18 MEI 2006. - Koninklijk besluit tot wijziging van het koninklijk besluit van 30 juni 2004 tot bepaling van uitvoeringsmaatregelen van de wet van 7 mei 2004 inzake experimenten op de menselijke persoon voor wat betreft klinische proeven met geneesmiddelen voor menselijk gebruik

ALBERT II, Koning der Belgen, Aan allen die nu zijn en hierna wezen zullen, Onze Groet.

Gelet op de Grondwet, inzonderheid op artikel 108;

Gelet op de wet van 7 mei 2004 inzake experimenten op de menselijke persoon, inzonderheid op de artikelen 4, tweede lid, 12, § 2, 2°), 24, §§ 1 tot en met 5, 25 en 26, § 1, eerste lid en § 5;

Gelet op het koninklijk besluit van 6 juni 1960 betreffende de fabricage, de distributie in het groot en de terhandstelling van geneesmiddelen, inzonderheid op artikel 1, gewijzigd bij de koninklijke besluiten van 20 november 1962, 12 december 1969, 1 augustus 1985, 15 juli 1997, 29 juni 1999, 8 november 2001 en 30 juni 2004, artikel 2, vervangen bij het koninklijk besluit van 31 december 1992 en gewijzigd bij het koninklijk besluit van 30 juni 2004, artikel 2bis, ingevoegd bij het koninklijk besluit van 30 juni 2004, artikel 3, § 1, 7°, a), gewijzigd bij de koninklijke besluiten van 8 november 2001, 27 februari 2003 en 30 juni 2004 en bij de wet van 7 mei 2004, artikel 43, gewijzigd bij het koninklijk besluit van 30 juni 2004 en artikel 49bis, ingevoegd bij het koninklijk besluit van 30 juni 2004;

Gelet op de Richtlijn 2005/28/EG van de Commissie van 8 april 2005 tot vaststelling van beginselen en richtsnoeren inzake goede klinische praktijken wat geneesmiddelen voor onderzoek voor menselijk gebruik betreft en tot vaststelling van de eisen voor vergunningen voor de vervaardiging of invoer van die geneesmiddelen;

Gelet op het advies van het Raadgevend Comité voor Bio - ethiek, gegeven op 8 mei 2006;

Gelet op het advies nr 40.219/3 van de Raad van State, gegeven op 25 april 2006, in toepassing van artikel 84, § 1, eerste lid, 1° van de gecoördineerde wetten op de Raad van State;

Op de voordracht van Onze Minister van Volksgezondheid, Hebben Wij besloten en besluiten Wij :

Artikel 1.In het koninklijk besluit van 30 juni 2004 tot bepaling van uitvoeringsmaatregelen van de wet van 7 mei 2004 inzake experimenten op de menselijke persoon voor wat betreft klinische proeven met geneesmiddelen voor menselijk gebruik, worden de volgende wijzigingen aangebracht : 1°) in artikel 1, waarvan de bestaande tekst § 1 zal vormen, wordt een § 2 ingevoegd, luidend als volgt : « § 2. Voor de toepassing van dit besluit wordt verstaan onder : 1°) farmaceutische kwaliteitswaarborging : het geheel van regelingen die tot doel hebben te waarborgen dat geneesmiddelen of geneesmiddelen voor onderzoek de voor het gebruik waarvoor zij zijn bestemd vereiste kwaliteit bezitten; 2°) goede praktijken bij het vervaardigen : het aspect van de kwaliteitswaarborging dat garandeert dat geneesmiddelen steeds volgens de aan het gebruik waarvoor zij zijn bestemd aangepaste kwaliteitsnormen worden vervaardigd en gecontroleerd; 3°) blinderen : het bewust verbergen van de identiteit van een geneesmiddel voor onderzoek overeenkomstig de aanwijzingen van de opdrachtgever; 4°) blindering opheffen : het bekendmaken van de identiteit van een geblindeerd geneesmiddel. »; 2°) in artikel 2 wordt tussen het tweede en het derde lid, het volgende lid ingevoegd : « Het chemisch - farmaceutisch dossier betreffende het geneesmiddel voor onderzoek zoals bedoeld in artikel 12, § 2, 2°) van bovenvermelde wet van 7 mei 2004 is samengesteld conform het CTD-formaat beschreven in bijlage I, deel I, module 3 van het koninklijk besluit van 3 juli 1969 betreffende de registratie van geneesmiddelen. Dit dossier bevat voor de actieve bestandde(e)l(en) en voor het eindproduct alle relevante informatie over de ontwikkeling, het fabricageprocédé, de typering en kenmerken, de verrichtingen en eisen betreffende de kwaliteitscontrole en de houdbaarheid en bevat een beschrijving van de samenstelling en de aanbiedingsvorm van het eindproduct. Voor de samenstelling van dit dossier dient rekening gehouden te worden met het gedetailleerde richtsnoer getiteld « Detailed guidance for the request for authorisation of a clinical trial on a medicinal product for human use to the competent authorities, notification of substantial amendments and declaration of the end of the trial » van de door de Europese Commissie bekendgemaakte « Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie » in de meest recente beschikbare uitgave. »; 3°) de woorden « hoofdstuk VII - Slotbepalingen » worden vervangen door de woorden « hoofdstuk XII - Slotbepalingen »; 4°) de artikelen 9 en 10 worden hernummerd tot respectievelijk de artikelen 33 en 34; 5°) een nieuw hoofdstuk VII wordt ingevoegd, getiteld « Goede klinische praktijken voor het ontwerpen en, uitvoeren van de klinische studie alsook het registreren en rapporteren van de resultaten van klinische proeven »; 6°) een nieuw artikel 9 wordt ingevoegd, luidend als volgt : «

Art. 9.§ 1. De rechten, de veiligheid en het welzijn van proefpersonen wegen zwaarder dan de belangen van de wetenschap en de samenleving. § 2. Alle personen die bij de uitvoering van een klinische proef zijn betrokken, zijn door opleiding, scholing en ervaring gekwalificeerd om de hun toevertrouwde taken uit te voeren. § 3. De klinische proeven zijn wetenschappelijk verantwoord en voldoen in alle opzichten aan de ethische beginselen. § 4. De nodige procedures om de kwaliteit van elk aspect van de klinische proeven te waarborgen, worden nageleefd. »; 7°) een nieuw artikel 10 wordt ingevoegd, luidend als volgt : « Art. 10 : De beschikbare niet-klinische en klinische informatie over het geneesmiddel voor onderzoek dient voldoende te zijn om de voorgestelde klinische proef te ondersteunen.

De klinische proeven worden uitgevoerd overeenkomstig de Verklaring van Helsinki betreffende de ethische beginselen voor medisch onderzoek met mensen, die is vastgesteld door de algemene vergadering van de World Medical Association, in zijn laatst beschikbare uitgave. »; 8°) een artikel 11 wordt ingevoegd, luidend als volgt : « Art. 11 : In het in artikel 2, 22° van de wet van 7 mei 2004 inzake experimenten op de menselijke persoon bedoelde protocol omvat de definitie van de inclusie- en exclusiecriteria voor deelnemers aan de klinische proef alsmede de regels inzake opvolging en publicatiebeleid.

De onderzoeker en de opdrachtgever houden rekening met alle relevante richtsnoeren betreffende het opstarten en het uitvoeren van klinische proeven. »; 9°) een artikel 12 wordt ingevoegd, luidend als volgt : « Art. 12 : Alle gegevens betreffende klinische proeven worden zodanig geregistreerd, behandeld en bewaard zodat zij nauwkeurig kunnen worden gerapporteerd, geïnterpreteerd en gecontroleerd en dat tevens de geheimhouding van de gegevens van de proefpersonen wordt gewaarborgd. »; 10°) een artikel 13 wordt ingevoegd, luidend als volgt : « Art. 13 : § 1. Elk ethisch comité bedoeld in artikel 2, 4° van bovenvermelde wet van 7 mei 2004 werkt volgens procedures die de conformiteit met de vereisten van die wet en met name van artikel 11 daarvan garanderen. § 2. De ethische comités bewaren in ieder geval de essentiële documenten in verband met de klinische proef, zoals bedoeld in artikel 26, § 5 van bovenvermelde wet van 7 mei 2004 en in hoofdstuk IX van dit besluit tot ten minste 20 jaar na de voltooiing van die klinische proef. Zij bewaren de documenten langer wanneer dat op grond van andere toepasselijke bepalingen vereist is. § 3. Met passende en doeltreffende systemen wordt ervoor gezorgd dat gegevens tussen de ethische comités en het Directoraat - generaal Geneesmiddelen wordt uitgewisseld. »; 11°) een artikel 14 wordt ingevoegd, luidend als volgt : « Art. 14 : § 1. Een opdrachtgever kan zijn taken in verband met de klinische proef geheel of gedeeltelijk overdragen aan een persoon, bedrijf, instelling of organisatie.

De opdrachtgever blijft in een dergelijk geval echter verantwoordelijk voor het waarborgen dat de uitvoering van de klinische proeven en de door de klinische proeven verkregen resultaten conform zijn met bovenvermelde wet van 7 mei 2004 en haar uitvoeringsbesluiten. § 2. De onderzoeker en de opdrachtgever kunnen dezelfde persoon zijn. »; 12°) een artikel 15 wordt ingevoegd, luidend als volgt : « Art. 15 : § 1. De gegevens in het in artikel 2, 3°, van bovenvermelde wet van 7 mei 2004 bedoelde onderzoekersdossier worden in beknopte, eenvoudige, objectieve, evenwichtige en niet promotionele vorm weergegeven, zodat zij begrijpelijk zijn voor een arts of een potentiële onderzoeker en hem in staat stellen de voordelen en risico's van de voorgestelde klinische proef op onbevooroordeelde wijze te beoordelen.

Het eerste lid is ook van toepassing op de actualiseringen van het onderzoekersdossier. § 2. Indien voor het geneesmiddel voor onderzoek een vergunning voor het in de handel brengen is verleend, kan de samenvatting van de kenmerken van het product worden gebruikt in plaats van het onderzoekersdossier. § 3. Het onderzoekersdossier wordt ten minste één keer per jaar door de opdrachtgever geldig verklaard en geactualiseerd door het toevoegen van de wijzigingen in de uitvoering van een klinische proef. »; 13°) een hoofdstuk VIII wordt ingevoegd, getiteld « Vergunning voor vervaardiging en invoer »; 14°) een artikel 16 wordt ingevoegd, luidend als volgt : « Art. 16 : § 1. De in artikel 24, § 1, van bovenvermelde wet van 7 mei 2004 bedoelde vergunning is voor zowel volledige als gedeeltelijke vervaardiging van geneesmiddelen voor onderzoek vereist, alsmede voor de diverse procédés voor het opsplitsen en verpakken. De vergunning is ook vereist indien de vervaardigde producten voor de uitvoer zijn bestemd.

Een vergunning voor invoer is vereist voor de invoer uit derde landen. § 2. De in artikel 24, § 1, van bovenvermelde wet van 7 mei 2004 bedoelde vergunning is evenwel niet vereist voor de aan het gebruik voorafgaande reconstitutie of voor het verpakken indien deze verrichtingen in ziekenhuizen, gezondheidscentra of klinieken worden uitgevoerd door apothekers en indien de geneesmiddelen voor onderzoek uitsluitend voor gebruik in die instellingen bestemd zijn. »; 15°) een artikel 17 wordt ingevoegd, luidend als volgt : « Art. 17 : § 1. Om een vergunning te kunnen verkrijgen, moet de aanvrager ten minste aan de volgende eisen voldoen : a) hij specifieert in zijn aanvraag de soorten geneesmiddelen voor onderzoek en de te vervaardigen of in te voeren farmaceutische vormen b) hij preciseert in zijn aanvraag de toepasselijke vervaardigings- of invoerhandelingen;c) hij geeft in zijn aanvraag in voorkomend geval een gedetailleerde beschrijving van het vervaardigingsprocédé, bijvoorbeeld bij de inactivering van virale of ongebruikelijke ziekteverwekkers;d) hij specifieert in zijn aanvraag de plaats waar de geneesmiddelen voor onderzoek moeten worden vervaardigd, of waar hij beschikt over de geschikte gebouwen, technische apparatuur en controlefaciliteiten die voldoen aan de voorschriften van de bijlage bij dit besluit inzake de vervaardiging, controle en opslag van de geneesmiddelen voor onderzoek;e) hij beschikt ten allen tijde over ten minste één bevoegde persoon zoals bedoeld in artikel 24, § 2 van bovenvermelde wet van 7 mei 2004. Voor de toepassing van het eerste lid, onder a) wordt onder « soorten geneesmiddelen voor onderzoek » verstaan bloedproducten, immunologische producten, celtherapieproducten, gentherapieproducten, biotechnologieproducten, producten afkomstig van mensen of dieren, kruidenproducten, homeopathische producten, radiofarmaceutische producten en producten die actieve chemische bestanddelen bevatten. § 2. De aanvraag dient gericht te worden aan het Directoraat-generaal Geneesmiddelen op basis van de door haar opgestelde formulieren, vergezeld van de schriftelijke bewijsstukken waaruit blijkt dat de aanvrager aan § 1 voldoet. »; 16°) een artikel 18 wordt ingevoegd, luidend als volgt : « Art. 18 : § 1. Het Directoraat - generaal Geneesmiddelen verleent de vergunning uitsluitend na zich van de juistheid van de overeenkomstig artikel 17 door de aanvrager verstrekte inlichtingen te hebben vergewist door middel van een door haar inspecteurs uitgevoerd onderzoek. Van dit onderzoek wordt een verslag opgesteld met gemotiveerde conclusies. § 2. De procedure voor de verlening van een vergunning wordt voltooid binnen 90 dagen vanaf de dag waarop het Directoraat - generaal Geneesmiddelen de aanvraag ontvangt. § 3. Het Directoraat - Generaal Geneesmiddelen kan van de aanvrager nadere mededelingen verlangen over de overeenkomstig artikel 17, § 1, verstrekte inlichtingen, waaronder in het bijzonder inlichtingen over de in artikel 17, § 1, onder e), bedoelde bevoegde persoon, waarover de aanvrager beschikt.

Wanneer het Directoraat - generaal Geneesmiddelen van dit recht gebruikmaakt, wordt de in § 2 genoemde termijn opgeschort, totdat de verlangde aanvullende gegevens zijn verstrekt. »; 17°) een artikel 19 wordt ingevoegd, luidend als volgt : « Art. 19 : § 1. Om de naleving van de in artikel 17 gestelde voorwaarden te garanderen, kan de vergunning hetzij op het ogenblik van de verlening of na de verlening ervan afhankelijk worden gesteld van het uitvoeren van bepaalde verplichtingen. § 2. De vergunning geldt slechts voor de in de aanvraag vermelde gebouwen en de overeenkomstig artikel 17, § 1, onder a), genoemde soorten geneesmiddelen voor onderzoek en farmaceutische vormen.

De vergunning bedoeld in artikel 24, § 1 van bovenvermelde wet van 7 mei 2004 zal, in voorkomend geval, vervat zijn als onderdeel van de vergunning bedoeld in artikel 12bis, § 1 van de wet van 25 maart 1964 op de geneesmiddelen. »; 18°) een artikel 20 wordt ingevoegd, luidend als volgt : « Art. 20 : De houder van de vergunning moet ten minste aan de volgende verplichtingen voldoen : a) hij moet over gekwalificeerd personeel beschikken;b) hij mag de geneesmiddelen voor onderzoek uitsluitend leveren aan andere vergunninghouders, aan apothekers bedoeld in artikel 4, § 1 van het koninklijk besluit nr.78 van 10 november 1967 betreffende de uitoefening van de gezondheidszorgberoepen of aan onderzoekers bedoeld in artikel 2, 17° van bovenvermelde wet van 7 mei 2004. Indien de geneesmiddelen voor onderzoek bestemd zijn voor een andere Lidstaat, de verbintenis aan te gaan de geneesmiddelen slechts te leveren aan houders van een vergunning verleend door de nationaal bevoegde instantie of aan personen die krachtens de wetgeving van het land van bestemming daartoe gemachtigd zijn; c) hij moet het Directoraat - generaal Geneesmiddelen vooraf in kennis stellen van wijzigingen die hij in één van de overeenkomstig artikel 17, § 1, verstrekte inlichtingen wil aanbrengen en hij moet het Directoraat - generaal Geneesmiddelen onverwijld in kennis stellen wanneer de in artikel 24, § 2 van bovenvermelde wet van 7 mei 2004 bedoelde bevoegde persoon onverwachts wordt vervangen;d) hij moet de inspecteurs van het Directoraat - generaal Geneesmiddelen te allen tijde toegang tot zijn gebouwen geven;e) hij moet de in artikel 24, § 2 van bovenvermelde wet van 7 mei 2004 bedoelde bevoegde persoon in staat stellen zijn taken te vervullen, onder meer door alle noodzakelijke middelen ter beschikking te stellen;f) hij moet de in de bijlage bij dit besluit neergelegde beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen voor onderzoek naleven.Voor de interpretatie van de beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen voor onderzoek zoals opgenomen in de bijlage bij dit besluit moeten de gedetailleerde richtsnoeren bekendgemaakt door de Europese Commissie in Volume IV van de « Voorschriften inzake geneesmiddelen in de Europese Unie » in acht genomen worden en dit zoals zij voorkomen in de meest recente beschikbare uitgave. Voor geneesmiddelen voor onderzoek dient meer in het bijzonder rekening gehouden te worden met de specifieke bepalingen van bijlage 13 van Volume IV van deze gedetailleerde richtsnoeren, dit meer bepaald voor wat betreft de vrijgifte van loten binnen de Gemeenschap en de etikettering van deze geneesmiddelen voor onderzoek. »; 19°) een artikel 21 wordt ingevoegd, luidend als volgt : « Art. 21 : Indien de houder van een vergunning om wijziging van één van de in artikel 17, § 1, onder a) tot en met e), bedoelde inlichtingen verzoekt, duurt de procedure in verband met dat verzoek niet langer dan 30 dagen. In uitzonderlijke gevallen dan deze periode tot 90 dagen worden verlengd. »; 20°) een artikel 22 wordt ingevoegd, luidend als volgt : « Art. 22 : § 1. Indien de inspectie het toezicht op de naleving van de in artikel 20, onder f) bedoelde beginselen en richtsnoeren inzake goede fabricagepraktijken betreft, wordt ingeval van positieve conclusies een certificaat van goede fabricagepraktijk afgeleverd.

Indien de inspectie gebeurt op aanvraag van de vergunninghouder voltooit het Directoraat-generaal Geneesmiddelen de procedure binnen een termijn van 90 dagen na ontvangst van de aanvraag. § 2. Wanneer de houder van de vergunning op enig tijdstip niet aan de relevante eisen voldoet, schorst het Directoraat - generaal Geneesmiddelen de vergunning geheel of gedeeltelijk of trekt zij de vergunning geheel of gedeeltelijk in. Alvorens over te gaan tot deze maatregelen wordt de vergunninghouder op de hoogte gebracht van dit voornemen en kan hij hetzij op initiatief van het Directoraat-generaal geneesmiddelen hetzij op zijn initiatief gehoord worden. »; 21°) een hoofdstuk IX wordt ingevoegd, getiteld « Permanent dossier van de klinische proef ( clinical trial master file ) en archivering »; 22°) een artikel 23 wordt ingevoegd, luidend als volgt : « Art. 23 : De documentatie die in artikel 26, § 5, van bovenvermelde wet van 7 mei 2004 het permanente dossier van de proef wordt genoemd, bestaat uit essentiële documenten die een evaluatie van zowel de uitvoering van een klinische proef als de kwaliteit van de geproduceerde gegevens mogelijk maken. Uit die documenten moet blijken of de onderzoeker en de opdrachtgever de beginselen en richtsnoeren inzake goede klinische praktijken en de toepasselijke eisen, met name die van bijlage I bij het koninklijk besluit van 3 juli 1969 betreffende de registratie van geneesmiddelen hebben nageleefd.

Het permanente dossier van de proef vormt de basis voor de audit door de onafhankelijke auditeur van de opdrachtgever en voor de inspectie door het Directoraat - generaal Geneesmiddelen.

De inhoud van de essentiële documenten is in overeenstemming met de specificiteiten van elke fase van de klinische proef. »; 23°) een artikel 24 wordt ingevoegd, luidend als volgt : « Art. 24 : De opdrachtgever en de onderzoeker bewaren de essentiële documenten in verband met een klinische proef tot ten minste 20 jaar na de voltooiing ervan.

Zij bewaren de documenten langer wanneer dat krachtens andere toepasselijke eisen of krachtens een overeenkomst tussen de opdrachtgever en de onderzoeker vereist is.

De essentiële documenten worden zodanig gearchiveerd dat zij op verzoek zo spoedig mogelijk aan het Directoraat - generaal Geneesmiddelen ter beschikking kunnen worden gesteld.

De medische dossiers van de proefpersonen worden overeenkomstig de wet van 22 augustus 2002 betreffende de rechten van de patiënt en overeenkomstig de door het ziekenhuis, de instelling of de particuliere praktijk toegestane maximumtermijn bewaard. »; 24°) een artikel 25 wordt ingevoegd, luidend als volgt : « Art. 25 : Indien de gegevens of documenten aan een andere eigenaar worden overgedragen, wordt dit schriftelijk vastgelegd. De nieuwe eigenaar neemt de verantwoordelijkheid op zich voor de bewaring en archivering van de gegevens overeenkomstig artikel 24. »; 25°) een artikel 26 wordt ingevoegd, luidend als volgt : Art. 26 : De opdrachtgever stelt personen aan die binnen zijn onderneming/organisatie voor de archieven verantwoordelijk zijn.

De toegang tot de archieven is beperkt tot degenen die als verantwoordelijk voor het archief zijn genoemd. »; 26°) een artikel 27 wordt ingevoegd, luidend als volgt : « Art. 27 : De essentiële documenten dienen zodanig te worden opgeslagen waardoor zij gedurende de vereiste bewaringsperiode intact en leesbaar blijven en op verzoek aan het Directoraat - generaal ter beschikking kunnen worden gesteld.

Alle wijzigingen van de gegevens moeten traceerbaar zijn. »; 27°) een hoofdstuk X wordt ingevoegd, getiteld « Inspecteurs »; 28°) een artikel 28 wordt ingevoegd, luidend als volgt : « Art. 28 : § 1. Wanneer de in artikel 8 bedoelde inspecteurs ten gevolge van inspecties inzake goede klinische praktijken toegang krijgen tot vertrouwelijke informatie, wordt hen daarop gewezen en zien zij erop toe dat die informatie vertrouwelijk blijft overeenkomstig de toepasselijke communautaire voorschriften, nationale wetten of internationale overeenkomsten. § 2. De inspecteurs volgen een passende scholing, hun scholingsbehoeften worden regelmatig beoordeeld en passende maatregelen worden genomen om hun vaardigheden op peil te houden en te verbeteren.

De inspecteurs zijn op de hoogte van de beginselen en procédés die op de ontwikkeling van geneesmiddelen en op klinisch onderzoek van toepassing zijn. De inspecteurs hebben tevens kennis van de toepasselijke communautaire en nationale wetgeving en van de richtsnoeren die van toepassing zijn op de uitvoering van klinische proeven en de verlening van vergunningen voor het in de handel brengen.

De inspecteurs zijn vertrouwd met de procedures en systemen voor de registratie van klinische gegevens en met de organisatie en regeling van de gezondheidszorg en, waar nodig, ook met deze van toepassing in derde landen. § 4. Het Directoraat - generaal Geneesmiddelen beschikt steeds over bijgewerkte gegevens betreffende de kwalificaties, de scholing en de ervaring van elke inspecteur. § 5. Elke inspecteur ontvangt een document met standaardwerkprocedures waarin de taken, verantwoordelijkheden en bijscholingsvereisten gedetailleerd zijn beschreven. Die procedures worden actueel gehouden. § 6. De inspecteurs ontvangen een passend identificatiemiddel. § 7. Elke inspecteur ondertekent een verklaring waarin eventuele financiële of andere banden met de te inspecteren partijen zijn vermeld. Wanneer de inspecteurs voor een specifieke inspectie worden aangewezen, wordt rekening gehouden met die verklaring. »; 29°) een artikel 29 wordt ingevoegd, luidend als volgt : « Art. 29 : Met het oog op de beschikbaarheid van vaardigheden die voor specifieke inspecties vereist zijn, kan het Directoraat - generaal Geneesmiddelen een groep samenstellen van inspecteurs en deskundigen met passende kwalificaties en ervaring die samen aan de eisen voldoen om de inspectie naar behoren uit te voeren. »; 30°) een hoofdstuk XI wordt ingevoegd, getiteld « Inspectieprocedures »; 31°) een artikel 30 wordt ingevoegd, luidend als volgt : « Art. 30 : § 1. Inspecties inzake goede klinische praktijken kunnen bij elk van de volgende gelegenheden geschieden : a) voor, tijdens of na de uitvoering van klinische proeven;b) als onderdeel van de controle van aanvragen van vergunningen voor het in de handel brengen; c) als vervolg op het verlenen van een vergunning.voor het in de handel brengen. § 2. Het Europees Bureau voor geneesmiddelen kan overeenkomstig artikel 26, §§ 1en 2 van bovenvermelde wet van 7 mei 2004 binnen de werkingssfeer van bovenvermelde Verordening (EG) nr. 726/2004 om inspecties verzoeken en deze coördineren, met name in verband met klinische proeven betreffende aanvragen volgens de bij die Verordening ingestelde procedure. § 3. De inspecties worden uitgevoerd overeenkomstig de inspectierichtsnoeren die zijn ontwikkeld om de wederzijdse erkenning van de inspectieresultaten in de Gemeenschap te ondersteunen. § 4. Het Directoraat - generaal Geneesmiddelen zorgt, in samenwerking met de Commissie en het Europees Bureau voor Geneesmiddelen, voor verbetering en harmonisatie van de inspectierichtsnoeren door gezamenlijke inspecties, overeengekomen processen en procedures en door de uitwisseling van ervaringen en scholing. »; 32°) een artikel 31 wordt ingevoegd, luidend als volgt : « Art. 31 : Het directoraat-generaal Geneesmiddelen maakt de documenten betreffende de goedkeuring van beginselen inzake goede klinische praktijken openbaar toegankelijk.

Deze documenten leggen het kader van de inspecties inzake goede klinische praktijken vast, alsook de bevoegdheden van de inspecteurs met betrekking tot de toegang tot de locaties van de klinische proeven en de gegevens. Zij waarborgen daarbij dat inspecteurs van de bevoegde autoriteit van de andere Lidstaat, op verzoek en indien passend, ook toegang tot de locaties van de klinische proeven en tot de gegevens hebben. »; 33°) een artikel 32 wordt ingevoegd, luidend als volgt : « Art. 32 : Het Directoraat - generaal Geneesmiddelen stelt de vereiste procedures voor de controle op de naleving van de goede klinische praktijken vast.

Deze procedures omvatten de regelingen voor het onderzoek van enerzijds de procedures voor het beheer van de studie als anderzijds de omstandigheden waaronder klinische proeven worden gepland, uitgevoerd, opgevolgd en geregistreerd in het kader van de procedures van opvolging van deze studies.

Het Directoraat-generaal Geneesmiddelen stelt de vereiste procedures vast voor : a) de aanstelling van deskundigen die de inspecteurs zo nodig begeleiden;b) het verzoeken om inspecties of hulp van andere Lidstaten in overeenstemming met artikel 26, § 1 van bovenvermelde wet van 7 mei 2004 en de samenwerking op inspectielocaties in andere Lidstaten;c) het organiseren van inspecties in derde landen. Het Directoraat - generaal Geneesmiddelen houdt verslagen bij over de nationale en, in voorkomend geval, internationale inspecties, met inbegrip van de status van de naleving van de goede klinische praktijken, en het vervolg ervan.

Het Directoraat - generaal Geneesmiddelen stelt de inspectieverslagen alleen aan de in artikel 26, § 2 van bovenvermelde wet van 7 mei 2004 bedoelde partijen ter beschikking, met inachtneming van de nationale voorschriften van de Lidstaten en behoudens tussen de Gemeenschap en derde landen gesloten overeenkomsten. ».

Art. 2.In het koninklijk besluit van 6 juni 1960 betreffende de fabricage, de distributie in het groot en de terhandstelling van geneesmiddelen worden de volgende wijzigingen aangebracht : 1°) in artikel 1, gewijzigd bij de koninklijke besluiten 20 november 1962, 12 december 1969, 1 augustus, 15 juli 1997, 29 juni 1999, 8 november 2001 en 30 juni 2004, worden de punten 1°bis ), 9°), 10°), 11°), 12°), 13°), 14°) opgeheven; 2°) in artikel 2, vervangen bij het koninklijk besluit van 31 december 1992 en gewijzigd bij het koninklijk besluit van 30 juni 2004, wordt het tweede lid opgeheven; 3°) artikel 2bis, ingevoegd bij het koninklijk besluit van 30 juni 2004, wordt opgeheven; 4°) in artikel 3, § 1, 7°, a), gewijzigd bij de koninklijke besluiten van 8 november 2001, 27 februari 2003 en 30 juni 2004 en bij de wet van 7 mei 2004, wordt de inleidende zin vervangen als volgt : « voor de producten bedoeld in artikel 1, 1°, B, a) en c) evenals voor geneesmiddelen, inbegrepen deze voor onderzoek voor diergeneeskundig gebruik, bestemd voor uitvoer die niet geregistreerd zijn en die de vergunningsaanvrager overweegt te vervaardigen : » 5°) in artikel 3, § 1, 7°, a), gewijzigd bij de koninklijke besluiten van 8 november 2001, 27 februari 2003 en 30 juni 2004 en bij de wet van 7 mei 2004, wordt het vierde streepje opgeheven; 6°) in artikel 43, gewijzigd bij het koninklijk besluit van 30 juni 2004, worden de woorden « behalve voor geneesmiddelen voor onderzoek voor menselijk gebruik, » geschrapt; 7°) artikel 49bis, ingevoegd bij het koninklijk besluit van 30 juni 2004, wordt opgeheven.

Art. 3.De vergunningen verleend op grond van artikel 2, tweede lid van het koninklijk besluit van 6 juni 1960 betreffende de fabricage, de distributie in het groot en de terhandstelling van geneesmiddelen blijven evenwel geldig.

Art. 4.Onze Minister van Volksgezondheid is belast met de uitvoering van dit besluit.

Gegeven te Brussel, 18 mei 2006.

ALBERT Van Koningswege : De Minister van Volksgezondheid, R. DEMOTTE

Bijlage Beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen van geneesmiddelen voor onderzoek voor menselijk gebruik.

I. Naleving van de goede praktijken bij het vervaardigen 1. De fabrikant zorgt ervoor dat de vervaardigingshandelingen geschieden overeenkomstig de goede praktijken bij het vervaardigen en de vervaardigingsvergunning.Deze bepaling geldt ook voor geneesmiddelen voor onderzoek die uitsluitend voor de uitvoer zijn bestemd. 2. Indien geneesmiddelen voor onderzoek uit derde landen worden ingevoerd, zorgt de invoerder ervoor dat deze zijn vervaardigd volgens normen die ten minste gelijkwaardig zijn aan de normen voor goede praktijken bij het vervaardigen die in de Gemeenschap zijn vastgesteld. De invoerder van geneesmiddelen voor onderzoek zorgt ervoor dat deze geneesmiddelen door bij de bevoegde autoriteiten aangemelde en door hen voor dat doeleinde aanvaarde fabrikanten zijn vervaardigd.

II. Naleving van de vergunning voor het in de handel brengen 1. Voor geneesmiddelen voor onderzoek zorgt de fabrikant ervoor dat alle vervaardigingshandelingen worden uitgevoerd overeenkomstig de informatie die de opdrachtgever uit hoofde van artikel 12 van de wet van 7 mei 2004 inzake experimenten op de menselijke persoon / artikel 9, lid 2 van richtlijn 2001/20/EG van het Europees Parlement en de Raad van 4 april 2001 betreffende de onderlinge aanpassing van de wettelijke en bestuursrechterlijke bepalingen van de Lidstaten inzake de toepassing van goede klinische praktijken bij de uitvoering van klinische proeven met geneesmiddelen voor menselijk gebruik heeft verstrekt en die door het DG Geneesmiddelen of de bevoegde autoriteiten van een andere Lidstaat van de Europese Unie of een andere Staat die partij is bij het Akkoord betreffende de Europese Economische Ruimte is aanvaard.2. De fabrikant evalueert regelmatig zijn vervaardigingsmethoden in het licht van de vooruitgang van de wetenschap en de techniek en de ontwikkeling van het geneesmiddel voor onderzoek. Wanneer een wijziging van het dossier van de vergunning voor het in de handel brengen of een wijziging van het in artikel 12 van bovenvermelde wet van 7 mei 2004 / artikel 9, lid 2 van bovenvermelde richtlijn 2001/20/EG bedoelde verzoek noodzakelijk is, wordt de aanvraag tot wijziging bij het DG Geneesmiddelen of bij de bevoegde autoriteiten van een andere Lidstaat van de Europese Unie of een andere Staat die partij is bij het Akkoord betreffende de Europese Economische Ruimte ingediend.

III. Systeem voor kwaliteitswaarborging De fabrikant zet een doeltreffend systeem voor farmaceutische kwaliteitswaarborging op en legt dit ten uitvoer, waarbij de verantwoordelijke personen en het personeel van de verschillende afdelingen actief worden betrokken.

IV. Personeel 1. Op elke vervaardigingslocatie moet de fabrikant over een voldoende aantal bevoegde en toereikend gekwalificeerde personeelsleden beschikken om aan de doelstelling van farmaceutische kwaliteitswaarborging te kunnen voldoen.2. De plichten van het leidinggevende en toezichthoudende personeel, met inbegrip van de bevoegde persoon of personen die voor de uitvoering van de goede praktijken bij het vervaardigen verantwoordelijk zijn, worden nauwkeurig omschreven in de taakomschrijvingen.De hiërarchische verhoudingen van dit personeel worden in een organisatieschema vastgelegd. De organisatieschema's en taakomschrijvingen worden overeenkomstig de interne procedures van de fabrikant goedgekeurd. 3. Het in lid 2 bedoelde personeel dient over voldoende bevoegdheden te beschikken om zijn verantwoordelijkheid naar behoren te kunnen uitoefenen.4. Het personeel ontvangt een basisopleiding en voortdurende bijscholing, waarvan de doeltreffendheid wordt gecontroleerd, in het bijzonder in de theoretische en de praktische aspecten van de begrippen kwaliteitswaarborging en goede praktijken bij het vervaardigen en in de bijzondere eisen voor het vervaardigen van geneesmiddelen voor onderzoek.5. Er worden bedrijfshygiënische programma's opgesteld, die op de uit te voeren werkzaamheden zijn afgestemd, en deze worden in acht genomen.Deze programma's omvatten in het bijzonder procedures met betrekking tot de gezondheid, de hygiënische praktijk en de kleding van het personeel.

V. Lokalen en apparatuur 1. De lokalen en apparatuur voor vervaardiging moeten zodanig worden geplaatst, ontworpen, gebouwd, ingericht en onderhouden dat de beoogde werkzaamheden op passende wijze kunnen worden uitgevoerd.2. De lokalen en de apparatuur voor vervaardiging moeten zodanig worden gebouwd, ontworpen en gebruikt dat het risico van fouten zo veel mogelijk wordt beperkt en schoonmaak- en onderhoudswerkzaamheden doetreffend kunnen gebeuren, teneinde besmetting en, in het algemeen, alle nadelige gevolgen voor de kwaliteit van het product te voorkomen.3. De lokalen en apparatuur die worden gebruikt voor vervaardigingshandelingen die voor de kwaliteit van de producten van wezenlijk belang zijn, moeten aan passende controles worden onderworpen. VI. Documentatie 1. De fabrikant moet een documentatiesysteem opzetten en bijhouden op basis van specificaties, voorschriften voor samenstelling, bereidings- en verpakkingsvoorschriften, procedures en protocollen voor alle uitgevoerde vervaardigingshandelingen.De documenten moeten duidelijk en foutloos zijn en moeten worden bijgewerkt. Er moeten van tevoren uitgewerkte procedures voor de algemene vervaardigingshandelingen en de omstandigheden daarvoor, alsmede specifieke documenten voor de vervaardiging van elke afzonderlijke partij beschikbaar worden gehouden. Met behulp van deze documenten moet het ontstaansverloop van elke partij kunnen worden nagegaan.

De documentatie die op een partij van een geneesmiddel voor onderzoek betrekking heeft, wordt gedurende ten minste vijf jaar na voltooiing of formele beëindiging van de laatste klinische proef waarvoor de partij is gebruikt, bewaard. De opdrachtgever of, indien verschillend, de houder van de vergunning voor het in de handel brengen is verantwoordelijk dat de gegevens worden bewaard zoals vereist is voor de vergunning voor het in de handel brengen overeenkomstig bijlage I bij het koninklijk besluit van 3 juli 1969 betreffende de registratie van geneesmiddelen, indien dit voor een volgende vergunning voor het in de handel brengen vereist is. 2. Wanneer in plaats van schriftelijke stukken elektronische, fotografische of andere gegevensverwerkingssystemen worden gebruikt, moet de fabrikant het systeem eerst valideren, door aan te tonen dat de gegevens gedurende de voorziene opslagperiode naar behoren kunnen worden opgeslagen.De in deze systemen opgeslagen gegevens moeten in leesbare vorm gemakkelijk ter beschikking worden gesteld en worden aan het DG Geneesmiddelen of de bevoegde autoriteiten van een andere Lidstaat van de Europese Unie of een andere Staat die partij is bij het Akkoord betreffende de Europese Economische Ruimte op verzoek verstrekt. Elektronisch bewaarde gegevens worden tegen verlies of beschadiging beschermd, zoals door het maken van een duplicaat of door het overbrengen op een ander bewaarsysteem, en er worden controlesporen bijgehouden.

VII. Productie 1. De onderscheiden productiehandelingen worden uitgevoerd volgens tevoren opgestelde instructies en procedures overeenkomstig de goede praktijken voor het vervaardigen.Er moeten voldoende en adequate middelen beschikbaar zijn om tijdens de vervaardiging de controles te kunnen uitvoeren. Alle afwijkingen van het procédé en gebreken van producten worden gedocumenteerd en grondig onderzocht. 2. Er worden passende technische of organisatorische maatregelen genomen om kruisbesmetting en verwisselingen te voorkomen.Bij geneesmiddelen voor onderzoek wordt bijzondere aandacht besteed aan de behandeling van de producten tijdens en na het eventuele blinderen. 3. Bij geneesmiddelen voor onderzoek wordt het vervaardigingsprocédé, voorzover dit passend is gezien de fase van productontwikkeling, volledig gevalideerd.In elk geval worden de kritieke fasen van het procédé, zoals sterilisatie, gevalideerd. Alle fasen van het ontwerp en de ontwikkeling van het vervaardigingsprocédé worden volledig gedocumenteerd.

VIII. Kwaliteitscontrole 1. De fabrikant moet een systeem voor kwaliteitscontrole opzetten en handhaven, dat onder leiding staat van een persoon met de vereiste kwalificaties, die onafhankelijk van de productie is. Deze persoon moet beschikken over of toegang hebben tot een of meer laboratoria voor kwaliteitscontrole, die van passend personeel zijn voorzien en toereikend zijn uitgerust om de noodzakelijke onderzoeken en controles op de grondstoffen en verpakkingsmaterialen, alsook de controles op de tussen - en eindproducten te kunnen uitvoeren. 2. Voor geneesmiddelen voor onderzoek zorgt de opdrachtgever ervoor dat het contractlaboratorium voldoet aan de inhoud van het in artikel 12 van bovenvermelde wet van 7 mei 2004 / artikel 9, lid 2 van bovenvermelde richtlijn 2001/20/EG bedoelde verzoek, zoals aanvaard door het DG Geneesmiddelen of een bevoegde autoriteit van een andere Lidstaat van de Europese Unie of een andere Staat die partij is bij het Akkoord betreffende de Europese Economische Ruimte.Wanneer de producten uit derde landen zijn ingevoerd, is analytische controle niet verplicht. 3. Bij de laatste controle van het eindproduct, voordat dit voor levering of distributie wordt afgeleverd, wordt in het systeem voor kwaliteitscontrole behalve met de analyseresultaten ook rekening gehouden met belangrijke gegevens, zoals de omstandigheden tijdens de productie en de uitkomsten van tijdens de bereiding uitgevoerde controles, worden de vervaardigingsdocumenten bestudeerd en wordt nagegaan of het product, met inbegrip van het uiteindelijke verpakte product, aan de specificaties voldoet.4. Van een geneesmiddel voor onderzoek worden van elke partij van de onverpakte hoeveelheid bereide producten en van belangrijke verpakkingselementen die voor elke partij eindproducten zijn gebruikt, tot ten minste twee jaar na de formele beëindiging van de klinische proef waarvoor de partij is gebruikt of, indien dat langer is, tot ten minste twee jaar na de voltooiing, voldoende monsters bewaard. Tot ten minste twee jaar nadat het eindproduct is vrijgegeven worden monsters bewaard van de bij het vervaardigingsprocédé gebruikte grondstoffen, met uitzondering van oplosmiddelen, gassen en water. Die periode kan korter zijn indien in de desbetreffende specificatie een kortere houdbaarheidsperiode voor de stof is vermeld. Al deze monsters moeten ter beschikking van het DG Geneesmiddelen of van een bevoegde autoriteit van een andere Lidstaat van de Europese Unie of een andere Staat die partij is bij het Akkoord betreffende Europese Economische Ruimte worden gehouden.

Voor de bemonstering en bewaring van grondstoffen en bepaalde producten die afzonderlijk of in kleine hoeveelheden worden bereid of waarvan de opslag speciale hoeveelheden kan opleveren, kunnen andere voorwaarden met het DG Geneesmiddelen of met een bevoegde autoriteit van een andere Lidstaat van de Europese Unie of een andere Staat die partij is bij het Akkoord betreffende Europese Economische Ruimte worden overeengekomen.

IX. Uitbesteding 1. Voor elke vervaardigingsbehandeling of daarmee verband houdende handeling die wordt uitbesteed, wordt een schriftelijke overeenkomst opgesteld.2. In de overeenkomst worden de verantwoordelijken van elke partij duidelijk aangegeven;in het bijzonder wordt beschreven welke goede praktijken bij het vervaardigen de opdrachtnemer moet naleven en op welke wijze de bevoegde persoon die voor het certificeren van elke partij verantwoordelijk is, zijn taken moet vervullen. 3. De opdrachtnemer mag zonder schriftelijke toestemming van de uitbesteder geen werk dat hem krachtens de overeenkomst is toevertrouwd, ter uitvoering aan derden besteden.4. De opdrachtnemer handelt in overeenstemming met de beginselen en richtsnoeren inzake goede praktijken bij het vervaardigen en onderwerpt zich aan inspecties door het DG Geneesmiddelen of de bevoegde autoriteiten van een andere Lidstaat van de Europese Unie of een andere Staat die partij is bij het Akkoord betreffende de Europese Economische Ruimte krachtens artikel 26 van de wet van 7 mei 2004 inzake experimenten op de menselijke persoon. X. Klachten, terugroepen van geneesmiddelen en opheffen van blindering in noodgevallen. 1. Bij geneesmiddelen voor onderzoek zet de fabrikant in samenwerking met de opdrachtgever een systeem op voor het registreren en beoordelen van klachten, alsmede een doeltreffend systeem om de geneesmiddelen voor onderzoek die zich reeds in het distributienet bevinden op elk ogenblik snel te kunnen terugroepen.De fabrikant registreert en onderzoekt alle klachten over gebreken en stelt het DG Geneesmiddelen of de bevoegde autoriteiten van een andere Lidstaat van de Europese Unie of een andere Staat die partij is bij het Akkoord betreffende de Europese Economische Ruimte in kennis van elk gebrek dat het terugroepen of een buitengewone beperking van de levering van de geneesmiddelen tot gevolg zou kunnen hebben.

In het geval van geneesmiddelen voor onderzoek worden alle locaties waar de proeven plaatsvinden vermeld en voorzover mogelijk ook de landen van bestemming aangegeven.

In het geval van een geneesmiddel voor onderzoek waarvoor een vergunning voor het in de handel brengen is verleend, stelt de fabrikant van het geneesmiddel voor onderzoek in samenwerking met de opdrachtgever de houder van vergunning voor het in de handel brengen in kennis van elk gebrek dat met het toegelaten geneesmiddel verband zou kunnen houden. 2. De opdrachtgever voert een procedure uit om de blindering van geneesmiddelen snel te kunnen opheffen, indien dat noodzakelijk is om de geneesmiddelen snel te kunnen terugroepen, zoals bedoeld in lid 1. De opdrachtgever waarborgt dat de procedure zodanig is dat de identiteit van het geblindeerde geneesmiddel uitsluitend bekend wordt, indien dit noodzakelijk is.

XI. Zelfinspectie De fabrikant voert regelmatig zelfinspecties uit als onderdeel van het systeem voor kwaliteitswaarborging om de toepassing en naleving van de goede praktijken bij het vervaardigen te controleren en om eventueel noodzakelijke corrigerende maatregelen voor te stellen. Deze zelfinspecties en eventuele daarna genomen corrigerende maatregelen worden vastgelegd.

XII. Etikettering Bij geneesmiddelen voor onderzoek moet de etikettering zodanig zijn, dat de proefpersoon wordt beschermd, de traceerbaarheid wordt gewaarborgd, het product en de proef kunnen worden geïdentificeerd en een juist gebruik van het geneesmiddel voor onderzoek wordt vergemakkelijkt.

Gezien om gevoegd te worden bij Ons besluit van 18 mei 2006.

ALBERT Van Koningswege : De Minister van Volksgezondheid, R. DEMOTTE