze bijlage worden onder « grondstoffen » verstaan alle materialen waaruit de actieve substantie wordt vervaardigd of geëxtraheerd. Voor biologische geneesmiddelen worden onder « grondstoffen » verstaan alle substanties van biologische oorsprong, zoals micro-organismen, organen en weefsels van plantaardige of dierlijke oorsprong, cellen of vloeistoffen (met inbegrip van bloed of plasma) van menselijke of dierlijke oorsprong, en biotechnologische celpreparaten (celsubstraten, ongeacht of zij recombinant zijn of niet, met inbegrip van primaire cellen).

Een biologisch geneesmiddel is een geneesmiddel waarvan de actieve substantie een biologische substantie is. Een biologische substantie is een substantie die geproduceerd wordt door of geëxtraheerd wordt uit een biologische bron en waarvan de typering en de bepaling van de kwaliteit alleen kan plaatsvinden aan de hand van een combinatie van fysisch-chemisch-biologische proeven, gecombineerd met het productieprocédé en de beheersing ervan. De volgende geneesmiddelen moeten als biologische geneesmiddelen worden beschouwd : immunologische geneesmiddelen en uit menselijk bloed of van menselijk plasma bereide geneesmiddelen, als gedefinieerd in 51 van dit besluit; geneesmiddelen waarop punt 1 van de bijlage bij bovenvermelde Verordening (EEG) nr. 726/2004 betrekking heeft; geneesmiddelen voor geavanceerde therapie, als gedefinieerd in deel IV van deze bijlage.

Alle andere substanties die voor de vervaardiging of extractie van de actieve substantie(s) worden gebruikt maar waarvan deze actieve substanties niet rechtstreeks worden afgeleid, zoals reagentia, kweekmedia, serum van kalverfoetussen, additieven, buffers ten behoeve van chromatografie enz., worden « basismaterialen » genoemd. 3.2.1.2. Fabricageprocédé van de actieve substantie(s) a) De beschrijving van het fabricageprocédé van de actieve substantie vormt de verplichting van de aanvrager voor de vervaardiging van de actieve substantie.Om het fabricageprocédé en de procesbewaking doeltreffend te beschrijven, wordt passende informatie verstrekt overeenkomstig de door het Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling gepubliceerde richtsnoeren. b) Alle voor de vervaardiging van de actieve substanties benodigde materialen worden vermeld, met opgave van de fase waarin elk materiaal wordt gebruikt.Er wordt informatie gegeven over de kwaliteit en de controle van deze materialen. Ook wordt informatie gegeven waaruit blijkt dat de materialen voldoen aan normen die passen bij het beoogde gebruik ervan.

De basismaterialen worden vermeld en hun kwaliteit en de controle erop wordt eveneens gedocumenteerd.

Van elke fabrikant, met inbegrip van loonfabrikanten, worden de naam, het adres en de verantwoordelijkheid vermeld, en tevens worden alle bij de fabricage en de controles betrokken voorgestelde productielocaties en faciliteiten vermeld. c) Voor biologische geneesmiddelen gelden de volgende aanvullende eisen : De herkomst en de bewerking van de grondstoffen wordt beschreven en gedocumenteerd. Met betrekking tot de specifieke maatregelen ter voorkoming van de overdracht van dierlijke spongiforme encefalopathieën moet de aanvrager aantonen dat de actieve substantie in overeenstemming is met de door de Commissie in het Publicatieblad van de Europese Unie gepubliceerde Richtsnoeren om het risico op de overdracht van dierlijke spongiforme encefalopathieën via geneesmiddelen tot een minimum te beperken en de aanpassingen ervan.

Wanneer celbanken worden gebruikt, wordt aangetoond dat de celkarakteristieken bij de overgang naar het productieprocédé en daarna onveranderd zijn gebleven.

De entmaterialen, celbanken, serum- of plasmapools en andere materialen van biologische oorsprong en, indien mogelijk, de materialen waaruit deze zijn verkregen, worden onderzocht op vreemd materiaal.

Indien de aanwezigheid van mogelijk pathogeen vreemd materiaal onvermijdelijk is, mag het betrokken materiaal alleen worden gebruikt wanneer de verdere behandeling van het product de verwijdering en/of inactivering van dit materiaal waarborgt; dit moet worden aangetoond.

Indien mogelijk vindt de productie van vaccins plaats met behulp van een zaailotsysteem en op basis van bekende celbanken. Voor bacteriële en virale vaccins worden de kenmerken van het infectieuze materiaal bij het entmateriaal aangetoond. Daarnaast wordt voor levende vaccins de stabiliteit van de verzwakkingskarakteristieken bij het entmateriaal aangetoond; als dit niet afdoende kan gebeuren, worden de verzwakkingskarakteristieken ook tijdens de productiefase aangetoond.

Voor uit menselijk bloed of uit menselijk plasma bereide geneesmiddelen worden de herkomst en de criteria en procedures voor verzameling, vervoer en bewaring van de grondstof overeenkomstig deel III van deze bijlage beschreven en gedocumenteerd.

De fabricagefaciliteiten en -uitrusting worden beschreven. d) In voorkomend geval wordt informatie verstrekt over bij elke cruciale stap uitgevoerde controles en acceptatiecriteria, over de kwaliteit en de controle van tussenproducten en over procesvalidatie en/of beoordelingsonderzoeken.e) Indien de aanwezigheid van mogelijk pathogeen vreemd materiaal onvermijdelijk is, mag het betrokken materiaal alleen worden gebruikt wanneer de verdere behandeling van het product de verwijdering en/of inactivering van dit materiaal waarborgt;dit wordt aangetoond in de rubriek betreffende de virale veiligheidsbeoordeling. f) De belangrijke wijzigingen van het fabricageprocédé tijdens de ontwikkeling en/of de vervaardiging op de fabricagelocatie van de actieve substantie worden beschreven en besproken. 3.2.1.3. Typering van de actieve substanties Er worden gegevens verstrekt waaruit de structuur en andere kenmerken van de actieve substantie(s) blijken.

Ook wordt de structuur van de actieve substantie(s) bevestigd op basis van fysisch-chemische en/of immunochemische en/of biologische methoden, en wordt informatie verstrekt over verontreinigingen. 3.2.1.4. Controle van de actieve substanties Er wordt uitvoerige informatie gegeven over de specificaties die gebruikt worden voor de routinecontrole van de actieve substanties, alsook een motivering van de keuze voor deze specificaties, analysemethoden en hun validatie.

Ook worden de resultaten gegeven van controles van afzonderlijke partijen die tijdens de ontwikkeling zijn gefabriceerd. 3.2.1.5. Referentienormen of - materialen De referentiepreparaten en -normen worden gedetailleerd aangeduid en beschreven. In voorkomend geval wordt chemisch en biologisch referentiemateriaal van de Europese Farmacopee gebruikt. 3.2.1.6. Verpakking en sluitsysteem van de actieve substantie De verpakking en het sluitsysteem of de sluitsystemen worden beschreven, waarbij hun specificaties worden vermeld. 3.2.1.7. Houdbaarheid van de actieve substanties a) De soorten proeven die zijn uitgevoerd, de gebruikte protocollen en de onderzoeksresultaten worden samengevat.b) De gedetailleerde resultaten van de houdbaarheidsonderzoeken, met inbegrip van informatie over de analyseprocedures die gebruikt zijn om de gegevens te verkrijgen en de validatie van deze procedures, worden in een passende vorm weergegeven.c) Het houdbaarheidsprotocol na goedkeuring en de houdbaarheidsverbintenis worden verstrekt. 3.2.2. Eindproduct 3.2.2.1. Beschrijving en samenstelling van het eindproduct Het eindproduct en de samenstelling ervan worden beschreven. Deze informatie omvat een beschrijving van de farmaceutische vorm en samenstelling, met alle bestanddelen van het eindproduct, de hoeveelheden ervan per eenheid en de functie van de bestanddelen, van : - de actieve substantie(s); - het bestanddeel of de bestanddelen van de excipiënten, ongeacht de aard ervan en de gebruikte hoeveelheid, met inbegrip van kleurstoffen, conserveermiddelen, excipiënten, stabilisatoren, verdikkingsmiddelen, emulgatoren, smaak- en geurstoffen enz.; - de bestanddelen van het omhulsel van het geneesmiddel die met het middel worden ingenomen of anderszins aan de patiënt worden toegediend (harde capsules, zachte capsules, capsules voor rectale toediening, dragees, met films omhulde dragees enz.); - deze gegevens worden aangevuld met alle relevante gegevens over het soort verpakking en, in voorkomend geval, over de wijze van sluiting, alsmede bijzonderheden omtrent instrumenten waarmee het geneesmiddel zal worden gebruikt of toegediend en die met het geneesmiddel zullen worden verstrekt.

Onder « algemeen gebruikelijke termen » ter aanduiding van de bestanddelen van geneesmiddelen worden, onverminderd de overige gegevens bedoeld in artikel 5, § 2, 3) van dit besluit verstaan : - bij substanties die in de Europese Farmacopee of, indien dat niet het geval is, in een andere goedgekeurde farmacopee voorkomen : de hoofdbenaming in de titel van de desbetreffende monografie, waarbij naar de betrokken farmacopee wordt verwezen; - bij andere substanties : de door de Wereldgezondheidsorganisatie aanbevolen algemene internationale benaming (INN) of, zo deze ontbreekt, de exacte wetenschappelijke benaming; substanties zonder algemene internationale benaming en zonder exacte wetenschappelijke benaming worden aangeduid met een verwijzing naar de herkomst en de wijze van verkrijging, zo nodig aangevuld met alle andere relevante bijzonderheden; - bij kleurstoffen : het « E-nummer », zoals dat aan deze stoffen is toegekend bij koninklijk besluit van 9 oktober 1996 betreffende kleurstoffen die in voedingsmiddelen mogen worden gebruikt/Richtlijn 78/25/EEG van de Raad van 12 december 1977 betreffende de onderlinge aanpassing van de wetgevingen van de lidstaten inzake stoffen die kunnen worden toegevoegd aan geneesmiddelen om deze te kleuren en/of Richtlijn 94/36/EG van het Europees Parlement en de Raad van 30 juni 1994 inzake kleurstoffen die in levensmiddelen mogen worden gebruikt.

Ter aanduiding van de « kwantitatieve samenstelling » van de actieve substantie(s) van de eindproducten wordt, naar gelang van de farmaceutische vorm, voor elke actieve substantie het gewicht of het aantal eenheden van biologische activiteit aangegeven, hetzij per doseringseenheid hetzij per gewichts- of volume-eenheid.

Actieve substanties die aanwezig zijn in de vorm van verbindingen of derivaten, worden kwantitatief aangeduid volgens hun totale gewicht, en indien nodig of relevant, volgens het gewicht van het werkzame deel of de werkzame delen van het molecule.

Voor geneesmiddelen die een actieve substantie bevatten waarvoor voor het eerst een aanvraag tot VHB wordt ingediend, wordt de kwantitatieve opgave van een actieve substantie die een zout of hydraat is, systematisch uitgedrukt in termen van het gewicht van het werkzame deel of de werkzame delen in het molecule. Voor alle geneesmiddelen waarvoor later een VHB wordt verleend, wordt de kwantitatieve samenstelling voor dezelfde actieve substantie op dezelfde wijze aangegeven.

Voor substanties die niet moleculair kunnen worden gedefinieerd, worden eenheden van biologische activiteit gebruikt.

Indien de Wereldgezondheidsorganisatie een internationale eenheid van biologische activiteit heeft gedefinieerd, wordt deze gebruikt. Indien geen internationale eenheid is gedefinieerd, worden de eenheden van biologische activiteit zodanig uitgedrukt dat ondubbelzinnige informatie wordt verstrekt over de activiteit van de substanties door, in voorkomend geval, de eenheden van de Europese Farmacopee te gebruiken. 3.2.2.2. Farmaceutische ontwikkeling In deze rubriek wordt informatie gegeven over proeven die in de ontwikkelingsfase zijn uitgevoerd om vast te stellen dat de doseringsvorm, de formulering, het fabricageprocédé, het sluitsysteem van de verpakking, de microbiologische eigenschappen en de gebruiksaanwijzingen passend zijn voor het in het aanvraagdossier voor een VHB vermelde beoogde gebruik.

In deze rubriek worden niet de overeenkomstig de specificaties uitgevoerde routinecontroles beschreven. De cruciale parameters van de formulering en de eigenschappen van het procédé die de reproduceerbaarheid van fabricagepartijen, de prestaties van het geneesmiddel en de kwaliteit van het geneesmiddel kunnen beïnvloeden, worden aangeduid en beschreven. Voor aanvullende ondersteunende gegevens wordt in voorkomend geval verwezen naar de desbetreffende rubrieken van module 4 (verslagen van niet klinische proeven) en module 5 (klinische proeven) van het aanvraagdossier voor een VHB. a) Er wordt documentatie opgenomen over de verenigbaarheid van de actieve substantie met excipiënten en de van wezenlijk belang zijnde fysisch-chemische kenmerken van de actieve substantie die de prestaties van het eindproduct kunnen beïnvloeden of de onderlinge verenigbaarheid van verschillende actieve substanties in geval van combinatieproducten.b) Er wordt documentatie opgenomen over de keuze van de excipiënten, in het bijzonder in verband met de functies en de concentratie van de verschillende excipiënten.c) De ontwikkeling van het eindproduct wordt beschreven, waarbij rekening wordt gehouden met de voorgestelde wijze van toediening en het voorgestelde gebruik.d) Eventuele overmaten in de formulering(en) moeten worden gerechtvaardigd.e) Ten aanzien van de fysisch-chemische en biologische kenmerken wordt elke parameter die van belang is voor de prestatie van het eindproduct behandeld en gedocumenteerd.f) Er wordt informatie verstrekt over de selectie en de optimalisering van het fabricageprocédé en over verschillen tussen de fabricageprocédés die zijn gebruikt voor de vervaardiging van cruciale klinische fabricagepartijen en het procédé dat wordt gebruikt voor de vervaardiging van het voorgestelde eindproduct.g) Er wordt documentatie opgenomen over de geschiktheid van de voor opslag, verzending en gebruik van het eindproduct gebruikte verpakking en het sluitsysteem ervan.Mogelijk moet ook aandacht worden besteed aan een mogelijke interactie tussen het geneesmiddel en de verpakking. h) De microbiologische eigenschappen van de doseringsvorm in verband met niet-steriele en steriele producten moeten in overeenstemming zijn met de Europese Farmacopee en worden volgens de voorschriften ervan gedocumenteerd.i) Om passende en ondersteunende informatie voor de etikettering te verstrekken, wordt documentatie opgenomen over de verenigbaarheid van het eindproduct met oplosmiddelen voor reconstitutie of met toedieningshulpmiddelen. 3.2.2.3. Fabricageprocédé van het eindproduct a) De krachtens artikel 5, § 2, 5), van dit besluit bij de aanvraag tot VHB gevoegde beschrijving van de fabricagewijze geeft een adequate synopsis van de aard van de verrichte handelingen. Hiertoe bevat de beschrijving ten minste het volgende : - een vermelding van de verschillende fabricagestappen, met inbegrip van de procesbewaking en de daarbij geldende acceptatiecriteria, zodat beoordeeld kan worden of de voor de vervaardiging van de farmaceutische vorm gebruikte procédés niet kunnen leiden tot kwaliteitsverlies van de bestanddelen; - in geval van continuproductie : alle bijzonderheden over de waarborgen voor de homogeniteit van het eindproduct; - experimentele proeven die, indien een niet-standaardfabricagemethode is toegepast of indien dit essentieel is voor het product, van het fabricageprocédé valideren; - voor steriele geneesmiddelen : de bijzonderheden van de gebruikte sterilisatieprocédés en/of aseptische procedures; - een gedetailleerde samenstelling van de fabricagepartij.

Van elke fabrikant, met inbegrip van toeleveranciers, worden de naam, het adres en de verantwoordelijkheid vermeld, en tevens worden alle voorgestelde productielocaties en faciliteiten vermeld die bij de fabricage en de controles zijn betrokken. b) Er worden gegevens verstrekt over de controles van tussenproducten die tijdens het fabricageprocédé kunnen worden verricht om de consistentie van het productieprocédé te waarborgen. Deze controles zijn essentieel om te verifiëren dat het geneesmiddel met de formule overeenkomt wanneer de aanvrager bij wijze van uitzondering voor de controle van het eindproduct een analysemethode voorstelt die niet de kwantitatieve analyse van alle actieve substanties (of van alle bestanddelen van de excipiënt waarvoor dezelfde eisen gelden als voor de actieve substanties) omvat.

Hetzelfde geldt wanneer procesbewaking bepalend is voor de kwaliteitscontrole van het eindproduct, met name wanneer het geneesmiddel in belangrijke mate wordt bepaald door de wijze van vervaardiging. c) De validatieonderzoeken naar de cruciale stappen of de kritische kwantitatieve analyses die tijdens het fabricageprocédé zijn uitgevoerd, worden beschreven en gedocumenteerd en de resultaten ervan worden opgenomen. 3.2.2.4. Controle van de excipiënten a) Alle voor de fabricage van de excipiënten benodigde materialen worden vermeld, met opgave van de fase waarin elk materiaal wordt gebruikt.Er wordt informatie gegeven over de kwaliteit en de controle van deze materialen. Ook wordt informatie gegeven waaruit blijkt dat de materialen voldoen aan normen die passen bij het beoogde gebruik ervan.

De kleurstoffen moeten in alle gevallen voldoen aan de eisen van bovenvermeld besluit van 9 oktober 1996/bovenvermelde Richtlijnen 78/25/EEG en/of 94/36/EG. Bovendien moeten de kleurstoffen voldoen aan de in het koninklijk besluit van 14 juli 1997 betreffende zuiverheidseisen voor additieven die in voedingsmiddelen mogen worden gebruikt/Richtlijn 95/45/EG van de Commissie van 26 juli 1995 houdende vaststelling van bijzondere zuiverheidseisen voor additieven die in voedingsmiddelen mogen worden gebruikt, vastgestelde zuiverheidseisen. b) Van elke excipiënt worden de specificaties en hun motiveringen vermeld.De analyseprocedures worden beschreven en naar behoren gevalideerd. c) Specifieke aandacht wordt besteed aan excipiënten van menselijke of dierlijke oorsprong. Ten aanzien van specifieke maatregelen ter voorkoming van de overdracht van dierlijke spongiforme encefalopathieën toont de aanvrager ook voor excipiënten aan dat het geneesmiddel vervaardigd is in overeenstemming met de door de Europese Commissie in het Publicatieblad van de Europese Unie gepubliceerde Richtsnoeren om het risico op de overdracht van dierlijke spongiforme encefalopathieën via geneesmiddelen tot een minimum te beperken en de aanpassingen ervan.

Dat aan genoemde richtsnoeren wordt voldaan, kan worden aangetoond door (bij voorkeur) een goedkeuringscertificaat inzake de desbetreffende monografie inzake overdraagbare spongiforme encefalopathieën van de Europese Farmacopee te verstrekken of door wetenschappelijke gegevens te verstrekken die dit bewijzen. d) Nieuwe excipiënten Van excipiënten die voor de eerste keer in een geneesmiddel worden gebruikt of die via een nieuwe wijze van toediening worden gebruikt, worden alle bijzonderheden gegeven betreffende de fabricage, de typering en de controles, waarbij wordt verwezen naar niet-klinische en klinische ondersteunende gegevens over de veiligheid, overeenkomstig de eerder beschreven vorm voor actieve substanties. Er wordt een document met de uitvoerige chemische, farmaceutische en biologische informatie ingediend. Deze informatie wordt weergegeven in de volgorde die is aangegeven in de rubriek van module 3 betreffende de actieve substanties.

De informatie over nieuwe excipiënten kan worden weergegeven als op zichzelf staand document in de in de vorige alinea's beschreven vorm.

Indien de aanvrager niet de fabrikant is van de nieuwe excipiënt, wordt het genoemde op zichzelf staande document aan de aanvrager ter beschikking gesteld zodat hij dit kan indienen bij het FAGG. In module 4 van het dossier wordt aanvullende informatie over proeven naar de toxiciteit van de nieuwe excipiënt opgenomen.

Klinische proeven worden beschreven in module 5. 3.2.2.5. Controle van het eindproduct Voor de controle van het eindproduct worden onder een fabricagepartij van een geneesmiddel verstaan alle eenheden in een bepaalde farmaceutische vorm die zijn vervaardigd van dezelfde oorspronkelijke hoeveelheid materiaal en zijn onderworpen aan dezelfde reeks fabricage- en/of sterilisatiebewerkingen, of, in het geval van een continu productieproces, alle eenheden die in een bepaalde tijdsspanne zijn vervaardigd.

Tenzij hiervoor gegronde redenen aanwezig zijn, mogen de maximaal aanvaardbare afwijkingen van de actieve substanties in het eindproduct op het moment van de fabricage niet meer bedragen dan + 5 %.

Er wordt uitvoerige informatie gegeven over de specificaties, de keuze voor deze specificaties wordt gemotiveerd (op het moment van in de handel brengen en tijdens de houdbaarheidstermijn) en er wordt uitvoerige informatie gegeven over de analysemethoden en hun validatie. 3.2.2.6. Referentienormen of -materialen De voor de controle van het eindproduct gebruikte referentiepreparaten en -normen worden aangeduid en uitvoerig beschreven, indien deze niet eerder in de rubriek betreffende de actieve substantie zijn opgenomen. 3.2.2.7. Verpakking en sluitsysteem van het eindproduct De verpakking en het sluitsysteem worden beschreven, waarbij alle materialen van de primaire verpakking en hun specificaties worden vermeld. De specificaties omvatten een beschrijving en aanduiding.

Methoden (met validatie) die niet in een farmacopee zijn opgenomen worden in voorkomend geval bijgesloten.

Voor niet-functionele materialen van de buitenverpakking volstaat een beknopte beschrijving. Over functionele materialen van de buitenverpakking wordt aanvullende informatie verstrekt. 3.2.2.8. Houdbaarheid van het eindproduct a) De soorten proeven die zijn uitgevoerd, de gebruikte protocollen en de onderzoeksresultaten worden samengevat.b) De gedetailleerde resultaten van de houdbaarheidsproeven, met inbegrip van informatie over de analyseprocedures die gebruikt zijn om de gegevens te verkrijgen en de validatie van deze procedures, worden in een passende vorm weergegeven;voor vaccins wordt, waar nodig, informatie over de cumulatieve houdbaarheid verstrekt. c) Het houdbaarheidsprotocol na goedkeuring en de houdbaarheidsverbintenis worden verstrekt. IV. MODULE 4 : VERSLAGEN VAN NIET-KLINISCHE PROEVEN 4.1. Vorm en indeling De algemene structuur van module 4 is als volgt : - inhoudsopgave; - verslagen van proeven : - farmacologie : - primaire farmacodynamiek; - secundaire farmacodynamiek; - veiligheidsfarmacologie; - farmacodynamische interacties; - farmacokinetiek : - analysemethoden en validatieverslagen; - absorptie; - distributie; - metabolisme; - excretie; - farmacokinetische interacties (niet-klinisch); - andere farmacokinetische proeven; - toxicologie : - toxiciteit bij eenmalige toediening; - toxiciteit bij herhaalde toediening; - genotoxiciteit : - in vitro; - in vivo (met inbegrip van ondersteunende toxicokinetische beoordelingen); - carcinogeniciteit : - langetermijnproeven; - korte- of middellangetermijnproeven; - overige proeven; - voortplantings- en ontwikkelingstoxiciteit : - vruchtbaarheid en vroege embryonale ontwikkeling; - embryonale en foetale ontwikkeling; - prenatale en postnatale ontwikkeling; - proeven waarbij de nakomelingen (jonge dieren) geneesmidde len toegediend krijgen en/of nader worden beoordeeld; - lokale tolerantie; - overige toxicologische proeven : - antigeniciteit; - immunotoxiciteit; - mechanistische proeven; - verslaving; - metabolieten; - verontreinigingen; - overige; - literatuurverwijzingen. 4.2. Inhoud : basisbeginselen en eisen Aan de volgende elementen wordt bijzondere aandacht besteed : 1) Uit het farmacologische en toxicologische onderzoek moet het volgende blijken : a) de mogelijke toxiciteit van het product en eventuele gevaarlijke of ongewenste toxische effecten die bij de voorgestelde gebruiksvoorwaarden bij de mens kunnen optreden;bij de beoordeling hiervan wordt rekening gehouden met de betrokken pathologische aandoening; b) de farmacologische eigenschappen van het product, in verband met het voorgestelde gebruik bij de mens in kwalitatief en kwantitatief opzicht.Alle resultaten moeten betrouwbaar zijn en algemene geldigheid bezitten. Voorzover zulks zinvol is, worden bij het uitwerken van de methoden van onderzoek en bij de evaluatie van de resultaten wiskundige en statistische methoden gebruikt.

Bovendien is het noodzakelijk de klinische informatie te verstrekken omtrent het mogelijke therapeutische en toxicologische potentieel van het product. 2) Voor biologische geneesmiddelen, zoals immunologische geneesmiddelen en uit menselijk bloed of menselijk plasma bereide geneesmiddelen, kan het nodig zijn de in deze module vermelde eisen voor bepaalde producten aan te passen;de aanvrager moet dan ook een motivering geven voor het uitgevoerde onderzoeksprogramma.

Bij de vaststelling van het onderzoeksprogramma wordt rekening gehouden met het volgende : alle proeven waarbij herhaalde toediening van het product nodig is, worden zodanig opgezet dat rekening wordt gehouden met de mogelijke inductie van en storing door antilichamen; bestudering van de voortplantingsfunctie, van embryonale/foetale en perinatale toxiciteit, van het mutagene potentieel en van het carcinogene potentieel wordt overwogen. Wanneer de verdachte stof niet een actieve substantie, maar een ander bestanddeel is, kan het onderzoek worden vervangen door validatie van de verwijdering van deze stof. 3) Van een voor het eerst op farmaceutisch gebied gebruikte excipiënt worden de toxicologische en farmacokinetische eigenschappen bestudeerd.4) Wanneer een mogelijkheid bestaat dat het geneesmiddel tijdens de opslag in aanzienlijke mate wordt afgebroken, wordt rekening gehouden met de toxicologische eigenschappen van afbraakproducten. 4.2.1. Farmacologie Op tweeërlei wijze wordt farmacologisch onderzoek verricht. - Ten eerste worden de werkingen in verband met het voorgestelde therapeutische gebruik doeltreffend onderzocht en beschreven. Waar mogelijk worden erkende en gevalideerde kwantitatieve analyses toegepast, zowel in vivo als in vitro. Nieuwe onderzoekstechnieken worden zodanig beschreven dat zij reproduceerbaar zijn. De resultaten worden kwantitatief uitgedrukt waarbij bijvoorbeeld dosiseffectcurves, tijd-effectcurves en dergelijke worden gebruikt. Waar mogelijk worden de gegevens vergeleken met gegevens over een of meer substanties met een gelijkwaardige therapeutische werking. - Ten tweede onderzoekt de aanvrager de mogelijke ongewenste farmacodynamische effecten van de substantie op fysiologische functies. Deze proeven worden uitgevoerd bij blootstelling aan het verwachte therapeutische bereik en meer. De onderzoekstechnieken worden, tenzij het standaardprocedures betreft, zodanig beschreven dat zij reproduceerbaar zijn en de onderzoeker toont hun validiteit aan.

Elke vermoede wijziging van de reacties als gevolg van de herhaalde toediening van de substantie wordt onderzocht.

In verband met de farmacodynamische interactie van geneesmiddelen kunnen combinaties van actieve substanties op grond van hetzij farmacologische premissen hetzij indicaties van de therapeutische werking worden onderzocht. In het eerste geval worden bij het farmacodynamische onderzoek de interacties aangetoond die de combinatie waardevol maken voor therapeutisch gebruik. In het tweede geval, waarin met therapeutisch onderzoek wordt gestreefd naar wetenschappelijke rechtvaardiging van de combinatie, wordt nagegaan of de van de combinatie verwachte effecten kunnen worden aangetoond bij dieren en wordt ten minste het belang van eventuele neveneffecten onderzocht. 4.2.2. Farmacokinetiek Farmacokinetiek is het onderzoek naar de veranderingen die de actieve substantie en de metabolieten ervan in het organisme ondergaan. Zij omvat het onderzoek naar absorptie, distributie, metabolisme (biologische omzetting) en excretie van deze substanties.

De bestudering van deze verschillende fasen kan hoofdzakelijk geschieden met fysische, met chemische of mogelijk met biologische methoden, en door waarneming van de feitelijke farmacodynamische werking van de substantie zelf.

De gegevens betreffende de distributie en de eliminatie zijn noodzakelijk in alle gevallen waarbij deze gegevens onmisbaar zijn om de dosering bij de mens te bepalen, voor chemotherapeutische substanties (antibiotica enz.) en voor substanties waarvan het gebruik op niet-farmacodynamische effecten berust (talrijke middelen voor het stellen van de diagnose enz.).

Ook kunnen proeven in vitro worden uitgevoerd met als voordeel dat menselijk materiaal wordt gebruikt ter vergelijking met dierlijk materiaal (eiwitbinding, metabolisme, interactie tussen geneesmiddelen).

Alle farmacologisch actieve substanties worden farmacokinetisch onderzocht.

Bij nieuwe combinaties van reeds bekende en overeenkomstig deze bijlage bestudeerde substanties kan het farmacokinetische onderzoek achterwege blijven indien het toxicologische onderzoek en het klinische onderzoek dit rechtvaardigen.

De opzet van het farmacokinetische programma moet vergelijking en extrapolatie van gegevens over dieren en mensen mogelijk maken. 4.2.3. Toxicologie a) Toxiciteit bij eenmalige toediening Onder onderzoek naar toxiciteit bij eenmalige toediening wordt verstaan een kwalitatieve en kwantitatieve bestudering van de toxiciteitsverschijnselen die zich kunnen voordoen na eenmalige toediening van de actieve substantie(s) van het geneesmiddel in de mengverhouding en de fysischchemische toestand waarin zij in het geneesmiddel aanwezig zijn. Het onderzoek naar toxiciteit bij eenmalige toediening wordt overeenkomstig de door het Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling gepubliceerde desbetreffende richtsnoeren uitgevoerd. b) Toxiciteit bij herhaalde toediening Het onderzoek naar de toxiciteit bij herhaalde toediening heeft tot doel de fysiologische en/of anatomisch-pathologische veranderingen bij herhaalde toediening van de onderzochte actieve substantie of combinaties van actieve substanties vast te stellen en te bepalen hoe deze veranderingen in verband staan met de dosering. Over het algemeen is het wenselijk twee proeven uit te voeren : een kortetermijnonderzoek dat twee tot vier weken beslaat en een langetermijnonderzoek. De duur van het langetermijnonderzoek is afhankelijk van de voorwaarden voor klinisch gebruik. Dit heeft tot doel de mogelijke bijwerkingen te beschrijven waarin in klinische proeven aandacht moet worden besteed. De duur is vastgelegd in de desbetreffende richtsnoeren die het Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling heeft gepubliceerd. c) Genotoxiciteit Het onderzoek naar het mutagene en clastogene potentieel heeft tot doel vast te stellen of een substantie wijzigingen in het genetische materiaal van individuen of cellen kan veroorzaken. Mutagene substanties kunnen een gezondheidsrisico inhouden omdat blootstelling aan een mutagen een mutatie van de genetische identiteit tot gevolg kan hebben, met de mogelijkheid van geërfde aandoeningen en het risico van somatische mutaties, inclusief die welke kanker veroorzaken. Dit onderzoek is voor elke nieuwe substantie verplicht. d) Carcinogeniciteit In de volgende gevallen wordt normaliter onderzoek naar de carcinogene werking gedaan : 1.Dit onderzoek is verplicht voor geneesmiddelen waarvan het verwachte klinische gebruik een langdurige periode van het leven van de patiënt beslaat (hetzij door voortdurend gebruik of door herhaald gebruik met tussenpozen). 2. Dit onderzoek wordt aanbevolen voor geneesmiddelen waarvan een carcinogeen potentieel wordt gevreesd, bijvoorbeeld op grond van geneesmiddelen van dezelfde klasse of met een gelijkwaardige structuur, of op grond van bewijsmateriaal van proeven naar de toxiciteit bij herhaalde toediening.3. Proeven met duidelijk genotoxische verbindingen zijn niet nodig, aangezien deze geacht worden interspecifieke carcinogenen te zijn, die een gevaar voor de mens inhouden.Indien een dergelijk geneesmiddel bedoeld is om chronisch aan mensen te worden toegediend, kan een chronisch onderzoek nodig zijn om vroegtijdig gezwelverwekkende effecten vast te stellen. e) Voortplantings- en ontwikkelingstoxiciteit Er wordt passend onderzoek gedaan naar de mogelijke schadelijke gevolgen voor de voortplantingsfunctie van man of vrouw en voor de nakomelingen. Dit onderzoek omvat de bestudering van de effecten voor de voortplantingsfunctie van volwassen mannen en vrouwen, de bestudering van de toxische en de teratogene effecten in alle ontwikkelingsstadia van de conceptie tot de seksuele rijpheid en de bestudering van latente effecten indien het geneesmiddel in kwestie tijdens de zwangerschap aan vrouwen is toegediend.

Het achterwege laten van dit onderzoek moet afdoende worden gemotiveerd.

Afhankelijk van het vermelde gebruik van het geneesmiddel kunnen aanvullende ontwikkelingsproeven gerechtvaardigd zijn indien het geneesmiddel wordt toegediend aan de nakomelingen.

Normaliter wordt onderzoek naar embryonale en foetale toxiciteit uitgevoerd bij twee zoogdiersoorten, waarvan één geen knaagdiersoort is. Peri- en postnataal onderzoek wordt bij ten minste één soort uitgevoerd. Wanneer bekend is dat het metabolisme van een geneesmiddel bij bepaalde soorten te vergelijken is met dat bij de mens, is het wenselijk in elk geval deze soort te gebruiken.

Tevens is het wenselijk dat een van de soorten dezelfde is als bij het onderzoek naar toxiciteit bij herhaalde toediening.

Bij de vaststelling van de opzet van het onderzoek wordt rekening gehouden met de stand van de wetenschap ten tijde van de indiening van de aanvraag. f) Lokale tolerantie Het onderzoek naar lokale tolerantie heeft tot doel na te gaan of geneesmiddelen (zowel actieve substanties als excipiënten) worden getolereerd op plaatsen in het lichaam die er na toediening bij klinisch gebruik mee in contact kunnen komen.De onderzoekstrategie moet zodanig zijn dat mechanische effecten van toediening of de zuiver fysisch-chemische werking van het product kunnen worden onderscheiden van de toxicologische of farmacodynamische effecten.

Het onderzoek naar lokale tolerantie wordt uitgevoerd met het preparaat dat voor menselijk gebruik wordt ontwikkeld, waarbij de controlegroep(en) het vehiculum en/of de excipiënten krijgen toegediend. Zo nodig worden positieve controles/referentiesubstanties toegepast.

De opzet van de proeven naar lokale tolerantie (keuze van de soorten, duur, frequentie en wijze van toediening, doseringen) hangt af van het te onderzoeken probleem en de voorgestelde toedieningsvoorwaarden bij klinisch gebruik. In voorkomend geval wordt de omkeerbaarheid van lokale verwondingen onderzocht.

Dierproeven mogen worden vervangen door gevalideerde proeven in vitro mits de onderzoeksresultaten een vergelijkbare kwaliteit en bruikbaarheid voor de veiligheidsbeoordeling hebben.

Van chemische stoffen die (bv. dermaal, rectaal of vaginaal) op de huid worden aangebracht wordt het sensibiliserend potentieel beoordeeld met ten minste een van de momenteel beschikbare testmethoden (de proef met cavia's of de local lymph node assay).

V. MODULE 5 : VERSLAGEN VAN KLINISCHE PROEVEN 5.1. Vorm en indeling De algemene structuur van module 5 is als volgt : - inhoudsopgave van de verslagen van klinische proeven; - tabel van alle klinische proeven; - verslagen van klinische proeven; - biofarmaceutische proeven; - proeven naar biologische beschikbaarheid; - vergelijkende proeven naar biologische beschikbaarheid en biologische equivalentie; - proeven naar de correlatie tussen in vitro en in vivo; - proeven naar bioanalytische en analytische methoden; - farmacokinetisch relevante proeven waarbij menselijk biologisch materiaal is gebruikt; - proeven naar de plasma-eiwitbinding; - proeven naar levermetabolisme en interactie; - proeven waarbij overig menselijk biologisch materiaal is gebruikt; - farmacokinetische proeven bij mensen; - farmacokinetische proeven en proeven naar primaire verdraagbaarheid bij gezonde personen; - farmacokinetische proeven en proeven naar primaire verdraagbaarheid bij patiënten; - farmacokinetische proeven naar intrinsieke factoren; - farmacokinetische proeven naar extrinsieke factoren; - farmacokinetische proeven bij populaties; - farmacodynamische proeven bij mensen; - farmacodynamische en farmacokinetisch/farmacodynamische proeven bij gezonde personen; - farmacodynamische en farmacokinetisch/farmacodynamische proeven bij patiënten; - proeven naar werkzaamheid en veiligheid : - klinische proeven met controlegroep die relevant zijn voor de in de aanvraag vermelde indicatie; - klinische proeven zonder controlegroep; - analyses van gegevens van meer dan een onderzoek, inclusief eventuele formele geïntegreerde analyses, meta-analyses en overkoepelende analyses; - overige proeven; - ervaringen na het in de handel brengen; - literatuurverwijzingen. 5.2. Inhoud : basisbeginselen en eisen Aan de volgende elementen wordt bijzondere aandacht besteed : a) De krachtens artikel 5, § 2, 10) van dit besluit over te leggen klinische gegevens moeten een voldoende gefundeerd en wetenschappelijk verantwoord oordeel mogelijk maken over de vraag of het geneesmiddel voldoet aan de criteria voor het verlenen van een VHB.Een eerste vereiste is dan ook dat de resultaten van alle uitgevoerde klinische proeven, zowel de positieve als de negatieve, worden overgelegd. b) Klinische proeven worden altijd voorafgegaan door adequaat farmacologisch en toxicologisch onderzoek, dat in overeenstemming met de eisen van module 4 van deze bijlage bij dieren is uitgevoerd.De onderzoeker neemt kennis van de conclusies van het farmacologische en toxicologische onderzoek en de aanvrager stelt hem dan ook ten minste het onderzoekersdossier ter beschikking, waarin alle relevante informatie is opgenomen die voor het begin van een klinische proef bekend is, met inbegrip van chemische, farmaceutische en biologische gegevens, toxicologische, farmacokinetische en farmacodynamische gegevens bij dieren en de resultaten van eerder uitgevoerde klinische proeven, alsmede afdoende gegevens om de aard, de omvang en de duur van het voorgestelde onderzoek te motiveren; op verzoek wordt het volledige farmacologische en toxicologische rapport ter beschikking gesteld. Voor materiaal van menselijke of dierlijke oorsprong worden alle beschikbare middelen gebruikt om ervoor te zorgen dat voor het begin van het onderzoek geen infectieus materiaal wordt overgedragen. c) De houders van een VHB moeten ervoor zorgen dat andere essentiële documenten betreffende klinische proeven (inclusief statussen) dan het medische dossier van de betrokken persoon door de eigenaars van de gegevens worden bewaard : - gedurende tenminste 15 jaar na de voltooiing of stopzetting van de proef; - of gedurende ten minste twee jaar na het verlenen van de laatste VHB in de Europese Gemeenschap en wanneer in de Europese Gemeenschap geen aanvragen voor een VHB in behandeling zijn of worden overwogen; - of gedurende ten minste twee jaar na de formele stopzetting van de klinische ontwikkeling van het onderzochte geneesmiddel.

Het medische dossier van de betrokken persoon moet overeenkomstig de toepasselijke wetgeving en overeenkomstig de door het ziekenhuis, de instelling of de particuliere praktijk toegestane maximumtermijn worden bewaard.

De documenten kunnen echter langer worden bewaard indien de toepasselijke regelgeving dit vereist of indien dit met de opdrachtgever is overeengekomen. De opdrachtgever is ervoor verantwoordelijk dat het ziekenhuis, de instelling of de praktijk ervan in kennis worden gesteld wanneer deze documenten niet meer bewaard hoeven te worden.

De opdrachtgever of andere eigenaar van de gegevens bewaart alle andere documentatie over de proef zolang het geneesmiddel is toegelaten. Deze documentatie omvat : het protocol, met inbegrip van de beweegredenen, de doelstellingen en de statistische opzet en methodologie van de proef, alsmede de omstandigheden waaronder ze is uitgevoerd en beheerd, en bijzonderheden omtrent het bij de proef gebruikte product, het geneesmiddel dat als referentie werd gebruikt en/of de placebo; de standaardwerkvoorschriften; alle schriftelijke adviezen over het protocol en de procedures; het onderzoekersdossier; statussen voor alle proefpersonen; het eindrapport; indien beschikbaar, het auditcertificaat of de auditcertificaten. De opdrachtgever of de latere eigenaar bewaart het eindrapport gedurende vijf jaar nadat het geneesmiddel niet meer is toegelaten.

Voor in de Europese Gemeenschap uitgevoerde proeven neemt de houder van de VHB bovendien alle aanvullende maatregelen die nodig zijn om de documentatie overeenkomstig bovenvermelde wet van 7 mei 2004/bovenvermelde Richtlijn 2001/20/EG en de uitvoerige richtsnoeren te archiveren.

Elke verandering in het eigendomsrecht van de gegevens wordt gedocumenteerd.

Alle gegevens en documenten worden op verzoek aan het FAGG ter beschikking gesteld. d) De gegevens over elke klinische proef moeten voldoende gedetailleerd zijn om een objectief oordeel mogelijk te maken : - het protocol, met inbegrip van de beweegredenen, de doelstellingen en de statistische opzet en methodologie van het onderzoek, alsmede de omstandigheden waaronder ze is uitgevoerd en beheerd, en bijzonderheden omtrent het onderzochte geneesmiddel; - indien beschikbaar, het auditcertificaat of de auditcertificaten; - de lijst van onderzoekers, waarbij elke onderzoeker zijn naam, adres, aanstellingen, kwalificaties en klinische taken vermeldt, aangeeft waar de proef werd uitgevoerd en de informatie van elke patiënt, met inbegrip van de statussen van elke proefpersoon, individueel verzamelt; - het eindrapport, ondertekend door de onderzoeker, en in geval van een in verschillende centra uitgevoerde proef, door alle onderzoekers of door de coördinerende (hoofd)onderzoeker. e) Bovengenoemde gegevens over klinische proeven worden naar het FAGG gezonden.In overleg met het FAGG kan de aanvrager echter een deel van deze informatie weglaten. Op verzoek wordt onmiddellijk de volledige documentatie verstrekt.

De onderzoeker doet in zijn conclusies over de onderzoekresultaten een uitspraak over de veiligheid bij normaal gebruik, de verdraagbaarheid en de werkzaamheid van het product en vermeldt alle nuttige informatie over indicaties en contra-indicaties, dosering, gemiddelde duur van de behandeling, alsmede eventuele bijzondere voorzorgen bij het gebruik en klinische symptomen bij overdosering. Bij rapportage van de resultaten van een in verschillende centra uitgevoerde proef doet de hoofdonderzoeker in zijn conclusies namens alle centra een uitspraak over de veiligheid en de werkzaamheid van het onderzochte geneesmiddel. f) De klinische bevindingen worden voor elke proef samengevat, waarbij de volgende elementen worden vermeld : 1) het aantal behandelde personen en het geslacht van deze personen;2) de wijze van selectie en de leeftijdsverdeling van de bij de proef betrokken groepen patiënten en de vergelijkingsproeven;3) het aantal patiënten wier deelname aan de proef voortijdig is gestaakt en de redenen hiervoor;4) wanneer proeven met controlegroep volgens de hierboven genoemde voorwaarden zijn uitgevoerd, een mededeling of de controlegroep : - niet aan enige behandeling onderworpen is geweest; - een placebo heeft ontvangen; - een ander geneesmiddel heeft ontvangen waarvan de werking bekend is; - een andere behandeling dan therapie met geneesmiddelen heeft gekregen; 5) de frequentie van de waargenomen bijwerkingen;6) bijzonderheden over patiënten met een verhoogd risico (bejaarden, kinderen, zwangere of menstruerende vrouwen) of waarvan de fysiologische of pathologische toestand in aanmerking moet worden genomen;7) parameters of beoordelingscriteria voor de werkzaamheid en de resultaten, uitgedrukt in deze parameters;8) een statistische beoordeling van de resultaten, indien de opzet van de proef en de variabiliteit hiertoe nopen.g) Bovendien vermeldt de onderzoeker steeds de gedane waarnemingen ten aanzien van : 1) eventuele verschijnselen van gewenning, verslaving of ontwenning;2) de geconstateerde interacties met gelijktijdig toegediende andere geneesmiddelen;3) de criteria op grond waarvan sommige patiënten van de proef zijn uitgesloten;4) eventuele sterfgevallen die zich tijdens de proef of gedurende de controleperiode daarna hebben voorgedaan.h) Voor een nieuwe combinatie van geneeskrachtige substanties worden dezelfde gegevens verstrekt als voor nieuwe geneesmiddelen en van die combinatie worden de veiligheid en de werkzaamheid aangetoond.i) Wanneer gegevens geheel of gedeeltelijk ontbreken, worden de redenen hiervoor gegeven.Als in de loop van het onderzoek onvoorziene resultaten aan het licht komen, wordt nader preklinisch, toxicologisch en farmacologisch onderzoek uitgevoerd en bestudeerd. j) Als het geneesmiddel is bestemd voor langdurige toediening, worden gegevens vermeld over eventuele wijziging van de farmacologische werking na herhaalde toediening en over de vaststelling van de dosering op lange termijn. 5.2.1. Biofarmaceutische proeven Er worden verslagen verstrekt van proeven naar biologische beschikbaarheid, vergelijkende proeven naar biologische beschikbaarheid, proeven naar biologische equivalentie, proeven naar de correlatie tussen in vitro en in vivo, en bioanalytische en analytische methoden.

Bovendien wordt de biologische beschikbaarheid onderzocht wanneer dit nodig is om biologische equivalentie aan te tonen voor de geneesmiddelen die worden genoemd in artikel 6bis van de wet op de geneesmiddelen. 5.2.2. Farmacokinetisch relevante proeven waarbij menselijk biologisch materiaal is gebruikt In deze bijlage worden onder « menselijk biologisch materiaal » verstaan alle eiwitten, cellen, weefsels en verwante materialen die uit menselijk materiaal zijn bereid en die in vitro of ex vivo worden gebruikt om de farmacokinetische kenmerken van geneeskrachtige substanties te beoordelen.

In deze rubriek worden verslagen verstrekt van proeven naar de plasma-eiwitbinding, proeven naar levermetabolisme en de interactie van actieve substanties en proeven waarvoor overig menselijk biologisch materiaal is gebruikt. 5.2.3. Farmacokinetische proeven bij mensen a) De volgende farmacokinetische kenmerken worden beschreven : - absorptie (snelheid en mate), - verdeling, - metabolisme, - uitscheiding. Klinisch significante kenmerken, zoals de gevolgen van de kinetische gegevens voor het doseringsschema, vooral voor risicopatiënten, en verschillen tussen de mens en de bij de preklinische proef gebruikte diersoorten, worden beschreven.

Naast de gebruikelijke op multipele bemonstering gebaseerde farmacokinetische proeven, kunnen ook farmacokinetische analyses van populaties op basis van schaars bemonsteren (sparse sampling) informatie geven over de bijdragen van intrinsieke en extrinsieke factoren aan de variabiliteit in de relatie tussen de dosering en de farmacokinetische respons. Er worden verslagen verstrekt van farmacokinetische proeven en proeven naar primaire verdraagbaarheid bij gezonde personen en bij patiënten, van farmacokinetische proeven om de effecten van intrinsieke en extrinsieke factoren te beoordelen en van farmacokinetische proeven bij populaties. b) Als het geneesmiddel normaliter samen met andere geneesmiddelen wordt toegediend, worden gegevens vermeld van onderzoek naar gelijktijdige toediening, dat is uitgevoerd om een mogelijke verandering van de farmacologische werking aan te tonen. Er wordt onderzoek gedaan naar de farmacokinetische interacties tussen de actieve substantie en andere geneesmiddelen of substanties. 5.2.4. Farmacodynamische proeven bij mensen a) De farmacodynamische werking die is gecorreleerd met de werkzaamheid, wordt aangetoond met inbegrip van : - de dosis/respons-relatie en het tijdsverloop hiervan, - een rechtvaardiging van de dosering en de wijze van toediening, - indien mogelijk, de werkingswijze. De farmacodynamische werking die niet is gecorreleerd met de werkzaamheid, wordt beschreven.

Het aantonen van farmacodynamische effecten bij de mens is op zichzelf niet voldoende om conclusies omtrent een mogelijke therapeutische werking te rechtvaardigen. b) Als het geneesmiddel normaliter samen met andere geneesmiddelen wordt toegediend, worden gegevens vermeld van onderzoek naar gelijktijdige toediening, dat is uitgevoerd om een mogelijke verandering van de farmacologische werking aan te tonen. Er wordt onderzoek gedaan naar de farmacodynamische interacties tussen de actieve substantie en andere geneesmiddelen of substanties. 5.2.5. Proeven naar werkzaamheid en veiligheid 5.2.5.1. Klinische proeven met controlegroep die relevant zijn voor de in de aanvraag vermelde indicatie.

In het algemeen worden klinische proeven uitgevoerd met controlegroepen, indien mogelijk met aselecte indeling en in voorkomend geval versus een placebo en versus een bestaand geneesmiddel waarvan de therapeutische waarde is aangetoond; voor een andere opzet wordt een motivering gegeven. De behandeling van de controlegroepen zal van geval tot geval variëren en zal mede worden bepaald door ethische overwegingen en door het therapeutische gebied; zo kan het in bepaalde gevallen passender zijn de werkzaamheid van een nieuw geneesmiddel te vergelijken met die van een bestaand geneesmiddel waarvan de therapeutische waarde is aangetoond, dan deze te vergelijken met de werking van een placebo. 1) Er worden, vooral bij proeven waarin de werking van het product niet objectief kan worden gemeten, zo veel mogelijk maatregelen genomen om vertekening te voorkomen, zoals methoden voor aselecte indeling en blind onderzoek.2) Het protocol van de proef bevat een uitvoerige beschrijving van de te gebruiken statistische methoden, alsmede een vermelding van het aantal patiënten en de redenen waarom zij in de proef zijn opgenomen (met inbegrip van berekeningen van de statistische waarde van de proef), het te gebruiken significantieniveau en een beschrijving van de statistische eenheid. Maatregelen om vertekening te vermijden, in het bijzonder de methoden voor de aselecte indeling, worden gedocumenteerd. Het betrekken van een groot aantal proefpersonen bij een proef mag niet worden beschouwd als een adequate vervanging van een proef met een deugdelijke controleopzet.

De gegevens over veiligheid worden, rekening houdend met de door de Europese Commissie gepubliceerde richtsnoeren, bestudeerd, waarbij bijzondere aandacht is voor de voorvallen die tot wijziging van de dosering hebben geleid of bijkomende medicatie noodzakelijk hebben gemaakt, ernstige ongewenste voorvallen, voorvallen die tot intrekking hebben geleid, en sterfgevallen. Patiënten of groepen patiënten met een verhoogd risico worden vermeld en bijzondere aandacht wordt besteed aan mogelijk kwetsbare patiënten die in kleine aantallen aanwezig kunnen zijn, bv. kinderen, zwangere vrouwen, ouderen met een zwakke gezondheid, mensen met een duidelijke afwijking op het gebied van metabolisme of excretie enz. De gevolgen van de veiligheidsbeoordeling voor de mogelijke toepassingen van het geneesmiddel worden beschreven. 5.2.5.2. Klinische proeven zonder controlegroep, analyses van gegevens van meer dan een onderzoek en overige klinische proeven De verslagen van deze proeven worden verstrekt. 5.2.6. Ervaringen na het in de handel brengen Als het geneesmiddel al in derde landen is toegelaten, wordt informatie verstrekt over bijwerkingen van het betrokken geneesmiddel en van geneesmiddelen die dezelfde actieve substantie(s) bevatten, indien mogelijk gerelateerd aan de gebruikte hoeveelheid. 5.2.7. Statussen en lijsten van individuele patiënten Statussen en lijsten van individuele patiëntgegevens die overeenkomstig de door het Europees Bureau voor de geneesmiddelenbeoordeling gepubliceerde desbetreffende richtsnoeren zijn ingediend, worden in dezelfde volgorde als de verslagen van de klinische proeven verstrekt en gepresenteerd en geïndiceerd naar onderzoek.

DEEL II : SPECIFIEKE DOSSIERS EN EISEN VOOR VHB'S Sommige geneesmiddelen hebben zodanige specifieke kenmerken dat alle eisen voor dossiers van aanvragen van een VHB die in deel I van deze bijlage zijn opgenomen, moeten worden aangepast.

In deze bijzondere situaties gelden passende aangepaste eisen voor de dossiers.

I. LANGDURIG GEBRUIK IN DE MEDISCHE PRAKTIJK Voor geneesmiddelen waarvan de actieve substanties « reeds lang in de medische praktijk worden gebruikt », als bedoeld in artikel 6bis, § 2 van de wet op de geneesmiddelen, en een erkende werkzaamheid alsmede een aanvaardbaar veiligheidsniveau bieden, gelden de volgende specifieke regels : De aanvrager verstrekt de modules 1, 2 en 3 overeenkomstig deel I van deze bijlage.

Voor de modules 4 en 5 wordt in een gedetailleerde wetenschappelijke bibliografie aandacht aan niet klinische en klinische kenmerken besteed.

De volgende specifieke voorschriften gelden voor het aantonen van langdurig gebruik in de medische praktijk : a) Om vast te stellen dat bestanddelen van geneesmiddelen reeds lang in de medische praktijk worden gebruikt, wordt rekening gehouden met de volgende factoren : - de periode dat een substantie is gebruikt, - kwantitatieve aspecten van het gebruik van de substantie, - de mate van wetenschappelijke belangstelling voor het gebruik van de substantie (zoals die tot uiting komt in de gepubliceerde wetenschappelijke literatuur) en - de samenhang in de wetenschappelijke beoordeling. De periode die nodig is om te kunnen vaststellen dat een substantie reeds lang in de medische praktijk wordt gebruikt, kan derhalve van geval tot geval verschillen. Deze kan echter in geen geval korter zijn dan één decennium, gerekend vanaf het eerste systematische en gedocumenteerde gebruik van de substantie als geneesmiddel in de Europese Gemeenschap. b) De door de aanvrager verstrekte documentatie bestrijkt alle aspecten van de beoordeling van de veiligheid en/of de werkzaamheid en bevat (een verwijzing naar) een overzicht van de relevante literatuur, waarbij rekening wordt gehouden met onderzoek voor en na het in de handel brengen en met de gepubliceerde wetenschappelijke literatuur over de opgedane ervaring in de vorm van epidemiologisch onderzoek en met name vergelijkend epidemiologisch onderzoek.Alle documentatie wordt vermeld, ongeacht of deze positief of negatief is. Met betrekking tot de bepalingen inzake « langdurig gebruik in de medische praktijk » is het met name noodzakelijk te verduidelijken dat « bibliografische verwijzingen » naar andere bronnen van bewijsmateriaal (onderzoek na het in de handel brengen, epidemiologisch onderzoek, enz.) en niet alleen gegevens betreffende proeven en onderzoeken kunnen dienen als geldig bewijsmiddel voor de veiligheid en de werkzaamheid van een geneesmiddel, indien in de aanvraag op bevredigende wijze het gebruik van deze informatiebronnen wordt toegelicht en gerechtvaardigd. c) Bijzondere aandacht wordt besteed aan eventuele ontbrekende informatie en gemotiveerd wordt waarom ondanks het ontbreken van bepaalde onderzoekresultaten een aanvaardbaar niveau van veiligheid en/of werkzaamheid kan worden aangetoond.d) In de niet-klinische en/of klinische overzichten wordt uiteengezet wat de relevantie is van eventuele ingediende gegevens die betrekking hebben op een ander product dan hetgeen in de handel zal worden gebracht.Beoordeeld wordt of het onderzochte geneesmiddel ondanks de bestaande verschillen als gelijkwaardig kan worden beschouwd met het product waarvoor een VHB wordt aangevraagd. e) Ervaring na het in de handel brengen met andere producten die dezelfde bestanddelen bevatten is bijzonder belangrijk en de aanvrager houdt uitdrukkelijk rekening met dit aspect. II. IN WEZEN GELIJKWAARDIGE GENEESMIDDELEN a) Aanvragen op basis van artikel 6bis, § 4 van de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen (informed consent) bevatten alleen de in de modules 1, 2 en 3 van deel I van deze bijlage beschreven gegevens op voorwaarde dat de aanvrager beschikt over toestemming van de houder van de oorspronkelijke VHB om te verwijzen naar de inhoud van diens modules 4 en 5.b) Aanvragen op basis van artikel 6bis, § 1 van de wet op de geneesmiddelen (generieken) bevatten de in de modules 1, 2 en 3 van deel I van deze bijlage beschreven gegevens alsook gegevens die de biologische beschikbaarheid en de biologische equivalentie met het oorspronkelijke geneesmiddel aantonen, op voorwaarde dat het oorspronkelijke geneesmiddel geen biologisch geneesmiddel is (zie deel II, punt 4, gelijkwaardige biologische geneesmiddelen). In de niet-klinische en klinische overzichten en samenvattingen voor deze geneesmiddelen wordt in het bijzonder aandacht aan de volgende elementen besteed : - de gronden waarop het geneesmiddel in wezen gelijkwaardig wordt geacht; - een samenvatting van de verontreinigingen die voorkomen in fabricagepartijen van de actieve substantie(s) en van het eindproduct (en in voorkomend geval de ontledingsproducten die bij opslag ontstaan) als voorgesteld voor gebruik in de in de handel te brengen geneesmiddelen, met een beoordeling van deze verontreinigingen; - een beoordeling van de proeven naar de biologische equivalentie of een motivering waarom geen proeven zijn uitgevoerd overeenkomstig de richtsnoeren voor « onderzoek naar biologische beschikbaarheid en biologische equivalentie »; - een bijwerking van de gepubliceerde literatuur die voor de substantie en voor de aanvraag van belang is. Het kan aanvaardbaar zijn dat voor dit doeleinde artikelen in « peer review » vaktijdschriften worden geannoteerd; - elke aanspraak in de SKP die niet bekend is van of is afgeleid van de kenmerken van het geneesmiddel en/of de therapeutische categorie ervan wordt in de niet-klinische of klinische overzichten en samenvattingen besproken en onderbouwd met gepubliceerde literatuur en/of aanvullende onderzoeken; - indien van toepassing moet de aanvrager, wanneer deze aanspraak maakt op gelijkwaardigheid in wezen, aanvullende gegevens verstrekken teneinde het bewijs te leveren van de gelijkwaardigheid van de veiligheids- en werkzaamheidskenmerken van de andere zouten, esters of derivaten van een actieve substantie waarvoor een vergunning is verleend.

III. AANVULLENDE GEGEVENS DIE IN BIJZONDERE SITUATIES VEREIST ZIJN Indien de actieve substantie van een in wezen gelijkwaardig geneesmiddel hetzelfde therapeutische deel bevat als het oorspronkelijke toegelaten geneesmiddel in combinatie met een ander zout of ester complex of derivaat, wordt indien de eigenschappen daarvan aanzienlijk afwijken wat betreft veiligheid en/of werkzaamheid aangetoond op basis van de farmacokinetiek, de farmacodynamiek en/of de toxiciteit van de verschillende zouten, esters of derivaten van deze actieve substantie, dat deze wel degelijk veilig en/of werkzaam zijn. Indien dit in die gevallen niet wordt aangetoond, wordt deze combinatie als een nieuwe actieve substantie beschouwd.

Indien een geneesmiddel bestemd is voor een ander therapeutisch gebruik, in een andere farmaceutische vorm wordt aangeboden of bestemd is om op een andere wijze dan wel in andere doses of met een andere dosering te worden toegediend, worden de resultaten van passende toxicologische, farmacologische en/of klinische proeven verstrekt.

IV. GELIJKWAARDIGE BIOLOGISCHE GENEESMIDDELEN De bepalingen van artikel 6bis, § 1, van de wet op de geneesmiddelen, kunnen ontoereikend zijn in het geval van biologische geneesmiddelen.

Indien op grond van de voor in wezen gelijkwaardige geneesmiddelen (generieke geneesmiddelen) vereiste informatie de gelijkwaardigheid van twee biologische geneesmiddelen niet kan worden aangetoond, worden hiervoor aanvullende gegevens, in het bijzonder het toxicologische en klinische profiel, verstrekt.

Indien een onafhankelijke aanvrager onder verwijzing naar een in de Europese Gemeenschap toegelaten oorspronkelijk geneesmiddel na het verstrijken van de periode van gegevensbescherming een aanvraag voor een VHB indient voor een biologisch geneesmiddel, als gedefinieerd in deel I, punt 3.2, van deze bijlage, wordt de volgende aanpak toegepast. - De te verstrekken informatie blijft niet beperkt tot de modules 1, 2 en 3 (chemische, farmaceutische en biologische gegevens), aangevuld met gegevens over de biologische equivalentie en de biologische beschikbaarheid. Per geval wordt overeenkomstig de relevante wetenschappelijke richtsnoeren vastgesteld welke en hoeveel aanvullende gegevens (d.w.z. toxicologische en overige niet-klinische en passende klinische gegevens) moeten worden verstrekt. - Vanwege de diversiteit van biologische geneesmiddelen stelt het FAGG, rekening houdend met de specifieke kenmerken van elk afzonderlijk geneesmiddel, vast welke gespecificeerde proeven, als bedoeld in de modules 4 en 5, vereist zijn.

De toe te passen algemene beginselen worden behandeld in door het Europees Bureau gepubliceerde richtsnoeren, waarin rekening wordt gehouden met de kenmerken van het betrokken biologische geneesmiddel.

Indien het oorspronkelijke toegelaten geneesmiddel meer dan een indicatie heeft, worden de werkzaamheid en veiligheid van het volgens de aanvrager gelijkwaardige geneesmiddel voor elke in de aanvraag vermelde indicatie afzonderlijk gemotiveerd of zo nodig aangetoond.

V. COMBINATIEGENEESMIDDELEN Aanvragen op basis van artikel 6bis, § 3, van de wet op de geneesmiddelen, betreffen nieuwe geneesmiddelen die uit ten minste twee actieve substanties bestaan en die niet eerder als combinatiegeneesmiddel zijn toegelaten.

Voor deze aanvragen wordt een volledig dossier (modules 1 tot en met 5) voor het combinatiegeneesmiddel verstrekt.In voorkomend geval wordt informatie verstrekt over de fabricagelocaties en de veiligheidsbeoordeling voor vreemd materiaal.

VI. DOCUMENTATIE VOOR AANVRAGEN IN UITZONDERLIJKE OMSTANDIGHEDEN Wanneer de aanvrager kan aantonen dat hij geen volledige gegevens over de werkzaamheid en de veiligheid bij normaal gebruik kan verschaffen omdat : - de indicaties waarvoor het product is bedoeld zo zelden voorkomen dat niet redelijkerwijs kan worden verwacht dat de aanvrager volledige gegevens verstrekt, of - volledige gegevens vanwege de stand van de wetenschappelijke kennis op dat moment niet kunnen worden verstrekt, of - het verzamelen van deze informatie zou indruisen tegen algemeen aanvaarde beginselen van de medische ethiek, kunnen, overeenkomstig artikel 6, § 1bis, negende lid van de wet op de geneesmiddelen specifieke verplichtingen aan een VHB worden verbonden.

Deze verplichtingen kunnen het volgende omvatten : - de aanvrager moet binnen een door het FAGG vastgestelde termijn een gespecificeerd onderzoeksprogramma voltooien; op basis van de resultaten van dit programma wordt het baten/risico-profiel opnieuw beoordeeld; - het geneesmiddel mag alleen op voorschrift worden verstrekt en mag in bepaalde gevallen alleen onder streng medisch toezicht, eventueel in een ziekenhuis en in geval van radiofarmaceutica door een bevoegd persoon, worden toegediend; - in de bijsluiter en in alle overige medische informatie moet de arts erop worden gewezen dat over het geneesmiddel in bepaalde, gespecificeerde opzichten nog onvoldoende gegevens beschikbaar zijn.

VII. GEMENGDE AANVRAGEN Onder « gemengde aanvragen » worden verstaan aanvraagdossiers van VHB's waarin module 4 en/of module 5 bestaat uit een combinatie van enerzijds verslagen van door de aanvrager uitgevoerde beperkte niet-klinische en/of klinische proeven en anderzijds bibliografische verwijzingen. De overige module of modules komen overeen met de in deel I van deze bijlage beschreven structuur. Het FAGG aanvaardt per geval de door de aanvrager voorgestelde vorm.

DEEL III : BIJZONDERE GENEESMIDDELEN Dit deel bevat specifieke eisen in verband met de aard van bepaalde geneesmiddelen.

I. BIOLOGISCHE GENEESMIDDELEN 1.1. Uit plasma bereide geneesmiddelen Voor uit menselijk bloed of menselijk plasma bereide geneesmiddelen kunnen, in afwijking van de bepalingen van module 3, de in « Informatie over de grondstoffen en basismaterialen » vermelde dossiereisen voor uit menselijk bloed of menselijk plasma bereide grondstoffen worden vervangen door een overeenkomstig dit deel gecertificeerd plasmabasisdossier. a) Beginselen Voor de toepassing van deze bijlage : - wordt onder « plasmabasisdossier » verstaan een op zichzelf staand dossier, dat separaat is van het dossier van een VHB, en dat alle relevante, gedetailleerde informatie bevat over het volledige menselijke plasma dat wordt gebruikt als grondstof en/of basismateriaal voor de vervaardiging van sub- of halfproducten, bestanddelen van excipiënten en actieve substanties die deel uitmaken van de geneesmiddelen of medische hulpmiddelen die bedoeld zijn in bovenvermeld besluit van 18 maart 1999 /Richtlijn 2000/70/EG van het Europees Parlement en de Raad van 16 november 2000 tot wijziging, voor wat medische hulpmiddelen betreft die stabiele derivaten van menselijk bloed of menselijk plasma bevatten, van Richtlijn 93/42/EEG van de Raad; - wordt door alle centra of instellingen die menselijk plasma fractioneren of verwerken de reeks relevante gedetailleerde informatie opgesteld en voortdurend bijgewerkt waarnaar in het plasmabasisdossier wordt verwezen; - dient de aanvrager of de vergunninghouder het plasmabasisdossier bij het Europees Bureau of het FAGG in. Indien de aanvrager of de houder van de VHB niet de houder van het plasmabasisdossier is, wordt het plasmabasisdossier aan de aanvrager of de houder van de VHB ter beschikking gesteld zodat hij dit bij de bevoegde instantie kan indienen. De aanvrager of houder van de VHB neemt in alle gevallen de verantwoordelijkheid voor het geneesmiddel op zich; - wacht het FAGG die de VHB beoordeelt, tot het Europees Bureau het certificaat heeft afgegeven alvorens een besluit over de aanvraag te nemen; - verwijst elk dossier van een VHB van een geneesmiddel dat een uit menselijk plasma bereid bestanddeel bevat naar het plasmabasisdossier van het als grondstof of basismateriaal gebruikte plasma. b) Inhoud Overeenkomstig artikel 51 van dit besluit /Richtlijn 2002/98/EG van het Europees Parlement en de Raad van 27 januari 2003 tot vaststelling van kwaliteits- en veiligheidsnormen voor het inzamelen, testen, bewerken, opslaan en distribueren van bloed en bloedbestanddelen van menselijke oorsprong en tot wijziging van Richtlijn 2001/83/EG van de Raad, dat verwijst naar de eisen voor donors en het testen van donaties, bevat het plasmabasisdossier informatie over het als grondstof of basismateriaal gebruikte plasma, in het bijzonder over : 1) de oorsprong van het plasma : (i) informatie over de centra of instellingen waar het bloed of het plasma wordt afgenomen, alsook over de inspectie en de erkenning ervan, en epidemiologische gegevens over door bloed overdraagbare infecties; (ii) informatie over de centra of instellingen waar de donaties en de plasmapools worden gecontroleerd, alsook over de inspectie en de erkenning ervan; (iii) de selectie- en uitsluitingscriteria voor donoren van bloed of plasma; (iv) het bestaande systeem dat het mogelijk maakt de weg die elke donatie heeft gevolgd van de instelling waar het bloed of het plasma is verzameld tot het eindproduct en vice versa te traceren; 2) de kwaliteit en de veiligheid van het plasma : (i) de naleving van de monografieën van de Europese Farmacopee; (ii) de controle van donaties en pools van bloed en plasma op infectieus materiaal, alsook informatie over de controlemethoden en, in het geval van plasmacollecties, validatiegegevens over de gebruikte tests; (iii) de technische kenmerken van de zakken voor de verzameling van bloed of plasma, alsook informatie over de als anticoagulans gebruikte oplossingen; (iv) de omstandigheden waaronder het plasma wordt bewaard en vervoerd; (v) de procedures voor inventarisatieperiodes (inventory holds) en/of quarantaineperiodes; (vi) de typering van de plasmapool; 3) het bestaande systeem tussen de fabrikant van het uit plasma bereide geneesmiddel en/of het centrum of de instantie die het plasma fractioneert of verwerkt enerzijds en de centra of instellingen die het bloed of het plasma verzamelen en controleren anderzijds, waarin de voorwaarden van hun interactie en hun overeengekomen specificaties zijn gedefinieerd. Bovendien wordt in het plasmabasisdossier een lijst opgenomen van de geneesmiddelen waarvoor het basisdossier geldt, met de vermelding of een VHB is verleend of dat de procedure van de verlening van een dergelijke VHB nog loopt, met inbegrip van de geneesmiddelen die bedoeld zijn in bovenvermelde wet van 7 mei 2004/bovenvermelde Richtlijn 2001/20/EEG. c) Beoordelingencertificering - Voor geneesmiddelen waarvoor nog geen VHB is verleend, dient de aanvrager van een VHB bij het FAGG een volledig dossier in, dat vergezeld gaat van een separaat plasmabasisdossier wanneer nog niet zo een dossier bestaat. - Het plasmabasisdossier wordt door het Europees Bureau wetenschappelijk en technisch beoordeeld. Indien de beoordeling positief is, wordt voor het plasmabasisdossier een certificaat van overeenstemming met de Gemeenschapswetgeving verstrekt, waarbij het beoordelingsverslag wordt gevoegd. Het certificaat is in de hele Gemeenschap geldig. - Het plasmabasisdossier wordt jaarlijks bijgewerkt en opnieuw gecertificeerd. - Voor latere wijzigingen in de voorwaarden van het plasmabasisdossier wordt de beoordelingsprocedure gevolgd van bovenvermelde Verordening (EG) Nr. 1085/2003. De voorwaarden voor de beoordeling van deze wijzigingen zijn vastgelegd bij deze Verordening. - Als tweede stap volgend op het in het eerste, tweede, derde en vierde streepje bepaalde houdt het FAGG die de aanvraag tot VHB behandelt of die de VHB heeft verleend, rekening met de gevolgen van de certificering, de hercertificering of de wijziging van het plasmabasisdossier voor het geneesmiddel of de geneesmiddelen in kwestie. - Indien een plasmabasisdossier uitsluitend overeenkomt met uit bloed of plasma bereide geneesmiddelen waarvan de VHB tot België is beperkt, wordt de wetenschappelijke en technische beoordeling van dat basisdossier, in afwijking van de bepalingen in het tweede streepje, door het FAGG uitgevoerd. 1.2. Vaccins Voor vaccins gelden, in afwijking van de bepalingen van module 3 inzake « actieve substanties », de volgende eisen indien ze op het gebruik van een systeem van vaccinantigeenbasisdossiers zijn gebaseerd.

Het aanvraagdossier van een VHB van een vaccin bevat, met uitzondering van influenzavaccins voor mensen, een vaccinantigeenbasisdossier voor elk vaccinantigeen dat een actieve substantie van het vaccin is. a) Beginselen Voor de toepassing van deze bijlage : - wordt onder « vaccinantigeenbasisdossier » verstaan een op zichzelf staand deel van het aanvraagdossier van een VHB van een vaccin, dat alle relevante biologische, farmaceutische en chemische informatie bevat over de actieve substanties die deel van het geneesmiddel uitmaken.Het op zichzelf staande deel mag gemeenschappelijk zijn voor een of meer monovalente en/of gecombineerde vaccins die door dezelfde aanvrager of houder van een VHB worden ingediend; - kan een vaccin een of verschillende afzonderlijke vaccinantigenen bevatten. Een vaccin bevat evenveel actieve substanties als vaccinantigenen; - bevat een gecombineerd vaccin ten minst twee afzonderlijke vaccinantigenen die bedoeld zijn om een of meer infectieziekten te voorkomen; - wordt onder « monovalent vaccin » verstaan een vaccin dat één vaccinantigeen bevat dat bedoeld is om één infectieziekte te voorkomen. b) Inhoud Het vaccinantigeenbasisdossier bevat de volgende informatie die is afgeleid uit het gedeelte over actieve substanties van module 3 (kwalitatieve gegevens), zoals beschreven in deel I van deze bijlage : actieve substantie : 1.algemene informatie, inclusief de naleving van de relevante monografie(ën) van de Europese Farmacopee; 2. informatie over de vervaardiging van de actieve substantie : deze rubriek betreft het fabricageprocédé, informatie over de grondstoffen en basismaterialen, specifieke maatregelen in verband met overdraagbare spongiforme encefalopathieën (TSE's) en de veiligheidsbeoordeling voor vreemd materiaal en de faciliteiten en uitrusting;3. typering van de actieve substantie;4. kwaliteitscontrole van de actieve substantie;5. referentienorm en -materialen;6. verpakking en sluitsysteem van de actieve substantie;7. houdbaarheid van de actieve substantie.c) Beoordelingencertificering - Voor nieuwe vaccins die een nieuw vaccinantigeen bevatten dient de aanvrager bij het FAGG een volledig aanvraagdossier voor een VHB in, met inbegrip van alle vaccinantigeenbasisdossiers die overeenkomen met elk afzonderlijk vaccinantigeen dat deel uitmaakt van het nieuwe vaccin, wanneer voor het afzonderlijke vaccinantigeen nog geen basisdossier bestaat.Elk vaccinantigeenbasisdossier wordt door het Europees Bureau wetenschappelijk en technisch beoordeeld. Indien de beoordeling positief is, wordt voor elk vaccinantigeenbasisdossier een certificaat van overeenstemming met de Gemeenschapswetgeving verstrekt, waarbij het beoordelingsverslag wordt gevoegd. Het certificaat is in de hele Europese Gemeenschap geldig. - De bepalingen van het eerste streepje gelden ook voor vaccins die bestaan uit een nieuwe combinatie van vaccinantigenen, ongeacht of een of meer van deze vaccinantigenen deel uitmaken van reeds in de Europese Gemeenschap toegelaten vaccins of niet. - Wijzigingen van de inhoud van een vaccinantigeenbasisdossier voor een in de Europese Gemeenschap toegelaten vaccin worden door het Europees Bureau wetenschappelijk en technisch beoordeeld overeenkomstig de procedure die is vastgelegd in bovenvermelde Verordening (EG) nr. 1085/2003. Indien de beoordeling positief is, verstrekt het Europees Bureau een certificaat van overeenstemming met de Gemeenschapswetgeving voor het vaccinantigeenbasisdossier. Dit certificaat is in de hele Europese Gemeenschap geldig. - Indien een vaccinantigeenbasisdossier uitsluitend overeenkomt met een vaccin waarvoor een VHB geldt die niet volgens een communautaire procedure is of zal worden verleend, wordt, op voorwaarde dat het toegelaten vaccin vaccinantigenen bevat die niet volgens een communautaire procedure zijn beoordeeld, de wetenschappelijke en technische beoordeling van het vaccinantigeenbasisdossier en de latere wijzigingen ervan, in afwijking van de bepalingen van het eerste, tweede en derde streepje, uitgevoerd door het FAGG die de aanvraag tot VHB behandelt of die de VHB heeft verleend. - Als tweede stap volgend op het in het eerste, tweede, derde en vierde streepje bepaalde houdt het FAGG die de aanvraag tot VHB behandelt of die de VHB heeft verleend, rekening met de gevolgen van de certificering, de hercertificering of de wijziging van het vaccinantigeenbasisdossier voor het geneesmiddel of de geneesmiddelen in kwestie.

II. RADIOFARMACEUTICA EN UITGANGSSTOFFEN 2.1. Radiofarmaceutica Voor de toepassing van dit hoofdstuk wordt voor aanvragen op basis van artikel 51 van dit besluit een volledig dossier ingediend waarin de volgende specifieke bijzonderheden zijn opgenomen : Module 3 a) In de context van een radiofarmaceutische kit, waarbij radioactieve labeling plaatsvindt na levering door de fabrikant, wordt onder « de actieve substantie » verstaan, dat deel van de formulering dat is bedoeld om de radionuclide te dragen of daaraan te binden.De beschrijving van de wijze van vervaardiging van radiofarmaceutische kits bevat details over de vervaardiging van de kit en details van de aanbevolen uiteindelijke handelwijze om het radioactieve geneesmiddel te produceren. De noodzakelijke specificaties van de radionuclide worden beschreven, in voorkomend geval overeenkomstig de algemene monografie of de specifieke monografieën van de Europese Farmacopee.

Daarnaast worden de substanties die essentieel zijn voor de radioactieve labeling beschreven. De structuur van de substantie waarvoor radioactieve labeling heeft plaatsgevonden, wordt ook beschreven.

Bij radionucliden worden de betrokken nucleaire reacties besproken.

Bij een generator worden zowel de moeder- als de dochterradionuclide als actieve substantie beschouwd. b) Er worden bijzonderheden verstrekt omtrent de aard van de radionuclide, de identiteit van de isotoop, mogelijke verontreinigingen, de drager, het gebruik en de specifieke activiteit.c) Onder grondstoffen vallen ook de te bestralen materialen.d) Er wordt aandacht besteed aan chemische en radiochemische zuiverheid en de relatie ervan met de biologische distributie.e) De zuiverheid van de radionucliden, de radiochemische zuiverheid en de specifieke activiteit worden beschreven.f) Voor generatoren worden bijzonderheden verstrekt omtrent de controle van de moeder- en dochterradionucliden.Bij generator-eluaten worden gegevens verstrekt over de controle van de moederradionucliden en andere bestanddelen van het generatorsysteem. g) De eis dat het gehalte aan actieve substanties wordt uitgedrukt in het gewicht van de werkzame delen, is alleen voor radiofarmaceutische kits van toepassing.Voor radionucliden wordt de radioactiviteit uitgedrukt in becquerel op een bepaalde datum en indien nodig op een bepaald tijdstip, met vermelding van de tijdzone. Tevens wordt de aard van de straling vermeld. h) Voor kits worden in de specificaties van het eindproduct controles van de werking van producten na radioactieve labeling opgenomen. Daarbij wordt de radiochemische zuiverheid en de zuiverheid van de radionucliden van de radioactief gelabelde stof afdoende gecontroleerd. Alle materialen die voor de radioactieve labeling essentieel zijn, worden kwalitatief en kwantitatief bepaald. i) Voor radionuclidegeneratoren, radionuclidekits en radioactief gelabelde producten wordt informatie over de houdbaarheid verstrekt. De houdbaarheid tijdens het gebruik van radiofarmaceutica in verpakkingen met meer dan één dosis wordt gedocumenteerd.

Module 4 Aangenomen wordt dat toxiciteit kan samenhangen met een stralingsdosis. Bij diagnose is dit een gevolg van het gebruik van radiofarmaceutica en bij therapie is dit de gewenste eigenschap. Bij de beoordeling van de veiligheid en de werkzaamheid van radiofarmaceutica wordt dan ook aandacht besteed aan de eisen die aan geneesmiddelen worden gesteld en aan stralingsdosimetrieaspecten. De blootstelling van organen of weefsels aan straling wordt gedocumenteerd. Er worden ramingen opgesteld van de geabsorbeerde stralingsdosis volgens een gespecificeerd internationaal erkend systeem via een bepaalde toedieningsweg.

Module 5 De resultaten van klinische proeven worden in voorkomend geval in de klinische overzichten opgenomen; het ontbreken van deze resultaten wordt gemotiveerd. 2.2. Radiofarmaceutische uitgangsstoffen voor radioactieve labeling In het specifieke geval van een radiofarmaceutische uitgangsstof die uitsluitend voor radioactieve labeling is bestemd, is het hoofddoel informatie te geven over de mogelijke gevolgen van weinig efficiënte radioactieve labeling of van de in vivo dissociatie van het radioactief gelabelde conjugaat, d.w.z. vraagstukken in verband met de effecten van de vrije radionuclide voor de patiënt. Bovendien wordt relevante informatie gegeven over de beroepsrisico's, d.w.z. de blootstelling van het ziekenhuispersoneel en van het milieu aan straling.

In het bijzonder wordt in voorkomend geval de volgende informatie gegeven : Module 3 Module 3 is in voorkomend geval van toepassing op de VHB van radiofarmaceutische uitgangsstoffen, zoals hierboven onder a) tot en met i) gedefinieerd.

Module 4 De resultaten worden verstrekt van proeven naar de toxiciteit bij eenmalige toediening en bij herhaalde toediening die zijn uitgevoerd overeenkomstig de bepalingen ten aanzien van goede laboratoriumpraktijken van bovenvermeld besluit van 6 maart 2002 /bovenvermelde Richtlijnen 2004/10/EG en 2004/9/EG; het ontbreken van deze resultaten wordt gemotiveerd.

Onderzoeken naar de mutageniciteit van de radionuclide worden in dit bijzondere geval niet nuttig geacht.

Er wordt informatie gegeven over de chemische toxiciteit en over de dispositie van de relevante « koude » nuclide.

Module 5 Klinische informatie die afkomstig is van klinische proeven naar de uitgangsstof zelf wordt niet relevant geacht in het specifieke geval van een radiofarmaceutische uitgangsstof die uitsluitend voor radioactieve labeling is bestemd.

Er wordt echter wel informatie gegeven waaruit de klinische bruikbaarheid van de radiofarmaceutische uitgangsstof blijkt wanneer deze wordt gebonden aan relevante transportmoleculen.

III. HOMEOPATISCHE GENEESMIDDELEN Dit hoofdstuk bevat specifieke bepalingen over de toepassing van de modules 3 en 4 op homeopathische geneesmiddelen, als gedefinieerd in artikel 1, 5) van de wet op de geneesmiddelen.

Module 3 Module 3 is van toepassing op de documenten die overeenkomstig artikel 40 van dit besluit worden ingediend bij de vereenvoudigde registratie van de in artikel 38 van dit besluit bedoelde homeopathische geneesmiddelen en op de documenten voor de toelating van andere homeopathische geneesmiddelen, als bedoeld in artikel 41 van dit besluit, behoudens de volgende wijzigingen. a) Terminologie De Latijnse naam van de homeopathische grondstof die in het aanvraagdossier voor een registratie is beschreven moet overeenkomen met de Latijnse titel van de Europese Farmacopee of, bij ontstentenis daarvan, een officiële farmacopee van een Lidstaat.In voorkomend geval worden de in elke Lidstaat gebruikte traditionele naam of namen vermeld. b) Controle van de grondstoffen De bij de aanvraag gevoegde gegevens en documenten over grondstoffen, dat wil zeggen alle gebruikte materialen, met inbegrip van basismaterialen en tussenproducten tot aan de uiteindelijke verdunde oplossing die in het eindproduct worden opgenomen, worden aangevuld met aanvullende gegevens over de homeopathische grondstof. De algemene kwaliteitseisen gelden voor alle grondstoffen en basismaterialen alsook voor tussenstappen in het fabricageprocédé dat leidt tot de uiteindelijke verdunde oplossing die in het eindproduct wordt opgenomen. Indien mogelijk is een kwantitatieve analyse vereist indien toxische bestanddelen aanwezig zijn en indien de kwaliteit van de uiteindelijke verdunde oplossing die in het product wordt opgenomen door de hoge verdunningsgraad niet kan worden gecontroleerd. Elke stap van het fabricageprocédé, van de grondstof tot de uiteindelijke verdunde oplossing die in het eindproduct wordt opgenomen, wordt volledig beschreven.

Indien sprake is van verdunningen, vindt de verdunning plaats volgens de homeopathische fabricagemethoden die zijn vastgelegd in de desbetreffende monografie van de Europese Farmacopee of anders in een officiële farmacopee van een Lidstaat. c) Controle van het eindproduct De algemene kwaliteitseisen zijn van toepassing op homeopathische eindproducten;elke uitzondering wordt door de aanvrager afdoende gemotiveerd.

Alle toxicologisch relevante bestanddelen worden vastgesteld en kwantitatief geanalyseerd. Indien gemotiveerd kan worden dat vaststelling en/of kwantitatieve analyse van alle toxicologisch relevante bestanddelen niet mogelijk is, bijvoorbeeld door de oplossing ervan in het eindproduct, wordt de kwaliteit aangetoond door volledige validatie van het fabricage- en verdunprocédé. d) Houdbaarheidsproeven De houdbaarheid van het eindproduct moet worden aangetoond.De houdbaarheidsgegevens van homeopathische grondstoffen kunnen over het algemeen ook worden aangehouden voor de eruit verkregen verdunningen en poeders. Indien door de verdunningsgraad de actieve substantie niet kan worden vastgesteld of kwantitatief kan worden geanalyseerd, kunnen de houdbaarheidsgegevens van de farmaceutische vorm in aanmerking worden genomen.

Module 4 Module 4 is van toepassing op de vereenvoudigde VHB van de in artikel 38 van dit besluit, bedoelde homeopathische geneesmiddelen, behoudens de volgende specificaties.

Eventuele ontbrekende informatie moet worden gemotiveerd, bijvoorbeeld moet worden gemotiveerd waarom ondanks het ontbreken van bepaalde onderzoekresultaten een aanvaardbaar veiligheidsniveau kan worden aangetoond.

IV. KRUIDENGENEESMIDDELEN Voor aanvragen voor kruidengeneesmiddelen wordt een volledig dossier ingediend waarin de volgende specifieke bijzonderheden zijn opgenomen.

Module 3 Module 3, met inbegrip van de naleving van de monografie(ën) van de Europese Farmacopee, is van toepassing op de vergunning van kruidengeneesmiddelen. Er wordt rekening gehouden met de stand van de wetenschap ten tijde van de indiening van de aanvraag.

De volgende specifieke aspecten voor kruidengeneesmiddelen worden in aanmerking genomen : 1) Kruidensubstanties en kruidenpreparaten In deze bijlage worden de termen « kruidensubstanties en kruidenpreparaten » beschouwd als equivalent aan de termen « herbal drugs and herbal drug preparations », zoals gedefinieerd in de Europese Farmacopee. In de rubriek betreffende de nomenclatuur van de kruidensubstantie worden de binominale wetenschappelijke naam van de plant (geslacht, soort, variëteit en auteur) en (in voorkomend geval) het chemotype vermeld, alsook de delen van de planten, de definitie van de kruidensubstantie, de overige namen (synoniemen die in andere farmacopees zijn vermeld) en de laboratoriumcode.

In de rubriek betreffende de nomenclatuur van het kruidenpreparaat worden de binominale wetenschappelijke naam van de plant (geslacht, soort, variëteit en auteur) en (in voorkomend geval) het chemotype vermeld, alsook de delen van de planten, de definitie van het kruidenpreparaat, de verhouding kruidensubstantie/kruidenpreparaat, de extractiemiddelen, de overige namen (synoniemen die in andere farmacopees zijn vermeld) en de laboratoriumcode.

In de rubriek betreffende de structuur worden voor de kruidensubstanties en, in voorkomend geval, voor de kruidenpreparaten de fysieke vorm, een beschrijving van de bestanddelen met bekende therapeutische werking of markers (de molecuulformule, de relatieve molecuulmassa, de structuurformule, inclusief relatieve en absolute stereochemie, de molecuulformule en de relatieve molecuulmassa) en andere bestanddelen vermeld.

In de rubriek betreffende de fabrikant van de kruidensubstantie worden in voorkomend geval de naam, het adres en de verantwoordelijkheid van elke leverancier, inclusief toeleveranciers, vermeld, alsook elke voorgestelde locatie of faciliteit die bij de productie of verzameling en bij de controle van de kruidensubstantie betrokken is.

In de rubriek betreffende de fabrikant van het kruidenpreparaat worden in voorkomend geval de naam, het adres en de verantwoordelijkheid van elke fabrikant, inclusief toeleveranciers, vermeld, alsook elke voorgestelde fabricagelocatie of faciliteit die bij de vervaardiging en de controle van het kruidenpreparaat betrokken is.

In de rubriek betreffende de beschrijving van het fabricageprocédé en van de procesbewaking wordt voor kruidensubstanties een adequate beschrijving gegeven van de productie en de verzameling van de planten, met vermelding van de geografische oorsprong van de geneeskrachtige planten en van de omstandigheden waaronder deze worden gekweekt, geoogst, gedroogd en bewaard.

In de rubriek betreffende de beschrijving van het fabricageprocédé en van de procesbewaking wordt voor kruidenpreparaten een adequate beschrijving gegeven van het fabricageprocédé van het kruidenpreparaat, waarbij de verwerking, de oplosmiddelen en reagentia, de zuiveringsfasen en de normalisatie worden beschreven.

In de rubriek betreffende de ontwikkeling van het fabricageprocédé wordt een beknopte samenvatting gegeven waarin de ontwikkeling van de kruidensubstanties en, in voorkomend geval, van de kruidenpreparaten wordt beschreven, waarbij rekening wordt gehouden met de voorgestelde wijze van toediening en het voorgestelde gebruik. In voorkomend geval worden de resultaten besproken van vergelijkingen tussen de fytochemische samenstelling van de kruidensubstanties en, in voorkomend geval, van de kruidenpreparaten die in de ondersteunende bibliografische gegevens zijn gebruikt enerzijds, en van de kruidensubstanties en, in voorkomend geval, de kruidenpreparaten die als actieve substantie voorkomen in het kruidengeneesmiddel waarop de aanvraag betrekking heeft anderzijds.

In de rubriek betreffende de toelichting van de structuur en van andere kenmerken van de kruidensubstantie wordt informatie gegeven over de botanische, macroscopische, microscopische en fytochemische typering en zo nodig over de biologische activiteit.

In de rubriek betreffende de toelichting van de structuur en van andere kenmerken van het kruidenpreparaat wordt informatie gegeven over de fytochemische en de fysisch-chemische typering en zo nodig over de biologische activiteit.

De specificaties van de kruidensubstanties en, in voorkomend geval, van de kruidenpreparaten, worden verstrekt.

De analyseprocedures die voor de controle van de kruidensubstanties en, in voorkomend geval, van de kruidenpreparaten worden gebruikt, worden verstrekt.

In de rubriek betreffende de validatie van analyseprocedures wordt informatie gegeven over de analytische validatie, inclusief experimentele gegevens over de analyseprocedures, die voor de controle van de kruidensubstanties en, in voorkomend geval, van de kruidenpreparaten worden gebruikt.

In de rubriek betreffende analyses van fabricagepartijen worden de fabricagepartijen beschreven en de resultaten van analyses van fabricagepartijen opgenomen voor de kruidensubstanties en, in voorkomend geval, voor de kruidenpreparaten, inclusief in een farmacopee opgenomen substanties.

Er wordt een motivering van de specificaties van de kruidensubstanties en, in voorkomend geval, van de kruidenpreparaten verstrekt.

Er wordt informatie gegeven over de referentienormen of -materialen die voor de controle van de kruidensubstanties en, in voorkomend geval, van de kruidenpreparaten worden gebruikt.

Indien over de kruidensubstantie of het kruidenpreparaat een monografie is opgesteld, kan de aanvrager een goedkeuringscertificaat aanvragen dat door het Europees Directoraat voor de geneesmiddelenkwaliteit is verleend. 2) Kruidengeneesmiddelen In de rubriek betreffende de ontwikkeling van de formulering wordt een beknopte samenvatting gegeven waarin de ontwikkeling van het kruidengeneesmiddel wordt beschreven, waarbij rekening wordt gehouden met de voorgestelde wijze van toediening en het voorgestelde gebruik. In voorkomend geval worden de resultaten besproken van vergelijkingen tussen de fytochemische samenstelling van de producten die in ondersteunende bibliografische gegevens zijn gebruikt en van het kruidengeneesmiddel waarop de aanvraag betrekking heeft.

DEEL IV : GENEESMIDDELEN VOOR GEAVANCEERDE THERAPIE Geneesmiddelen voor geavanceerde therapie zijn gebaseerd op fabricageprocédés die gericht zijn op diverse door middel van genoverdracht geproduceerde biomoleculen en/of biologisch geavanceerde therapeutische gemodificeerde cellen als actieve substanties of delen van actieve substanties.

Aanvraagdossiers voor een VHB van deze geneesmiddelen moeten voldoen aan de eisen van Deel I van deze bijlage ten aanzien van de vorm.

De modules 1 tot en met 5 zijn van toepassing. In verband met de doelbewuste introductie van genetisch gemodificeerde organismen in het milieu wordt aandacht besteed aan de persistentie van de genetisch gemodificeerde organismen in de ontvanger en aan de mogelijke replicatie en/of modificatie van de genetisch gemodificeerde organismen wanneer deze in het milieu worden geïntroduceerd. De informatie over het milieurisico moet in de bijlage bij module 1 worden opgenomen.

I. GENEESMIDDELEN VOOR GENTHERAPIE (MET MENSELIJKE EN XENOGENE CELLEN) In deze bijlage wordt onder « geneesmiddel voor gentherapie » verstaan een geneesmiddel dat is verkregen door een reeks fabricageprocédés die gericht is op de in vivo of ex vivo overdracht van een profylactisch, diagnostisch of therapeutisch gen (een stukje nucleïnezuur) naar menselijke of dierlijke cellen en de erop volgende expressie in vivo.

Bij de genoverdracht vindt de expressie plaats met behulp van een toedieningssysteem, een zogeheten « vector », dat een virale of niet-virale oorsprong kan hebben. De vector kan ook in een menselijke of dierlijke cel worden opgenomen. 1.1. Diversiteit van geneesmiddelen voor gentherapie a) Geneesmiddelen voor gentherapie die op allogene of xenogene cellen zijn gebaseerd De vector is tevoren bereid en wordt bewaard totdat deze in de gastcellen wordt opgenomen. De cellen zijn eerder verkregen en kunnen als een celbank (bankverzameling of bank ontstaan door verwerving van primaire cellen) met een beperkte levensvatbaarheid worden verwerkt.

De door de vector genetisch gemodificeerde cellen vormen een actieve substantie.

Aanvullende stappen kunnen worden uitgevoerd om het eindproduct te verkrijgen. Een dergelijk geneesmiddel is per definitie bestemd om aan een bepaald aantal patiënten te worden toegediend. b) Geneesmiddelen voor gentherapie die autologe menselijke cellen gebruiken De actieve substantie is een partij tevoren bereide vectoren die wordt bewaard totdat deze wordt overgedragen naar de autologe cellen. Aanvullende stappen kunnen worden uitgevoerd om het eindproduct te verkrijgen.

Deze producten worden bereid uit cellen die afkomstig zijn van een individuele patiënt. De cellen worden dan genetisch gemodificeerd met gebruikmaking van een tevoren bereide vector die het juiste gen bevat en die de actieve substantie vormt. Het preparaat wordt opnieuw bij de patiënt ingebracht en is per definitie voor één patiënt bestemd. Het gehele fabricageprocédé, van het verzamelen van de cellen bij de patiënt tot het opnieuw inbrengen bij de patiënt, moet als één ingreep worden beschouwd. c) Toediening van tevoren bereide vectoren waarin (profylactisch, diagnostisch of therapeutisch) genetisch materiaal is ingebracht De actieve substantie is een partij tevoren bereide vectoren. Aanvullende stappen kunnen worden uitgevoerd om het eindproduct te verkrijgen. Dit type geneesmiddel is bestemd om aan diverse patiënten te worden toegediend.

De overdracht van genetisch materiaal kan plaatsvinden door rechtstreekse inbrenging van de tevoren bereide vector bij de ontvangers. 1.2. Specifieke eisen ten aanzien van module 3 Geneesmiddelen voor gentherapie omvatten : - naakt nucleïnezuur; - gecomplexeerd nucleïnezuur of niet-virale vectoren; - virale vectoren; - genetisch gemodificeerde cellen.

Evenals bij andere geneesmiddelen kunnen drie hoofdelementen van het fabricageprocédé worden onderscheiden : - grondstoffen : materialen waarvan de actieve substantie wordt vervaardigd, zoals het betrokken gen, plasmiden die voor de expressie worden gebruikt, celbanken en virusvoorraden of niet-virale vector; - actieve substantie : recombinante vector, virus, naakte of complexe plasmiden, virusproducerende cellen, in vitro genetisch gemodificeerde cellen; - eindproduct : de actieve substantie geformuleerd in haar definitieve primaire verpakking voor het beoogde medische gebruik. Afhankelijk van het soort geneesmiddel voor gentherapie, kan door de wijze van toediening en de gebruiksvoorwaarden een ex vivo behandeling van de cellen van de patiënt noodzakelijk zijn (zie punt 1.1, onder b)).

Aan de volgende elementen wordt bijzondere aandacht besteed : a) Er wordt informatie gegeven over de relevante kenmerken van het geneesmiddel voor gentherapie, inclusief de expressie ervan in de beoogde celpopulatie.Er wordt informatie gegeven over de bron, de bouw, de typering en de verificatie van de coderende gensequentie, inclusief de integriteit en de stabiliteit ervan. Behalve het therapeutische gen, wordt de volledige sequentie van andere genen, regulerende elementen en de vectorbackbone gegeven. b) Er wordt informatie gegeven over de typering van de vector die voor de overdracht en expressie van het gen wordt gebruikt.Deze informatie omvat de fysisch-chemische typering en/of de biologisch/immunologische typering.

Voor geneesmiddelen die micro-organismen, zoals bacteriën of virussen, gebruiken om genoverdracht te bevorderen (biologische genoverdracht), worden gegevens verstrekt over de pathogenese van de ouderstam en over het tropisme ervan voor specifieke weefsels en soorten cellen alsook over de celcyclusafhankelijkheid van de interactie.

Voor geneesmiddelen die niet-biologische middelen gebruiken om genoverdracht te bevorderen, worden de fysisch-chemische eigenschappen vermeld van de bestanddelen afzonderlijk en in combinatie. c) De beginselen voor celbanken of voor de vorming en typering van zaailoten zijn in voorkomend geval van toepassing op geneesmiddelen voor genoverdracht.d) Van de cellen die als gastheer van de recombinante vector optreden, wordt de herkomst vermeld. Van de menselijke bronnen worden eigenschappen zoals leeftijd, geslacht, resultaten van microbiologische en virale proeven, uitsluitingscriteria en land van oorsprong gedocumenteerd.

Voor cellen van dierlijke oorsprong wordt uitvoerige informatie gegeven over de volgende elementen : - herkomst van de dieren; - veehouderij en verzorging van de dieren; - transgene dieren (ontwikkelingsmethoden, typering van de transgene cellen, aard van het ingebrachte gen); - maatregelen om infecties bij de bron- of donordieren te voorkomen en deze dieren daarop te controleren; - controle op infectieus materiaal; - faciliteiten; - controle van de grondstoffen en van de basismaterialen.

De methode voor het verzamelen van cellen wordt beschreven, inclusief locatie, soort weefsel, werkwijze, vervoer, opslag en traceerbaarheid, evenals de bij het verzamelproces uitgevoerde controles. e) De beoordeling van de virale veiligheid en de traceerbaarheid van de producten van de donor tot het eindproduct vormen een essentieel onderdeel van de te verstrekken documentatie.Zo moet worden uitgesloten dat replicatiecompetente virussen aanwezig zijn in voorraden van nietreplicatiecompetente virale vectoren.

II. GENEESMIDDELEN VOOR SOMATISCHE CELTHERAPIE (MET MENSELIJKE EN XENOGENE CELLEN) In deze bijlage wordt onder « geneesmiddelen voor somatische celtherapie » verstaan het gebruik bij mensen van autologe (van de patiënt zelf afkomstige), allogene (van een andere mens afkomstige) of xenogene (van dieren afkomstige) somatische levende cellen, waarvan de biologische eigenschappen door de manipulatie ervan zijn gewijzigd om een therapeutische, diagnostische of preventieve werking te bereiken met metabolische, farmacologische en immunologische middelen. Onder deze manipulatie vallen de expansie of activering van autologe celpopulaties ex vivo (bv. adoptieve immuuntherapie) en het gebruik van allogene en xenogene cellen gekoppeld aan medische hulpmiddelen die ex vivo of in vivo worden gebruikt (bv. microcapsules, intrinsieke matrixdragers (scaffolds), al dan niet biologisch afbreekbaar).

Specifieke eisen voor geneesmiddelen voor celtherapie ten aanzien van module 3 Geneesmiddelen voor somatische celtherapie omvatten : - cellen die worden gemanipuleerd om hun immunologische, metabolische of andere functionele eigenschappen in kwalitatief of kwantitatief opzicht te modificeren; - cellen die worden geordend, geselecteerd en gemanipuleerd en vervolgens een fabricageprocédé ondergaan om het eindproduct te verkrijgen; - cellen die worden gemanipuleerd en met niet-cellulaire bestanddelen (bv. biologische of inerte matrices of medische hulpmiddelen) worden samengevoegd en de voornaamste beoogde werking in het eindproduct bewerkstelligen; - derivaten van autologe cellen die onder specifieke kweekomstandigheden in vitro tot expressie worden gebracht; - cellen die genetisch worden gemodificeerd of anderszins worden gemanipuleerd om homologe of niet-homologe functionele eigenschappen tot expressie te brengen die daarvoor niet tot expressie kwamen.

Het gehele fabricageprocédé, van het verzamelen van de cellen bij de patiënt (autologe situatie) tot het opnieuw inbrengen bij de patiënt, moet als één ingreep worden beschouwd.

Evenals bij andere geneesmiddelen worden drie elementen van het fabricageprocédé onderscheiden : - grondstoffen : materialen waarvan de actieve substantie wordt vervaardigd, dat wil zeggen organen, weefsels, lichaamsvloeistoffen of cellen; - actieve substantie : gemanipuleerde cellen, cellulaire lysaten, prolifererende cellen en cellen die in combinatie met inerte matrices en medische hulpmiddelen worden gebruikt; - eindproduct : de actieve substantie geformuleerd in haar definitieve primaire verpakking voor het beoogde medische gebruik. a) Algemene informatie over de actieve substanties De actieve substanties van geneesmiddelen voor celtherapie bestaan uit cellen die als gevolg van een in vitro behandeling profylactische, diagnostische of therapeutische eigenschappen hebben die afwijken van de oorspronkelijke fysiologische en biologische eigenschappen. In deze rubriek wordt de aard van de cellen en de kweek beschreven. De weefsels, organen of biologische vloeistoffen waaruit de cellen zijn afgeleid en de autologe, allogene of xenogene aard van de donatie en de geografische oorsprong ervan worden gedocumenteerd. De verzameling van de cellen, de monsterneming en de opslag voorafgaand aan de verdere verwerking worden uitvoerig beschreven. Bij allogene cellen wordt bijzondere aandacht besteed aan de eerste fase van het proces, die de selectie van de donors omvat. De aard van de uitgevoerde manipulatie en de fysiologische functie van de cellen die als actieve substantie worden gebruikt, worden vermeld. b) Informatie over de grondstoffen van de actieve substanties 1.Menselijke somatische cellen Geneesmiddelen voor celtherapie met menselijke somatische cellen bestaan uit een gedefinieerd aantal levensvatbare cellen (pool), die zijn afgeleid van een fabricageprocédé dat hetzij begint op het niveau van organen of weefsels die van een mens afkomstig zijn, hetzij begint op het niveau van een duidelijk gedefinieerd celbanksysteem waarbij de celpool op continue cellijnen is gebaseerd. In dit hoofdstuk wordt onder « actieve substantie » verstaan de kweekpool van menselijke cellen en wordt onder « eindproduct » verstaan de kweekpool van menselijke cellen zoals geformuleerd voor het beoogde medische gebruik.

De grondstoffen en elke stap van het fabricageprocédé worden uitvoerig gedocumenteerd, met inbegrip van de aspecten van de virale veiligheid. 1) Organen, weefsels, lichaamsvloeistoffen en cellen van menselijke oorsprong Van de menselijke bronnen worden eigenschappen zoals leeftijd, geslacht, microbiologische status, uitsluitingscriteria en land van oorsprong gedocumenteerd. De monsterneming wordt beschreven, inclusief locatie, soort monsterneming, werkwijze, pooling, vervoer en traceerbaarheid, evenals de bij de monsterneming uitgevoerde controles. 2) Celbanksystemen De in deel I beschreven relevante eisen zijn van toepassing op de voorbereiding en de kwaliteitscontrole van celbanksystemen.Dit kan voornamelijk gelden voor allogene of xenogene cellen. 3) Hulpmaterialen of medische hulpmiddelen Er wordt informatie verstrekt over het eventuele gebruik van basismaterialen (bv.cytokinen, groeifactoren, kweekmedia) of van mogelijke hulpproducten en medische hulpmiddelen, bijvoorbeeld hulpmiddelen voor het ordenen van cellen, biocompatibele polymeren, matrix, vezels, beads betreffende de biocompatibiliteit, de functionaliteit en het risico op infectieus materiaal. 2. Dierlijke (xenogene ) somatische cellen Over de volgende elementen wordt uitvoerige informatie gegeven : - herkomst van de dieren; - veehouderij en verzorging van de dieren; - genetisch gemodificeerde dieren (ontwikkelingsmethoden, typering van de transgene cellen, aard van het ingebrachte of uitgeschakelde (knock-out) gen); - maatregelen om infecties bij de bron- of donordieren te voorkomen en deze dieren daarop te controleren; - controle op infectieus materiaal, met inbegrip van verticaal overgedragen micro-organismen (tevens endogene retrovirussen); - faciliteiten; - celbanksystemen; - controle van de grondstoffen en van de basismaterialen. a) Informatie over het fabricageprocédé van de actieve substanties en van het eindproduct De verschillende stappen van het fabricageprocédé, zoals de dissociatie van het orgaan of het weefsel, de selectie van de betrokken celpopulatie, in vitro celkweek en celtransformatie door middel van fysisch-chemische middelen of door middel van genoverdracht, worden gedocumenteerd.b) Typering van de actieve substanties Alle informatie die relevant is voor de typering van de betrokken celpopulatie wordt verstrekt, namelijk de identiteit (diersoort van oorsprong, cytogenetische bandering, morfologische analyse), de zuiverheid (vreemd microbieel materiaal en cellulaire contaminanten), de werkzaamheid (gedefinieerde biologische activiteit), en de geschiktheid (karyologische en tumorigeniciteitscontroles) voor het beoogde gebruik in de medische praktijk.c) Farmaceutische ontwikkeling van het eindproduct Behalve over de specifieke toedieningsmethode (intraveneus infuus, lokale injectie, transplantatiechirurgie), wordt ook informatie gegeven over de biocompatibiliteit en de duurzaamheid van mogelijk gebruikte medische hulpmiddelen (biocompatibele polymeren matrix, vezels, beads).d) Traceerbaarheid Er wordt een uitvoerig stroomschema verstrekt dat de traceerbaarheid van de producten waarborgt van de donor tot het eindproduct. III. SPECIFIEKE EISEN VOOR GENEESMIDDELEN VOOR GENTHERAPIE EN SOMATISCHE CELTHERAPIE (MET MENSELIJKE EN XENOGENE CELLEN) TEN AANZIEN VAN MODULES 4 EN 5 3.1. Module 4 Erkend wordt dat de gewone eisen van module 4 voor niet-klinisch onderzoek van geneesmiddelen niet altijd geschikt zijn voor geneesmiddelen voor gentherapie en somatische celtherapie, doordat deze geneesmiddelen unieke en uiteenlopende structurele en biologische eigenschappen hebben, zoals een hoge mate van soortspecificiteit, persoonspecificiteit, immunologische belemmeringen en verschillen in pleiotrope effecten.

De beweegredenen voor de niet-klinische ontwikkeling en de criteria die zijn toegepast om relevante soorten en modellen te kiezen worden afdoende behandeld in module 2.

Het kan nodig zijn nieuwe diermodellen te identificeren of te ontwikkelen om bij te dragen aan de extrapolatie van specifieke bevindingen over functionele eindpunten en toxiciteit naar de in vivo activiteit van de producten bij de mens. Er wordt een wetenschappelijke rechtvaardiging gegeven voor het gebruik van deze diermodellen voor ziekten ter bevestiging van de veiligheid en van het bewijs van het concept van de werkzaamheid. 3.2. Module 5 De werkzaamheid van geneesmiddelen voor geavanceerde therapie wordt aangetoond overeenkomstig de beschrijving van module 5. Voor sommige producten en voor sommige therapeutische indicaties kan het echter niet mogelijk zijn conventionel klinische proeven uit te voeren. Elke afwijking van de bestaande richtsnoeren wordt in module 2 gemotiveerd.

De klinische ontwikkeling van geneesmiddelen voor geavanceerde therapie heeft door de complexe en labiele aard van de actieve substanties enkele bijzondere kenmerken. Aanvullende overwegingen zijn nodig vanwege aspecten die verband houden met de levensvatbaarheid, de proliferatie, de migratie en de differentiatie van de cellen (somatische celtherapie), vanwege de bijzondere klinische omstandigheden waarin de producten worden gebruikt of vanwege de bijzondere werkingswijze door genexpressie (somatische gentherapie).

De bijzondere risico's van dergelijke producten als gevolg van de potentiële besmetting met infectieus materiaal worden in de aanvraag tot VHB van geneesmiddelen voor geavanceerde therapie behandeld.

Bijzondere nadruk wordt gelegd op de beginfasen van de ontwikkeling, inclusief de keuze van de donoren in het geval van geneesmiddelen voor celtherapie, enerzijds, en op de therapeutische ingreep als geheel, inclusief de juiste behandeling en toediening van het product, anderzijds.

Module 5 van de aanvraag bevat bovendien in voorkomend geval gegevens over de maatregelen voor toezicht op en controle van de functies en de ontwikkeling van levende cellen in de ontvanger, om de overdracht van infectieus materiaal aan de ontvanger te voorkomen en om elk potentieel risico voor de volksgezondheid te minimaliseren. 3.2.1. Humane farmacologische proeven en proeven naar werkzaamheid Humane farmacologische proeven geven informatie over de verwachte werkingswijze, de op grond van gerechtvaardigde eindpunten verwachte werkzaamheid, de biologische distributie, de adequate dosis, het tijdschema en de wijze van toediening of gebruikswijze die wenselijk is voor proeven naar werkzaamheid.

Conventionele farmacokinetische proeven kunnen voor sommige geneesmiddelen voor geavanceerde therapie niet relevant zijn. Soms kan geen onderzoek bij gezonde vrijwilligers worden uitgevoerd en zijn de dosis en de kinetiek in de klinische proeven moeilijk vast te stellen.

Het is echter noodzakelijk de distributie en het in vivo gedrag van het product te bestuderen, inclusief de celproliferatie en de langetermijnfunctie, alsook de mate, de distributie van het genproduct en de duur van de gewenste genexpressie. Er worden passende controles uitgevoerd, en zo nodig ontwikkeld, om de celproducten of cellen te traceren die het gewenste gen in het menselijk lichaam tot expressie brengen en om toezicht te houden op de functie van de cellen die zijn toegediend of getransfecteerd.

De beoordeling van de werkzaamheid en van de veiligheid van een geneesmiddel voor geavanceerde therapie bevat een nauwkeurige beschrijving en een evaluatie van de therapeutische procedure als geheel, inclusief bijzondere wijzen van toediening (zoals de transfectie van cellen ex vivo, in vitro manipulatie of het gebruik van interventietechnieken), en een onderzoek van de mogelijke combinatietherapieën (inclusief immunosuppressieve, antivirale en cytotoxische behandeling).

De hele procedure wordt gecontroleerd in klinische proeven en in de productinformatie beschreven. 3.2.2. Veiligheid Er wordt aandacht besteed aan veiligheidsvraagstukken als gevolg van een immuunrespons tegen de geneesmiddelen of tegen de eiwitten die tot expressie komen, afstoting, immunosuppressie en een defect van de immuno-isolatiesystemen.

Bepaalde geavanceerde geneesmiddelen voor gentherapie en somatische celtherapie (bv. geneesmiddelen voor xenogene celtherapie en bepaalde geneesmiddelen voor genoverdracht) kunnen replicatiecompetente deeltjes en/of infectieus materiaal bevatten. De patiënt kan onder toezicht moeten staan in verband met de ontwikkeling van mogelijke infecties en/of de pathologische complicaties ervan in de fases voor en/of na de goedkeuring; het kan noodzakelijk zijn dit toezicht uit te breiden tot de personen die met de patiënt in aanraking komen, inclusief beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg.

Bij het gebruik van bepaalde geneesmiddelen voor somatische celtherapie en van bepaalde geneesmiddelen voor genoverdracht kan het risico van besmetting met potentieel overdraagbaar materiaal niet volledig worden uitgesloten. Dit risico kan echter wel worden geminimaliseerd door passende maatregelen te treffen, als beschreven in module 3.

De in het productieprocédé opgenomen maatregelen worden aangevuld met begeleide controlemethoden, kwaliteitscontroleprocédés en passende toezichtmethoden, die in module 5 worden beschreven.

Het kan noodzakelijk zijn het gebruik van bepaalde geavanceerde geneesmiddelen voor somatische celtherapie tijdelijk of permanent te beperken tot instellingen die over aantoonbare deskundigheid en faciliteiten beschikken om een specifieke follow-up van de veiligheid van de patiënten te waarborgen. Een soortgelijke aanpak kan relevant zijn voor bepaalde geneesmiddelen voor gentherapie waaraan een potentieel risico van replicatiecompetent infectieus materiaal verbonden is.

Ook wordt in de aanvraag in voorkomend geval aandacht besteed aan aspecten van toezicht op lange termijn in verband met de ontwikkeling van late complicaties.

In voorkomend geval dient de aanvrager een gedetailleerd risicobeheersingsplan in betreffende de klinische gegevens en de laboratoriumgegevens van de patiënt, de naar voren komende epidemiologische gegevens en, in voorkomend geval, de gegevens van archieven van weefselmonsters van de donor en van de ontvanger. Een dergelijk systeem is nodig om de traceerbaarheid van het geneesmiddel en een snelle reactie op verdachte patronen van ongewenste voorvallen te waarborgen.

IV. SPECIFIEKE VERKLARING OVER GENEESMIDDELEN VOOR XENOTRANSPLANTATIE In deze bijlage wordt onder « xenotransplantatie » verstaan elke procedure die de transplantatie, implantatie of infusie in een menselijke ontvanger omvat van hetzij levende weefsels of organen die van dieren afkomstig zijn, hetzij menselijke lichaamsvloeistoffen, cellen, weefsels of organen die ex vivo in aanraking zijn gekomen met levende dierlijke cellen, weefsels of organen.

Aan de grondstoffen wordt specifieke aandacht besteed.

Hierbij wordt over de volgende elementen uitvoerige informatie gegeven volgens specifieke richtsnoeren : - herkomst van de dieren; - veehouderij en verzorging van de dieren; - genetisch gemodificeerde dieren (ontwikkelingsmethoden, typering van de transgene cellen, aard van het ingebrachte of uitgeschakelde (knock-out) gen); - maatregelen om infecties bij de bron- of donordieren te voorkomen en deze dieren daarop te controleren; - controle op infectieus materiaal; - faciliteiten; - controle van de grondstoffen en van de basismaterialen; - traceerbaarheid.

Gezien om gevoegd te worden bij Ons besluit van ALBERT Van Koningswege : De Minister van Volksgezondheid, R. DEMOTTE

Bijlage II INLEIDING Bijzonderheden en documenten bij een aanvraag voor een VHB krachtens artikel 146 van dit besluit moeten worden overgelegd overeenkomstig de eisen die in deze bijlage zijn omschreven en gelet op de gedetailleerde richtsnoeren bekendgemaakt door de Europese Commissie in de « Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie », deel 6, Notice to Applicants, hierna NTA genoemd.

Bij het samenstellen van hun aanvraag voor de desbetreffende VHB, dienen de aanvragers rekening te houden met de wetenschappelijke richtsnoeren ten aanzien van de kwaliteit, de veiligheid en de werkzaamheid van geneesmiddelen die door het CVMP zijn goedgekeurd en door het Europees Bureau zijn gepubliceerd en met de overige richtsnoeren bekendgemaakt in de NTA. Alle informatie die van belang is voor de beoordeling van het desbetreffende geneesmiddel, ongeacht of zij voor het product gunstig dan wel ongunstig is, moet bij de aanvraag worden gevoegd. Met name moeten alle ter zake dienstige gegevens worden verstrekt over alle onvoltooide of gestaakte proeven of onderzoeken met betrekking tot het geneesmiddel. Voorts moet ook wanneer de VHB is verleend, alle informatie die niet bij de oorspronkelijke aanvraag was gevoegd en die van belang is voor voordelen/risicobeoordeling, onverwijld aan de Minister of zijn afgevaardigde worden meegedeeld.

Alle dierproeven dienen te worden uitgevoerd overeenkomstig het koninklijk besluit van 14 november 1993 betreffende de bescherming van proefdieren/richtlijn 86/609/EEG van de Raad van 24 november 1986 inzake de onderlinge aanpassing van de wettelijke en bestuursrechterlijke bepalingen van de Lidstaten betreffende de bescherming van dieren die voor experimentele en andere wetenschappelijke doeleinden worden gebruikt.

De bepalingen van titel I van deze bijlage zijn van toepassing op geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik met uitzondering van immunologische geneesmiddelen welke bestemd zijn voor toediening aan dieren met het oog op de totstandbrenging van actieve of passieve immuniteit of de diagnose van de staat van immuniteit.

De bepalingen van titel II van deze bijlage zijn van toepassing op geneesmiddelen die bestemd zijn voor toediening aan dieren met het oog op de totstandbrenging van actieve of passieve immuniteit of de diagnose van de staat van immuniteit, hierna « immunologische geneesmiddelen » genoemd.

TITEL I VOORSCHRIFTEN VOOR GENEESMIDDELEN MET UITZONDERING VAN IMMUNOLOGISCHE GENEESMIDDELEN DEEL 1 SAMENVATTING VAN HET DOSSIER A. ADMINISTRATIEVE GEGEVENS Van het geneesmiddel waarvoor de aanvraag wordt ingediend, dienen de naam en de naam van de actieve substantie(s) te worden vermeld, alsmede de sterkte en de farmaceutische vorm ervan, de wijze en vorm van toediening en een beschrijving van de uiteindelijke vorm voor aanbieding voor de verkoop.

Verder dienen naam en adres van de aanvrager te worden vermeld, alsmede naam en adres van de fabrikanten en de locaties die betrokken zijn bij de verschillende fasen van de vervaardiging (met inbegrip van de fabrikant van het eindproduct en de fabrikant(en) van de actieve substantie(s) alsmede, indien van toepassing, naam en adres van de invoerder.

De aanvrager dient het aantal en de titels van de delen van de documentatie te vermelden die ter ondersteuning van de aanvraag worden ingediend en aan te geven welke monsters eventueel tevens worden verstrekt.

Bij de administratieve gegevens dient een document te worden gevoegd, waaruit blijkt dat de fabrikant vergunning is verleend voor het vervaardigen van geneesmiddelen, zoals gedefinieerd in artikel 12bis, § 1, van de wet op de geneesmiddelen en zoals voorzien in dit besluit, alsmede een lijst van landen waar een VHB is verleend, kopieën van alle SKP's overeenkomstig artikel 14 van bovenvermelde richtlijn 2001/82/EG, zoals goedgekeurd door de Lidstaten, alsmede een lijst van landen waar een aanvraag is ingediend.

B. SKP De aanvrager dient in overeenstemming met artikel 147 van dit besluit een SKP over te leggen.

Daarnaast verstrekt de aanvrager één of meer monsters of modellen van de verpakking waarin het geneesmiddel voor verkoop wordt aangeboden, alsmede de eventueel vereiste bijsluiter voor het publiek.

C. RAPPORTEN VAN DESKUNDIGEN Overeenkomstig artikel 146 van dit besluit moeten rapporten van deskundigen worden verstrekt over de analytische documentatie, de farmacologisch-toxicologische documentatie, documentatie betreffende residuen en de klinische documentatie.

Elk rapport dient te bestaan uit een kritische beoordeling van de verschillende proeven en/of onderzoeken die overeenkomstig dit besluit zijn uitgevoerd, waarbij alle voor beoordeling relevante gegevens moeten worden vermeld. De deskundige dient mede te delen of er naar zijn mening voldoende garantie bestaat met betrekking tot de kwaliteit, de veiligheid en werkzaamheid van het desbetreffende product. Een samenvatting van de feiten wordt niet voldoende geacht.

Alle belangrijke gegevens dienen in een bijlage van het rapport kort, indien mogelijk in tabellen of grafieken, te worden samengevat. Het deskundigenrapport en de samenvattingen dienen exacte verwijzingen naar de informatie in de hoofddocumentatie te bevatten.

Elk rapport dient te worden opgesteld door een persoon met voldoende kwalificaties en ervaring. Het rapport dat door de deskundige wordt gedateerd en ondertekend, dient vergezeld te gaan van beknopte informatie omtrent de scholing, de opleiding en de beroepservaring van de deskundige. Tevens dient te worden aangegeven welke relatie er beroepshalve bestaat tussen de deskundige en de aanvrager.

DEEL 2 ANALYTISCH (FYSISCH-CHEMISCH, BIOLOGISCH OF MICROBIOLOGISCH) ONDERZOEK VAN GENEESMIDDELEN MET UITZONDERING VAN IMMUNOLOGISCHE GENEESMIDDELEN Alle onderzoekprocedures dienen in overeenstemming te zijn met de stand van de wetenschap op dat tijdstip en dienen te zijn gevalideerd; er moeten resultaten van het validatieonderzoek worden verstrekt.

Alle onderzoekprocedures moeten voldoende uitvoerig worden beschreven zodat zij bij op verzoek van het DGG verrichte controles reproduceerbaar zijn; bijzondere apparatuur die daarbij mogelijkerwijs wordt gebruikt, dient voldoende nauwkeurig te worden beschreven, eventueel met toevoeging van een schema; de formules van de in het laboratorium gebruikte reagentia dienen zo nodig te worden aangevuld met een beschrijving van de fabricagewijze. Voor onderzoekprocedures die zijn opgenomen in de Europese farmacopee of in een andere goedgekeurde farmacopee, kan deze beschrijving worden vervangen door een gedetailleerde verwijzing naar de desbetreffende farmacopee.

A. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING VAN DE BESTANDDELEN De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel 146 van dit besluit bij de aanvraag voor een VHB moeten worden gevoegd, dienen overeenkomstig de volgende voorschriften te worden overgelegd. 1. Kwalitatieve samenstelling Onder « kwalitatieve samenstelling » van alle bestanddelen van het geneesmiddel moet worden verstaan de benaming of de beschrijving van : - de actieve substantie(s); - het bestanddeel of de bestanddelen van de excipiënten, ongeacht de aard ervan en de gebruikte hoeveelheid, met inbegrip van kleurstoffen, conserveermiddelen, hulpstoffen, stabilisatoren, verdikkingsmiddelen, emulgatoren, smaakverbeterende stoffen, aromatische stoffen, enz.; - de bestanddelen die aan het middel zijn farmaceutische vorm geven en die met het middel worden ingenomen of anderszins aan dieren worden toegediend, zoals capsules, gelatinecapsules, enz.

Deze gegevens worden aangevuld met alle dienstige informatie over de recipiënt en eventueel over de wijze van sluiting, alsmede bijzonderheden omtrent instrumenten waarmee het geneesmiddel zal worden gebruikt of toegediend en die met het product zullen worden verstrekt. 2. Onder « algemeen gebruikelijke termen » ter aanduiding van de bestanddelen van geneesmiddelen worden, onverminderd de overige bepalingen in artikel 146 van dit besluit, verstaan : - voor producten welke voorkomen in de Europese farmacopee of, indien zulks niet het geval is, in een andere goedgekeurde farmacopee : de hoofdbenaming in de titel van de desbetreffende monografie, waarbij wordt verwezen naar de betrokken farmacopee; - voor andere producten : de door de Wereldgezondheidsorganisatie aanbevolen algemene internationale benaming, die gecombineerd kan worden met een andere algemene benaming of, indien deze ontbreekt, de exacte wetenschappelijke benaming; producten zonder algemene internationale of exacte wetenschappelijke benaming dienen te worden aangeduid met een verwijzing naar de herkomst en de wijze van verkrijging, zo nodig aangevuld met alle andere dienstige vermeldingen; - voor kleurstoffen : het « E-nummer », zoals dat aan deze stoffen is toegekend in het koninklijk besluit van 9 oktober 1996 betreffende de kleurstoffen die in voedingsmiddelen mogen worden gebruikt. 3. Kwantitatieve samenstelling 3.1.Ter aanduiding van de « kwantitatieve samenstelling » van de actieve substanties van geneesmiddelen dient, al naar gelang van de farmaceutische vorm, voor elke actieve substantie het gewicht of het aantal eenheden van biologische activiteit te worden aangegeven, hetzij per in te nemen eenheid hetzij per gewichts- of volume-eenheid.

Eenheden van biologische activiteit dienen te worden gebruikt voor substanties die niet chemisch kunnen worden gedefinieerd. Wanneer door de Wereldgezondheidsorganisatie een internationale eenheid van biologische activiteit is gedefinieerd, dient deze te worden gebruikt.

Indien geen internationale eenheid is gedefinieerd, dienen de eenheden van biologische activiteit zodanig te worden uitgedrukt, dat ondubbelzinnig informatie wordt verstrekt over de activiteit van de substanties.

Zoveel mogelijk dient de biologische activiteit per massa- of volume-eenheid te worden vermeld.

Deze gegevens dienen te worden aangevuld : - bij injecteerbare preparaten : met de massa of de eenheden van biologische activiteit van elke actieve substantie per recipiënt, rekening houdend met het volume dat, eventueel na oplossen e.d., kan worden gebruikt; - bij geneesmiddelen die in druppelvorm worden toegediend : met de massa of de eenheden van biologische activiteit van elke actieve substantie corresponderend met het aantal druppels per milliliter of per gram van de bereiding; - bij siropen, emulsies, granula en andere farmaceutische vormen van geneesmiddelen die volgens een bepaalde maat moeten worden toegediend : met de massa of de eenheden van biologische activiteit van elke actieve substantie per maateenheid. 3.2. Actieve substanties in de vorm van verbindingen of van derivaten dienen kwantitatief te worden aangegeven met hun totale massa en, indien zulks noodzakelijk of belangrijk is, met de massa van het werkzame molecuul gedeelte of van de werkzame molecuul gedeelten. 3.3. Voor geneesmiddelen die een actieve substantie bevatten, waarvoor voor het eerst in een Lidstaat een aanvraag voor een VHB wordt ingediend, dient de kwantitatieve samenstelling voor een actieve substantie die een zout of een hydraat is, systematisch te worden uitgedrukt in de massa van de actieve substantie die een zout of een hydraat is, systematisch te worden uitgedrukt in de massa van het werkzame deel of de werkzame delen van het molecuul. Voor alle later in de Lidstaten vergunde geneesmiddelen moet de kwantitatieve samenstelling voor dezelfde actieve substantie op dezelfde wijze worden vermeld. 4. Farmaceutisch onderzoek Op de keuze van samenstelling, bestanddelen en verpakking en de gewenste functie van de excipiënten van het eindproduct dient een toelichting te worden verstrekt.Deze toelichting moet zijn gebaseerd op wetenschappelijke gegevens uit farmaceutisch onderzoek. Een overdosis moet worden vermeld en gemotiveerd.

B. BESCHRIJVING VAN DE FABRICAGEWIJZE In de krachtens artikel 146 van dit besluit bij de aanvraag om een VHB gevoegde beschrijving van de fabricagewijze moet een bevredigend inzicht worden gegeven in de aard van de verrichte handelingen.

Hiertoe moet de beschrijving ten minste bevatten : - de verschillende fabricagefasen, zodat men kan nagaan of de voor de farmaceutische vorm gebruikte methoden niet kunnen leiden tot verandering van de bestanddelen, - in geval van continu productie, alle inlichtingen over de waarborgen betreffende de homogeniteit van het eindproduct, - het daadwerkelijk gebruikte fabricagevoorschrift, met kwantitatieve opgaven van alle gebruikte substanties, waarbij de hoeveelheden excipiënten evenwel bij benadering kunnen worden opgegeven, voor zover de farmaceutische vorm dit nodig maakt; producten die gedurende de fabricage verdwijnen, moeten worden vermeld; een overdosering moet worden vermeld en gemotiveerd, - de opgave van de fabricagestadia waarin monsternemingen plaatsvinden met het oog op procesbewaking, wanneer dit blijkens andere gegevens uit het dossier noodzakelijk is voor de kwaliteitscontrole van het eindproduct, - experimentele studies die, indien een niet-standaard fabricagemethode is toegepast of indien dit essentieel is voor het product, de juistheid van het fabricageproces aantonen, - voor steriele producten moeten details worden opgenomen ten aanzien van de gebruikte sterilisatieprocédés en/of aseptische procedures.

C. CONTROLE VAN DE GRONDSTOFFEN 1.In de zin van dit hoofdstuk wordt onder « grondstoffen » verstaan : alle bestanddelen van het geneesmiddel en, indien nodig, van de recipiënt, zoals genoemd in rubriek A, punt 1.

Wanneer een : - Actieve substantie die niet wordt beschreven in de Europese farmacopee of in een andere goedgekeurde farmacopee, of een - Actieve substantie die wordt beschreven in de Europese farmacopee of in een andere goedgekeurde farmacopee, maar die wordt bereid volgens een methode die ertoe kan leiden dat er niet in de monografie van de desbetreffende farmacopee vermelde verontreinigingen achterblijven, en waarvoor de kwaliteitscontrole niet afdoende aan de hand van de monografie kan worden uitgevoerd, wordt vervaardigd door een andere persoon dan de aanvrager, kan laatstgenoemde ervoor zorgen dat de gedetailleerde beschrijving van de fabricagemethode, de kwaliteitscontrole tijdens de fabricage en de proces-validatie rechtstreeks door de fabrikant van de actieve substantie aan de Minister of zijn afgevaardigde wordt verstrekt. In dit geval dient de fabrikant de aanvrager echter alle gegevens te verstrekken die voor laatstgenoemde nodig kunnen zijn om de verantwoordelijkheid voor het geneesmiddel op zich te nemen. De fabrikant dient de aanvrager schriftelijk te bevestigen dat hij ervoor zal zorgen dat de verschillende charges een constante samenstelling hebben en dat hij het fabricageprocédé of de specificaties niet zal wijzigen zonder de aanvrager hiervan op de hoogte te stellen.

Documenten en bijzonderheden ter ondersteuning van de aanvraag voor een dergelijke verandering dienen aan de Minister of zijn afgevaardigde te worden verstrekt.

De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel 146 van dit besluit bij de aanvraag om een VHB moeten worden gevoegd, omvatten met name de resultaten van het onderzoek, voor actieve substanties met inbegrip van chargeanalyses, die betrekking hebben op de kwaliteitscontrole van alle bestanddelen die zijn gebruikt. Zij worden overeenkomstig de volgende voorschriften overgelegd. 1.1. In farmacopees opgenomen grondstoffen De monografieën van de Europese farmacopee en bij gebreke, deze van een andere goedgekeurde farmacopee zijn bindend voor alle daarin voorkomende producten.

In dit geval kan de beschrijving van de analysemethoden worden vervangen door een gedetailleerde verwijzing naar de desbetreffende farmacopee.

Wanneer evenwel een in de Europese farmacopee of in een andere goedgekeurde farmacopee opgenomen grondstof bereid is volgens een methode waarbij niet in de monografie van deze farmacopee geverifieerde verontreinigingen in de grondstof kunnen achterblijven, moet van deze verontreinigingen alsmede van het maximaal toelaatbare gehalte melding worden gemaakt en moet een passende onderzoekmethode worden beschreven.

Kleurstoffen dienen in alle geval te voldoen aan de eisen van bovenvermeld koninklijk besluit van 9 oktober 1996.

De op elke partij grondstoffen uit te voeren routineonderzoeken moeten worden vermeld in de aanvraag voor een VHB. Als van andere onderzoeken dan de in de farmacopee vermelde gebruik wordt gemaakt, moet worden aangetoond dat de grondstoffen voldoen aan de kwaliteitseisen van die farmacopee.

Wanneer de specificatie in een monografie van de Europese farmacopee of in een andere goedgekeurde farmacopee onvoldoende mocht zijn om de kwaliteit van het product te waarborgen, kan de Minister of zijn afgevaardigde van de voor het in de handel brengen van het product verantwoordelijke persoon een meer passende specificatie eisen.

Hij stelt de voor de betrokken farmacopee verantwoordelijke instanties hiervan op de hoogte. De voor het in de handel brengen van het product verantwoordelijke persoon verschaft de voor deze farmacopee verantwoordelijke instanties de bijzonderheden omtrent de opgegeven ontoereikendheid en de gebruikte aanvullende specificaties.

Wanneer een grondstof noch in de Europese farmacopee noch in een andere goedgekeurde farmacopee wordt beschreven, kan het aanvaardbaar zijn dat de monografie van een farmacopee van een derde land wordt gevolgd; in dit geval legt de aanvrager een exemplaar van de monografie over, indien nodig vergezeld van de validatie van de onderzoekprocedures in de monografie en, indien van toepassing een vertaling. 1.2. Niet in een farmacopee opgenomen grondstoffen Bestanddelen die in geen enkele farmacopee voorkomen, dienen te worden beschreven in een monografie die gegevens bevat over ieder der hieronder vermelde rubrieken : a) de benaming van de stof, overeenkomstig rubriek A, punt 2, dient te worden aangevuld met de handelsnaam of de wetenschappelijke synoniemen;b) de definitie van de stof, op dezelfde wijze opgesteld als in de Europese farmacopee, dient te zijn vergezeld van alle nodige bewijsstukken, met name, indien nodig, betreffende de moleculaire structuur;deze bewijsstukken dienen een passende beschrijving van de syntheseweg te bevatten. Bij producten die slechts voor hun fabricagewijze kunnen worden gedefinieerd, moet deze voldoende nauwkeurig worden beschreven om een in samenstelling en werking constant product te kunnen karakteriseren; c) de identificatieproeven kunnen worden beschreven als volledige technieken, zoals deze werden gebezigd voor de vervaardiging van het product, en als proeven die bij wijze van routine dienen te worden verricht;d) de zuiverheidsproeven dienen te worden beschreven in afhankelijkheid van alle te verwachten verontreinigingen, met name van die welke een schadelijke werking kunnen hebben, en, zo nodig, van die welke, gezien de samenstelling van het geneesmiddel waarop de aanvraag betrekking heeft, de stabiliteit van het geneesmiddel of de resultaten van het analystisch onderzoek ongunstig kunnen beïnvloeden;e) bij samengestelde producten van plantaardige of dierlijke oorsprong moet onderscheid worden gemaakt tussen het geval waarin een meervoudige farmacologische werking een chemische, fysische of biologische controle van de voornaamste samenstellende stoffen nodig maakt, en het geval van producten die één of meer groepen van bestanddelen met soortgelijke werking bevatten die als één geheel mogen worden bepaald;f) wanneer materiaal van dierlijke oorsprong wordt gebruikt, moeten maatregelen worden beschreven om de afwezigheid van mogelijk pathogeen materiaal te garanderen;g) eventueel bijzondere voorzorgen die tijdens de opslag van de grondstoffen nodig kunnen zijn en, indien nodig, de maximale bewaartijd voordat de grondstof opnieuw moet worden onderzocht, dienen te worden vermeld. 1.3. Fysisch-chemische eigenschappen die de biologische beschikbaarheid kunnen beïnvloeden Onderstaande gegevens met betrekking tot al dan niet in de farmacopee opgenomen actieve substanties, moeten als onderdeel van de algemene beschrijving van de actieve substanties worden vermeld, indien deze de biologische beschikbaarheid van het geneesmiddel beïnvloeden : - kristalvormen en oplosbaarheidscoëfficiënten, - afmeting van de deeltjes, eventueel na verpulvering, - hydratatietoestand, - verdelingscoëfficiënt voor olie/water en, indien nodig, de pK - en pH-waarden.

De eerste drie streepjes zijn niet van toepassing op stoffen die uitsluitend in opgeloste vorm worden gebruikt. 2. In gevallen waar uitgangsstoffen zoals micro-organismen, weefsels van plantaardige of dierlijke oorsprong, cellen of vloeistoffen (met inbegrip van bloed) van menselijke of dierlijke oorsprong of biotechnologische celpreparaten bij de fabricage van geneesmiddelen worden gebruikt, dienen de herkomst en bewerking van de grondstoffen te worden beschreven en gedocumenteerd. Bij de beschrijving van de grondstoffen dient het fabricageprocédé te worden vermeld, alsmede procedures voor zuivering/inactivering met validatie daarvan en alle procedures voor procesbewaking die zijn bedoeld om de kwaliteit, de veiligheid en de constante samenstelling van de verschillende charges van het eindproduct te garanderen. 2.1. Wanneer celbanken zijn gebruikt, moet worden aangetoond dat de celkarakteristieken van de bij de productie en ook daarna gebruikte celpassage onveranderd zijn gebleven 2.2. Zaaimaterialen, celbanken, serumpools en andere materialen van biologische oorsprong en, indien mogelijk, de uitgangsstoffen waaruit deze zijn verkregen, dienen te worden onderzocht op vreemd materiaal.

Indien de aanwezigheid van mogelijk pathogeen vreemd materiaal onvermijdelijk is, mag het materiaal alleen worden gebruikt wanneer verwijdering en/of inactivering van dit materiaal bij de verdere bewerking van het product gewaarborgd is en moet dit worden aangetoond.

D. CONTROLES OP DE TUSSENPRODUKTEN TIJDENS DE VERVAARDIGING De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel 146 van dit besluit bij de aanvraag om een VHB moeten worden gevoegd, betreffen met name de controles die men op de tussenproducten tijdens de vervaardiging kan verrichten ten einde zich van de bestendigheid van de technologische eigenschappen en het regelmatige verloop van de vervaardiging te vergewissen.

Deze proeven zijn noodzakelijk om de controle op de overeenkomst van het geneesmiddel met de formule mogelijk te maken, wanneer de aanvrager, bij wijze van uitzondering, voor het eindproduct een analysemethode indient welke niet de kwantitatieve analyse van alle actieve substanties (of van alle bestanddelen van het excipiënt waarvoor dezelfde eisen gelden als voor de actieve substanties) omvat.

Hetzelfde geldt wanneer procesbewaking bepalend is voor de kwaliteitscontrole van het eindproduct, met name wanneer het product in belangrijke mate wordt bepaald door de wijze van vervaardiging.

E. CONTROLE OP HET EINDPRODUCT 1. Voor de controle van het eindproduct omvat een batch van een eindproduct alle eenheden in een bepaalde farmaceutische vorm, die zijn vervaardigd van dezelfde oorspronkelijke hoeveelheid materiaal en zijn onderworpen aan dezelfde reeks fabricage en/of sterilisatiebewerkingen, of, in het geval van een continu productieproces, alle eenheden die in een bepaalde tijdspanne zijn vervaardigd. In de aanvraag voor de VHB dient te worden vermeld welke onderzoeken bij elke batch van het eindproduct worden uitgevoerd. Voor onderzoeken die niet bij elke charge worden uitgevoerd, dient de frequentie te worden aangegeven. Ook tijdslimieten voor vrijgave dienen te worden vermeld.

De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel 146 van dit besluit bij de aanvraag om een VHB moeten worden gevoegd, betreffen met name de controles op het eindproduct bij vrijgave. Zij worden overeenkomstig de volgende voorschriften overgelegd.

De bepalingen van de algemene monografieën van de Europese farmacopee of, in andere gevallen, van een andere goedgekeurde farmacopee zijn van toepassing op alle daarin gedefinieerde producten.

Indien andere onderzoekprocedures en grenswaarden worden gebruikt dan zijn vermeld in de algemene monografieën van de Europese farmacopee of, in andere gevallen, in een andere goedgekeurde farmacopee, dient te worden aangetoond dat het eindproduct, als het volgens deze monografieën zou worden onderzocht, zou voldoen aan de kwaliteitseisen van de farmacopee voor de betrokken farmaceutische vorm. 1.1. Algemene eigenschappen van het eindproduct Bepaalde controles van algemene eigenschappen moeten verplicht voorkomen onder de proeven op het eindproduct. Deze controles hebben, telkens wanneer zulks nodig is, betrekking op de bepaling van het gemiddelde gewicht en de toegelaten spreiding, op mechanische, fysische of microbiologische proeven, op organoleptische eigenschappen, op fysische eigenschappen zoals dichtheid, pH, brekingsindex, enz. Voor elk van deze eigenschappen moeten door de aanvrager in elk afzonderlijk geval normen en aanvaardbaarheidsgrenzen worden omschreven.

De testomstandigheden, de gebruikte apparatuur en de normen worden nauwkeurig beschreven wanneer zij niet voorkomen in de Europese farmacopee of in een andere goedgekeurde farmacopee; dit geldt ook voor de gevallen waarin de in de voorgeschreven farmacopees bedoelde methoden niet van toepassing zijn.

Bovendien worden de langs orale weg toe te dienen farmaceutische bereidingen in vaste vorm onderworpen aan onderzoek in vitro naar het vrijkomen en de oplossnelheid van de actieve substantie(s); dit onderzoek wordt ook uitgevoerd in geval van toediening langs een andere weg, indien de Minister of zijn afgevaardigde dit nodig acht. 1.2.Kwalitatieve en kwantitatieve analyse van de actieve substantie(s) De kwalitatieve en kwantitatieve analysen van de actieve substantie(s) dienen te worden uitgevoerd bij een voor de charge representatief monster of bij een aantal afzonderlijk geanalyseerde gebruikseenheden.

De maximaal toelaatbare afwijkingen van het gehalte der actieve substanties in het eindproduct mogen, tenzij hiervoor gegronde redenen aanwezig zijn, op het moment van de fabricage niet groter zijn dan +/- 5%.

Op basis van de stabiliteitsproeven moet de fabrikant de maximaal toelaatbare tolerantiegrenzen van het gehalte aan actieve substanties in het eindproduct, die van kracht zijn tot aan het einde van de voorgestelde houdbaarheidsperiode, voorstellen en rechtvaardigen.

In bepaalde uitzonderlijke gevallen van ingewikkelde mengsels, waarbij de gehaltebepaling van de actieve substanties, doordat er veel zijn of hun gehalte gering is, een gecompliceerd onderzoek vereist, dat bezwaarlijk voor elke productiebatch (partij) uitvoerbaar is, wordt toegestaan dat één of meer actieve substanties niet in het eindproduct worden bepaald, onder de uitdrukkelijke voorwaarde evenwel dat deze gehaltebepalingen plaatsvinden in tussenproducten tijdens de vervaardiging. Deze uitzondering mag niet worden uitgebreid tot de kwalitatieve analyse van genoemde stoffen. Deze vereenvoudigde methode dient in dat geval te worden aangevuld met een methode voor kwantitatieve beoordeling, die in staat stelt na te gaan of het in de handel gebrachte geneesmiddel overeenstemt met de formule.

Een in vivo of in vitro biologische bepaling is verplicht, wanneer met fysisch-chemische methoden geen afdoende informatie over de kwaliteit van het product kan worden verkregen. Bij een dergelijke bepaling moeten zo mogelijk referentiematerialen worden gebruikt en statistische analyses worden uitgevoerd, zodat berekening van de betrouwbaarheidsgrenzen mogelijk is. Indien deze bepalingen niet bij het eindproduct kunnen worden gedaan, kunnen zij bij een tussenstap, zo laat mogelijk in het fabricageproces, worden uitgevoerd.

Wanneer uit de in rubriek B vermelde gegevens blijkt dat bij de vervaardiging van het geneesmiddel een aanzienlijke overmaat van een actieve substantie wordt gebruikt, moet in de beschrijving van de methoden voor de controle op het eindproduct eventueel een chemisch onderzoek of zelfs een toxicologisch-farmacologisch onderzoek zijn opgenomen naar de verandering die dit bestanddeel heeft ondergaan, eventueel vergezeld van een kwalitatieve en/of kwantitatieve analyse van de afbraakproducten. 1.3.Kwalitatieve en kwantitatieve analyse van de bestanddelen van de excipiënt Voor zover zulks noodzakelijk is, dienen de bestanddelen van de excipiënt ten minste kwalitatief te worden bepaald.

Met de voor de kwalitatieve analyse van kleurstoffen voorgestelde onderzoekprocedure moet kunnen worden nagegaan of zij voorkomen in de lijst die is opgenomen in de bijlage van bovenvermeld koninklijk besluit van 9 oktober 1996.

Een bepalingsmethode van de bovenste en de onderste grenswaarden is verplicht voor conserveermiddelen en van de bovenste grenswaarde voor alle andere bestanddelen van de excipiënt die fysiologische functies ongunstig kunnen beïnvloeden; de bepaling van de bovenste en onderste grenswaarden voor de excipiënt is verplicht als het de biologische beschikbaardheid van een actieve substantie kan beïnvloeden, tenzij de biologische beschikbaarheid door andere passende proeven wordt gewaarborgd. 1.4. Proeven betreffende de veiligheid Los van de toxicologisch-farmacologische proeven die met de aanvraag voor een VHB worden overgelegd, dienen in het analytisch gedeelte van het dossier de controles voor te komen die zijn verricht inzake veiligheid, zoals steriliteit, bacteriële endotoxinen, pyrogene werking en lokale tolerantie bij proefdieren, zulks telkens wanneer deze proeven als routineproeven nodig zijn ter controle van de kwaliteit van het product.

F. HOUDBAARHEIDSPROEVEN De gegevens en bescheiden die krachtens artikel 146 van dit besluit bij de aanvraag om een VHB moeten worden gevoegd, worden overeenkomstig de volgende voorschriften verstrekt.

Er dient een beschrijving te worden gegeven van het onderzoek dat is uitgevoerd om de houdbaarheidstermijn, de aanbevolen opslagomstandigheden en de specificaties aan het eind van de door de aanvrager voorgestelde houdbaarheidstermijn te bepalen.

Voor voormengsels voor diervoeders met medicinale werking dient de noodzakelijke informatie te worden verstrekt betreffende de houdbaarheidstermijn voor deze diervoeders die overeenkomstig de aanbevolen gebruiksvoorschriften uit deze voormengsels worden bereid.

Wanneer een eindproduct moet worden gereconstitueerd alvorens te worden toegediend, dienen bijzonderheden over de voorgestelde houdbaarheidstermijn, alsmede relevante gegevens betreffende de stabiliteit van het gereconstitueerde product te worden verstrekt.

Voor recipiënten met meer dan een dosis moeten gegevens worden overgelegd betreffende de houdbaarheidstermijn van de inhoud nadat de recipiënt voor de eerste maal is doorboord.

Wanneer een eindproduct afbraakproducten kan opleveren, dient de aanvrager daarvan opgave te doen en analysemethoden en onderzoekprocedures te vermelden. In de conclusie dienen de resultaten te worden opgenomen van analyses op grond waarvan de voorgestelde houdbaarheidstermijn onder de aanbevolen opslagomstandigheden en de specificaties van het eindproduct aan het eind van de houdbaarheidstermijn onder deze aanbevolen opslagomstandigheden zijn bepaald.

Het maximaal aanvaardbare gehalte aan het eind van de houdbaarheidstermijn dient te worden vermeld.

Een beschrijving van de interactie tussen het product en de recipiënt moet worden overgelegd in alle gevallen waarin het mogelijk wordt geacht dat het risico van een dergelijke interactie bestaat, vooral wanneer het gaat om injecteerbare preparaten of om aërosols voor inwendig gebruik.

DEEL 3 CONTROLE OP DE VEILIGHEID EN RESIDUEN De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel 146 van dit besluit bij de aanvraag om een VHB moet worden gevoegd, worden overgelegd overeenkomstig de hieronder opgenomen voorschriften.

Het onderzoek wordt uitgevoerd in overeenstemming met de bepalingen ten aanzien van goede laboratoriumpraktijken die zijn samengesteld in het koninklijk besluit van 6 maart 2002 tot vaststelling van de beginselen van goede laboratoriumpraktijken en het toezicht op de uitvoering ervan bij proeven op scheikundige stoffen.

A. Veiligheidsonderzoek HOOFDSTUK 1 UITVOERING VAN HET ONDERZOEK 1. Inleiding Uit de veiligheidsdocumentatie moet(en) blijken : 1.de mogelijke toxiciteit van het geneesmiddel en de eventuele gevaarlijke of ongewenste bijwerking ervan in de voor dierlijk gebruik aangegeven omstandigheden; bij de beoordeling van deze bijwerkingen wordt rekening gehouden met de ernst van de ziektetoestand; 2. de mogelijke schadelijke uitwerking op de mens van residuen van het geneesmiddel of stoffen in voedingsmiddelen die zijn verkregen uit behandelde dieren, en de problemen die deze residuen bij de industriële verwerking van levensmiddelen kunnen veroorzaken;3. de mogelijke risico's van blootstelling van de mens aan het geneesmiddel, bij voorbeeld bij toediening aan het dier;4. de mogelijke risico's voor het milieu als gevolg van het gebruik van het geneesmiddel. Alle resultaten moeten betrouwbaar zijn en algemene geldigheid bezitten. Voor zover zulks zinvol is, moet bij het uitwerken van de methoden van onderzoek en bij de evaluatie van de resultaten gebruik worden gemaakt van wiskundig statistische methoden. Bovendien is het noodzakelijk de clinici voor te lichten omtrent de mogelijke bruikbaarheid van het product in de therapie en omtrent de risico's die aan het gebruik ervan zijn verbonden.

In sommige gevallen kan het noodzakelijk zijn de metabolieten van de oorspronkelijke stof te onderzoeken, indien dit residuen zijn die problemen opleveren.

Een excipiënt dat voor de eerste keer voor farmaceutische doeleinden wordt gebruikt, dient als een actieve substantie te worden behandeld. 2. Farmacologie Farmacologisch onderzoek is van fundamenteel belang voor het verkrijgen van inzicht in de mechanismen via welke geneesmiddelen hun therapeutische werking uitoefenen;derhalve is het op proefdieren en de soort dieren waarvoor het bestemd is gerichte onderzoek in deel 4 opgenomen.

Farmacologisch onderzoek kan echter tevens bijdragen tot het verkrijgen van een beter inzicht in toxicologische verschijnselen.

Wanneer bovendien een geneesmiddel een farmacologische werking heeft zonder toxiciteitsverschijnselen, of bij toepassing van doses die kleiner zijn dan die waarbij toxische verschijnselen ontstaan, dient met deze farmacologische werking bij de beoordeling van de veiligheid van het product rekening te worden gehouden.

Derhalve moet documentatie over de veiligheid steeds worden voorafgegaan door gedetailleerde gegevens over op laboratoriumdieren verricht onderzoek en voorts door alle relevante gegevens omtrent klinisch onderzoek van het dier waarvoor het geneesmiddel bestemd is. 3. Toxicologie 3.1. Toxiciteit bij eenmalige toediening Het onderzoek naar toxiciteit bij eenmalige toediening kan worden toegepast voor het doen van voorspellingen met betrekking tot : - de mogelijke uitwerking van acute overdosering bij de soort waarvoor het geneesmiddel bestemd is; - de mogelijke uitwerking van ongewilde toediening aan de mens; - de doses die bruikbaar kunnen zijn voor het onderzoek bij herhaalde toediening.

Het onderzoek naar toxiciteit bij eenmalige toediening dient om de acute toxische werking van de stof alsmede het tijdsverloop voor het begin en de afzwakking ervan aan te tonen.

Dit onderzoek moet normaliter worden uitgevoerd op ten minste twee soorten zoogdieren, waarbij desgewenst één soort zoogdier kan worden vervangen door een diersoort waarvoor het geneesmiddel bestemd is. Er dienen normaliter ten minste twee toedieningswegen te worden bestudeerd, waarvan er één dezelfde - of hiermee vergelijkbaar - kan zijn als die welke voor de soort waarvoor het geneesmiddel bestemd is, is voorgesteld. Wanneer verwacht wordt dat degene die het geneesmiddel toedient hieraan in sterke mate wordt blootgesteld, bij voorbeeld door inhalering of huidcontact, dienen deze wegen te worden onderzocht.

Ten einde het aantal en het lijden van de betrokken dieren te verminderen worden er voortdurend nieuwe voorschriften voor het onderzoek naar de toxiciteit bij eenmalige toediening ontwikkeld.

Onderzoek dat wordt verricht overeenkomstig deze nieuwe procedures, evenals het overeenkomstig de bestaande internationaal erkende richtlijnen verrichte onderzoek, zal na afdoende validatie worden aanvaard. 3.2.Toxiciteit bij herhaalde toediening Het onderzoek inzake toxiciteit bij herhaalde toediening heeft ten doel mogelijke fysiologische en/of pathologische veranderingen bij herhaalde toediening van de onderzochte combinatie van actieve substanties vast te stellen en de relatie tussen de veranderingen en de dosering vast te stellen.

Voor stoffen of geneesmiddelen die uitsluitend bedoeld zijn voor dieren die geen voor consumptie door de mens bestemde voedingsmiddelen produceren, zal het onderzoek naar de toxiciteit bij herhaalde toediening bij één soort proefdieren normaliter voldoende zijn. Dit onderzoek kan worden vervangen door onderzoek bij een dier waarvoor het geneesmiddel bestemd is. De frequentie en toedieningsweg, alsmede de duur van het onderzoek, moeten zodanig worden gekozen dat zij overeenstemmen met het voorgestelde klinische gebruik. De onderzoeker dient de omvang en duur van de proeven en de gekozen doseringen te motiveren.

Wanneer het onderzoek stoffen of geneesmiddelen betreft voor dieren die voedingsmiddelen produceren, moet dit op ten minste twee soorten worden uitgevoerd, waarvan er één niet tot de orde der knaagdieren mag behoren. De onderzoeker dient zijn keuze van de soort te motiveren, daarbij rekening houdend met de beschikbare kennis van het metabolisme van het product in dier en mens. De stof moet oraal worden toegediend.

De duur van de test moet ten minste 90 dagen zijn. De onderzoeker dient de methode en frequentie van toediening, alsmede de lengte van de proeven duidelijk te motiveren.

De hoogste dosis moet zodanig worden gekozen dat zij schadelijke gevolgen aan het licht brengt. De laagste dosis mag geen aanwijzing voor toxiciteit geven.

De beoordeling van de toxische werking geschiedt op basis van het onderzoek van het gedrag, de groei, het bloedbeeld en de functieproeven, in het bijzonder die welke betrekking hebben op de excretieorganen, alsmede op basis van autopsieverslagen en de resultaten van het daarbij uitgevoerde histologische onderzoek. Bij de keuze van het type en de omvang van elke onderzoekscategorie dient rekening te worden gehouden met de gebruikte diersoort en met de stand van de wetenschappelijke kennis.

Bij nieuwe combinaties van reeds bekende en volgens de voorschriften van dit besluit bestudeerde stoffen kunnen de toxiciteitsproeven bij herhaalde toediening op gepaste en door de proefnemer verantwoorde wijze worden gewijzigd, behalve wanneer bij het onderzoek van de toxiciteit potentiëringsverschijnselen of nieuwe toxische effecten zijn opgetreden. 3.3. Tolerantie bij het dier waarvoor het geneesmiddel bestemd is.

Over elk teken van intolerantie tijdens het overeenkomstig de eisen van deel 4, hoofdstuk I, punt 2, uitgevoerde onderzoek op het dier waarvoor het geneesmiddel bestemd is, moeten bijzonderheden worden verstrekt. Het desbetreffende onderzoek, de doseringen waarbij de intolerantie zich voordeed en de soorten en rassen dienen te worden gespecificeerd. Bijzonderheden omtrent eventuele onverwachte fysiologische veranderingen moeten eveneens worden verstrekt. 3.4. Toxiciteit met betrekking tot de voortplanting, inclusief teratogene werking. 3.4.1.Onderzoek naar de uitwerking op de voortplanting.

Het doel van dit onderzoek is de mogelijke beschadiging van de mannelijke of vrouwelijke voortplantingsfunctie of schadelijke gevolgen voor de nakomelingen ten gevolge van de toediening van de onderzochte geneesmiddelen of stoffen te analyseren.

Wanneer het onderzoek stoffen of geneesmiddelen betreft voor dieren die voedingsmiddelen produceren, moet het onderzoek naar de gevolgen voor de voortplanting zich uitstrekken over twee generaties van ten minste één diersoort, gewoonlijk een knaagdier. De (het) onderzochte stof of product dient op een passende tijd vóór de paring aan het mannelijke en het vrouwelijke dier te worden toegediend. Het toedienen moet worden voortgezet tot het spenen van de F2-generatie. Er moeten ten minste drie doseringen worden toegepast. De hoogste dosering moet zodanig worden gekozen dat er schadelijke gevolgen aan het licht komen. De laagste dosering mag geen toxiciteit aantonen.

De beoordeling van de uitwerking op de voortplanting moet zijn gebaseerd op de vruchtbaarheid, dracht en moederlijk gedrag; het zogen en de groei en ontwikkeling van de F1-generatie vanaf de bevruchting tot de volgroeidheid; de ontwikkeling van de F2-generatie tot het spenen. 3.4.2.Onderzoek naar de effecten van embryonale en foetale toxiteit, inclusief teratogene werking.

Bij stoffen of geneesmiddelen die bedoeld zijn om voor levensmiddelen producerende dieren te worden gebruikt, moet onderzoek worden gedaan naar de effecten van embryonale en foetale toxiciteit, inclusief teratogene werking. Dit onderzoek dient bij ten minste twee zoogdiersoorten te worden uitgevoerd, meestal het konijn en een ander knaagdier. De gedetailleerde uitvoering van het onderzoek (aantal dieren, doses, tijdstip van toediening en criteria voor de beoordeling van de resultaten) is afhankelijk van de stand van de wetenschappelijke kennis op het moment waarop de aanvraag wordt ingediend, en de statistische significatie van de resultaten. Het knaagdieronderzoek kan worden gecombineerd met het onderzoek naar de effecten op de voortplanting.

Wanneer stoffen of geneesmiddelen niet bedoeld zijn om bij levensmiddelen producerende dieren te worden gebruikt, is een onderzoek naar de effecten van embryonale en foetale toxiciteit, inclusief teratogene werking, vereist bij ten minste één soort, eventueel de soort waarvoor de stof bestemd is, indien het product bedoeld is om te worden gebruikt bij dieren die voor fokdoeleinden zouden kunnen worden gebruikt. 3.5. Mutagene werking.

Mutageniteitsonderzoek heeft ten doel het vermogen van stoffen om overdraagbare veranderingen in het genetische materiaal van cellen tot stand te brengen, te beoordelen.

Van elke nieuwe stof die voor gebruik in geneesmiddelen is bestemd, moeten de mutagene eigenschappen worden beoordeeld.

Het aantal en de soorten proeven alsmede de criteria voor de beoordeling van de resultaten worden vastgesteld met inachtneming van de stand van de wetenschap op het tijdstip waarop het dossier wordt ingediend. 3.6. Carcinogene werking.

Gewoonlijk zal langdurig onderzoek naar carcinogene werking nodig zijn van die stoffen waaraan de mens wordt blootgesteld, en welke : - een nauwe chemische verwantschap hebben met bekende carcinogenen, - tijdens de mutageniteitsproeven resultaten hebben opgeleverd die op de mogelijkheid van een carcinogene werking wijzen, - hebben geresulteerd in verdachte aanwijzingen tijdens het toxiciteitsonderzoek.

Met de stand van de wetenschap op het tijdstip waarop het dossier wordt ingediend, dient bij de opzet van het carcinogeniteitsonderzoek en de beoordeling daarvan rekening te worden gehouden. 3.7. Uitzonderingen.

Wanneer een geneesmiddel voor lokale toepassing moet dienen, dient de systemische absorptie in het dier waarvoor het middel bestemd is, te worden onderzocht. Indien de systematische absorptie gering blijkt te zijn, kunnen de proeven inzake toxiciteit bij herhaalde toediening, toxiciteit bij voortplanting en de carcinogeniteitsproeven achterwege worden gelaten, tenzij : - ingevolge de voorgeschreven gebruiksvoorwaarden orale opname van het geneesmiddel door het dier zal geschieden, of - het geneesmiddel kan overgaan in een voedingsmiddel dat afkomstig is van het behandelde dier (intramammaire preparaten). 4. Overige voorschriften 4.1. Immunotoxiciteit Wanneer er buiten de waargenomen effecten tijdens het onderzoek met betrekking tot herhaalde toediening bij dieren tevens sprake is van specifieke veranderingen in het gewicht van lymfeorganen en/of histologie en veranderingen in de celeigenschappen van lymfeweefsels, beenmerg of perifere leukocyten, moet de onderzoeker bepalen of vervolgonderzoek naar de uitwerking van het product op het immuunsysteem noodzakelijk is.

Bij de opzet van dit onderzoek en de beoordeling van de resultaten ervan dient de stand van de wetenschap op het tijdstip waarop het dossier wordt ingediend in acht te worden genomen. 4.2. Microbiologische eigenschappen van residuen 4.2.1. Mogelijke uitwerking op de menselijke darmflora Het door residuen van antimicrobiële verbindingen voor de darmflora van de mens ontstane microbiologische risico dient te worden onderzocht met inachtneming van de stand van de wetenschap op het tijdstip waarop het dossier wordt ingediend. 4.2.2. Mogelijke uitwerking op bij de industriële verwerking van levensmiddelen gebruikte micro-organismen In bepaalde gevallen kunnen proeven noodzakelijk zijn om vast te stellen of residuen problemen kunnen veroorzaken die de technologische processen bij de industriële verwerking van levensmiddelen nadelig kunnen beïnvloeden. 4.3. Waarnemingen bij de mens Er dienen gegevens te worden verstrekt waaruit blijkt of er bestanddelen van het geneesmiddel worden toegepast in geneesmiddelen voor de mens; in het bevestigende geval moet een rapport worden opgemaakt over elk waargenomen effect (met inbegrip van neveneffecten) op de mens, alsmede over de oorzaak daarvan, voor zover dit van belang kan zijn voor de beoordeling van het geneesmiddel, waar nodig met behulp van testresultaten uit de literatuur; ingeval bestanddelen van het geneesmiddel niet of niet meer voor geneesmiddelen voor de mens worden toegepast, moeten de redenen hiervoor worden vermeld. 5. Ecotoxiciteit 5.1. Het doel van het onderzoek naar de ecotoxiciteit van geneesmiddelen is de eventuele schadelijke gevolgen te kunnen beoordelen die het gebruik van het product voor het milieu kan hebben, en eventueel noodzakelijke voorzorgsmaatregelen ter beperking van deze risico's te kunnen specificeren. 5.2. Beoordeling van de ecotoxiciteit is verplicht bij elke aanvraag voor het in de handel brengen van een geneesmiddel, met uitzondering van aanvragen die worden ingediend overeenkomstig artikel 6bis, § 8, van de wet op de geneesmiddelen. 5.3. De beoordeling omvat normaliter twee fasen. In de eerste fase beoordeelt de onderzoeker de mate van eventuele blootstelling van het milieu aan het product, de actieve substanties of relevante metabolieten, waarbij rekening wordt gehouden met : - de soort waarvoor het bestemd is en het voorgestelde gebruikspatroon (massale of individuele toediening); - de wijze van toediening, in het bijzonder de vermoedelijke omvang waarin het product rechtstreeks in het milieu terechtkomt; - de mogelijke uitscheiding van het product, de actieve substanties of relevante metabolieten in het milieu door behandelde dieren; de persistentie van deze stoffen; - het opruimen van ongebruikte of afvalproducten. 5.4. In de tweede fase, die betrekking heeft op de mate van blootstelling van het milieu aan het product en de beschikbare gegevens over de fysische/chemische, farmacologische en/of toxicologische eigenschappen van de verbinding die tijdens de uitvoering van de volgens dit besluit vereiste andere proeven en onderzoeken zijn verkregen, overweegt de onderzoeker of een verder specifiek onderzoek naar de uitwerking van het product op bepaalde ecosystemen noodzakelijk is. 5.5. Naar behoefte kan verder onderzoek nodig zijn van : - de levensloop en het gedrag in de bodem; - de levensloop en het gedrag in water en lucht; - de uitwerking op organismen in het water; - de uitwerking op andere organismen dan waarvoor ze bedoeld zijn.

Dit verdere onderzoek dient te worden verricht overeenkomstig de methodes voorzien in bijlage V van het koninklijk besluit van 24 mei 1982 houdende reglementering van het in de handel brengen van stoffen die gevaarlijk kunnen zijn voor de mens of voor zijn leefmilieu, of, indien deze methodes voor het testen van een eindpunt niet voldoen, overeenkomstig de internationaal erkende voorschriften, op het betreffende geneesmiddel en/of, indien van toepassing, op zijn actieve substanties en/of op de uitgescheiden metabolieten. Het aantal en de soort proeven alsmede de criteria voor de beoordeling ervan worden vastgesteld met inachtneming van de stand van de wetenschap op het tijdstip waarop het dossier wordt ingediend. HOOFDSTUK II OVERLEGGING VAN DE GEGEVENS EN BESCHEIDEN Zoals bij ieder wetenschappelijk werk, moet het dossier inzake het veiligheidsonderzoek bevatten : a) een inleiding ter bepaling van het ontwerp, eventueel met de nodige literatuuropgave;b) een gedetailleerde beschrijving van de onderzochte stof, met vermelding van : - de internationale algemene benaming (INN), - de naam volgens de International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC), - het nummer volgens de Chemical Abstract Service (CAS), - de therapeutische en farmacologische indeling, - de synoniemen en afkortingen, - de structuurformule, - de molecuul formule, - het molecuul gewicht, - de mate van zuiverheid, - de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling van verontreinigingen, - de beschrijving van fysische eigenschappen, - het smeltpunt, - het kookpunt, - de dampspanning, - de oplosbaarheid in water en organische oplosmiddelen, uitgedrukt in g/l, met aanduiding van de temperatuur, - de dichtheid, - de brekingsindex, het rotatiespectrum, enz.c) een gedetailleerde beschrijving van de opzet der proeven, met een motivering voor het eventueel ontbreken van sommige van de hierboven voorgeschreven proeven, een omschrijving van de gevolgde methoden, de apparaten en het materiaal waarvan gebruik werd gemaakt, de soort, het ras of de stam der dieren, hun herkomst, hun aantal en de omstandigheden waaronder ze werden gehuisvest en gevoederd, waarbij onder meer wordt vermeld of ze vrij waren van specifieke ziektekiemen (SPF);d) alle gunstige en ongunstige resultaten die zijn verkregen, de oorspronkelijke gegevens, zo gedetailleerd dat een kritische beoordeling mogelijk is, onafhankelijk van de interpretatie die de auteur eraan geeft;ter verklaring en als voorbeeld kunnen de resultaten vergezeld gaan van illustraties; e) een statistische analyse van de resultaten, indien de opzet der proeven zulks impliceert, en de variante van de gegevens;f) een objectieve beschouwing over de verkregen resultaten met de conclusies omtrent de veiligheid van het product, de veiligheidsmarges bij het proefdier en het dier waarvoor het geneesmiddel bestemd is en eventuele neveneffecten, de toepassingsgebieden, de werkzame doses en de mogelijke onverenigbaarheden;g) een gedetailleerde beschrijving en een diepgaande bespreking van de resultaten van de studie inzake de veiligheid van residuen in levensmiddelen en de samenhang met de beoordeling van de gevaren die zij inhouden voor de mens.De bespreking moet worden gevolgd door voorstellen die waarborgen dat elk gevaar voor de mens wordt uitgeschakeld door toepassing van op internationaal vlak erkende criteria, bij voorbeeld de dosis zonder waargenomen effect (NOEL) op dieren, voorstellen betreffende de keuze van een veiligheidsfactor en een aanvaardbare dagelijkse opname (ADI); h) een diepgaande bespreking van eventuele risico's voor personen die het geneesmiddel bereiden of het aan dieren toedienen, gevolgd door voorstellen voor passende maatregelen ter vermindering van de risico's;i) een diepgaande bespreking van de risico's die het gebruik van het geneesmiddel in praktijkomstandigheden kan inhouden voor het milieu, gevolgd door voorstellen voor vermindering van de risico's;j) alle gegevens die nodig zijn om de clinicus zo goed mogelijk voor te lichten omtrent het nut van het voorgelegde product;de bespreking moet worden aangevuld met suggesties aangaande de neveneffecten en de behandelingsmogelijkheden in geval van acute toxische reacties bij het dier waaraan het geneesmiddel wordt toegediend; k) een afrondend deskundigenrapport dat een gedetailleerde kritische analyse bevat van de hierboven vermelde gegevens, opgesteld met inachtneming van de stand van de wetenschap op het tijdstip waarop het dossier wordt ingediend, alsmede een gedetailleerde samenvatting van alle resultaten van het relevante veiligheidsonderzoek en nauwkeurige literatuuropgave. B. Onderzoek aan residuen HOOFDSTUK I UITVOERING VAN HET ONDERZOEK 1. Inleiding In de zin van dit besluit wordt onder « residu » verstaan : alle actieve substanties of de metabolieten daarvan die overblijven in vlees of andere levensmiddelen, afkomstig van het dier waaraan het betrokken geneesmiddel is toegediend. Onderzoek aan residuen is erop gericht na te gaan of, en eventueel onder welke voorwaarden en in welke mate er residuen overblijven in levensmiddelen die afkomstig zijn van de behandelde dieren, alsmede om de wachttijden te bepalen die in acht moeten worden genomen om gevaar voor de menselijke gezondheid en/of problemen bij de industriële verwerking van de levensmiddelen uit te schakelen.

De beoordeling van het door de residuen gevormde gevaar houdt de vaststelling in van de eventuele aanwezigheid van residuen en de studie van de effecten van die residuen bij de onder normale gebruiksvoorwaarden behandelde dieren.

Wat de geneesmiddelen bij dieren die bestemd zijn voor voedselproductie betreft, moet de documentatie over residuen aantonen : 1. in welke mate en hoe lang residuen van het geneesmiddel of de metabolieten ervan overblijven in de weefsels van het behandelde dier of in de van deze dieren verkregen levensmiddelen;2. dat, ter vermijding van gevaar voor de gezondheid van de consument van voedingsmiddelen afkomstig van behandelde dieren, of van problemen bij de industriële verwerking van levensmiddelen, realistische wachttijden kunnen worden vastgesteld, die in de praktijk kunnen worden aangehouden;3. dat er praktische analysemethoden voor routinegebruik beschikbaar zijn om te controleren of de wachttijd in acht wordt genomen. 2. Metabolisme en kinetiek van residuen 2.1. Farmacokinetiek (absorptie, distributie, biotransformatie, uitscheiding) Farmacokinetisch onderzoek van residuen van geneesmiddelen heeft ten doel de absorptie, de verdeling, de bio- transformatie en de uitscheiding van het product bij de dieren waarvoor het bestemd is, te kunnen beoordelen.

Het eindproduct of een biologisch gelijkwaardige formulering moet in de hoogste aanbevolen dosis aan de diersoort waarvoor het bedoeld is, worden toegediend.

Wat de toedienings wijze betreft, dient de mate van absorptie van het geneesmiddel volledig te worden beschreven. Als blijkt dat de systemische absorptie van producten voor lokale toediening verwaarloosbaar is, is verder residuonderzoek niet vereist.

De verdeling van het geneesmiddel in het dier waarvoor het bestemd is, moet worden beschreven; met de mogelijkheid van binding aan plasma-eiwitten of overgang naar melk of eieren en van accumulatie van lipofiele stoffen moet rekening worden gehouden.

De routes voor uitscheiding van het product in het dier waarvoor het geneesmiddel bestemd is, moeten worden beschreven. De belangrijkste metabolieten dienen te worden geïdentificeerd en gekarakteriseerd. 2.2. Depletie van residuen Het doel van deze studies, waarin de snelheid wordt gemeten waarmee residuen in het behandelde dier na de laatste toediening van het geneesmiddel verdwijnen, is bepaling van de wachttijd mogelijk te maken.

Op verschillende tijden nadat het proefdier de laatste dosis van het geneesmiddel heeft gekregen, moeten de aanwezige hoeveelheden residu worden bepaald via fysische, chemische of biologische methoden; de technische procedures en de betrouwbaarheid en gevoeligheid van de toegepaste methoden moeten worden vermeld. 3. Gebruikelijke analysemethoden voor de detectie van residuen Er dienen procedures te worden voorgesteld die bij een routineonderzoek kunnen worden gehanteerd en die zo gevoelig zijn dat overschrijding van de wettelijk toegestane maximale grenswaarden voor residuen zonder uitzondering worden ontdekt. De voorgestelde analysemethode dient gedetailleerd te worden beschreven. Tevens moet de methode worden gevalideerd en moet deze geschikt zijn voor gebruik bij routinecontroles op residuen onder normale omstandigheden.

De volgende eigenschappen moeten worden beschreven : - specificiteit, - nauwkeurigheid, inclusief de gevoeligheid, - precisie, - detectielimiet, - kwantificatiegrenzen, - uitvoerbaarheid en toepasbaarheid onder normale laboratoriumomstandigheden, - storingsgevoeligheid.

De geschiktheid van de voorgestelde analysemethode dient te worden beoordeeld met inachtneming van de stand van de wetenschappelijke en technische kennis op het tijdstip waarop het dossier wordt ingediend. HOOFDSTUK II OVERLEGGING VAN DE GEGEVENS EN BESCHEIDEN Zoals bij elk wetenschappelijk werk, moet het dossier inzake residucontrole het volgende bevatten : a) een inleiding ter bepaling van het onderwerp, eventueel met de nodige literatuuropgave;b) een gedetailleerde analyse van het product, met vermelding van : - de samenstelling, - de graad van zuiverheid, - de batch-analyse, - het verband met het eindproduct, - de specifieke activiteit en de radiologische zuiverheid van gelabelde stoffen, - de plaats van gelabelde atomen in het molecuul;c) een gedetailleerde beschrijving van de opzet van de proeven, met een motivering voor het eventueel ontbreken van sommige van de hierboven voorgeschreven proeven, een omschrijving van de gevolgde methoden, de apparaten en het materiaal waarvan gebruik werd gemaakt, de soort, het ras of de stam van de dieren, hun herkomst, hun aantal en de omstandigheden waaronder ze werden gehuisvest en gevoederd;d) alle gunstige en ongunstige resultaten die zijn verkregen en de oorspronkelijke gegevens, zodanig gedetailleerd dat een kritische beoordeling mogelijk is, onafhankelijk van de interpretatie die de auteur eraan geeft.De resultaten kunnen eventueel vergezeld gaan van illustraties; e) een statistische beoordeling van de resultaten, indien de opzet van de proeven zulks impliceert, en de variatie in de gegevens;f) een objectieve beschouwing over de verkregen resultaten, gevolgd door voorstellen voor maximumwaarden voor residuen van actieve substanties van het product, met vermelding van het desbetreffende indicator-residu in de betreffende weefsels, alsmede voorstellen betreffende de wachttijden die nodig zijn om te verzekeren dat in de van behandelde dieren afkomstige voedingsmiddelen geen residuen aanwezig zijn die gevaar voor consumenten kunnen opleveren;g) een afsluitend deskundigenrapport waarin een gedetailleerde kritische analyse van de bovenvermelde informatie wordt gegeven met inachtneming van de stand van de wetenschap op het tijdstip waarop het dossier is ingediend, alsmede een gedetailleerde samenvatting van de resultaten van de proeven en een nauwkeurige literatuuropgave. DEEL 4 PRE - KLINISCHE EN KLINISCHE PROEVEN De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel 146 van dit besluit bij de aanvraag om VHB moeten worden gevoegd, worden overgelegd overeenkomstig de in de hoofdstukken I, II en III hieronder vervatte voorschriften.

HOOFDSTUK I PRE - KLINISCHE EISEN Preklinisch onderzoek ter vaststelling van de farmacologische werking en de tolerantiemarge van het product is noodzakelijk.

A. Farmacologie A. 1. Farmacodynamica Het onderzoek van de farmacodynamica moet op tweeërlei wijze worden verricht.

In de eerste plaats moeten op toereikende wijze de werkingsmechanismen en de farmacologische effecten worden omschreven die aan de aanbevolen praktische toepassingen ten grondslag liggen, waarbij de resultaten in kwantitatieve vorm worden uitgedrukt, bij voorbeeld de dosiseffect curves, tijd-effect-curves, enz., en zoveel mogelijk in vergelijking met een product waarvan de werkzaamheid goed bekend is. Indien voor een actieve substantie een grotere werkzaamheid wordt aangegeven, moet het verschil worden aangetoond en moet blijken dat dit statistisch significant is.

In de tweede plaats dient de onderzoeker een totale farmacologische beoordeling van de actieve substantie te geven, waarbij aandacht moet worden geschonken aan de mogelijkheid van bijwerkingen. In het algemeen dienen de belangrijkste functies te worden onderzocht.

De onderzoeker dient het effect van de wijze van toediening, de formulering, enz. op de farmacologische werkzaamheid van de actieve substantie te analyseren.

De onderzoeken dienen te worden geïnvesteerd wanneer de aanbevolen dosis in de buurt ligt van de dosis die tot bijwerkingen kan leiden.

De toegepaste technieken moeten, wanneer zij ongebruikelijk zijn, zodanig worden beschreven dat zij reproduceerbaar zijn en de proefnemer dient hun wetenschappelijke waarde aan te tonen. De experimentele gegevens moeten duidelijk worden uiteengezet en voor bepaalde typen proeven moet de statische significatie worden aangegeven.

Tenzij een goede motivering is gegeven van het tegendeel, moet elke eventuele kwantitatieve modificatie van de effecten na herhaalde toediening van de stof worden onderzocht.

Combinaties van actieve substanties kunnen het resultaat zijn van hetzij farmacologische premissen, hetzij klinische indicaties. In het eerste geval moet het farmacodynamische en/of farmacokinetische onderzoek de interacties aantonen die de combinatie als zodanig voor klinisch gebruik aanbevelenswaardig maken. In het tweede geval, waarin de wetenschappelijke rechtvaardiging van de combinatie op de klinische beproeving gebaseerd moet zijn, dient te worden nagegaan of de van de combinatie verwachte effecten kunnen worden aangetoond bij dieren; hierbij moet ten minste de belangrijkheid van de neveneffecten worden gecontroleerd. Indien een combinatie een nieuwe actieve substantie bevat, moet deze vooraf grondig zijn bestudeerd.

A.2. Farmacokinetica Farmacokinetische basisinformatie betreffende een nieuwe actieve substantie is over het algemeen nuttig in een klinische context. i) beschrijvende farmacokinetiek die zich richt op de evaluatie van basisparameters, zoals verdwijning uit het lichaam, verdelingsvolume(s), gemiddelde verblijftijd, enz.; ii) gebruik van deze parameters voor onderzoek naar de relaties tussen doseringsschema, plasma en weefselconcentratie en farmacologische, therapeutische of toxische werking.

Voor de soorten waarvoor de geneesmiddelen zijn bestemd, is farmacokinetisch onderzoek in de regel noodzakelijk om middelen met de grootst mogelijke werkzaamheid en onschadelijkheid te kunnen toepassen. Dergelijk onderzoek is vooral nuttig omdat het de clinicus helpt bij het vaststellen van doseringsschema's (toedieningmethode en -plaats, dosis, doseringsinterval, aantal toedieningen, enz.) en bij het invoeren van doseringsschema's in overeenstemming met bepaalde populatievariabelen (bij voorbeeld leeftijd, ziekte). Dit onderzoek kan bij een aantal dieren meer rendement opleveren en verschaft in het algemeen meer informatie dan het traditionele dosis-titratieonderzoek.

Bij nieuwe combinaties van reeds bekende en volgens de bepalingen van dit besluit bestudeerde stoffen kunnen de farmacokinetische onderzoekingen van de vaste combinatie achterwege blijven indien kan worden gemotiveerd dat de toediening van de actieve substanties als vaste combinatie geen verandering in de farmacokinetische eigenschappen ervan teweeg brengt.

A.2.1.Biologische beschikbaarheid / Bio-equivalentie Er dient passend onderzoek naar de biologische beschikbaarheid te worden verricht ter vaststelling van bio-equivalentie : - in geval van vergelijking van een opnieuw geformuleerd product met het bestaande product; - in geval van vergelijking van een nieuwe met een reeds bestaande wijze of route van toediening; - in alle gevallen vermeld in artikel 6bis, §§ 6 tot en met 10 van de wet op de geneesmiddelen.

B. Tolerantie bij het doeldier.

Deze studie moet worden uitgevoerd bij alle doeldiersoorten. Zij is erop gericht bij alle diersoorten waarvoor het geneesmiddel bestemd is, lokale en algemene tolerantiestudies te verrichten, ten einde een getolereerde dosis die groot genoeg is om een adequate veiligheidsmarge te bepalen en om de klinische intolerantiesymptomen bij toediening langs de aanbevolen weg(en) vast te stellen, voor zover dat kan worden bereikt door verhoging van de therapeutische dosis en/of de duur van de behandeling. In het rapport van de proefnemingen moeten zoveel mogelijk bijzonderheden worden verstrekt over de verwachte farmacologische effecten en de ongewenste neveneffecten, waarbij deze laatste moeten worden beoordeeld met inachtneming van de eventueel zeer hoge waarde van de gebruikte dieren.

Het geneesmiddel wordt ten minste via de aanbevolen wijze van toediening toegediend.

C. Resistentie In geval van geneesmiddelen die worden gebruikt ter voorkoming of behandeling van besmettelijke dierziekten of parasietenplagen, moeten gegevens worden verstrekt inzake het ontstaan van resistente organismen. HOOFDSTUK II KLINISCHE EISEN 1. Algemene principes De klinische proeven hebben ten doel de werking van het geneesmiddel na toediening van de aanbevolen doses aan te tonen of te bevestigen en de indicaties en contra-indicaties naar gelang van soort, leeftijd, ras en geslacht, de gebruiksaanwijzing, eventuele neveneffecten ervan en de veiligheid en tolerantie onder normale gebruiksomstandigheden vast te stellen. Tenzij anderszins gerechtvaardigd, moet klinisch onderzoek met controlegroepen (gecontroleerd klinisch onderzoek) worden verricht. De werking dient te worden vergeleken met de werking van een placebo of met afwezigheid van behandeling en/of met de werking van een vergund geneesmiddel waarvan bekend is dat het een therapeutische werking heeft. Alle verkregen resultaten, zowel de positieve als de negatieve, dienen te worden vermeld.

De bij het stellen van de diagnose toegepaste methoden moeten worden vermeld. De resultaten moeten worden beschreven door middel van kwantitatieve of conventionele criteria. Er dienen adequate statistische methoden te worden gebruikt en gemotiveerd.

Indien een geneesmiddel primair bedoeld is om de prestaties te verhogen, dan moet bijzondere aandacht geschonken worden aan : - het productierendement van het dier; - de kwaliteit van het dierlijk product (organoleptische, hygiënische, technologische eigenschappen en voedingswaarde); - de voedingsefficiëntie en de groei van het dier; - de algemene gezondheidsstatus van het dier.

De uit het onderzoek verkregen informatie dient door gegevens uit de praktijk te worden bevestigd.

Wanneer de aanvrager met betrekking tot bijzondere therapeutische indicaties kan aantonen dat hij geen volledige gegevens over de therapeutische werking kan verstrekken, omdat : a) de indicaties naar aanleiding waarvoor het geneesmiddel is bedoeld, zo weinig voorkomen dat van de aanvrager redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat hij volledige bewijzen verstrekt, b) bij de huidige stand van de wetenschap het verstrekken van volledige informatie niet mogelijk is, kan de VHB uitsluitend onder de volgende voorwaarden worden verleend : a) het desbetreffende geneesmiddel mag slechts op voorschrift van de dierenarts worden verstrekt en in sommige gevallen alleen onder streng toezicht van de dierenarts worden toegediend;b) in de bijsluiter en eventuele andere informatie moet de aandacht van de dierenarts erop worden gevestigd, dat in bepaalde gespecificeerde opzichten de beschikbare gegevens over het betreffende geneesmiddel vooralsnog onvolledig zijn.2. Uitvoering van de proeven Alle klinische diergeneeskundige proeven moeten worden uitgevoerd overeenkomstig een weloverwogen gedetailleerd voorschrift dat voor het begin van de proeven schriftelijk moet worden vastgelegd.Het toezicht op het welzijn van de proefdieren valt onder de verantwoordelijkheid van de dierenarts; bij het uitwerken van alle voorschriften inzake proeven en gedurende de volledige uitvoering van de proef dient hiermede volledig rekening te worden gehouden.

Voor de organisatie, de uitvoering, het verzamelen van gegevens, documentatie en controle van de klinische proeven zijn vooraf opgestelde systematische schriftelijke procedures vereist.

Voor het begin van elk onderzoek dient, nadat deze is geïnformeerd, toestemming van de eigenaar van de bij de proeven te gebruiken dieren te worden verkregen en vastgelegd. De eigenaar van de dieren dient in het bijzonder schriftelijk te worden ingelicht omtrent de consequenties van deelneming aan de proeven voor de latere beschikbaarstelling van de behandelde dieren en het gebruik van deze dieren voor voedingsmiddelen. Een door de eigenaar van de dieren medeondertekende en gedateerde kopie van deze mededeling moet bij de documentatie over de proeven worden gevoegd.

Tenzij de proef als een blind onderzoek wordt uitgevoerd, zijn de bepalingen van de artikelen 58 tot en met 64 van bovenvermelde Richtlijn 2001/82/EG betreffende de etikettering van geneesmiddelen op dezelfde wijze van toepassing op de etikettering van formuleringen voor gebruik bij diergeneeskundige klinische proeven. In alle gevallen moeten op het etiket duidelijk zichtbaar en onuitwisbaar de woorden « alleen voor diergeneeskundig klinisch onderzoek » worden vermeld. HOOFDSTUK III GEGEVENS EN BESCHEIDEN Evenals bij elk wetenschappelijk werk, moet het dossier over de werkzaamheid een inleiding bevatten waarin het onderwerp wordt gedefinieerd, vergezeld gaand van alle bruikbare literatuurgegevens.

Alle preklinische en klinische documentatie moet voldoende gegevens bevatten om een objectieve beoordeling mogelijk te maken. Alle onderzoeken en proeven, met zowel gunstige als ongunstige uitslag voor de aanvrager, dienen te worden vermeld. 1. Verslagen over preklinisch onderzoek Waar mogelijk moeten gegevens worden overgelegd over de resultaten van : a) proeven waarmee de farmacologische werking is aangetoond;b) proeven waarmee het farmacologische mechanisme waaraan de therapeutische werking ten grondslag ligt, is aangetoond;c) proeven waarin de voornaamste farmacokinetische processen zijn aangetoond. Indien zich tijdens de uitvoering van de proeven onverwachte effecten voordoen, dan dienen deze gedetailleerd te worden vermeld.

Bovendien moet met betrekking tot alle preklinische onderzoeken de volgende informatie worden verstrekt : a) een samenvatting;b) een gedetailleerd proefprotocol met vermelding van de methoden, de gebruikte apparaten en materialen, bijzonderheden betreffende soort, leeftijd, gewicht, geslacht, aantal, ras en stam van de dieren, alsmede een specificatie van dieren, dosis, wijze en schema van toediening;c) waar van toepassing, een statistische analyse van de resultaten;d) een objectieve discussie van de verkregen resultaten waarop conclusies betreffende de onschadelijkheid en werkzaamheid van het product zijn gebaseerd. Gehele of gedeeltelijke weglating van deze gegevens moet worden verklaard. 2.1. Verslagen over klinisch onderzoek De onderzoekers dienen alle bijzonderheden te vermelden op afzonderlijke verslagbladen bij individuele behandeling en collectieve verslagbladen bij collectieve behandeling.

De volgende bijzonderheden dienen te worden vermeld : a) naam, adres, functie en bevoegdheden van de met onderzoek belaste persoon;b) plaats en datum van behandeling;naam en adres van de eigenaar van de dieren; c) bijzonderheden over het proefprotocol, met een beschrijving van de gevolgde methoden, met inbegrip van methoden voor aselecte indeling en blind onderzoek, bijzonderheden over wijze en schema van toediening, de dosis, specificatie van de proefdieren, de soort, het ras of de stam, leeftijd, gewicht, geslacht en fysiologische status;d) de fok en voedermethoden, met vermelding van de samenstelling van het voeder en de aard en hoeveelheid van eventuele toevoegingen in het voeder;e) zo volledig mogelijke anamnese, het vóórkomen en verloop van eventuele intercurrente ziekten;f) de diagnose en de manier waarop deze wordt gesteld;g) symptomen en ernst van de ziekte, indien mogelijk volgens de conventionele criteria;h) een exacte beschrijving van de bij het onderzoek toegepaste formulering; i) de dosering van het geneesmiddel, de methode, wijze en frequentie van toediening en eventuele tijdens de toediening (duur van de injectie, enz.) getroffen voorzorgsmaatregelen; j) de duur van de behandeling en de daaropvolgende observatieperiode;k) alle bijzonderheden betreffende andere geneesmiddelen dan die welke in onderzoek zijn, die tijdens de onderzoeksperiode hetzij vóór of tegelijkertijd met het testproduct zijn toegediend en, in het laatste geval, bijzonderheden over waargenomen interacties;l) alle resultaten ven de klinische proeven (inclusief ongunstige of negatieve resultaten) met volledige vermelding van de klinische waarnemingen en de resultaten van de objectieve proeven inzake de werking (laboratoriumanalyses, fysiologische proeven) die voor beoordeling van de toepassing zijn vereist;de toegepaste technieken dienen te worden aangegeven en de significantie van eventuele variaties in de resultaten te worden verklaard (zoals variaties in methoden, tussen de diverse dieren of in de effecten van de medicatie); aantonen van de farmacodynamische werking in dieren is op zich niet voldoende om conclusies betreffende enig therapeutisch effect te rechtvaardigen; m) alle bijzonderheden betreffende alle waargenomen secundaire effecten, schadelijk of onschadelijk, en alle als gevolg daarvan genomen maatregelen;het verband tussen oorzaak en gevolg dient, indien mogelijk, te worden onderzocht; n) de uitwerking op het functioneren van de dieren (bij voorbeeld leg, melkproductie en voortplantingsfunctie);o) effecten op de kwaliteit van voedingsmiddelen die van behandelende dieren worden verkregen, vooral wanneer het gaat om geneesmiddelen die bedoeld zijn om te worden gebruikt om de resultaten te verbeteren;p) een conclusie over elk afzonderlijk geval of, in geval van collectieve behandeling, over elk collectief geval. Weglating van gegevens betreffende één of meer van de punten a) tot en met p) moet worden gemotiveerd.

De voor het in de handel brengen van het geneesmiddel verantwoordelijke persoon dient alle noodzakelijke regelingen te treffen om zeker te stellen dat de oorspronkelijke documenten die de basis voor de verstrekte gegevens vormen, gedurende ten minste vijf jaar na het vervallen van de toestemming voor het in de handel brengen van het product worden bewaard. 2.2. Samenvatting en conclusies van klinische waarnemingen Van elk klinisch onderzoek moeten de klinische waarnemingen worden samengevat in een overzicht van de proeven en de resultaten ervan, met in het bijzonder vermelding van : a) het aantal controledieren, het aantal individueel of collectief behandelde dieren, met verdeling naar soort, ras of stam, leeftijd en geslacht;b) het aantal voortijdig uit de proeven teruggetrokken dieren en de reden van de terugtrekking;c) in geval van controledieren, of zij : - geen behandeling hebben ondergaan; - een placebo hebben gekregen; - een ander vergund geneesmiddel met een bekende werking hebben gekregen; - de onderzochte actieve substantie in een andere formulering of via een andere toedieningweg hebben gekregen; d) de frequentie van waargenomen neveneffecten;e) waarnemingen van de invloed op de prestatie (zoals leg, melkproductie, voortplantingsfunctie en voedselkwaliteit);f) bijzonderheden betreffende proefdieren die een verhoogd risico lopen vanwege de leeftijd, wijze van fokken of voederen waarvoor zij bestemd zijn, of dieren waarvan de fysiologische of pathologische toestand bijzondere aandacht vereist;g) een statistische beoordeling van de resultaten, indien het onderzoekprogramma dit vereist. Ten slotte dient de onderzoeker algemene conclusies te trekken uit de onderzoekresultaten, waarbij hij zijn mening geeft omtrent de onschadelijkheid van het geneesmiddel onder de voorgestelde gebruiksomstandigheden, de therapeutische werking ervan en eventuele nuttige informatie met betrekking tot indicaties en contra-indicaties, dosering en gemiddelde behandelingsduur en, waar van toepassing, eventueel waargenomen interacties met andere geneesmiddelen of voederadditieven evenals eventuele tijdens de behandeling te treffen voorzorgsmaatregelen, alsmede klinische symptomen van overdosering.

In geval van vaste combinatieproducten dient de onderzoeker tevens conclusies te trekken omtrent de onschadelijkheid en werkzaamheid van het product in vergelijking met de afzonderlijke toediening van de desbetreffende actieve substanties. 3. Afsluitend deskundigenrapport Het afsluitende deskundigenrapport moet een gedetailleerde kritische analyse bevatten van alle preklinische en klinische documentatie, met inachtneming van de stand van de wetenschap op het tijdstip waarop de aanvraag wordt ingediend, alsmede een gedetailleerd overzicht van de voorgelegde resultaten van het onderzoek en de proeven, alsmede een nauwkeurige literatuuropgave. TITEL II VOORSCHRIFTEN VOOR IMMUNOLOGISCHE GENEESMIDDELEN Onverlet de specifieke vereisten vervat in de communautaire wetgeving inzake het controleren of de uitroeiing van dierziekten zijn de volgende bepalingen van toepassing op immunologische geneesmiddelen.

DEEL 5 SAMENVATTING VAN HET DOSSIER A. ADMINISTRATIEVE GEGEVENS Van het immunologisch geneesmiddel waarvoor de aanvraag wordt ingediend, moeten de naam en de namen van de actieve substanties worden vermeld, alsmede de sterkte en de farmaceutische vorm ervan, de wijze en route van toediening en een beschrijving van de uiteindelijke vorm voor aanbieding voor de verkoop.

Verder dienen naam en adres van de aanvrager te worden vermeld, alsmede de naam en het adres van de fabrikant en de locaties die betrokken zijn bij de verschillende fasen van de vervaardiging (met inbegrip van de fabrikant van het eindproduct en de fabrikant(en) van de actieve substantie of de actieve substanties) alsmede, indien van toepassing, naam en adres van de invoerder.

De aanvrager dient het aantal en de titels van de leden van de documentatie te vermelden die ter ondersteuning van de aanvraag worden ingediend en aan te geven welke monsters eventueel tevens worden verstrekt.

Bij de administratieve gegevens dienen kopieën van een document te worden gevoegd, waaruit blijkt dat de fabrikant vergunning is verleend voor het vervaardigen van immunologische geneesmiddelen, zoals gedefinieerd in artikel 44 van bovenvermelde Richtlijn 2001/82/EG of voorzien in dit besluit (met een korte beschrijving van de productielocatie). Bovendien moet een lijst van op de productielocatie gebruikte organismen worden verstrekt.

De aanvrager dient een lijst met de namen van landen waar vergunning is verleend, over te leggen, alsmede kopieën van alle SKP's, overeenkomstig artikel 14 van bovenvermelde Richtlijn 2001/82, zoals deze door de Lidstaten zijn goedgekeurd, en een lijst van landen waar een aanvraag is ingediend.

B. SKP De aanvrager dient in overeenstemming met artikel 146 van dit besluit een SKP over te leggen.

Daarnaast verstrekt de aanvrager één of meer monsters of modellen van de verpakking waarin het immunologische geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik voor verkoop wordt aangeboden, alsmede een eventueel vereiste bijsluiter.

C. DESKUNDIGENRAPPORTEN Overeenkomstig artikel 146 van dit besluit moeten rapporten van deskundigen worden verstrekt over alle aspecten van de documentatie.

Elk rapport dient te bestaan uit een kritische beoordeling van de verschillende proeven en/of onderzoeken die overeenkomstig dit besluit zijn uitgevoerd, waarbij alle voor beoordeling relevante gegevens moeten worden vermeld. De deskundige dient mede te delen of er naar zijn mening voldoende garantie bestaat met betrekking tot de kwaliteit, de veiligheid en werkzaamheid van het desbetreffende product. Een samenvatting van de feiten wordt niet voldoende geacht.

Alle belangrijke gegevens dienen in een bijlage bij het rapport kort, indien mogelijk in tabellen of grafieken, te worden samengevat. Het deskundigenrapport en de samenvattingen dienen exacte verwijzingen naar de informatie in de hoofddocumentatie te bevatten.

Elk rapport moet worden opgesteld door een persoon met voldoende kwalificaties en ervaring. Het rapport dat door de deskundige wordt gedateerd en ondertekend, dient vergezeld te gaan van beknopte informatie omtrent de scholing, de opleiding en de beroepservaring van de deskundige. Tevens moet worden aangegeven welke relatie er beroepshalve bestaat tussen de deskundige en de aanvrager.

DEEL 6 ANALYTISCH (FYSISCH-CHEMISCH, BIOLOGISCH OF MICROBIOLOGISCH) ONDERZOEK VAN IMMUNOLOGISCHE GENEESMIDDELEN Alle onderzoekprocedures dienen in overeenstemming te zijn met de stand van de wetenschap op dat tijdstip en dienen te zijn gevalideerd; resultaten van het validatie-onderzoek moeten worden vermeld.

Alle onderzoekprocedures moeten voldoende uitvoerig worden beschreven zodat zij bij op verzoek van het DGG verrichte controles reproduceerbaar zijn; bijzondere apparatuur die daarbij mogelijkerwijs wordt gebruikt, dient voldoende nauwkeurig te worden beschreven, indien mogelijk met toevoeging van een schema; de formules van de in het laboratorium gebruikte reagentia dienen zo nodig te worden aangevuld met een beschrijving van de fabricagewijze. Voor onderzoekprocedures die zijn opgenomen in de Europese farmacopee of in een andere goedgekeurde farmacopee, kan deze beschrijving worden vervangen door een gedetailleerde verwijzing naar de desbetreffende farmacopee.

A. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING VAN DE BESTANDDELEN De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel 146 van dit besluit bij de aanvraag voor een VHB moeten worden gevoegd, dienen overeenkomstig de volgende voorschriften te worden overgelegd. 1. Kwalitatieve samenstelling Onder « kwalitatieve samenstelling » van alle bestanddelen van het immunologische geneesmiddel moet worden verstaan de benaming of de beschrijving van : - de actieve substantie of de actieve substanties, - de bestanddelen van de hulpstoffen, - het bestanddeel of de bestanddelen van de excipiënten, ongeacht de aard ervan en de gebruikte hoeveelheid, met inbegrip van conserveermiddelen, stabilisatoren, emulgatoren, kleurstoffen, smaakstoffen, aromatische stoffen, markeerstoffen, enz.; - de bestanddelen van de aan dieren toegediende farmaceutische vorm van het geneesmiddel.

Deze gegevens moeten worden aangevuld met alle dienstige informatie over de recipiënt en eventueel over de wijze van sluiting, alsmede bijzonderheden omtrent instrumenten waarmee het geneesmiddel zal worden gebruikt of toegediend en die met het product zullen worden verstrekt. 2. Onder « algemeen gebruikelijke termen » ter aanduiding van de bestanddelen van immunologische geneesmiddelen worden, onverminderd de overige bepalingen bedoeld in artikel 146 van dit besluit, verstaan : - voor producten welke voorkomen in de Europese farmacopee of, indien zulks niet het geval is, in een andere goedgekeurde farmacopee : de hoofdtitel van de desbetreffende monografie, die voor alle soortgelijke stoffen verplicht is, waarbij wordt verwezen naar de betrokken farmacopee; - voor andere producten : de door de Wereldgezondheidsorganisatie aanbevolen algemene internationale benaming, die gecombineerd kan worden met een andere algemene benaming of, indien deze ontbreekt, de exacte wetenschappelijke benaming; producten zonder algemene internationale of exacte wetenschappelijke benaming dienen te worden aangeduid met een verwijzing naar de herkomst en de wijze van verkrijging, zo nodig aangevuld met alle andere dienstige details; - voor kleurstoffen : het « E-nummer », zoals dat aan deze stoffen is toegekend in het bovenvermeld koninklijk besluit van 9 oktober 1996. 3. Kwantitatieve samenstelling Ter aanduiding van de « kwantitatieve samenstelling » van de actieve substanties van een immunologisch geneesmiddel dient, waar mogelijk, te worden aangegeven het aantal organismen, het specifieke proteïnegehalte, de massa, het aantal IE of eenheden van biologische activiteit, per doseringseenheid of volume, en, wat het hulpmiddel en de bestanddelen van de excipiënten betreft, de massa of het volume van elk daarvan, waarbij rekening wordt gehouden met de in rubriek B hieronder gegeven bijzonderheden. Wanneer een internationale eenheid van biologische activiteit is gedefinieerd, moet deze worden gebruikt.

De eenheden van biologische activiteit waarover geen gepubliceerde gegevens beschikbaar zijn, moeten zodanig worden uitgedrukt dat zij ondubbelzinnige gegevens verstrekken over de werkzaamheid van de bestanddelen, bijvoorbeeld door vermelding van het immunologisch effect waarop de methode van doseringsbepaling is gebaseerd. 4. Farmaceutisch onderzoek Met betrekking tot de samenstelling, bestanddelen en verpakking dient een toelichting te worden verstrekt, gebaseerd op wetenschappelijke gegevens uit farmaceutisch onderzoek.Een overdosering moet worden vermeld en gemotiveerd. De werkzaamheid van eventuele conserveermiddelen moet worden aangetoond.

B. BESCHRIJVING VAN DE FABRICAGEWIJZE VAN HET EINDPRODUCT In de krachtens artikel 146 van dit besluit bij de aanvraag om een VHB gevoegde beschrijving van de fabricagewijze moet een afdoende beschrijving worden gegeven van de aard van de verrichte handelingen.

Hiertoe moet ten minste bevatten : - de verschillende fabricagefasen (waaronder de zuiveringsprocedures), zodat de reproduceerbaarheid van het fabricageproces en het risico van nadelige gevolgen voor het eindproduct, zoals microbiologische verontreiniging, kunnen worden beoordeeld; - in geval van continu productie, alle inlichtingen over de waarborgen betreffende de homogeniteit en consistentie van elke batch van het eindproduct; - vermelding van stoffen die niet tijdens de fabricage kunnen worden teruggewonnen; - bijzonderheden over het mengen, met kwantitatieve gegevens over alle gebruikte stoffen; - een verklaring over de productiefase waarin monsters worden genomen met het oog op procesbewaking.

C. PRODUCTIE EN CONTROLE VAN DE GRONDSTOFFEN In de zin van dit hoofdstuk wordt onder « grondstoffen » verstaan : alle bestanddelen die gebruikt worden bij de productie van het immunologische geneesmiddel. Kweekmedia gebruikt voor de productie van de actieve substantie worden beschouwd als één enkele grondstof.

Wanneer een : - actieve substantie die niet wordt beschreven in de Europese farmacopee of in een andere goedgekeurde farmacopee, of een - actieve substantie die wordt beschreven in de Europese farmacopee of in een andere goedgekeurde farmacopee, maar die wordt bereid volgens een methode die ertoe kan leiden dat er niet in de monografie van de desbetreffende farmacopee vermelde verontreinigingen achterblijven, en waarvoor de kwaliteitscontrole niet afdoende aan de hand van de monografie kan worden uitgevoerd, wordt vervaardigd door een andere persoon dan de aanvrager, kan laatstgenoemde ervoor zorgen dat de gedetailleerde beschrijving van de fabricagemethode, de kwaliteitscontrole tijdens de fabricage en de proces validatie rechtstreeks door de fabrikant van de actieve substantie aan de Minister of zijn afgevaardigde wordt verstrekt. In dit geval dient de fabrikant de aanvrager echter alle gegevens te verstrekken die voor laatstgenoemde nodig kunnen zijn om de verantwoordelijkheid voor het geneesmiddel op zich te nemen. De fabrikant dient de aanvrager schriftelijk te bevestigen dat hij ervoor zal zorgen dat de verschillende batches en constante samenstelling en dat hij het fabricageprocédé of de specificaties niet zal wijzigen zonder de aanvrager hiervan op de hoogte te stellen. Documenten en bijzonderheden ter ondersteuning van de aanvraag voor een dergelijke verandering dienen aan de Minister of zijn afgevaardigde te worden verstrekt.

De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel 146 van dit besluit bij de aanvraag om een VHB moeten worden gevoegd, moeten de resultaten van de proeven omvatten die betrekking hebben op de kwaliteitscontrole van alle bestanddelen die zijn gebruikt en moeten overeenkomstig de volgende voorschriften worden overgelegd. 1. In farmacopees opgenomen grondstoffen De monografieën van de Europese farmacopee en bij gebreke, deze van een andere goedgekeurde farmacopee zijn bindend voor alle daarin voorkomende producten. In dit geval kan de beschrijving van de analysemethoden worden vervangen door een gedetailleerde verwijzing naar de desbetreffende farmacopee.

Verwijzing naar farmacopees van derde landen kan worden toegestaan in gevallen waarin de stof noch in de Europese farmacopee, noch in een andere goedgekeurde farmacopee is beschreven. In dit geval moet de monografie worden overgelegd, indien nodig vergezeld van een vertaling, waarvoor de aanvrager verantwoordelijk is.

Kleurstoffen dienen in alle gevallen te voldoen aan de eisen van bovenvermeld koninklijk besluit van 9 oktober 1996.

De op elke partij grondstoffen uit te voeren routineonderzoeken moeten worden vermeld in de aanvraag voor een VHB. Als van andere onderzoeken dan de in de farmacopee vermelde gebruik wordt gemaakt, moet worden aangetoond dat de grondstoffen voldoen aan de kwaliteitseisen van die farmacopee.

Wanneer de specificatie of andere bepalingen in een monografie van de Europese farmacopee of in een andere goedgekeurde farmacopee onvoldoende mocht zijn om de kwaliteit van het product te waarborgen, kan de Minister of zijn afgevaardigde van de voor het in de handel brengen van het product verantwoordelijke persoon een meer passende specificatie eisen.

Hij stelt de voor de betrokken farmacopee verantwoordelijke instanties hiervan op de hoogte. De voor het in de handel brengen van het product verantwoordelijke persoon verschaft de voor deze farmacopee verantwoordelijke instanties de bijzonderheden omtrent de opgegeven ontoereikendheid en de gebruikte aanvullende specificaties.

Wanneer een grondstof noch in de Europese farmacopee noch in een andere goedgekeurde farmacopee wordt beschreven, kan het aanvaardbaar zijn dat de monografie van een farmacopee van een derde land wordt gevolgd; in dat geval legt de aanvrager een exemplaar van de monografie over, indien nodig vergezeld van de validatie van de onderzoekprocedures in de monografie, en, indien van toepassing, een vertaling. Voor actieve substanties moet de mogelijkheid van adequate controle van de kwaliteit ervan via de monografie worden aangetoond. 2. Niet in een farmacopee opgenomen grondstoffen 2.1. Grondstoffen van biologische herkomst De beschrijving dient te worden gegeven in de vorm van een monografie.

Waar mogelijk dient de vaccinproductie op een zaailot systeem en op bekende celbanken te zijn gebaseerd. Voor de productie van immunologische geneesmiddelen bestaande uit sera, moeten de herkomst, de algemene gezondheidstoestand en de immunologische status van de productiedieren worden aangegeven; er dienen gespecificeerde « pools » uitgangsstoffen te worden gebruikt.

De herkomst en bewerking van grondstoffen dienen te worden beschreven en gedocumenteerd. Voor genetisch gemanipuleerde grondstoffen moet deze informatie bepaalde bijzonderheden bevatten, zoals de beschrijving van de uitgangscellen of - stammen, de constructie van de expressie-vector (naam, herkomst, functie van het replicon, « promotor-enhancer » en andere regulerende elementen), controle van de effectief ingevoegde DNA- of RNA-sequenties, oligonucleotide sequenties van de plasmidevector in cellen, voor cotransfectie gebruikte plasmiden, toegevoegde of weggenomen genen, biologische eigenschappen van het eindconstruct en de tot expressie gebrachte genen, aantal kopieën en genetische stabiliteit.

Entmaterialen, waarbij inbegrepen celbanken en onbewerkt serum voor antiserumproductie, moeten worden beproefd op identiteit en vreemde stoffen.

Er dienen gegevens te worden verstrekt over alle stoffen van biologische herkomst die in elke fase van het productieproces worden gebruikt. De te verstrekken gegevens moeten omvatten : - bijzonderheden over de oorsprong van de stoffen; - bijzonderheden over verwerking, zuivering en inactivering die hebben plaatsgehad, met gegevens over de validering van deze proces en « in proces »-controles; - bijzonderheden over op elke batch van het materiaal uitgevoerde controle op verontreiniging.

Wanneer de aanwezigheid van vreemde stoffen ontdekt of vermoed wordt, moet het desbetreffende materiaal worden afgedankt of mag slechts in zeer uitzonderlijke gevallen worden gebruikt wanneer eliminatie en/of inactivering van de vreemde stoffen bij verdere verwerking zeker is; de eliminatie en/of inactivering van deze vreemde stoffen dient te worden aangetoond.

Waar celbanken worden gebruikt, moet blijken dat de eigenschappen van de cellen onveranderd zijn gebleven tot en met de laatste passage waarin de overgang naar het productieprocédé plaatsvindt.

Bij levende verzwakte vaccins moet bewijs van de stabiliteit van de attenuering van het ent materiaal worden geleverd.

Wanneer zulks geëist wordt, moeten monsters van de biologische grondstof of van bij de onderzoekprocedures gebruikte reagentia worden verstrekt, zodat de Minister of zijn afgevaardigde controleonderzoek kan laten uitvoeren. 2.2. Grondstoffen van niet-biologische herkomst De beschrijving dient te worden gegeven in de vorm van een monografie over de volgende onderwerpen : - de naam van de grondstof die aan de vereisten overeenkomstig rubriek 1, punt 2, voldoet, moet met de eventuele handels of wetenschappelijke synoniemen worden aangevuld; - de beschrijving van de grondstof in een vorm die vergelijkbaar is met die van een monografie in de Europese farmacopee; - de functie van de grondstof; - analysemethoden; - een beschrijving van de zuiverheid in verhouding tot het totale aantal voorspelbare onzuiverheden, in het bijzonder die welke een schadelijk effect kunnen hebben en, indien nodig, die welke, gezien de combinatie van stoffen waarop de aanvraag betrekking heeft, een nadelige invloed op de stabiliteit van het geneesmiddel kunnen hebben of de resultaten van de analyse ongunstig kunnen beïnvloeden. Er dient een korte beschrijving te worden gegeven van de proeven ter bepaling van de zuiverheid van elke batch van de grondstof; - eventuele voorzorgsmaatregelen die tijdens de bewaring van de grondstoffen moeten worden genomen, en indien nodig, de bewaartijd.

C bis. Specifieke maatregelen ter voorkoming van de overdracht van dierlijke spongiforme encefalopahtiën.

De aanvrager moet aantonen dat het geneesmiddel wordt vervaardigd met inachtneming van de richtsnoeren om het risico op de overdracht van de dierlijke spongiforme encephalopathieën via geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik tot een minimum te beperken en de aanpassingen daarvan, die door de Europese Commissie worden gepubliceerd in deel 7 van de NTA. D. CONTROLES TIJDENS DE VERVAARDIGING 1. De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel 146 van dit besluit bij de aanvraag om een VHB moeten worden gevoegd, betreffen met name de controles op tussenproducten zodat men zich van de consistentie van het productieproces en het eindproduct kan vergewissen.2. Bij geïnactiveerde of gedetoxificeerde vaccins dient de in activering of detoxificatie tijdens elke productiecyclus direct na het inactiverings- of detoxificatie- proces te worden onderzocht. E. CONTROLE OP HET EINDPRODUCT De gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel 146 van dit besluit bij de aanvraag om een VHB moeten worden gevoegd, betreffen met name de controles op het eindproduct. Indien er toepasselijke monografieën bestaan en er andere onderzoekprocedures en grenzen dan die vermeld in de monografieën van de Europese farmacopee of, bij gebreke hiervan, van een andere goedgekeurde farmacopee worden toegepast, dan dient het bewijs te worden geleverd dat het eindproduct, wanneer het overeenkomstig deze monografieën zou worden onderzocht, aan de kwaliteitseisen van de farmacopee voor de desbetreffende farmaceutische vorm voldoet. In de aanvraag voor de VHB, dient te worden vermeld welke onderzoeken op representatieve monsters van elke batch van het eindproduct worden uitgevoerd. Voor onderzoeken die niet bij elke batch worden uitgevoerd, dient de frequentie te worden aangegeven. Tijdslimieten voor vrijgave moeten worden vermeld. 1. Algemene eigenschappen van het eindproduct Bepaalde controles van algemene eigenschappen moeten verplicht voorkomen onder de proeven op het eindproduct, ook al zijn deze tijdens het fabricageproces uitgevoerd. Deze controles moeten, indien van toepassing, betrekking hebben op de bepaling van het gemiddelde gewicht en maximale spreiding, op mechanische, fysische, chemische of microbiologische proeven, fysische eigenschappen zoals dichtheid, pH, brekingsindex, enz. Voor elk van deze eigenschappen moet door de aanvrager in elk afzonderlijk geval een specificatie met toepasselijke aanvaardbaarheidsgrenzen worden opgesteld. 2. Kwalitatieve en kwantitatieve analyse van de actieve substantie of de actieve substanties Voor alle proeven moet een voldoende gedetailleerde beschrijving van de analysetechniek voor het eindproduct worden gegeven, zodat deze gemakkelijk kan worden gereproduceerd.De bepaling van de biologische werkzaamheid van de actieve substantie of de actieve substanties moet op een representatief monster uit de productiebatch of op een aantal afzonderlijk geanalyseerde doseringseenheden worden uitgevoerd.

Indien nodig, dient tevens een specifieke analysemethode te worden uitgevoerd.

In bepaalde uitzonderlijke gevallen waarbij de gehaltebepaling van de actieve substanties, doordat er veel zijn of hun gehalte gering is, een gecompliceerd onderzoek vereist, dat bezwaarlijk voor elke batch uitvoerbaar is, wordt toegestaan dat één of meer actieve substanties niet in het eindproduct worden bepaald, onder de uitdrukkelijke voorwaarde evenwel dat deze gehaltebepalingen plaatsvinden in een zo laat mogelijke tussenfase tijdens de vervaardiging. Deze uitzondering mag niet worden uitgebreid tot de kwalitatieve analyse van genoemde stoffen. Deze vereenvoudigde methode dient te worden aangevuld met een methode voor kwantitatieve beoordeling, die in staat stelt na te gaan of het in de handel gebrachte geneesmiddel overeenstemt met de formule. 3. Kwalitatieve en kwantitatieve analyse van hulpstoffen Voor zover er onderzoekprocedures beschikbaar zijn, dienen de hoeveelheid en aard van de hulpstof en de bestanddelen ervan in het eindproduct te worden gecontroleerd.4. Kwalitatieve en kwantitatieve analyse van de bestanddelen van het excipiënt Voor zover zulks noodzakelijk is, dienen de bestanddelen van het excipiënt ten minste kwalitatief te worden bepaald. Via de voor de kwalitatieve analyse van kleurstoffen voorgestelde onderzoekprocedure moet kunnen worden nagegaan of deze stoffen zijn toegestaan krachtens bovenvermeld koninklijk besluit van 9 oktober 1996.

Bepaling van de bovenste en de onderste grenswaarden is verplicht voor conserveermiddelen; bepaling van de bovenste grenswaarde voor alle andere bestanddelen van het excipiënt die bijwerkingen kunnen veroorzaken, is eveneens verplicht. 5. Proeven betreffende onschadelijkheid Los van de krachtens deel 7 van deze bijlage overgelegde resultaten van de proeven, moeten gegevens over de onschadelijkheidproeven worden overgelegd.Deze proeven dienen bij voorkeur een overdoseringonderzoek te betreffen, dat dient te worden uitgevoerd bij minstens één van de meest gevoelige soorten waarvoor het geneesmiddel bestemd is, ten minste volgens de aanbevolen manier van toediening die het grootste risico met zich brengt. 6. Steriliteit en zuiverheidproef Er dienen afdoende proeven te worden genomen om de afwezigheid van besmetting door vreemd materiaal of andere stoffen aan te tonen overeenkomstig de aard van de immunologische geneesmiddelen en de fabricagewijze en - omstandigheden.7. Inactivering Waar van toepassing, dient op het product in de definitieve recipiënt een proef ter controle van de inactivering te worden genomen.8. Vochtresiduen Elke batch droog gevroren product dient op vochtresiduen te worden gecontroleerd.9. Consistentie van elke batch Ten einde te waarborgen dat de werkzaamheid van het product van elke batch reproduceerbaar is en de overeenstemming met de specificaties aan te tonen, dienen in vitro of in vivo potentieproeven, met inbegrip van, indien beschikbaar, geschikte referentiestoffen, te worden uitgevoerd op elke totale hoeveelheid of elke batch van het eindproduct, met inachtneming van de juiste betrouwbaarheidsgrenzen; in bijzondere gevallen kunnen potentieproeven in een zo laat mogelijke tussenfase van het productieproces worden uitgevoerd.

F. HOUDBAARHEIDPROEVEN De gegevens en bescheiden die krachtens artikel 146 van dit besluit bij de aanvraag om een VHB moeten worden gevoegd, moeten overeenkomstig de volgende voorschriften worden verstrekt.

Er dient een beschrijving te worden gegeven van het onderzoek dat is uitgevoerd ter bepaling van de door de aanvrager aanbevolen houdbaarheidstermijn. Deze proeven dienen de werkelijke tijdsduur te omvatten en moeten worden uitgevoerd op een voldoende aantal batches die overeenkomstig het beschreven vervaardigingprocédé zijn geproduceerd, alsmede op in de definitieve recipiënt(en) bewaarde producten; deze proeven omvatten biologische en fysisch-chemische tests.

In de conclusies dienen de resultaten te worden opgenomen van analyses op grond waarvan de voorgestelde houdbaarheidstermijn onder alle aanbevolen opslagomstandigheden is bepaald.

In geval van in voeder toegediende producten moeten voor zover nodig gegevens worden verstrekt over de houdbaarheidstermijn van het product in de verschillende mengfasen, wanneer het mengen overeenkomstig de aanbevolen voorschriften plaatsvindt.

Wanneer het eindproduct alvorens te worden toegediend, moet worden gereconstitueerd, dienen gegevens over de voorgestelde houdbaarheidstermijn van het op de aanbevolen wijze gereconstitueerde product te worden verstrekt. Gegevens ter staving van de voorgestelde houdbaarheidstermijn van het gereconstitueerde product moeten worden overgelegd.

DEEL 7 VEILIGHEIDSONDERZOEK A. INLEIDING 1. Het veiligheidsonderzoek moet de mogelijke risico's van het immunologische geneesmiddel aantonen, die zich onder de voorgestelde gebruiksomstandigheden bij dieren kunnen voordoen;deze risico's dienen in relatie tot de mogelijke voordelen van het product te worden beoordeeld.

Wanneer immunologische geneesmiddelen uit levende organismen bestaan, in het bijzonder die welke door gevaccineerde dieren kunnen worden uitgescheiden, dan dient het mogelijke risico voor niet-gevaccineerde dieren van dezelfde of eventueel een andere aan dit risico blootgestelde soort, te worden beoordeeld. 2. De gegevens en bescheiden die krachtens artikel 146 van dit besluit bij de aanvraag voor een VHB moeten worden gevoegd, dienen te worden overgelegd overeenkomstig de voorschriften van de onderstaande rubriek B.3. De laboratoriumproeven worden uitgevoerd overeenkomstig de beginselen van goede laboratoriumpraktijk zoals neergelegd in het bovenvermeld koninklijk besluit van 6 maart 2002. B. ALGEMENE EISEN 1. Het veiligheidsonderzoek dient te worden uitgevoerd op de doeldiersoort.2. De toe te passen dosis moet gelijk zijn aan de hoeveelheid product die voor gebruik is aanbevolen en de maximale titel of potentie hebben waarvoor de aanvraag is ingediend.3. De voor het veiligheidsonderzoek gebruikte monsters dienen te worden genomen van een batch of batches die overeenkomstig het in de aanvraag voor een VHB beschreven fabricageprocédé is (zijn) vervaardigd. C. LABORATORIUMONDERZOEK 1. Onschadelijkheid bij toediening van één dosis Het immunologische geneesmiddel moet in de aanbevolen dosis en op elke aanbevolen wijze van toediening worden toegediend aan elke soort en categorie dieren waarvoor het bestemd is, met inbegrip van dieren die de minimumleeftijd voor toediening hebben.De dieren moeten worden geobserveerd en onderzocht op tekens van systemische of lokale reacties. Eventueel dient het onderzoek ook een post mortem macroscopisch en microscopisch onderzoek van de injectieplaats te omvatten. Andere objectieve criteria, zoals de rectale temperatuur en de resultaten van prestatiemetingen, dienen schriftelijk te worden vastgelegd.

De dieren moeten worden geobserveerd en onderzocht tot het tijdstip waarop geen reactie meer kan worden verwacht, doch in alle gevallen dienen observatie en onderzoek perioden van ten minste 14 dagen na toediening te worden aangehouden. 2. Onschadelijkheid bij één toediening van een overdosis Een overdosis van het immunologische geneesmiddel moet op elke aanbevolen wijze van toediening worden toegediend aan de meest gevoelige categorieën doeldieren.De dieren moeten worden geobserveerd en onderzocht op tekens van systemische of lokale reacties. Andere objectieve criteria, zoals de rectale temperatuur en de resultaten van prestatiemetingen, dienen schriftelijk te worden vastgelegd.

De dieren moeten gedurende ten minste 14 dagen na toediening worden geobserveerd en onderzocht. 3. Onschadelijkheid bij herhaalde toediening van één dosis Herhaalde toediening van één dosis kan nodig zijn om eventuele bijwerkingen bij deze toediening aan het licht te brengen.Dit onderzoek moet worden uitgevoerd op de meest gevoelige categorieën dieren waarvoor het geneesmiddel bestemd is, waarbij de aanbevolen wijze van toediening wordt toegepast.

De dieren moeten gedurende ten minste 14 dagen na de laatste toediening worden geobserveerd en onderzocht op tekens van systemische en lokale reacties. Andere objectieve criteria, zoals de rectale temperatuur en de resultaten van prestatiemetingen, dienen schriftelijk te worden vastgelegd. 4. Onderzoek van de voortplantingsfunctie Onderzoek van de voortplantingsfunctie dient te worden overwogen wanneer de gegevens doen vermoeden dat de grondstof waaruit het product is verkregen, een risicofactor kan vormen.De voortplantingsfunctie van mannelijke, alsmede niet-drachtige en drachtige vrouwelijke dieren moet worden onderzocht na toediening van de aanbevolen dosis op elke aanbevolen wijze van toediening. Bovendien moeten zowel de schadelijke effecten op de nakomelingen als de teratogene en abortieve werking worden onderzocht.

Deze onderzoeken kunnen deel uitmaken van het bij punt 1 beschreven veiligheidsonderzoek. 5. Onderzoek van immunologische functies Wanneer het immunologische geneesmiddel de immuun respons van het gevaccineerde dier of de nakomelingen ervan nadelig kan beïnvloeden, dient er passend onderzoek naar de immunologische functies te worden uitgevoerd. 6. Speciale voorschriften betreffende levende vaccins 6.1. Verspreiding van de vaccinstam Verspreiding van de vaccinstam van gevaccineerde naar niet-gevaccineerde dieren waarvoor het geneesmiddel bestemd is, dient te worden onderzocht, waarbij gebruik wordt gemaakt van de aanbevolen wijze van toediening die het meest waarschijnlijk tot verspreiding leidt. Bovendien kan het nodig zijn een onderzoek naar verspreiding te doen bij soorten waarvoor het geneesmiddel niet is bestemd en welke zeer gevoelig voor een levende vaccinstam zouden kunnen zijn. 6.2. Verspreiding in het gevaccineerde dier Faeces, urine, melk, eieren, afscheidingsproducten uit mond en neus, alsmede andere afscheidingsproducten moeten op de aanwezigheid van het organisme worden gecontroleerd. Bovendien kan onderzoek naar de verspreiding van de vaccinstam in het lichaam noodzakelijk zijn, waarbij speciaal aandacht dient te worden besteed aan de voorkeurplaatsen voor voortplanting van de organismen. In geval van voor voedselproductiedieren bestemde levende vaccins ter bestrijding van bekende zoönotische ziekten, dient dit onderzoek te worden verricht. 6.3. Terugkeer naar virulentie van verzwakte vaccins Terugkeer naar virulentie dient te worden onderzocht op het minst verzwakte materiaal van het productieproces tussen de oorspronkelijke entstof en het eindproduct. De eerste vaccinatie dient te worden uitgevoerd via de aanbevolen wijze van toediening die het meest waarschijnlijk tot terugkeer naar virulentie leidt. Er dienen ten minste vijf achtereenvolgende passages door dieren van de soort waarvoor het geneesmiddel bestemd is, plaats te vinden. Wanneer dit technisch niet mogelijk is omdat het organisme zich niet voldoende vermenigvuldigt, dienen er zoveel mogelijk passages in de soort waarvoor het geneesmiddel bestemd is, plaats te vinden. Zonodig kan in vitro voortplanting van het organisme tussen de in vivo passages plaatsvinden. De passages dienen te worden gerealiseerd via de wijze van toediening welke het meest waarschijnlijk tot terugkeer naar virulentie leidt. 6.4. Biologische eigenschappen van het vaccinstam Andere proeven kunnen nodig zijn om de intrinsieke biologische eigenschappen van de vaccinstam (bij voorbeeld neurotropisme) zo nauwkeurig mogelijk te bepalen. 6.5. Recombinatie of genoom herschikking van stammen Mogelijke recombinatie of genoom herschikking met veld of andere stammen dient te worden besproken. 7. Onderzoek van residuen Bij immunologische geneesmiddelen zal het normaliter niet nodig zijn de residuen te onderzoeken.Waar echter hulpstoffen en/of conserveermiddelen worden gebruikt bij de vervaardiging van immunologische geneesmiddelen, dient aandacht te worden geschonken aan de mogelijkheid dat er residuen in de voedingsmiddelen achterblijven.

Indien nodig moet de uitwerking van zulke residuen worden onderzocht.

Bovendien kan, in geval van levende vaccins ter bestrijding van zoönotische ziekten, behalve het bij punt 6.2 beschreven onderzoek, ook bepaling van residuen op de plaats van injectie nodig zijn.

Er dient een voorstel met betrekking tot de wachttijd te worden overgelegd, waarvan de geschiktheid met inachtneming van onderzoek naar residuen dat eventueel reeds is verricht, moet worden besproken . 8. Interacties Alle bekende interacties met andere producten moeten worden vermeld. D. ONDERZOEK IN DE PRAKTIJK De resultaten van het laboratoriumonderzoek dienen te worden aangevuld met ondersteunende gegevens uit onderzoek in de praktijk, tenzij er een motivering kan worden gegeven voor het niet uitvoeren van dit onderzoek.

E. ECOTOXICITEIT Het doel van het onderzoek naar de ecotoxiciteit van immunologische geneesmiddelen is de eventuele schadelijke gevolgen te kunnen beoordelen die het gebruik van het product voor het milieu kan hebben en eventueel noodzakelijke voorzorgsmaatregelen ter beperking van deze risico's te kunnen specificeren.

Beoordeling van de ecotoxiciteit is verplicht bij elke aanvraag voor een VHB van een immunologisch geneesmiddel met uitzondering van aanvragen die worden ingediend overeenkomstig artikel 6bis, § 8, van de wet op de geneesmiddelen.

De beoordeling omvat normaliter twee fasen.

De eerste fase dient steeds te worden uitgevoerd : de onderzoeker beoordeelt de mate van eventuele blootstelling van het milieu aan het product, de actieve substanties of relevante metabolieten, waarbij rekening wordt gehouden met : - de soort waarvoor het bestemd is en het voorgestelde gebruikspatroon (bij voorbeeld massale of individuele toediening), - de wijze van toediening, in het bijzonder de vermoedelijke omvang waarin het product rechtstreeks in het milieu terechtkomt, - de mogelijke uitscheiding van het product, de actieve substanties of relevante metabolieten in het milieu door behandelde dieren; de persistentie van deze stoffen, - het opruimen van ongebruikte of afvalproducten.

Wanneer de conclusies over de eerste fase op mogelijke blootstelling van het milieu aan het product duiden, dan dient de aanvrager over te gaan tot de tweede fase en de mogelijke ecotoxiciteit van het product te beoordelen. Hierbij beziet hij de mate en de duur van blootstelling van het milieu aan het product en de beschikbare gegevens over de fysisch/chemische, farmacologische en/of toxicologische eigenschappen van de stof die tijdens de uitvoering van de andere volgens dit besluit vereiste proeven en onderzoeken zijn verkregen. Waar nodig dient verder onderzoek naar de uitwerking van het product op het milieu (bodem, water, lucht, waterfauna en -flora en andere organismen dan waarvoor het bedoeld is) te worden verricht.

Dit verdere onderzoek dient te worden verricht overeenkomstig de methodes voorzien in bijlage V van het koninklijk besluit van 24 mei 1982 houdende reglementering van het in de handel brengen van stoffen die gevaarlijk kunnen zijn voor de mens of voor zijn leefmilieu, of, indien deze methodes voor het testen van een eindpunt niet voldoen, overeenkomstig de internationaal erkende voorschriften, op het betreffende immunologische geneesmiddel voor diergeneeskundig gebruik en/of, indien van toepassing, op zijn actieve substanties en/of op de uitgescheiden metabolieten. Het aantal en de soort proeven alsmede de criteria voor de beoordeling ervan worden vastgesteld met inachtneming van de stand van de wetenschap op het tijdstip waarop het dossier wordt ingediend.

DEEL 8 ONDERZOEK NAAR WERKZAAMHEID A. INLEIDING 1. Het doel van de in dit deel beschreven onderzoek is de werkzaamheid van het immunologische geneesmiddel aan te tonen of te bevestigen. Alle beweringen van de aanvrager met betrekking tot de eigenschappen, de werking en het gebruik van het product dienen volledig te worden gestaafd door de resultaten van specifiek in de aanvraag voor een VHB vermeld onderzoek. 2. Alle gegevens en bescheiden die overeenkomstig artikel 146 van dit besluit bij de aanvraag voor een VHB moeten worden gevoegd, dienen overeenkomstig de hieronder vermelde voorschriften te worden overgelegd.3. Alle klinische diergeneeskundige proeven moeten worden uitgevoerd overeenkomstig een weloverwogen gedetailleerd voorschrift dat voor het begin van de proeven schriftelijk moet worden vastgelegd.Het toezicht op het welzijn van de proefdieren valt onder de verantwoordelijkheid van de dierenarts; bij het uitwerken van alle voorschriften inzake proeven en gedurende de volledige uitvoering van de proef dient hiermede volledig rekening te worden gehouden.

Voor de organisatie, de uitvoering, het verzamelen van gegevens, documentatie en controle van de klinische proeven zijn vooraf gestelde systematische schriftelijke procedures vereist. 4. Voor het begin van elk onderzoek dienen, nadat deze is geïnformeerd, toestemming van de eigenaar van de bij de proeven te gebruiken dieren te worden verkregen en vastgelegd.De eigenaar van de dieren dient in het bijzonder schriftelijk te worden ingelicht omtrent de consequenties van deelneming aan de proeven voor de latere beschikbaarstelling van de behandelde dieren en het gebruik van deze dieren voor voedingsmiddelen. Een door de eigenaar van de dieren medeondertekende en gedateerde kopie van deze mededeling moet bij de documentatie over de proeven worden gevoegd. 5. Tenzij de proef als een blind onderzoek wordt uitgevoerd, zijn de bepalingen van de artikelen 58 tot en met 64 van bovenvermelde Richtlijn 2001/82/EG op dezelfde wijze van toepassing op de etikettering van formuleringen voor gebruik bij diergeneeskundige klinische proeven.In alle gevallen moeten op het etiket duidelijk zichtbaar en onuitwisbaar de woorden « alleen voor diergeneeskundig klinisch onderzoek » worden vermeld.

B. ALGEMENE EISEN 1. De keuze van de vaccinstammen dient te worden gemotiveerd op basis van epizoölogische gegevens.2. De in het laboratorium uitgevoerde onderzoeken op werkzaamheid dienen gecontroleerd te zijn, waarbij tevens niet-behandelde controledieren moeten worden onderzocht. In het algemeen dient dit onderzoek te worden ondersteund door onder praktijkomstandigheden uitgevoerd onderzoek, waarbij tevens niet-behandelde controledieren zijn inbegrepen.

Alle onderzoeken dienen voldoende gedetailleerd te worden beschreven, zodat deze bij op verzoek van de Minister of zijn afgevaardigde uitgevoerde controleonderzoeken reproduceerbaar zijn. De onderzoeker moet de wetenschappelijke waarde van alle desbetreffende methoden aantonen. Alle resultaten dienen in een zo nauwkeurig mogelijke vorm te worden overgelegd.

Alle, zowel gunstige als ongunstige, resultaten die zijn verkregen, moeten worden vermeld. 3. De werkzaamheid van een immunologisch geneesmiddel moet voor elke categorie van elke soort dieren waarvoor vaccinatie is aanbevolen, worden aangetoond via elke aanbevolen wijze van toediening en met gebruikmaking van het voorgestelde toedieningschema.De invloed van passief verkregen en van de moeder meegekregen antilichamen op de werkzaamheid van een vaccin dient op afdoende wijze te worden beoordeeld. Elke bewering met betrekking tot het begin en de duur van de bescherming dient door onderzoekgegevens te worden ondersteund. 4. De werkzaamheid van elk der componenten van polyvalente en gecombineerde immunologische geneesmiddelen moet worden aangetoond. Indien het product wordt aanbevolen voor toediening in combinatie met of op dezelfde tijd als een ander geneesmiddel, moet de verenigbaarheid hiervan worden aangetoond. 5. Wanneer een product een onderdeel vormt van een door de aanvrager aanbevolen vaccinatieschema, dient het « priming »- of « booster »-effect of de bijdrage van het product aan de doeltreffendheid van het schema als geheel te worden aangetoond.6. De toe te passen dosis moet dezelfde hoeveelheid product bevatten als voor gebruik wordt aanbevolen en de minimale titel of potentie te hebben waarvoor de aanvraag is ingediend.7. De voor het onderzoek naar de werkzaamheid gebruikte monsters dienen te worden genomen uit één of meer charges die vervaardigd zijn overeenkomstig het fabricageprocédé als beschreven in de aanvraag voor een VHB van het product.8. Met betrekking tot aan dieren toegediende diagnostische immunologische geneesmiddelen, dient de aanvrager aan te geven hoe de reacties op het product dienen te worden geïnterpreteerd. C. LABORATORIUMPROEVEN 1. In beginsel dient de werkzaamheid onder goed gecontroleerde laboratoriumomstandigheden te worden aangetoond door challengeproeven na toediening volgens de aanbevolen gebruiksvoorschriften van het immunologisch geneesmiddel aan het dier waarvoor het bestemd is.De omstandigheden waaronder de challengeproef wordt uitgevoerd moeten de natuurlijke omstandigheden voor infectie zo dicht mogelijk benaderen, bij voorbeeld met betrekking tot de hoeveelheid organisme en de wijze van toediening. 2. Indien mogelijk dient een specificatie en documentatie te worden gegeven betreffende het immuun mechanisme (cellulair/humoraal/lokaal/algemene klassen immunoglobuline) dat begint te werken na toediening van het immunologisch geneesmiddel op de aanbevolen wijze van toediening aan de dieren waarvoor het bestemd is. D. ONDERZOEK IN DE PRAKTIJK 1. De resultaten van het laboratoriumonderzoek dienen te worden aangevuld met ondersteunende gegevens uit onderzoek in de praktijk, tenzij er een motivering kan worden gegeven voor het niet uitvoeren van dit onderzoek.2. Indien de werkzaamheid niet door laboratoriumonderzoek kan worden aangetoond, kan het aanvaardbaar zijn alleen praktijkonderzoek uit te voeren. DEEL 9 GEGEVENS EN DOCUMENTEN BETREFFENDE ONDERZOEK NAAR DE VEILIGHEID EN WERKZAAMHEID VAN IMMUNOLOGISCHE GENEESMIDDELEN VOOR DIERGENEESKUNDIG GEBRUIK A. INLEIDING Zoals voor elk wetenschappelijk werk geldt, moet ook het dossier over onderzoek naar veiligheid en werkzaamheid een inleiding bevatten waarin het onderwerp van onderzoek wordt gedefinieerd en de proeven die overeenkomstig deel 7 en deel 8 zijn uitgevoerd, worden vermeld; tevens dient het dossier een samenvatting en verwijzing naar de gepubliceerde literatuur te bevatten. Het eventueel achterwege laten van in deel 7 en deel 8 genoemde onderzoeken en proeven dient te worden vermeld en gemotiveerd.

B. LABORATORIUMONDERZOEK Van elk onderzoek dienen de volgende gegevens te worden verstrekt : 1. een samenvatting;2. de namen van de instantie die het onderzoek heeft verricht;3. een gedetailleerd onderzoeksprotocol, met een beschrijving van de gevolgde methoden, de gebruikte apparatuur en materialen, bijzonderheden met betrekking tot soort, ras of stam van de dieren, de categorie dieren, de herkomst, de identificatie en het aantal, de omstandigheden waaronder zij gehuisvest waren en gevoederd werden (met vermelding van onder andere of zij vrij waren van te vermelden pathogenen en/of te vermelden antilichamen, de aard en hoeveelheid van eventueel in het voeder aanwezige additieven), dosis, wijze, schema en data van toediening en een beschrijving van de toegepaste statistische methoden;4. bij controledieren : of zij al dan niet een placebo hebben gekregen;5. alle algemene en individuele observaties en verkregen gunstige of ongunstige resultaten (met gemiddelden en standaardafwijkingen).De gegevens moeten voldoende gedetailleerd worden beschreven, zodat de resultaten, onafhankelijk van de interpretatie door de auteur, kritisch kunnen worden beoordeeld. De onbewerkte gegevens dienen in tabelvorm te worden overgelegd. Ter verklaring en als voorbeeld kunnen de resultaten vergezeld zijn van kopieën van VHB's, microfiches, enz.; 6. de aard, frequentie en duur van waargenomen neveneffecten;7. het aantal voortijdig uit het onderzoek teruggetrokken dieren en de motivering hiervoor;8. een statistische analyse van de resultaten, indien het testprogramma zulks impliceert, en variantie in de gegevens;9. het vóórkomen en verloop van eventuele intercurrente ziekten;10. alle bijzonderheden betreffende andere geneesmiddelen dan die welke in onderzoek zijn, waarvan toediening in de loop van het onderzoek noodzakelijk was;11. een objectieve discussie van de verkregen resultaten, met conclusies omtrent de veiligheid en werkzaamheid van het product . C. ONDERZOEK IN DE PRAKTIJK Bijzonderheden betreffende onderzoek in de praktijk dienen voldoende gedetailleerd te zijn, zodat objectieve beoordeling mogelijk is. De gegevens dienen te omvatten : 1. een samenvatting;2. naam, adres, functie en kwalificaties van de leider van het onderzoek;3. plaats en datum van toediening;naam en adres van de eigenaar van het (de) dier(en; 4. bijzonderheden over het proefprotocol, met een beschrijving van de gevolgde methoden, de gebruikte apparaten en materialen, bijzonderheden betreffende de wijze van toediening, het toedieningschema, de dosis, de categorieën dieren, de duur van de observatie, de serologische reactie en ander op de dieren na de toediening verricht onderzoek;5. bij controledieren : of zij al dan niet een placebo hebben gekregen;6. identificatie van de behandelde en de controledieren (collectief of individueel), zoals soort, ras of stam, leeftijd, gewicht, geslacht en fysiologische status;7. een korte beschrijving van de fok en voedermethoden, met opgave van de aard en hoeveelheid van eventueel in het voeder aanwezige additieven;8. alle bijzonderheden over waarnemingen, prestaties en resultaten (met gemiddelden en standaardafwijkingen);individuele gegevens dienen te worden verstrekt wanneer proeven en metingen op individuele dieren zijn verricht; 9. alle observaties en gunstige of ongunstige onderzoekresultaten, met volledige vermelding van de observaties en de resultaten van de voor de beoordeling van het product noodzakelijke objectieve effectiviteittesten;de toegepaste methoden dienen nauwkeurig te worden aangegeven en de betekenis van elke spreiding in de resultaten moet worden verklaard; 10. de uitwerking op de prestaties van de dieren (leg, melkproductie, voortplanting);11. het aantal voortijdig uit het onderzoek teruggetrokken dieren en de motivering hiervoor;12. de aard, frequentie en duur van waargenomen neveneffecten;13. het voorkomen en verloop van eventuele intercurrente ziekten;14. alle bijzonderheden betreffende andere geneesmiddelen dan die welke in onderzoek zijn, die of voor of gelijktijdig met het testproduct of tijdens de observatieperiode zijn toegediend; bijzonderheden over eventueel waargenomen interacties; 15. een objectieve discussie over de verkregen resultaten, met conclusies omtrent de veiligheid en werkzaamheid van het product. D. ALGEMENE CONCLUSIES Er dienen algemene conclusies betreffende alle resultaten van de overeenkomstig deel 7 en deel 8 uitgevoerde proeven en onderzoeken te worden gegeven. Zij moeten een objectieve discussie van alle verkregen resultaten bevatten, met een conclusie betreffende de veiligheid en werkzaamheid van het immunologisch geneesmiddel.

E. LITERARUUROPGAVE De in de samenvatting onder A vermelde literatuur moet nauwkeurig worden opgegeven.

Gezien om gevoegd te worden bij Ons besluit van 14 december 2006.

ALBERT Van Koningswege : De Minister van Volksgezondheid, R. DEMOTTE

Bijlage III AANBEVELINGEN VOOR DE HOUDER VAN DE VHB BETREFFENDE HET ELEKTRONISCH VERZENDEN AAN HET FEDERAAL AGENTSCHAP VOOR GENEESMIDDELEN EN GEZONDHEIDSPRODUCTEN VAN INDIVIDUELE RAPPORTEN VAN BIJWERKINGEN MET GENEESMIDDELEN, WAARVOOR AL EEN VHB IS VERLEEND Als gevolg van de algemene verplichting tot elektronisch rapporteren van bijwerkingen die inging op 30 oktober 2005, kan het FAGG sinds ICH-E2B rapporten van ernstige bijwerkingen in XML ontvangen.

Alvorens te kunnen starten met elektronische rapportering dient u, als vergunninghouder, een profiel aangevraagd te hebben om toegang te krijgen tot de Eudravigilance' gateway van het Europees Bureau (eudravigilance.emea.eu.int).

Als u ernstige bijwerkingen elektronisch (in een ICH-E2B-formaat) rapporteert, zijn de volgende voorwaarden van kracht : Voor de raadpleging van de tabel, zie beeld Indien U elektronisch (ICH-E2B) rapporteert aan het Europees Bureau, kan U vrijgesteld worden van uw verplichting om de niet-Belgische gevallen te rapporteren naar het FAGG. U kan hiervoor een officiële schriftelijke vrijstelling van het FAGG bekomen.

Er wordt u een vrijstelling van onbepaalde duur verleend indien alle Belgische meldingen van bijwerkingen, elektronisch gerapporteerd worden aan het FAGG en alle overige bijwerkingen elektronisch aan Eudravigilance', de electronische gegevensbank van het Europees Bureau, waartoe het FAGG toegang heeft, overgemaakt worden.

Gezien om gevoegd te worden bij Ons besluit van 14 december 2006.

ALBERT Van Koningswege : De Minister van Volksgezondheid, R. DEMOTTE

Bijlage IV Beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen.

I. Deze bijlage is van toepassing op geneesmiddelen bedoeld in Deel I en Deel II van dit besluit.

II. Naleving van de goede praktijken bij het vervaardigen 1. De fabrikant zorgt ervoor dat de vervaardigingshandelingen geschieden overeenkomstig de goede praktijken bij het vervaardigen en de vervaardigingsvergunning.Deze bepaling geldt ook voor geneesmiddelen die uitsluitend voor de uitvoer zijn bestemd. 2. Indien geneesmiddelen uit derde landen worden ingevoerd, zorgt de invoerder ervoor dat deze zijn vervaardigd volgens normen die ten minste gelijkwaardig zijn aan de normen voor goede praktijken bij het vervaardigen die in de Europese Gemeenschap zijn vastgesteld. Bovendien zorgt de invoerder van geneesmiddelen ervoor dat deze geneesmiddelen door daarvoor bevoegde fabrikanten zijn vervaardigd.

III. Naleving van de VHB 1. De fabrikant zorgt ervoor dat alle vervaardigingshandelingen voor geneesmiddelen die onder een VHB vallen, worden uitgevoerd overeenkomstig de informatie die in de VHB is vermeld.2. De fabrikant evalueert regelmatig zijn vervaardigingsmethoden in het licht van de vooruitgang van de wetenschap en de techniek. Wanneer een wijziging van het dossier van de VHB noodzakelijk is, wordt de aanvraag tot wijziging bij het FAGG of bij de bevoegde instanties van een andere Lidstaat ingediend.

IV. Systeem voor kwaliteitswaarborging De fabrikant zet een doeltreffend systeem voor farmaceutische kwaliteitswaarborging op en legt dit ten uitvoer, waarbij de verantwoordelijke personen en het personeel van de verschillende afdelingen actief worden betrokken.

V. Personeel 1. Op elke vervaardigingslocatie moet de fabrikant over een voldoende aantal bevoegde en toereikend gekwalificeerde personeelsleden beschikken om aan de doelstelling van farmaceutische kwaliteitswaarborging te kunnen voldoen.2. De plichten van het leidinggevende en toezichthoudende personeel, met inbegrip van de bevoegde personen die voor de uitvoering van de goede praktijken bij het vervaardigen verantwoordelijk zijn, worden nauwkeurig omschreven in de taakomschrijvingen.De hiërarchische verhoudingen van dit personeel worden in een organisatieschema vastgelegd. De organisatieschema's en taakomschrijvingen worden overeenkomstig de interne procedures van de fabrikant goedgekeurd. 3. Het in lid 2 bedoelde personeel dient over voldoende bevoegdheden te beschikken om zijn verantwoordelijkheid naar behoren te kunnen uitoefenen.4. Het personeel ontvangt een basisopleiding en voortdurende bijscholing, waarvan de doeltreffendheid wordt gecontroleerd, in het bijzonder in de theoretische en de praktische asptecten van de begrippen kwaliteitswaarborging en goede praktijken bij het vervaardigen.5. Er worden bedrijfshygiënische programma's opgesteld, die op de uit te voeren werkzaamheden zijn afgestemd, en deze worden in acht genomen.Deze programma's omvatten in het bijzonder procedures met betrekking tot de gezondheid, de hygiënische praktijk en de kleding van het personeel.

VI. Lokalen en apparatuur 1. De lokalen en apparatuur voor vervaardiging moeten zodanig worden geplaatst, ontworpen, gebouwd, ingericht en onderhouden dat de beoogde werkzaamheden op passende wijze kunnen worden uitgevoerd.2. De lokalen en de apparatuur voor vervaardiging moeten zodanig worden gebouwd, ontworpen en gebruikt dat het risico van fouten zo veel mogelijk wordt beperkt en schoonmaak- en onderhoudswerkzaamheden doeltreffend kunnen gebeuren, teneinde besmetting en, in het algemeen, alle nadelige gevolgen voor de kwaliteit van het product te voorkomen.3. De lokalen en apparatuur die worden gebruikt voor vervaardigingshandelingen die voor de kwaliteit van de producten van wezenlijk belang zijn, moeten aan passende controles worden onderworpen. VII. Documentatie 1. De fabrikant moet een documentatiesysteem opzetten en bijhouden op basis van specificaties, voorschriften voor samenstelling, bereidings- en verpakkingsvoorschriften, procedures en protocollen voor alle uitgevoerde vervaardigingshandelingen.De documenten moeten duidelijk en foutloos zijn en moeten worden bijgewerkt. Er moeten van tevoren uitgewerkte procedures voor de algemene vervaardigingshandelingen en de omstandigheden daarvoor, alsmede specifieke documenten voor de vervaardiging van elke afzonderlijke partij beschikbaar worden gehouden. Met behulp van deze documenten moet het ontstaansverloop van elke partij kunnen worden nagegaan.

De documentatie die op een partij van een geneesmiddel betrekking heeft, wordt gedurende ten minste één jaar na de vervaldatum van de partij of, indien dat langer is, gedurende ten minste vijf jaar na de in hetzij artikel 86 van deel I, hetzij artikel 213 van deel II van dit besluit bedoelde verklaring bewaard. b. Wanneer in plaats van schriftelijke stukken elektronische, fotografische of andere gegevensverwerkingssystemen worden gebruikt, moet de fabrikant het systeem eerst valideren, door aan te tonen dat de gegevens gedurende de voorziene opslagperiode naar behoren kunnen worden opgeslagen.De in deze systemen opgeslagen gegevens moeten in leesbare vorm gemakkelijk ter beschikking worden gesteld en worden aan het FAGG of de bevoegde instanties van een andere Lidstaat op verzoek verstrekt. Elektronisch bewaarde gegevens worden tegen verlies of beschadiging beschermd, zoals door het maken van een duplicaat of door het overbrengen op een ander bewaarsysteem, en er worden controlesporen bijgehouden.

VIII. Productie 1. De onderscheiden productiehandelingen worden uitgevoerd volgens tevoren opgestelde instructies en procedures overeenkomstig de goede praktijken voor het vervaardigen.Er moeten voldoende en adequate middelen beschikbaar zijn om tijdens de vervaardiging de controles te kunnen uitvoeren. Alle afwijkingen van het procédé en gebreken van producten worden gedocumenteerd en grondig onderzocht. 2. Er worden passende technische of organisatorische maatregelen genomen om kruisbesmetting en verwisselingen te voorkomen.3. Elke nieuwe vervaardiging of ingrijpende wijziging in het vervaardigingsprocédé van het geneesmiddel wordt gevalideerd.De kritische fasen van de vervaardigingsprocédés worden regelmatig opnieuw gevalideerd.

IX. Kwaliteitscontrole 1. De fabrikant moet een systeem voor kwaliteitscontrole opzetten en handhaven, dat onder leiding staat van een persoon met de vereiste kwalificaties, die onafhankelijk van de productie is. Deze persoon moet beschikken over of toegang hebben tot een of meer laboratoria voor kwaliteitscontrole, die van passend personeel zijn voorzien en toereikend zijn uitgerust om de noodzakelijke onderzoeken en controles op de grondstoffen en verpakkingsmaterialen, alsook de controles op de tussen - en eindproducten te kunnen uitvoeren. 2. Er kan gebruik worden gemaakt van contractlaboratoria indien dat overeenkomstig punt IX van deze bijlage en overeenkomstig artikel 86 hetzij van deel I hetzij artikel 213 van deel II van dit besluit is toegestaan.3. Bij de laatste controle van het eindproduct, voordat dit voor levering of distributie wordt afgeleverd, wordt in het systeem voor kwaliteitscontrole behalve met de analyseresultaten ook rekening gehouden met belangrijke gegevens, zoals de omstandigheden tijdens de productie en de uitkomsten van tijdens de bereiding uitgevoerde controles, worden de vervaardigingsdocumenten bestudeerd en wordt nagegaan of het product, met inbegrip van het uiteindelijke verpakte product, aan de specificaties voldoet.4. Van elke partij eindproducten van een geneesmiddel worden tot ten minste één jaar na de vervaldatum monsters bewaard. Tot ten minste twee jaar nadat het eindproduct is vrijgegeven worden monsters bewaard van de bij het vervaardigingsprocédé gebruikte grondstoffen, met uitzondering van oplosmiddelen, gassen en water. Die periode kan korter zijn indien in de desbetreffende specificatie een kortere houdbaarheidsperiode voor de stof is vermeld. Al deze monsters moeten ter beschikking van het FAGG of van een bevoegde instantie van een andere Lidstaat worden gehouden.

Voor de bemonstering en bewaring van grondstoffen en bepaalde producten die afzonderlijk of in kleine hoeveelheden worden bereid of waarvan de opslag speciale hoeveelheden kan opleveren, kunnen andere voorwaarden met het FAGG of met een bevoegde instantie van een andere Lidstaat worden overeengekomen.

X. Uitbesteding 1. Voor elke vervaardigingsbehandeling of daarmee verband houdende handeling die wordt uitbesteed, wordt een schriftelijke overeenkomst opgesteld.2. In de overeenkomst worden de verantwoordelijken van elke partij duidelijk aangegeven;in het bijzonder wordt beschreven welke goede praktijken bij het vervaardigen de opdrachtnemer moet naleven en op welke wijze de bevoegde persoon die voor het certificeren van elke partij verantwoordelijk is, zijn taken moet vervullen. 3. De opdrachtnemer mag zonder schriftelijke toestemming van de uitbesteder geen werk dat hem krachtens de overeenkomst is toevertrouwd, ter uitvoering aan derden besteden.4. De opdrachtnemer handelt in overeenstemming met de beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen en onderwerpt zich aan inspecties door het FAGG of de bevoegde instanties van een andere Lidstaat krachtens hetzij artikel 82 van deel I, van dit besluit hetzij artikel 209 van deel II. XI. Klachten, terugroepen van geneesmiddelen en opheffen van blindering in noodgevallen. 1. De fabrikant zet een systeem op voor het registreren en beoordelen van klachten, alsmede een doeltreffend systeem om de geneesmiddelen in het distributienet op elk ogenblik snel te kunnen terugroepen.De fabrikant registreert en onderzoekt alle klachten over gebreken. De fabrikant stelt het FAGG of de bevoegde instanties van een andere Lidstaat in kennis van elk gebrek dat het terugroepen of een buitengewone beperking van de levering tot gevolg zou kunnen hebben en geeft, voorzover mogelijk, ook de landen van bestemming aan. 2. Het terugroepen van geneesmiddelen geschiedt overeenkomstig de in artikel 6, § 1 quater, zevende lid, artikel 7, artikel 8 of artikel 8bis van de wet op de geneesmiddelen bedoelde voorschriften. XII. Zelfinspectie De fabrikant voert regelmatig zelfinspecties uit als onderdeel van het systeem voor kwaliteitswaarborging om de toepassing en naleving van de goede praktijken bij het vervaardigen te controleren en om eventueel noodzakelijke corrigerende maatregelen voor te stellen. Deze zelfinspecties en eventuele daarna genomen corrigerende maatregelen worden vastgelegd.

Gezien om gevoegd te worden bij Ons besluit van 14 december 2006.

ALBERT Van Koningswege : De Minister van Volksgezondheid, R. DEMOTTE

Bijlage V Richtsnoer inzake goede praktijken voor de groothandel in geneesmiddelen.

I. Deze bijlage is van toepassing op geneesmiddelen bedoeld in deel I en deel II van dit besluit.

II. Principe Het richtsnoer voor goede groothandelspraktijken heeft als doelstelling toe te laten dat een hoog kwaliteitsniveau in het gehele distributienetwerk van het geneesmiddel wordt gehandhaafd.

Het door de groothandelaars gehanteerde kwaliteitssysteem moet waarborgen dat voor de gedistribueerde geneesmiddelen overeenkomstig het Gemeenschapsrecht een vergunning is verleend, dat de voorschriften inzake opslag te allen tijde, ook bij het vervoer, in acht worden genomen, dat verontreiniging door of van andere producten wordt voorkomen, dat er een adequate doorstroming van de opgeslagen geneesmiddelen plaatsvindt, en dat de geneesmiddelen in voldoende veilige en beveiligde ruimten worden opgeslagen. Verder dient dit kwaliteitssysteem ervoor te zorgen dat de geneesmiddelen binnen een redelijke termijn aan de geadresseerde worden geleverd. Door middel van een opsporingssysteem moeten ondeugdelijke geneesmiddelen kunnen worden gelokaliseerd; tevens dient er een doelmatige procedure voor terugroeping te bestaan.

III. Personeel 1. De bedrijfsleiding moet in elk distributiepunt een verantwoordelijke persoon aanwijzen, als bedoeld in hetzij artikel 90, eerste lid, 2) van deel I hetzij artikel 211, eerste lid, 2), van deel II van dit besluit die op basis van een duidelijk omschreven bevoegdheid en verantwoordelijkheid moet zorgen voor de toepassing en de handhaving van een kwaliteitssysteem.Deze verantwoordelijke persoon dient deze taak persoonlijk uit te oefenen. 2. Het bij de opslag van geneesmiddelen betrokken toezichthoudend personeel dient over voldoende bekwaamheid en ervaring te beschikken om ervoor te zorgen dat de geneesmiddelen of andere producten op de juiste wijze worden opgeslagen en behandeld.3. Aan het personeel moet een opleiding worden gegeven die is afgestemd op de toegewezen taken;de gevolgde opleidingen moeten worden vastgelegd.

IV. Documentatie 4. Alle documentatie moet op verzoek aan het FAGG worden verstrekt. Orders 5. Orders van groothandelaars mogen alleen zijn gericht aan : 1° de houders van een vergunning als bedoeld in hetzij de artikelen 74, 90 en 100 van deel I, hetzij de artikelen 201, 217 en 226 van deel II van dit besluit.2° personen die beschikken over een vergunning voor het uitoefenen van de activiteit van groothandelaar in geneesmiddelen of een vergunning voor de vervaardiging of invoer van geneesmiddelen, afgegeven door een andere Lidstaat overeenkomstig hetzij bovenvermelde Richtlijn 2001/83, hetzij bovenvermelde Richtlijn 2001/82. Procedures 6. In schriftelijke procedures moeten de verschillende handelingen worden beschreven die de kwaliteit van de geneesmiddelen of van de distributieactiviteit kunnen beïnvloeden : ontvangst en controle op leveringen, opslag, reiniging en onderhoud van de lokalen (onder andere ongediertebestrijding), een beschrijving van de opslagomstandigheden, de beveiliging van de voorraden ter plaatse en van verzendingen tijdens het vervoer, terugtrekking uit de verkoopvoorraad, protocollen, met inbegrip van overzichten van orders van afnemers, geretourneerde producten, terugroepingsprocedures, enzovoort.Deze procedures moeten worden goedgekeurd, ondertekend en gedateerd door de verantwoordelijke persoon.

Protocollen 7. Elke handeling dient op een protocol te worden vermeld, zodat alle significante activiteiten of gebeurtenissen kunnen worden nagegaan. Deze protocollen moeten duidelijk worden opgesteld en direct beschikbaar zijn. Zij moeten ten minste vijf jaar worden bewaard. 8. Elke aankoop en elke verkoop moet schriftelijk worden vastgelegd, waarbij de datum van aan- of verkoop, de naam van het geneesmiddel en de ontvangen of geleverde hoeveelheid daarvan alsmede het adres van de leverancier respectievelijk van de afnemer moeten worden aangegeven. Bij transacties tussen fabrikanten en groothandelaars en tussen groothandelaars onderling dienen protocollen de traceerbaarheid van de herkomst en de bestemming van geneesmiddelen te waarborgen, bij voorbeeld door het gebruik van chargenummers, zodat alle leveranciers en mogelijke ontvangers van een geneesmiddel kunnen worden opgespoord.

V. Gebouwen en apparatuur 9. Gebouwen en apparatuur moeten geschikt en adequaat zijn voor een juiste bewaring en distributie van geneesmiddelen.Controleapparatuur moet gekalibreerd zijn.

Ontvangst 10. Op losplaatsen dienen de leveringen tijdens het uitladen tegen de invloed van slechte weersomstandigheden te worden beschermd. Ontvangstruimten moeten duidelijk gescheiden zijn van opslagruimten.

Bij ontvangst van leveringen moet worden gecontroleerd of de verpakkingen niet beschadigd zijn en of de zending overeenkomt met de order. 11. Geneesmiddelen waarvoor specifieke opslagmaatregelen moeten worden genomen (bij voorbeeld narcotica, geneesmiddelen die bij een bepaalde temperatuur moeten worden bewaard), moeten onmiddellijk worden geïdentificeerd en overeenkomstig de schriftelijke instructies en de geldende wettelijke voorschriften worden opgeslagen. Opslag 12. Geneesmiddelen moeten gewoonlijk gescheiden van andere producten worden bewaard, onder de omstandigheden die door de fabrikant zijn aangegeven, ten einde aantasting door licht, vochtigheid of temperatuur te vermijden.De temperatuur moet regelmatig worden gecontroleerd en geregistreerd. Deze temperatuurregistraties moeten regelmatig worden gecontroleerd. 13. Wanneer voor de opslag bepaalde temperatuursvoorschriften in acht moeten worden genomen, dienen de opslagruimten te zijn voorzien van temperatuurmeters of andere apparatuur die aangeeft wanneer bepaalde temperatuurgrenzen worden overschreden.De temperatuurregeling dient zodanig te zijn dat in alle delen van de desbetreffende opslagruimte de temperatuur binnen de aangegeven grenzen blijft. 14. De opslagfaciliteiten dienen schoon te zijn en vrij van afval, stof en ongedierte.Er dienen voldoende voorzorgsmaatregelen te worden genomen tegen breuk, vermorsing, aantasting door micro-organismen en kruisbesmetting. 15. Er moet een systeem zijn voor voldoende doorstroming van de voorraad ("first in, first out") met regelmatige en frequente controles op de goede werking daarvan.Geneesmiddelen waarvan de houdbaarheidsdatum zeer dicht is genaderd of waarvan de verval- of houdbaarheidsdatum reeds is verstreken moeten worden gescheiden van de bruikbare voorraad en mogen niet worden verkocht of geleverd. 16. Geneesmiddelen waarvan de verzegeling verbroken of de verpakking beschadigd is, of die besmet zouden kunnen zijn, moeten uit de verkoopbare voorraad worden verwijderd en, indien zij niet onmiddellijk worden vernietigd, worden bewaard in een duidelijk afgescheiden ruimte, zodat zij niet per ongeluk kunnen worden verkocht of andere goederen kunnen verontreinigen. VI. Leveringen aan klanten 17. Levering mag alleen geschieden aan andere groothandelaars, aan personen gemachtigd geneesmiddelen af te leveren aan het publiek en aan personen gemachtigd geneesmiddelen te verschaffen aan de verantwoordelijken van de dieren conform de Titels IV en V van hetzij Deel I, hetzij deel II van dit besluit en aan personen die gevestigd zijn in een andere Lidstaat en er gemachtigd zijn geneesmiddelen van groothandelaars te ontvangen.18. Bij elke leverantie aan een persoon die gemachtigd is geneesmiddelen aan het publiek af te leveren of te verschaffen aan de verantwoordelijken van de dieren, dient een document te worden gevoegd waaraan de datum, de benaming en farmaceutische vorm van het geneesmiddel, de geleverde hoeveelheid en naam en adres van de leverancier en de ontvanger kunnen worden ontleend.19. In noodgevallen dienen de groothandelaars in staat te zijn de geneesmiddelen, die zij regulier afleveren, onmiddellijk te leveren aan de personen die gemachtigd zijn deze aan het publiek te leveren of aan personen die gemachtigd zijn deze te verschaffen aan de verantwoordelijken van de dieren.20. Geneesmiddelen moeten op zodanige wijze worden vervoerd dat : a) zij kunnen worden geïdentificeerd;b) zij andere geneesmiddelen of andere producten niet verontreinigen of daardoor verontreinigd worden;c) er voldoende voorzorgsmaatregelen tegen vermorsing, breuk of diefstal zijn getroffen;d) dat zij beveiligd zijn en niet blootstaan aan te grote warmte of koude, te veel licht of vocht, andere kwalijke invloeden of aan aantasting door micro-organismen of ongedierte.21. Geneesmiddelen die onder bepaalde temperaturen moeten worden bewaard, moeten met behulp van speciaal daartoe geschikte middelen worden vervoerd. VII. Retourzendingen Retourzendingen van niet-ondeugdelijke geneesmiddelen 22. Niet-ondeugdelijke geneesmiddelen die zijn geretourneerd, moeten gescheiden van de leverbare voorraad worden bewaard, ten einde te voorkomen dat zij weer worden gedistribueerd voordat wordt besloten wat er verder mee moet gebeuren.23. Geneesmiddelen die niet meer onder de verantwoordelijkheid van de groothandelaar vallen, mogen alleen weer aan de leverbare voorraad worden toegevoegd indien : a) de geneesmiddelen zich nog in hun oorspronkelijke ongeopende verpakkingen bevinden en in goede staat zijn;b) bekend is dat de geneesmiddelen onder goede omstandigheden zijn opgeslagen en behandeld;c) er nog sprake is van een aanvaardbare houdbaarheidsperiode;d) ze zijn onderzocht en beoordeeld door een daartoe gemachtigde persoon.Bij deze beoordeling moeten de aard van het geneesmiddel, eventuele noodzakelijke speciale opslagomstandigheden alsmede de sinds de levering verstreken tijd in aanmerking worden genomen.

Bijzondere aandacht moet worden besteed aan geneesmiddelen waarvoor speciale opslagomstandigheden vereist zijn. Indien nodig dient advies te worden gevraagd aan de houder van de VHB van het geneesmiddel of bevoegde persoon van de fabrikant van het geneesmiddel. 24. Er moeten registers van retourzendingen worden bijgehouden. Geneesmiddelen mogen alleen aan de voorraad worden toegevoegd, wanneer de verantwoordelijke persoon daartoe officieel toestemming geeft. De weer aan de verkoopbare voorraad toegevoegde geneesmiddelen moeten daarin een zodanige plaats innemen dat het "first in, first out"-systeem doelmatig functioneert.

Noodplannen en terugroepen van geneesmiddelen 25. Een noodplan voor urgente terugroepingen en een procedure voor niet-urgente terugroeping dienen schriftelijk te worden opgesteld.Er moet een persoon worden aangewezen die verantwoordelijk is voor de uitvoering en de coördinatie van terugroepingen. 26. Elke terugroepingsoperatie moet meteen worden geprotocolleerd;de protocollen moeten ter beschikking worden gehouden van het FAGG en van de bevoegde instanties van de Lidstaten op het grondgebied waarvan de geneesmiddelen werden gedistribueerd. 27. Met het oog op de doelmatigheid van het noodplan, moeten de personen aan wie het geneesmiddel werd toegezonden onmiddellijk kunnen worden geïdentificeerd en benaderd aan de hand van het systeem voor de registratie van de leveringen.In geval van een terugroeping kan een groothandelaar besluiten al zijn klanten daarvan op de hoogte te stellen of alleen de klanten die de desbetreffende charge hebben ontvangen. 28. Hetzelfde systeem moet op identieke wijze in België en, in voorkomend geval, in het buitenland worden toegepast.29. Wanneer een charge wordt teruggeroepen moeten alle klanten waaraan de charge werd gedistribueerd, daarvan met de vereiste spoed in kennis worden gesteld.Dit geldt ook voor klanten van vreemde landen. 30. In het terugroepingsbericht goedgekeurd door de houder van de VHB en indien van toepassing, door de Minister of zijn afgevaardigde worden vermeld of de terugroeping ook geldt voor de detailhandel.Het bericht moet het verzoek bevatten om de teruggeroepen geneesmiddelen onmiddellijk uit de te leveren voorraden te verwijderen en daarvan gescheiden in een veilige ruimte op te slaan, totdat zij worden teruggezonden overeenkomstig de aanwijzingen van de houder van de VHB. Namaakgeneesmiddelen 31. Namaakgeneesmiddelen die in het distributienetwerk worden aangetroffen, moeten gescheiden worden gehouden van andere geneesmiddelen, ten einde mogelijke verwarring te voorkomen.Op de namaakgeneesmiddelen moet duidelijk worden aangegeven dat zij niet mogen worden geleverd. De Minister of zijn afgevaardigde en de houder van de VHB van het originele geneesmiddel dienen onmiddellijk op de hoogte te worden gesteld.

Bijzondere bepalingen inzake geneesmiddelen die als niet-bestemd voor de levering worden aangemerkt 32. Elke retournering, afkeuring, terugroepingsactiviteit en ontvangst van nagemaakte geneesmiddelen moet onmiddellijk worden geprotocolleerd;de protocollen moeten beschikbaar gehouden worden voor het FAGG. In ieder geval moet er door de verantwoordelijke persoon een formeel besluit worden genomen over de verwijdering van deze geneesmiddelen; dit besluit moet worden gedocumenteerd en geprotocolleerd. De houder van de VHB moet in voorkomend geval betrokken zijn bij het besluitvormingsproces.

VIII. Interne inspecties 33. Interne inspecties dienen te worden verricht (en geprotocolleerd) ter controle van de doorvoering en nakoming van dit richtsnoer. IX. Het verstrekken van informatie aan de Lidstaten in verband met activiteiten op het niveau van de groothandel 34. Groothandelaars die geneesmiddelen willen distribueren of reeds distribueren in andere Lidstaten moeten op verzoek van de bevoegde instanties van deze Lidstaten alle informatie met betrekking tot de verleende vergunning verstrekken, met name wat betreft de aard van de groothandelsactiviteit, het adres van de opslagplaatsen en distributiepunten en, indien van toepassing, het bestreken gebied. Gezien om gevoegd te worden bij Ons besluit van 14 december 2006.

ALBERT Van Koningswege : De Minister van Volksgezondheid, R. DEMOTTE

Bijlage VI ARTSENVERKLARING Bestemd voor de apotheker voor de uitzonderlijke aflevering van een geneesmiddel waarvoor geen vergunning voor het in België in de handel brengen is verleend.

Ondergetekende ..................... naam en voornaam van de arts ..................... arts te :................... adres :..................... tel./fax. :...................

RIZIV n° :...................

Verklaart hierbij 1) dat zijn / haar patiënt(e), (naam en voornaam) .. . . ., ....................... niet adequaat kan worden behandeld met op dit ogenblik in België beschikbare geneesmiddelen en dat voor de behandeling van zijn / haar patiënt(e) het geneesmiddel......................... (de benaming, de farmaceutische vorm en de kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling van de actieve substanties vermelden) noodzakelijk is, voor een periode van...................... (maximaal één jaar) met een posologie van.................... 2) dat hij / zij zich ervan bewust is dat voor het bovenvermeld geneesmiddel geen vergunning voor het in België in de handel brengen is verleend en dat het geneesmiddel derhalve niet is getoetst aan criteria betreffende kwaliteit, werkzaamheid en onschadelijkheid, zoals die in de Belgische wetgeving zijn bepaald, en dat hij / zij zijn / haar patiënt(e) of diens vertegenwoordiger daarop nadrukkelijk heeft gewezen.3) dat hij / zij alle hem / haar bekend geworden vermoedelijke bijwerkingen die ontstaan tijdens de behandeling en waarbij het vermoeden bestaat dat het betrokken geneesmiddel daarvan de oorzaak is, onmiddellijk zal melden aan het Belgisch Centrum voor Geneesmiddelenbewaking (BCGH), opgericht bij het Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten (FAGG), zonder de naam van de betrokken patiënt te vermelden, zodat zijn privé-leven beschermd blijft. Datum Handtekening van de arts, Gezien om te worden gevoegd bij Ons besluit van 14 december 2006.

ALBERT Van Koningswege : De Minister van Volksgezondheid, R. DEMOTTE